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Was ist eine fokale Kopienzahlvariation?

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Genetische Studien, insbesondere genomweite Studien, sprechen oft von "Variationen der fokalen Kopienzahl" in Genen oder Regionen des Chromosoms. Ich weiß, was eine Kopienzahlvariation ist. Was bedeutet "Fokus" genau?

Gibt es nicht-fokale CNVs? Was sind Sie? Woher stammt der Begriff „Fokus“? Gibt es ein bestimmtes Papier, das den Begriff geprägt (und hoffentlich eindeutig definiert) hat?

Eine Suche nach "Focal Copy Number Variation" bei Google Scholar sollte viele Papiere ergeben darüber. Der GISTIC-Algorithmus ist eine beliebte Berechnungsmethode zum Auffinden mutmaßlicher CNVs – daher können Informationen über diesen Algorithmus einige Hinweise enthalten.

In einem Dokumentationstext für eine GISTIC-Implementierung auf der Website des Broad Institute heißt es:

(8) Broad or Focal: Identifiziert, ob die Region in erster Linie aufgrund von breit angelegten Ereignissen (genannt „broad“), fokalen Ereignissen (genannt „focal“) oder unabhängig signifikanten breiten und fokalen Ereignissen (genannt „beide“) Bedeutung erlangt.


Eine Kopienzahlvariation (CNV) ist, wenn die Anzahl der Kopien eines bestimmten Gens von einem Individuum zum nächsten variiert.

Aus: dem NIH-Glossar

Fokale CNVs sind Regionen mit wiederholter genetischer Information, die nur einen kleinen Teil (<25%) des Chromosomenarms umfassen (obwohl dies keine konsistente Regel zu sein scheint) und wenige Gene enthalten können. CNVs darüber hinaus werden entweder als „großflächig“ oder „breit“ bezeichnet.


Hier sind einige relevante Papiere, auf die ich gestoßen bin (zweifellos gibt es noch mehr);

In diesem Artikel geht es um ein Programm (VarScan2), das die Autoren entwickelt haben, um somatische Mutationen und CNVs robust zu erkennen;

Um SCNAs zu identifizieren [Änderungen der somatischen Kopienzahl]. und identifizieren Sie signifikante Änderungspunkte. Ein anschließendes Verbindungsverfahren verschmolz benachbarte Segmente mit ähnlicher Kopienzahl und klassifizierte sie entweder als großräumige (>25% des Chromosomenarms) oder als fokale Ereignisse.

Von: Koboldt D, et al, 2012.

Ich suchte weiter und fragte mich, ob dies eine Standarddefinition war oder nur eine von den Autoren verwendete.

Dieses Papier berichtet von bakteriellen Genen, die fokale Chromosomenaberrationen verursachen, aber keine großartige Definition geben (da es mir ziemlich willkürlich erscheint);

Viele dieser [chromosomalen] Aberrationen betreffen große Chromosomenregionen, was die Identifizierung tatsächlicher Treibergene erschwert. Erhöhte Auflösung hat zur Erkennung von fokale Chromosomenaberrationen, definiert als 3 MB oder kleiner [5-8]. Aufgrund ihrer Größe enthalten fokale Aberrationen eine kleine Anzahl von Genen, die die Identifizierung von Treibergenen erleichtern

Von: Brosens R, et al, 2010.

Dieser Auszug stammt aus einer der Studien, auf die im vorherigen Artikel verwiesen wurde (wenn sie ihre Definition von fokalen CNVs erwähnen). In diesem Artikel geht es um CNVs in verschiedenen Tumorzellen;

Primärtumore enthalten unterschiedliche Anteile nicht-neoplastischer Zellen, wodurch fokale Amplifikationen, die durch die erhöhte Kopienzahl einer kleinen Region des Genoms definiert sind, aus einfachen Gewinnen ganzer Chromosomenarme verdeckt werden.

Von: Leary RJ, et al, 2008.


Die epigenetische Maschinerie im Lebenszyklus und Pharmakoepigenetik

Ramón Cacabelos, . Pablo Cacabelos , in Pharmakoepigenetik , 2019

1.3.5 Kopiennummernvariation (CNV)

Kopienzahlvariation (CNV) ist in eukaryotischen Genomen weit verbreitet und wurde mit vielen menschlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht. CNV fördert sowohl die Tumorentstehung als auch die Chemotherapieresistenz. CNVs sind zufällige Mutationen, die durch Replikationsdefekte entstehen. Die Transkription kann das Fortschreiten und die Stabilität der Replikationsgabel beeinträchtigen, was zu erhöhten Mutationsraten an stark transkribierten Loci führt. Hullet al. 373 untersuchte, ob induzierbare Promotoren CNV zu reproduzierbaren, umweltspezifischen genetischen Veränderungen stimulieren können. CNV des Kupferresistenzgens CUP1 wird durch Umweltkupfer stimuliert. Die CNV-Stimulation beschleunigt die Bildung neuer Allele, die eine verbesserte Kupferresistenz verleihen, so dass die Kupferexposition aktiv die Anpassung an kupferreiche Umgebungen vorantreibt. CNV wird sowohl durch die Promotoraktivität als auch durch die Acetylierung von Histon H3-Lysin 56 (H3K56ac) reguliert. H3K56ac wird benötigt für CUP1 CNV und effiziente Kupferadaption. 373


Ergebnisse

Oligonukleotid-Tiling-Arrays für das gesamte Genom (

290.000 Spots) wurden wie im Abschnitt Methoden beschrieben entworfen, wobei die einzigen vollständig sequenzierten T. cruzi Stamm, der Hybrid CL Brener, als Matrize. Aufgrund der Hybridnatur des CL Brener-Stammes mit seinen "Esmeraldo-like" (Esm) und "non-Esmeraldo-like" (non-Esm) Allelen war es möglich, allelspezifische Sonden für viele Regionen der Genom. Regionen des Genoms, die reich an Genen sind, die Mitglieder großer Genfamilien sind, haben relativ wenige Sonden, da die Sequenzähnlichkeiten zwischen den Familienmitgliedern das Design genspezifischer Sonden nicht erlaubten.

Als Validierung der Genauigkeit der Arrays führten wir Hybridisierungen zum Vergleich von wt . durch T. cruzi Stämme mit Gen-Knockout-Parasitenlinien, die in unserem Labor erzeugt wurden [10]. Zusätzliche Datei 1 zeigt die CGH-Daten für eine dieser Hybridisierungen, die einen Knockout-Stamm für das Protein der Enoyl-CoA-Hydratase/Isomerase-Familie (Tandemgene jeweils einzeln ersetzt - [Tc00.1047053511529.160 und Tc00.1047053511529.150]) mit wt . vergleichen T. cruzi. Die CNV, die aus einem einzelnen Knockout einer Kopie jedes dieser beiden tandemartig angeordneten Gene resultiert, ist in der Gesamtchromosomenansicht von Chromosom 35, Bild A, offensichtlich. Darüber hinaus zeigt die Nahaufnahme in Bild B eine Überlappung der Esm- und Nicht-Esm-Sonden (grüne bzw. blaue Flecken) innerhalb der kodierenden Abschnitte der Gene, aber Divergenz der Esm- und Nicht-Esm-Verhältnisse für die intergenische Region. Dies spiegelt die Tatsache wider, dass die Esm- und Nicht-Esm-Allele für diese beiden Gene nahezu identisch sind, die Esm- und Nicht-Esm-Sequenzen für die intergenische Region jedoch nicht.

Genomische DNA-Proben aus 16 T. cruzi Stämme wurden mit genomischer DNA des CL-Brener-Stammes durch kompetitive Hybridisierungen auf diesem Array verglichen und der vollständige Zahlensatz für alle 41 Chromosomen für jeden der 16 Stammvergleiche ist in Zusatzdatei 2 gezeigt und der vollständige Datensatz kann in Zusatz eingesehen werden Dateien 3 und 4. Die Daten wurden auch im Gene Expression Omnibus (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) unter dem Zugang GSE23576 hinterlegt. Das auffälligste Merkmal dieser Ergebnisse ist die sehr große Zahl sowohl von segmentalen (mit einer Größe von 500 bp bis über 500 kbp) und ganzen Chromosomen-Aneuploidien, von denen repräsentative Beispiele in den Hybridisierungsergebnissen für Chromosom 39 für 12 Stämme gezeigt werden (Abbildung 1). Sonden mit log2-Verhältnissen nahe Null sind sowohl im Test- als auch im Referenzstamm (CL Brener) in gleicher Kopienzahl vorhanden, und Sonden mit positiven log2-Verhältnissen haben eine höhere Kopienzahl in den Teststämmen gegenüber dem Referenzstamm und repräsentieren somit Amplifikationen im Teststamm. Sonden mit negativen log2-Verhältnissen weisen auf Deletionen im Teststamm und/oder eine ausreichende Sequenzdivergenz hin, um zu einer verminderten Hybridisierung im Testkanal zu führen. Segmentale Aneuploidien (z. B. ein 500-kbp-Segment beim Brazil-Stamm [Pfeil]) und gemeinsame, fokale Deletionen bei mehreren Stämmen sind leicht erkennbar (Abbildung 1 und zusätzliche Datei 2). Sequenzdivergenz, die zu einer verringerten Hybridisierungsintensität führt, ist im Esmeraldo-Panel zu sehen, wo die grünen Punkte (die Esmeraldo-allelspezifische Sonden darstellen) positive Verhältnisse aufweisen und blaue Punkte (Nicht-Esmeraldo-Sonden) negative log2-Verhältnisse aufweisen (Abbildung 1). Beachten Sie jedoch, dass das durchschnittliche log2-Verhältnis für alle Sonden im Esmeraldo-Panel nahe Null liegt, was darauf hindeutet, dass Esmeraldo wie erwartet homozygot für den Esmeraldo-Haplotyp ist und dass die Gesamtzahl der Kopien von Chromosom 39 in diesem Stamm 2 beträgt (natürlich vorausgesetzt , dass CL-Brener 2 Kopien von Chromosom 39 hat). Das Vorhandensein offensichtlicher Deletionen in den Teststämmen, die von vielen genetisch unterschiedlichen Teststämmen geteilt werden (wie in den rot umrandeten Bereichen zu sehen), deutet darauf hin, dass solche Fälle Bona Fide Deletionen statt Sequenzdivergenz.

Repräsentative Parzellen aus 12 Hybridisierungen für T. cruzi Chromosom 39. Jeder Punkt repräsentiert eine Oligonukleotidsonde. Der CL-Brener-Stamm, der als Referenzstamm für die Genomsequenzierung verwendet wurde, ist hybrid, daher wurden Sonden für Nicht-Esmeraldo (Nicht-Esm)-Sequenzen (blaue Flecken), Esmeraldo-ähnliche (Esm)-Sequenzen (grüne Flecken) entwickelt. , Nicht-Esm-Genfamiliensequenzen (schwarze Flecken) und Esm-Genfamiliensequenzen (graue Flecken). In jedem Panel repräsentieren positive log2-Verhältnisse der Signalintensitäten (Teststamm/Referenzstamm) die Amplifikation im Teststamm und negative log2-Verhältnisse repräsentieren Deletion im Teststamm, relativ zu CL-Brener, der der Referenzstamm in allen Hybridisierungen war. Gezeigt sind Beispiele von segmentalen Aneuploidien unterschiedlicher Größe in grauen Kästchen (>500 kbp Amplifikation im Stamm Brasilien relativ zu CL-Brener -Pfeil) und rot (

40 kbp Deletion in mehreren Stämmen). Die Esmeraldo-Hybridisierung (orange umrandet) zeigt erwartungsgemäß verringerte log2-Verhältnisse für die Nicht-Esm-Sonden (blau) und erhöhte log2-Verhältnisse für die Esm-Sonden (grün), da Esmeraldo homozygot für den Esm-Haplotyp ist.

Um die Regionen der T. cruzi Genoms, die am anfälligsten für CNV sind, kommentierten wir Segmente des Genoms, die CNVs im Verhältnis zum Gesamtdurchschnitt aller Stämme aufwiesen (Abbildung 2). „Hotspots“ der CNV waren leicht erkennbar und auf jedem Chromosom vorhanden, obwohl sie auf einigen (z. B. 18, 38 und 41) viel häufiger vorkommen als auf anderen (z. B. 11, 34, 36, 37, 39). Die CNV waren auch fokal und weit verbreitet, häufig in Verbindung mit Genfamilien-reichen Regionen des Genoms (beachten Sie, dass die Chromosomen 18, 38 und 41 die Chromosomen mit dem höchsten Genfamilien-Reichtum sind), aber auch in Kernregionen. Aufgrund der Knappheit von Sonden in den Genfamilien-reichen Regionen war ein statistischer Test der Signifikanz der Verzerrung von Hotspot-Regionen in Genfamilien-reichen Regionen des Genoms nicht möglich.

Grafische Ansicht des Anteils der Stämme, die CNV für jedes Sequenzmerkmal auf jedem Chromosom anzeigen. Ein Sequenzmerkmal ist entweder als annotiertes Gen oder als untranslatierte Region (UTR) zwischen zwei Genen definiert. CNV-Kriterien waren wie folgt: minimales log2-Verhältnis der Signalintensitäten (Teststamm/Referenz) +/- 0,6, minimale Anzahl von Sonden 5, Toleranz für die Verlängerung einer CNV 0,1. Oben auf jeder Tafel befindet sich eine Strichzeichnung, die ein Chromosom darstellt. Vertikale Balken stellen CNV dar, die die Signifikanzkriterien erfüllten. Vertikale Balken oberhalb der Linie sind Amplifikationen und diejenigen unterhalb der Linie sind Deletionen relativ zu CL-Brener. Die Höhe (Tiefe) der vertikalen Balken ist proportional zur Anzahl der Dehnungen, die diese CNV anzeigen. Die vertikalen Balken sind wie folgt gefärbt, um den Stammtyp (Typ 1 und Typ 2) anzuzeigen: grün, Amplifikation der Stämme Typ 1 blau, Deletion der Stämme Typ 1 kastanienbraun, Amplifikation der Stämme Typ 2 gelb, Deletion der Stämme Typ 2. Unter jeder Chromosomenlinienzeichnung befindet sich ein Diagramm, das das annotierte Chromosom darstellt. Gene sind farbkodiert basierend auf einer Annotation namens Gene, die nicht zu großen Genfamilien gehören (dunkelblau), hypothetische Gene (hellblau), trans-Sialidasen (rot), Mucin-assoziierte Oberflächenproteine ​​(MASP) (gebrannte Orange), Mucine (orange) , Retrotransposon-Hotspot (RHS)-Proteine ​​(grün), dispergierte Genfamilie 1 (DGF) (grau), Oberflächenprotease gp63 (violett).

Die Klassen von Genen, die diesen Hotspot-Regionen zugeordnet sind, sind in Tabelle 1 nach der Häufigkeit der CNV geordnet (für alle Gengruppen, die aus 5 oder mehr Genen bestehen, jede mit einem Minimum von 5 Sonden pro 500 bp). Es überrascht vielleicht nicht, dass Gene, die Mitglieder großer Familien von Oberflächenproteinen sind, wie Mucine, Trans-Sialidasen, Mucin-assoziierte Oberflächenproteine ​​(MASPs) und Oberflächenproteasen, unter den getesteten Stämmen die höchste Anzahl an CNV aufweisen. mit Typ-II-Mukinen, die über 70 % der Zeit eine CNV aufweisen. Interessanterweise waren Proteinkinasen, eine große und vielfältige Familie verwandter Gene sowie hypothetische Proteine ​​die Gengruppen mit der geringsten Assoziation mit Hotspot-Regionen, was darauf hindeutet, dass alle oder fast alle unter strenger Kopienzahlkontrolle stehen. Andere Gene, die in Bezug auf die Kopienzahl relativ stabil sind, umfassten Gene für ribosomale Proteine ​​und DNA-Reparatur, was ihren erwarteten essentiellen Rollen entspricht. CNVs in Gengruppen, die durch weniger als 5 Gene repräsentiert werden, werden in Zusatzdatei 5 gezeigt.

Die Typisierung von T. cruzi in 6 diskrete Typisierungseinheiten (DTUs) basiert auf einer relativ kleinen Anzahl von Loci, einschließlich kleiner Untereinheits-rRNA, Elongationsfaktor 1α, Aktin, Dihydrofolat-Reduktase-Thymidylat-Sythase und Trypanothion-Reduktase unter anderem [11, 12]. Um festzustellen, ob dieses DTU-Klassifizierungssystem mit CNV-Mustern unter typisierten Stämmen übereinstimmt, haben wir Chromosomen basierend auf ihren CNV-Mustern "typisiert", CNV-Signaturtypen erstellt (zusätzliche Datei 4) und diese dann CNV-typisiert gruppiert T. cruzi Stämme durch Ähnlichkeit in der Anzahl der gemeinsamen Chromosomentypen (Abbildung 3). Die Typisierungsergebnisse legen nahe, dass die genetische Vielfalt unter den Typ-I-Stämmen wesentlich größer ist als unter den Typ-II-Stämmen. Dies steht im Einklang mit neueren Mikrosatellitenanalysen der Typ-I-Stammdiversität [13]. Die in unserer Studie beobachtete offensichtlich größere Vielfalt zwischen Typ-I- und Typ-II-Stämmen könnte jedoch auf die Merkmalsauswahl zurückzuführen sein. Merkmale für die Typisierung wurden durch eine unverzerrte Berechnungsmethode ausgewählt, aber nicht alle der nahezu unbegrenzten möglichen Kombinationen verfügbarer CNV-Merkmale wurden bei der Typisierung verwendet. Obwohl Typ-I- und Typ-II-Stämme in der Klassifizierung zusammengefasst wurden, wiesen einige Typ-I-Stämme auf individueller Chromosomenbasis eindeutig chromosomale CNV-Muster auf, die denen von Typ-II-Stämmen entsprachen und umgekehrt. Zum Beispiel haben Esmeraldo, M5631 und Tu18 (Typ IIb, IIc bzw. IIb) auf Chromosom 11 jeweils eine CNV, die von allen Typ-I-Stämmen geteilt wird (zusätzliche Datei 4, Folie 11). Die anderen Typ-II-Stämme, einschließlich des Y-Stamms, der ebenfalls Typ IIb ist, haben diese CNV nicht. Diese CNV, eine Deletion, entspricht dem Locus für die Prolinracemase, die ein Ziel der Immunselektion sein könnte [14]. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass entweder eine ausgedehnte Homoplasie unter T. cruzi Stämme (d. h. dieselben Amplifikations-/Deletionsereignisse treten mehrmals in Stämmen auf, die sich unabhängig entwickeln) oder dass ein Chromosomenaustausch häufiger aufgetreten ist in T. cruzi als die aktuelle Zwei-Hybridisierungs-Ereignistheorie vermuten lässt [5].

Chromosomen wurden basierend auf CNV-Signaturen typisiert. Diagnostische CNV wurden basierend auf den Kriterien ausgewählt, dass sie mindestens 500 bp lang waren, durch mindestens 5 Oligonukleotidsonden repräsentiert werden und log2-Verhältnisse von mindestens +/- 1 (Toleranz von 0,2) in mindestens 5 Stämmen aufwiesen. Bis zu zwei CNVs, die die Kriterien erfüllten, wurden für jedes Chromosom basierend auf ihrer Fähigkeit, zwischen den Stämmen zu unterscheiden, ausgewählt, d. Somit gab es für jedes Chromosom eine endliche Anzahl von Signaturtypen, denen Stämme basierend auf dem Vorhandensein/Fehlen der diagnostischen CNVs der Änderungsrichtung (log2ratio +/- 0,8) zugeordnet wurden. Jeder Chromosomentyp wird durch eine andere Farbe dargestellt, wobei CL-Brener immer dem Typ 'A' (blau) zugeordnet ist. Die Stämme wurden dann basierend auf der Gesamtähnlichkeit ihrer Chromosomentypen zusammengenommen relativ zu CL-Brener sortiert.


Nummernvariation (CNV) mit digitaler PCR kopieren

Kopienzahlvariation (CNV) ist definiert als eine Modifikation im Genom, bei der die Anzahl der Kopien einer genomischen DNA-Sequenz von einer Referenz oder einem Standard abweicht. Genomische Veränderungen wie Insertionen, Deletionen, Inversionen oder Translokationen können zu biallelischen oder multiallelischen CNVs führen. CNVs werden mit der Anfälligkeit oder Resistenz gegenüber Krankheiten in Verbindung gebracht und sind daher ein wichtiger Bereich für detaillierte Studien. Heutzutage gibt es viele Methoden zum Nachweis von CNV, einschließlich fluoreszierender vor Ort Hybridisierung (FISH), vergleichende genomische Hybridisierung (CGH), vergleichende genomische Array-Hybridisierung (aCGH), Echtzeit-PCR (qPCR) und Sequenzierung der nächsten Generation (NGS).

Trotz der Fortschritte bei einigen dieser Technologien sind die Messungen in vielen Fällen nicht genau genug, um Kopienzahlunterschiede zu bestimmen, wenn die Verhältnisse zwischen Ziel und Referenz sehr klein sind. Die digitale PCR, eine Technologie, die hochpräzise Messungen ermöglicht, ermöglicht die Erkennung und genaue Quantifizierung von Unterschieden in der Kopienzahl mit niedrigem Prozentsatz.

Ein repräsentatives Panel von 9 genomischen DNA-Proben, die aus dem Coriell-Repository bezogen wurden, wurde mit dem QuantStudio 3D-System und einem für die CCL3L1 genetischer Locus auf dem langen Arm von Chromosom 17, 6 oder 8. Wiederholungsmessungen zeigten, dass die Proben Kopienzahlvariationen von 0 bis 8 Kopien pro Genom darstellen (Abbildung 1A). Aufgrund der erreichten hohen Präzision war ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Proben mit 7 und 8 Kopien deutlich erkennbar, was bestätigt, dass die digitale PCR weniger als 1,2-fach unterscheiden kann (Abbildung 1B).


Fokale rezidivierende Kopienzahländerungen charakterisieren einen Krankheitsrückfall bei hochgradigen Patienten mit serösem Ovarialkarzinom mit guter klinischer Prognose: Eine Pilotstudie

Hochgradiges seröses Ovarialkarzinom (HGSOC) weist eine hohe molekulare Heterogenität und genomische Instabilität auf, die derzeit die Behandlungsmöglichkeiten einschränken. HGSOC-Patienten, die eine komplette Zytoreduktion (R0) bei der primären Operation und eine platinbasierte Therapie erhalten, können trotz ihrer klinisch günstigen Prognose ungleichmäßig einen frühen Krankheitsrückfall erleiden. Um charakteristische Merkmale der genomischen Landschaft zu identifizieren, die die Tumorprogression steuert, konzentrierten wir uns auf die R0-Patienten des ovariellen serösen Zystadenokarzinoms (TCGA-OV)-Datensatzes des Cancer Genome Atlas (TCGA) und klassifizierten sie nach ihrer Zeit bis zum Rezidiv (TTR) nach der Operation. Wir schlossen in die Studie zwei Gruppen von R0-TCGA-Patienten ein, die ein wesentlich unterschiedliches Ergebnis hatten: resistent (R TTR ≤ 12 Monate n = 11) und ehrlich empfindlich (fS TTR ≥ 24 Monate n = 16). Wir führten eine integrierte klinische Datenanalyse mit RNA-Sequenzierung, Exom und somatischer Kopienzahländerung (sCNA) durch. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Mutationslandschaft festgestellt, obwohl das Fehlen einer BRCA-bezogenen Mutationssignatur die R-Gruppe charakterisierte. Die fokale sCNA-Analyse zeigte eine höhere Häufigkeit von Amplifikationen in der R-Gruppe bzw. Deletionen in der fS-Gruppe, wobei Zytobanden miteinbezogen wurden, die normalerweise nicht durch rezidivierende sCNA-Analysen nachgewiesen werden. Funktionsanalyse von fokaler sCNA mit einer konkordant veränderten Genexpression identifizierte in der R-Gruppe einen Zuwachs an Notch, Interferon-Signaltransduktion und Fettsäuremetabolismus. Wir sind uns der Einschränkungen im Zusammenhang mit der geringen Anzahl analysierter OK-Fälle bewusst. Es ist jedoch erwähnenswert, dass die in dieser explorativen Analyse identifizierten und die Pt-Resistenz charakterisierenden sCNAs neu sind und eine Validierung in einer breiteren Kohorte von Patienten verdienen, die ein vollständiges chirurgisches Debulking erreichen.

Schlüsselwörter: fokale Kopienzahlveränderungen Eierstockkrebs Platinresistenz Sequenzierung des gesamten Exoms.

Interessenkonflikt-Erklärung

Die Autoren geben keinen Interessenkonflikt an. Die Geldgeber hatten keine Rolle beim Design der Studie, bei der Sammlung, Analyse oder Interpretation von Daten beim Schreiben des Manuskripts oder bei der Entscheidung, die Ergebnisse zu veröffentlichen.


  1. Bailey MH
  2. Tokheim C
  3. Porta-Pardo E
  4. Sengupta S
  5. Bertrand D
  6. Weerasinghe A
  7. Colaprico A
  8. Wendl MC
  9. Kim J
  10. Reardon B
  11. Ng PK
  12. Jeong KJ
  13. Cao S
  14. Wang Z
  15. Gao J
  16. Gao Q
  17. Wang F
  18. Liu EM
  19. Mularoni L
  20. Rubio-Perez C
  21. Nagarajan N
  22. Cortés-Ciriano I
  23. Zhou DC
  24. Liang WW
  25. Hess JM
  26. Yellapantula VD
  27. Tamborero D
  28. Gonzalez-Perez A
  29. Suphavilai C
  30. Ko JY
  31. Khurana E
  32. Park PJ
  33. Van Allen EM
  34. Liang H
  35. Lawrence MS
  36. Godzik A
  37. Lopez-Bigas N
  38. Stuart J
  39. Wheeler D
  40. Getz G
  41. Chen K
  42. Lazar AJ
  43. Mühlen GB
  44. Karchin R
  45. Ding L
  46. MC3-Arbeitsgruppe
  47. Forschungsnetzwerk Krebsgenomatlas
  1. Carter SL
  2. Cibulskis K
  3. Helman E
  4. McKenna A
  5. Shen H
  6. Zack T
  7. Laird PW
  8. Onofrio RC
  9. Winkler W
  10. Wehr BA
  11. Beroukhim R
  12. Pellman D
  13. Levine DA
  14. Lander ES
  15. Meyerson M
  16. Getz G
  1. Ceccarelli M
  2. Barthel FP
  3. Malta TM
  4. Sabedot TS
  5. Salama SR
  6. Murray BA
  7. Morozova O
  8. Newton Y
  9. Radenbaugh A
  10. Pagnotta SM
  11. Anjum S
  12. Wang J
  13. Manyam G
  14. Zoppoli P
  15. Ling S
  16. Rao AA
  17. Grifford M
  18. Cherniack AD
  19. Zhang H
  20. Gift L
  21. Carlotti CG
  22. Tirapelli DP
  23. Rao A
  24. Mikkelsen T
  25. Lau CC
  26. Yung WK
  27. Rabadan R
  28. Huse J
  29. Brat-DJ
  30. Lehman NL
  31. Barnholtz-Sloan JS
  32. Zheng S
  33. Hess K
  34. Rao G
  35. Meyerson M
  36. Beroukhim R
  37. Cooper L
  38. Akbani R
  39. Wrensch M
  40. Häussler D
  41. Aldape KD
  42. Laird PW
  43. Gutmann DH
  44. Noushmehr H
  45. Iavaron A
  46. Verhaak RG
  47. TCGA-Forschungsnetzwerk
  1. Cuzick J
  2. Swanson GP
  3. Fischer G
  4. Brühmann AR
  5. Berney DM
  6. Reid JE
  7. Mesher D
  8. Speights VO
  9. Stankiewicz E
  10. Foster CS
  11. Møller H
  12. Scardino P
  13. Warren JD
  14. Park J
  15. Younus A
  16. Flocken DD
  17. Wagner S
  18. Gutin A
  19. Lanchbury JS
  20. Stein S
  21. Transatlantische Prostatagruppe
  1. Elmore JG
  2. Longton-GM
  3. Carney PA
  4. Geller BM
  5. Onega T
  6. Tosteson AN
  7. Nelson HD
  8. Pepe MS
  9. Allison KH
  10. Schnitt SJ
  11. O'Malley FP
  12. Weber DL
  1. Fukuoka M
  2. Wu YL
  3. Thongprasert S
  4. Sonnenpaweravong P
  5. Leong SS
  6. Sriuranpong V
  7. Chaos TY
  8. Nakagawa K
  9. Chu DT
  10. Saijo N
  11. Duffield EL
  12. Rukazenkov Y
  13. Sprich G
  14. Jiang H
  15. Rüstung AA
  16. Zu KF
  17. Yang JC
  18. Mok TS
  19. Y-l W
  20. K-f T
  21. Tsk M
  1. Gao J
  2. Aksoy BA
  3. Dogrusoz U
  4. Dresdner G
  5. Brutto B
  6. Sumer SO
  7. Sonnig
  8. Jacobsen A
  9. Sinha R
  10. Larsson E
  11. Cerami E
  12. Sander C
  13. Schultz N
  1. Gao H
  2. Korn JM
  3. Ferretti S
  4. Monahan JE
  5. Wang Y
  6. Singh M
  7. Zhang C
  8. Schnell C
  9. Yang G
  10. Zhang Y
  11. Balbin OA
  12. Barbe S
  13. Cai H
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  15. Chatterjee S
  16. Chiang DY
  17. Chuai S
  18. Cogan SM
  19. Collins SD
  20. Dammasa E
  21. Ebel N
  22. Embry M
  23. Grünes J
  24. Kauffmann A
  25. Kowal C
  26. Leary RJ
  27. Lehar J
  28. Liang Y
  29. Klo A
  30. Lorenzana E
  31. Robert McDonald E
  32. McLaughlin ME
  33. Merkin J
  34. Meyer R
  35. Naylor TL
  36. Patawaran M
  37. Reddy A
  38. Röelli C
  39. Ruddy DA
  40. Salangsang F
  41. Santacroce F
  42. Singh-AP
  43. Tang Y
  44. Tinetto W
  45. Tobler S
  46. Velazquez R
  47. Venkatesan K
  48. Von Arx F
  49. Wang-Hauptquartier
  50. Wang Z
  51. Wiesmann M
  52. Wyss D
  53. Xu F
  54. Bitteres H
  55. Atadja P
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  57. Hofmann F
  58. Lüge
  59. Scharfe N
  60. Cozens R
  61. Jensen MR
  62. Pryer NK
  63. Williams JA
  64. Verkäufer WR
  1. Gentles AJ
  2. Newman AM
  3. Liu CL
  4. Bratman SV
  5. Feng W
  6. Kim D
  7. Nair VS
  8. Xu Y
  9. Khuong A
  10. Hoang-CD
  11. Diehn M
  12. West RB
  13. Plevritis SK
  14. Alizadeh AA
  1. Gonzalez-Angulo AM
  2. Stemke-Hale K
  3. Palla SL
  4. Carey M
  5. Agarwal R
  6. Meric-Berstam F
  7. Traina TA
  8. Hudis C
  9. Hortobagyi GN
  10. Gerald WL
  11. Mühlen GB
  12. Hennessy BT
  1. Guan JL
  2. Zhong WZ
  3. Ein SJ
  4. Yang JJ
  5. Su J
  6. Chen ZH
  7. Yan HH
  8. Chen ZY
  9. Huang ZM
  10. Zhang XC
  11. Nie Q
  12. Wu YL
  1. Guinney J
  2. Dienstmann R
  3. Wang X
  4. de Reyniès A
  5. Schlicker A
  6. Soneson C
  7. Marisa L
  8. Roepman P
  9. Nyamundanda G
  10. Angelino P
  11. Bot-BM
  12. Morris JS
  13. Simon IM
  14. Gerster S
  15. Fessler E
  16. De Sousa E Melo F
  17. Missiaglia E
  18. Ramay H
  19. Barras D
  20. Homicsko K
  21. Maru D
  22. Manyam GC
  23. Besen B
  24. Boige V
  25. Perez-Villamil B
  26. Laderas T
  27. Salazar R
  28. Grauer Zeuge
  29. Hanahan D
  30. Tabernero J
  31. Bernhards R
  32. Freund SH
  33. Laurent-Puig P
  34. Medema JP
  35. Sadanandam A
  36. Wessels L
  37. Delorenzi M
  38. Köpetz S
  39. Vermeulen L
  40. Tejpar S
  1. Hutchins G
  2. Südwärts K
  3. Handley K
  4. Magill L
  5. Beaumont C
  6. Stahlschmidt J
  7. Richman S
  8. Kammern P
  9. Seymour M
  10. Kerr D
  11. Graues R
  12. Quirke P
  1. Iorio F
  2. Knijnenburg TA
  3. Vis DJ
  4. Bignell GR
  5. Menden MP
  6. Schubert M
  7. Aben N
  8. Gonçalves E
  9. Barthorpe S
  10. Leichtfuß H
  11. Cokelaer T
  12. Greninger P
  13. van Dyke
  14. Chang H
  15. de Silva H
  16. Heyn H
  17. Deng X
  18. Egan RK
  19. Liu Q
  20. Mironenko T
  21. Mitropoulos X
  22. Richardson L
  23. Wang J
  24. Zhang T
  25. Moran S
  26. Sayols S
  27. Soleimani M
  28. Tamborero D
  29. Lopez-Bigas N
  30. Ross-Macdonald P
  31. Esteller M
  32. Grau NS
  33. Haber DA
  34. Stratton MR
  35. Benes CH
  36. Wessels LFA
  37. Saez-Rodriguez J
  38. McDermott U
  39. Garnett MJ
  1. Jamal-Hanjani M
  2. Wilson GA
  3. McGranahan N
  4. Birkbak NJ
  5. Watkins TBK
  6. Veeria S
  7. Shafi S
  8. Johnson DH
  9. Mitter R
  10. Rosenthal R
  11. Salm M
  12. Horswell S
  13. Escudero M
  14. Matthews N
  15. Rowan A
  16. Kammern T
  17. Moore DA
  18. Turajlic S
  19. Xu H
  20. Lee SM
  21. Forster MD
  22. Ahmad T
  23. Hiley CT
  24. Abbos C
  25. Falzon M
  26. Borg E
  27. Marafioti T
  28. Lawrence D
  29. Hayward M
  30. Kolvekar S
  31. Panagiotopoulos N
  32. Janes SM
  33. Thakrar R
  34. Ahmed A
  35. Blackhall F
  36. Sommer Y
  37. Schah R
  38. Joseph L
  39. Quinn AM
  40. Crosbie PA
  41. Naidu B
  42. Middleton G
  43. Langman G
  44. Traber S
  45. Nicolson M
  46. Remmen H
  47. Kerr K
  48. Chetty M
  49. Gomersall L
  50. Fenchel DA
  51. Nakas A
  52. Rathinam S
  53. Anand G
  54. Khan S
  55. Russell P
  56. Eshil V
  57. Ismail B
  58. Irvin-Verkäufer M
  59. Prakash V
  60. Lester JF
  61. Kornaszewska M
  62. Attanoos R
  63. Adams H
  64. Davies H
  65. Dentro S
  66. Taniere P
  67. O'Sullivan B
  68. Lowe HL
  69. Hartley JA
  70. les N
  71. Glocke H
  72. Ngai Y
  73. Shaw JA
  74. Herrero J
  75. Szallasi Z
  76. Schwarz RF
  77. Stewart A
  78. Quezada SA
  79. Le Quesne J
  80. Van Loo P
  81. Tauchgang C
  82. Hackshaw A
  83. Swanton C
  84. TRACERx-Konsortium
  1. Liu J
  2. Lichtenberg T
  3. Hoadley KA
  4. Poisson LM
  5. Lazar AJ
  6. Cherniack AD
  7. Kovatich AJ
  8. Benz CC
  9. Levine DA
  10. Lee AV
  11. Omberg L
  12. Wolf DM
  13. Shriver-CD
  14. Thorsson V
  15. Hu H
  16. Jianfang L
  17. Caesar-Johnson SJ
  18. Demchok JA
  19. Felau I
  20. Kasapi M
  21. Ferguson ML
  22. Hutter CM
  23. Sofia HJ
  24. Tarnuzzer R
  25. Wang Z
  26. Yang L
  27. Zenklusen JC
  28. Zhang J
  29. Forschungsnetzwerk Krebsgenom-Atlas
  1. Marabese M
  2. Ganzinelli M
  3. Garassino MC
  4. Hirte FA
  5. Piva S
  6. Caiola E
  7. Macerelli M
  8. Bettini A
  9. Lauricella C
  10. Floriani I
  11. Farina G
  12. Longo F
  13. Bonomi L
  14. Fabbri MA
  15. Veronese S
  16. Marsoni S
  17. Broggini M
  18. Rulli E
  1. Paez JG
  2. Jänne PA
  3. Lee JC
  4. Tracy S
  5. Greulich H
  6. Gabriel S
  7. Hermann P
  8. Kaye FJ
  9. Lindeman N
  10. Boggon TJ
  11. Naoki K
  12. Sasaki H
  13. Fujii Y
  14. Eck MJ
  15. Verkäufer WR
  16. Johnson BE
  17. Meyerson M
  1. Parker JS
  2. Mullins M
  3. Cheang MC
  4. Leung S
  5. Voduc D
  6. Vickery T
  7. Davies S
  8. Fauron C
  9. Er X
  10. Hu Z
  11. Quackenbush JF
  12. Stijleman IJ
  13. Palazzo J
  14. Maron JS
  15. Nobel AB
  16. Mardis E
  17. Nielsen TO
  18. Ellis MJ
  19. Peru CM
  20. Bernhard PS
  1. Roth AD
  2. Tejpar S
  3. Delorenzi M
  4. Yan P
  5. Fiocca R
  6. Klingbiel D
  7. Dietrich D
  8. Biesmans B
  9. Bodyky G
  10. Baron C
  11. Aranda E
  12. Nördlinger B
  13. Cisar L
  14. Labianca R
  15. Cunningham D
  16. Van Cutsem E
  17. Bosman F
  1. Scoccianti C
  2. Ader A
  3. Martel G
  4. Olivier M
  5. Brambilla E
  6. Timsit JF
  7. Tavecchio L
  8. Brambilla C
  9. Feld JK
  10. Hennegau P
  11. Europäisches Konsortium für Lungenfrühkrebs
  1. Tierheim JM
  2. Ko JH
  3. Replogle JM
  4. Habibe Burgos NC
  5. Chung ES
  6. Meehl CM
  7. Sayles NM
  8. Passerini V
  9. Storchova Z
  10. Amon A
  11. Jh K
  1. Shi J
  2. Yao D
  3. Liu W
  4. Wang N
  5. Lv H
  6. Zhang G
  7. Ji M
  8. Xu L
  9. Er N
  10. Shi B
  11. Hou P
  1. Soll LM
  2. Mach K
  3. Shivdasani P
  4. Cerami E
  5. Dubuc AM
  6. Kuo FC
  7. Garcia EP
  8. Jia Y
  9. Davineni P
  10. Abo RP
  11. Pugh TJ
  12. van Hummelen P
  13. Thorner AR
  14. Ducar M
  15. Berger AH
  16. Nishino M
  17. Janeway KA
  18. Kirche A
  19. Harris M
  20. Ritterhouse LL
  21. Campbell JD
  22. Rojas-Rudilla V
  23. Ligon AH
  24. Ramkissoon S
  25. Cleary JM
  26. Matulonis U
  27. Oxnard GR
  28. Chao R
  29. Quaste V
  30. Christensen J
  31. Hahn WM
  32. Kantoff PW
  33. Kwiatkowski DJ
  34. Johnson BE
  35. Meyerson M
  36. Garraway LA
  37. Shapiro GI
  38. Rollins BJ
  39. Lindeman NI
  40. MacConaill LE
  1. Solimini NL
  2. Xu Q
  3. Mermel CH
  4. Liang AC
  5. Schlabach MR
  6. Luo J
  7. Höhlen AE
  8. Anselmo AN
  9. Bredemeyer AL
  10. Li MZ
  11. Beroukhim R
  12. Meyerson M
  13. Elledge SJ
  1. Suzuki H
  2. Aoki K
  3. Chiba K
  4. Sato Y
  5. Shiozawa Y
  6. Shiraishi Y
  7. Shimamura T
  8. Niida A
  9. Motomura K
  10. Ohka F
  11. Yamamoto T
  12. Tanahashi K
  13. Ranjit M
  14. Wakabayashi T
  15. Yoshizato T
  16. Kataoka K
  17. Yoshida K
  18. Nagata Y
  19. Sato-Otsubo A
  20. Tanaka H
  21. Sanada M
  22. Kondo Y
  23. Nakamura H
  24. Mizoguchi M
  25. Abe T
  26. Muragaki Y
  27. Watanabe R
  28. Ito ich
  29. Miyano S
  30. Natsume A
  31. Ogawa S
  1. Taylor AM
  2. Shih J
  3. Ha G
  4. Gao GF
  5. Zhang X
  6. Berger AC
  7. Schumacher SE
  8. Wang C
  9. Hu H
  10. Liu J
  11. Lazar AJ
  12. Cherniack AD
  13. Beroukhim R
  14. Meyerson M
  1. Tyner C
  2. Friseur GP
  3. Casper J
  4. Clawson H
  5. Diekhans M
  6. Eisenhart C
  7. Fischer CM
  8. Gibson D
  9. Gonzalez JN
  10. Guruvadoo L
  11. Häussler M
  12. Heitner S
  13. Hinrichs AS
  14. Karolchik D
  15. Lee BT
  16. Lee CM
  17. Nejad P
  18. Raney BJ
  19. Rosenblüte KR
  20. Speir ML
  21. Villarreal C
  22. Vivian J
  23. Zweig AS
  24. Häussler D
  25. Kuhn RM
  26. Kent WJ
  1. Uhlen M
  2. Zhang C
  3. Lee S
  4. Sjöstedt E
  5. Fagerberg L
  6. Bidkhori G
  7. Benfeitas R
  8. Arif M
  9. Liu Z
  10. Edfors F
  11. Sanli K
  12. von Feilitzen K
  13. Oksvold P
  14. Lundberg E
  15. Hober S
  16. Nilsson P
  17. Mattsson J
  18. Schwenk JM
  19. Brunnström H
  20. Glimelius B
  21. Sjöblom T
  22. Edqvist PH
  23. Djureinovic D
  24. Micke P
  25. Lindskog C
  26. Mardinoglu A
  27. Ponten F
  1. Wang Y
  2. Klijn JG
  3. Zhang Y
  4. Sieuwerts AM
  5. Schau MP
  6. Yang F
  7. Talantov D
  8. Timmermans M
  9. Meijer-van Gelder ME
  10. Yu J
  11. Jatkoe T
  12. Berns EM
  13. Atkins D
  14. Foekens JA
  1. Wang L
  2. Hurley DG
  3. Watkins W
  4. Araki H
  5. Tamada Y
  6. Muthukaruppan A
  7. Randjard L
  8. Derkac E
  9. Imoto S
  10. Miyano S
  11. Krämpfe EJ
  12. CG drucken
  1. Wistuba II
  2. Behrens C
  3. Lombardi F
  4. Wagner S
  5. Fujimoto J
  6. Raso MG
  7. Spaggiari L
  8. Galetta D
  9. Riley R
  10. Hughes E
  11. Reid J
  12. Sangale Z
  13. Swisher SG
  14. Kalhor N
  15. Moran CA
  16. Gutin A
  17. Lanchbury JS
  18. Barberis M
  19. Kim ES
  1. Zehir A
  2. Benayed R
  3. Shah RH
  4. Syed A
  5. Middha S
  6. Kim HR
  7. Srinivasan P
  8. Gao J
  9. Chakravarty D
  10. Devlin SM
  11. Hellmann MD
  12. Barron DA
  13. Schram AM
  14. Hameed M
  15. Dogan S
  16. Ross DS
  17. Hechtman JF
  18. DeLair DF
  19. Yao J
  20. Mandelker DL
  21. Cheng DT
  22. Chandramohan R
  23. Mohanty AS
  24. Ptaschkin RN
  25. Jayakumaran G
  26. Prasad M
  27. Syed MH
  28. Rema AB
  29. Liu ZY
  30. Nafa K
  31. Borsu L
  32. Sadowska J
  33. Casanova J
  34. Bacares R
  35. Kiecka IJ
  36. Razumova A
  37. Sohn JB
  38. Stewart L
  39. Baldi T
  40. Mullaney KA
  41. Al-Ahmadie H
  42. Vakiani E
  43. Abeshaus AA
  44. Penson AV
  45. Jonsson P
  46. Camacho N
  47. Chang MT
  48. Gewonnen HH
  49. Brutto BE
  50. Kundra R
  51. Heins ZJ
  52. Chen HW
  53. Phillips S
  54. Zhang H
  55. Wang J
  56. Ochoa A
  57. Wills J
  58. Eubank M
  59. Thomas SB
  60. Gardos SM
  61. Reales DN
  62. Galle J
  63. Durany R
  64. Cambria R
  65. Abida W
  66. Cercek A
  67. Feldman DR
  68. Gounder MM
  69. Hakimi AA
  70. Harding JJ
  71. Iyer G
  72. Janjigian YY
  73. Jordanien EJ
  74. Kelly CM
  75. Lowery MA
  76. Morris LGT
  77. Omuro AM
  78. Raj N
  79. Razavi P
  80. Shushtari AN
  81. Shukla N
  82. Soumerai TE
  83. Varghese AM
  84. Yaeger R
  85. Coleman J
  86. Bochner B
  87. Riely GJ
  88. Saltz LB
  89. Scher HI
  90. Sabbatini PJ
  91. Robson ME
  92. Klimstra DS
  93. Taylor BS
  94. Baselga J
  95. Schultz N
  96. Hyman DM
  97. Arcila ME
  98. Solit DB
  99. Ladanyi M
  100. Berger MF
  1. Zhang J
  2. Baran J
  3. Kreuz A
  4. Guberman JM
  5. Haider S
  6. Hsu J
  7. Liang Y
  8. Rivkin E
  9. Wang J
  10. Whitty B
  11. Wong-Erasmus M
  12. Yao L
  13. Kasprzyk A
  1. Zhang J
  2. Benavente CA
  3. McEvoy J
  4. Flores-Otero J
  5. Ding L
  6. Chen X
  7. Uljanow A
  8. Wu G
  9. Wilson M
  10. Wang J
  11. Brennan R
  12. Rüsch M
  13. Besetzung AL
  14. Ma J
  15. Easton J
  16. Shurtleff S
  17. Mullighan C
  18. Pfund S
  19. Mukatira S
  20. Gupta P
  21. Neale G
  22. Zhao D
  23. Lu C
  24. Fulton RS
  25. Fulton LL
  26. Hong X
  27. Dooling-DJ
  28. Ochoa K
  29. Naeve C
  30. Dyson NJ
  31. Mardis ER
  32. Bahrami A
  33. Ellison D
  34. Wilson RK
  35. Downing JR
  36. Färber MA

ACGH in der Pränatal- und Präimplantationsdiagnostik

Bisher wurde aCGH hauptsächlich in der postnatalen Diagnostik eingesetzt. Einer von uns (CLC) diskutierte seine Nützlichkeit in der pränatalen Diagnose und präsentierte eine Studie mit gezieltem BAC-Array einer Reihe von 49 Föten mit mehreren anatomischen Fehlbildungen und einem normalen Karyotyp. Die meisten der bekannten rezidivierenden Mikrodeletionssyndrome, alle 41 humanen subtelomeren Chromosomenregionen und 201 zusätzliche ausgewählte Loci, die jeden Chromosomenarm repräsentieren, wurden auf dem Array gesichtet. Alle Feten wiesen mindestens drei große Fehlbildungen auf, die zu einem medizinisch abgebrochenen Schwangerschaftsabbruch führten. In vier Fällen, de novo genomische Ungleichgewichte, die eindeutig dem pathologischen Phänotyp zugrunde liegen, wurden identifiziert. In einem war die Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp unklar, da bei einer gesunden Mutter und bei ihren beiden Feten mit multiplen Fehlbildungen eine subtelomere 6q-Deletion nachgewiesen wurde. Der Nachweis ursächlicher chromosomaler Ungleichgewichte bei 10 % dieser Föten deutete darauf hin, dass ein genomweites Screening durch aCGH wünschenswert ist, selbst wenn die Standardchromosomenanalyse normal ist, und bestätigte, dass aCGH einen großen Einfluss auf die pränatale Diagnose haben wird.

Allerdings sollten aCGH-Ergebnisse bei der pränatalen Diagnostik mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da eine CNV mit ungewisser klinischer Signifikanz nachgewiesen werden kann, wie aus neueren Arbeiten aus anderen Quellen hervorgeht. Gezielte Arrays können in der Pränataldiagnostik gegenüber genomweiten Arrays bevorzugt werden, um die Zielregionen besser abzudecken, um die Anzahl der identifizierten Gene zu reduzieren, für die eine Termination ethisch fragwürdig wäre (z. BRCA, AZF) und die Zahl der Regionen mit ungewisser klinischer Bedeutung zu reduzieren.

Das genomweite CNV-Screening in Einzelzellen ist für eine Vielzahl von Anwendungen in der Grundlagenforschung und klinischen Diagnostik von besonderer Bedeutung. Voraussetzungen sind Technologien zum Einfangen einzelner Zellen, unverzerrte Protokolle zur Amplifikation des gesamten Genoms einzelner Zellen und eine geeignete Array-Plattform zur Evaluierung der Amplifikationsprodukte. Die maximal erreichbare Auflösung ist umstritten. Jochen Geigl (Medizinische Universität Graz, Österreich) hat zuvor zusammen mit Michael Speicher gezeigt, dass bei Hybridisierung des Amplifikationsprodukts mit einem Gesamtgenom-Tiling-Path-BAC-Array eine Auflösung von 6-8 Mb erreichbar ist. Er beschrieb, wie hochauflösende Oligo-Arrays und ein neuer Auswertealgorithmus, der speziell für die Identifizierung kleiner CNVs in Noisy-Ratio-Profilen entwickelt wurde, zu einer verbesserten Auflösung geführt hatten, wobei CNVs in Zellpools (5 oder 10 Zellen .) so klein wie 500 kb identifiziert wurden ) und 2,6-3,0 Mb in Einzelzellen. Geigl beschrieb, wie sich die Verfahren auch für Polkörperanalysen im Rahmen des pränatalen genetischen Screenings eignen, da sie zuverlässig die Identifizierung von Aneuploidienmustern, der Art der Chromosomensegregation und segmentalen Aneuploidien ermöglichen. Der Ansatz kann auch angewendet werden, um die Amplifikationsprodukte von mikrodissezierten einzelnen Chromosomen zu identifizieren. Geigl berichtete, dass sie mit diesem Ansatz den Breakpoint bei einem Patienten mit einem ausgewogenen de novo Translokation der Chromosomen 7 und 13 auf die Ebene der Basenpaare.


Was ist eine fokale Kopienzahlvariation? - Biologie

Diese Pipeline berechnet die Korrelation zwischen Genen mit signifikanter Kopienzahlvariation (cnv fokal) und ausgewählten klinischen Merkmalen.

Beim Testen des Zusammenhangs zwischen Kopienzahlvariation 20 fokalen Ereignissen und 7 klinischen Merkmalen bei 80 Patienten wurden 8 signifikante Befunde mit dem Q-Wert Time to Death ' festgestellt.

del_3p25.2 cnv korreliert mit 'Time to Death'.

del_3p25.1 cnv korreliert mit 'Time to Death'.

del_3p22.2 cnv korreliert mit 'Time to Death'.

del_3p14.2 cnv korreliert mit 'Time to Death'.

del_3q24 cnv korreliert mit 'Time to Death'.

del_3q29 cnv korreliert mit 'Time to Death'.

del_8p11.22 cnv korreliert mit 'Time to Death'.

P-Wert = 0.00113 (Logrank-Test), Q-Wert = 0.023

Tabelle S1. Gen #1: 'amp_6p24.3' versus klinisches Merkmal Nr. 1: 'Zeit zum Tod'

nPatienten nTod Dauerbereich (Median), Monat
ALLE 80 23 0.1 - 85.5 (25.8)
AMP PEAK 1(6P24.3) MUTIERT 45 7 0.1 - 85.5 (27.0)
AMP PEAK 1(6P24.3) WILD-TYPE 35 16 0.2 - 61.2 (19.9)

Abbildung S1. Holen Sie sich ein hochauflösendes Bild Gen #1: 'amp_6p24.3' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

P value = 5.85e-06 (logrank test), Q value = 0.00027

Tabelle S2. Gene #7: 'del_3p25.2' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

nPatients nDeath Duration Range (Median), Month
ALLE 80 23 0.1 - 85.5 (25.8)
DEL PEAK 4(3P25.2) MUTATED 43 21 0.1 - 61.2 (21.0)
DEL PEAK 4(3P25.2) WILD-TYPE 37 2 0.2 - 85.5 (27.5)

Abbildung S2. Get High-res Image Gene #7: 'del_3p25.2' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

P value = 5.85e-06 (logrank test), Q value = 0.00027

Table S3. Gene #8: 'del_3p25.1' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

nPatients nDeath Duration Range (Median), Month
ALLE 80 23 0.1 - 85.5 (25.8)
DEL PEAK 5(3P25.1) MUTATED 43 21 0.1 - 61.2 (21.0)
DEL PEAK 5(3P25.1) WILD-TYPE 37 2 0.2 - 85.5 (27.5)

Abbildung S3. Get High-res Image Gene #8: 'del_3p25.1' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

P value = 5.85e-06 (logrank test), Q value = 0.00027

Table S4. Gene #9: 'del_3p22.2' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

nPatients nDeath Duration Range (Median), Month
ALLE 80 23 0.1 - 85.5 (25.8)
DEL PEAK 6(3P22.2) MUTATED 43 21 0.1 - 61.2 (21.0)
DEL PEAK 6(3P22.2) WILD-TYPE 37 2 0.2 - 85.5 (27.5)

Abbildung S4. Get High-res Image Gene #9: 'del_3p22.2' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

P value = 1.22e-05 (logrank test), Q value = 0.00028

Table S5. Gene #10: 'del_3p14.2' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

nPatients nDeath Duration Range (Median), Month
ALLE 80 23 0.1 - 85.5 (25.8)
DEL PEAK 7(3P14.2) MUTATED 44 21 0.1 - 61.2 (22.1)
DEL PEAK 7(3P14.2) WILD-TYPE 36 2 0.2 - 85.5 (27.3)

Abbildung S5. Get High-res Image Gene #10: 'del_3p14.2' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

P value = 1.22e-05 (logrank test), Q value = 0.00028

Table S6. Gene #11: 'del_3q24' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

nPatients nDeath Duration Range (Median), Month
ALLE 80 23 0.1 - 85.5 (25.8)
DEL PEAK 8(3Q24) MUTATED 44 21 0.1 - 61.2 (22.1)
DEL PEAK 8(3Q24) WILD-TYPE 36 2 0.2 - 85.5 (27.3)

Abbildung S6. Get High-res Image Gene #11: 'del_3q24' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

P value = 1.22e-05 (logrank test), Q value = 0.00028

Tabelle S7. Gene #12: 'del_3q29' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

nPatients nDeath Duration Range (Median), Month
ALLE 80 23 0.1 - 85.5 (25.8)
DEL PEAK 9(3Q29) MUTATED 44 21 0.1 - 61.2 (22.1)
DEL PEAK 9(3Q29) WILD-TYPE 36 2 0.2 - 85.5 (27.3)

Abbildung S7. Get High-res Image Gene #12: 'del_3q29' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

P value = 0.00628 (logrank test), Q value = 0.11

Tabelle S8. Gene #15: 'del_8p11.22' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

nPatients nDeath Duration Range (Median), Month
ALLE 80 23 0.1 - 85.5 (25.8)
DEL PEAK 12(8P11.22) MUTATED 19 10 0.1 - 61.2 (23.3)
DEL PEAK 12(8P11.22) WILD-TYPE 61 13 0.2 - 85.5 (26.2)

Abbildung S8. Get High-res Image Gene #15: 'del_8p11.22' versus Clinical Feature #1: 'Time to Death'

Copy number data file = all_lesions.txt from GISTIC pipeline

Processed Copy number data file = /xchip/cga/gdac-prod/tcga-gdac/jobResults/GDAC_Correlate_Genomic_Events_Preprocess/UVM-TP/22534464/transformed.cor.cli.txt

Clinical data file = /xchip/cga/gdac-prod/tcga-gdac/jobResults/Append_Data/UVM-TP/22507229/UVM-TP.merged_data.txt

Number of significantly focal cnvs = 20

Number of selected clinical features = 7

Exclude genes that fewer than K tumors have mutations, K = 3

For survival clinical features, the Kaplan-Meier survival curves of tumors with and without gene mutations were plotted and the statistical significance P values were estimated by logrank test (Bland and Altman 2004) using the 'survdiff' function in R

For binary or multi-class clinical features (nominal or ordinal), two-tailed Fisher's exact tests (Fisher 1922) were used to estimate the P values using the 'fisher.test' function in R

For multiple hypothesis correction, Q value is the False Discovery Rate (FDR) analogue of the P value (Benjamini and Hochberg 1995), defined as the minimum FDR at which the test may be called significant. We used the 'Benjamini and Hochberg' method of 'p.adjust' function in R to convert P values into Q values.

In addition to the links below, the full results of the analysis summarized in this report can also be downloaded programmatically using firehose_get, or interactively from either the Broad GDAC website or TCGA Data Coordination Center Portal.


INTEGRATED HCC CANCER GENOMIC DATABASES WITH CNAS

Integrated data derived from multiple genomic approaches could potentially avoid pitfalls of data inconsistency usual with the single genomic approach and provide lines of evidence to validate target genes embraced in the aberrant genomic loci from the level of DNA and RNA to protein. For these advantages, several user-friendly HCC databases were constructed, including OncoDB.HCC, HCCnet, dbHCCvar, CellMinerHCC, HCC-M, and EHCO[49-54]. However, only OncoDB.HCC integrated genomic alteration data to prioritize HCC cancer genes for further expression and functional validations in HCC cell lines and tissues. Nevertheless, recent international efforts at applying high-throughput short-read sequencing technologies and CNA analysis of cancer genomes in multiple cancer types, including HCC, comprehensively cataloged different types of somatic mutations and revealed genetic heterogeneity even from the same subtype of cancer. Table ​ Table2 2 lists common open-access integrated cancer genome databases for downloading and visualizing cancer genomic data[55,56].

Tabelle 2

List of some integrated cancer genomic databases

DatabaseProjectWebseiteArt.-Nr.
cBioPortal for cancer genomeProject provides visualization, analysis and download of large-scale cancer genomic data setshttp://www.cbioportal.org/public-portal/Cerami et al[57]
KOSMISCHCatalogue of somatic mutations in cancerhttp://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/Forbes et al[58]
ICGCInternational Cancer Genome Consortium provides tools for visualizing, querying and downloading the data.http://dcc.icgc.org/Joly et al[59]
TCGA data portalA platform for researchers to search, download, and analyze data sets generated by TCGAhttps://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/tcgaHome2.jsp
TumorscapeHigh-resolution copy number data collected from multiple cancer typeshttp://www.broadinstitute.org/tumorscape/pages/portalHome.jsf
UCSC cancer genome browserA set of web-based tools to display, investigate and analyze cancer genomic data and associated clinical informationhttps://genome-cancer.ucsc.edu/proj/site/hgHeatmap/Goldman et al[60]

COSMIC: Catalogue of somatic mutations in cancer.