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Was regelt die Verteilung der Blutgefäße?

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Wenn jemand krank ist, legt der Arzt 2 Finger auf das Handgelenk und beobachtet die Herzfrequenz, indem er den Puls einer bestimmten Arterie fühlt.

Für mich scheint die Verteilung der Blutgefäße bei allen Variationen des Menschen ziemlich Standard zu sein (ich meine die identische Blutgefäßpositionierung bei Kaukasiern, Afrikanern usw.).

Wenn also jemand mit einem zusätzlichen Finger oder einem verbundenen Schädel geboren wird - welche Regel/ welches Gen/ welcher Algorithmus entscheidet über die Verteilung des Netzwerks von Blutgefäßen in diesen speziellen Teilen?

PS: Ich bin definitiv / anscheinend kein Biologiestudent, also verzeiht meine Unwissenheit


Ist die Positionierung der Blutkapillaren zufällig oder auch sie sind bei allen Menschen gleich positioniert, obwohl wir sie nicht sehen können.


Das Wachstum von Blutgefäßen wird als Angiogenese bezeichnet. Dieser Prozess findet während der Embryonalentwicklung, der Gewebereparatur und sogar der Tumorbildung statt (tatsächlich ist dies ein entscheidender Schritt für das Überleben von Tumoren). Dieser Nature-Review ("Molecular Regulation of Angiogenesis and Lymphangiogenesis") bietet einen großartigen Überblick über den Prozess. Ich werde versuchen, die Dinge kurz zusammenzufassen:

Im Allgemeinen wachsen große Arterien umlaufend, um mit dem erhöhten Bluttransfer Schritt zu halten, während sich Kapillaren zu einem komplexeren Netzwerk verzweigen, um jede Zelle mit Blut versorgen zu können. Das Kreislaufsystem startet als a

primitive und einheitliche Gefäßstrukturen, sogenannte primäre Kapillarplexi,

die sich später zu einem hierarchischen System aus Arterien, Kapillaren und Venen entwickeln. Hauptregulator der Morphogenese von Blutgefäßen ist der

vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A (VEGFA; auch bekannt als vaskulärer Permeabilitätsfaktor (VPF)).

Dies wird für die Chemotaxis (die Bewegung eines Organismus als Reaktion auf einen chemischen Reiz. aus: http://en.wikipedia.org/wiki/Chemotaxis) und die Differenzierung von endothelialen Vorläuferzellen (EPCs; Angioblasten), Endothelzellen (ECs .) benötigt ) und der Zusammenbau von ECs zu vaskulären Strukturen (als Vaskulogenese bezeichnet), wie in der Abbildung aus dem von mir verlinkten Artikel gezeigt. EPCs selbst differenzieren sich während der frühen Embryonalentwicklung von mesodermalen Zellen und aggregieren zu Blutinseln, die später die vaskulogene Bildung von wabenförmigen primären Kapillarplexi bilden.

Es ist auch wichtig zu beachten, dass:

alternatives Spleißen von VEGFA kann mehrere Varianten des Wachstumsfaktors erzeugen, einschließlich der sogenannten b-Isoformen, die sich in den letzten sechs C-terminalen Aminosäureresten unterscheiden und anti-angiogene Eigenschaften aufweisen. Das Gleichgewicht zwischen den verschiedenen VEGFA-Isoformen kann das Wachstum und die Musterung von Blutgefäßen regulieren.

Auch die lokale Zusammensetzung der extrazellulären Matrix (ECM) und die Interaktion zwischen ECM und Zellen können die Angiogenese beeinflussen. Beispielsweise ist die Freisetzung von Matrix-gebundenem VEGF bei der Regulierung des Spiegels an verfügbarem VEGF wichtig. Ebenfalls:

Darüber hinaus wird angenommen, dass der physische Kontakt zwischen ECs und Perizyten einen ruhenden, nicht keimenden Phänotyp induziert.

Das Keimen selbst erfolgt durch die Auswahl einiger ECs in der Kapillarwand, um das Wachstum des neuen Keims zu führen. Siehe nächste Abbildung auch aus dem verlinkten Artikel:

Notch-Rezeptoren und Delta-like 4 (DLL4)-Liganden spielen dabei eine Schlüsselrolle. In Spitzenzelle(n) wird die DLL4-Expression induziert (als Reaktion auf VEGFA), während die Notch-Signalgebung in benachbarten Zellen (aktiviert durch die DLL4) das Keimen unterdrückt (durch Herunterregulierung des VEGFR2-VEGF-Rezeptors 2). Das ist wichtig, denn sonst würde zu viel Sprießen zu einem dichten Kapillarnetz führen und das Blut würde sich einfach zu dünn ausbreiten und die Organe nicht mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen können.

Damit ECs neue Kapillaren bilden können, müssen sie einige Veränderungen erfahren. Mobilität wird höchstwahrscheinlich durch aktivierte sezernierte oder an die Zelloberfläche gebundene Proteasen erlangt, um die Basalmembran lokal abzubauen. Die Interaktion mit anderen ECs muss geändert werden, ohne die Zell-Zell-Verbindungen und die Integrität der Gefäßwand vollständig zu gefährden. Auch die apikal-basale (apikale Seite - dem Lumen des Gefäßes zugewandt) muss die Polarität der Zellen umgedreht werden, um nach außen (von der basalen Seite des Endothels) wachsen zu können. Damit das neue Kapillargefäß wachsen kann , muss die Verlängerung des neuen Sprosses polarisiert und gerichtet sein. Dies wird durch einen räumlichen Konzentrationsgradienten von ECM-gebundenen VEGFA-Isoformen zusammen mit einer prominenten Expression von VEGFR2 in den Spitzen der Spross erreicht. Damit blutfunktionelle Blutgefäße gebildet werden können, müssen die Spitzen aufhören wachsender und explorativer Phänotyp, wenn sie ihr Ziel finden, und String-EC-EC-Verbindungen müssen gebildet werden.Außerdem ist die Erzeugung des Lumens des neugebildeten Gefäßes erforderlich.

Wie Sie sehen, ist die Bildung neuer Blutgefäße ein komplexer Prozess, der durch lokale Signale gesteuert wird, aber er ist Teil eines größeren Prozesses – der Entwicklung des Embryos und der Organe, die von vielen, vielen Genen und Prozessen reguliert wird. Da unsere allgemeine Architektur gleich ist, ist es logisch, dass unser Kreislaufsystem ähnlich ist. Was die abnormale Struktur eines Körpers angeht, denke ich, dass die Durchblutung dieses zusätzlichen Körperteils von der lokalen Umgebung abhängt.

Die am Anfang dieses Beitrags verlinkte Rezension enthält zusätzliche Informationen zur Arterio-Venosus-Differenzierung und viele andere Dinge.


  • Beim Menschen wird Blut aus dem starken linken Ventrikel des Herzens durch Arterien zu peripheren Geweben gepumpt und kehrt durch Venen zum rechten Vorhof des Herzens zurück.
  • Nachdem das Blut in den rechten Vorhof zurückgekehrt ist, tritt es in den rechten Ventrikel ein und wird durch die Lungenarterie in die Lunge gepumpt und kehrt dann durch die Lungenvenen in den linken Vorhof zurück. Blut tritt dann in den linken Ventrikel ein, um wieder durch den systemischen Kreislauf zirkuliert zu werden.
  • Das Verschließen von Blutgefäßen wird als Vasokonstriktion bezeichnet. Vasokonstriktion tritt durch Kontraktion der Muskelwände von Gefäßen auf und führt zu einem erhöhten Blutdruck.
  • Vasokonstriktion ist wichtig, um den akuten Blutverlust bei Blutungen zu minimieren, die Körperwärme zu halten und den mittleren arteriellen Druck zu regulieren.
  • Die Erweiterung oder Öffnung von Blutgefäßen wird als Vasodilatation bezeichnet. Vasodilatation erfolgt durch Relaxation glatter Muskelzellen innerhalb der Gefäßwände.
  • Die Vasodilatation erhöht den Blutfluss, indem sie den Gefäßwiderstand verringert. Daher führt die Erweiterung der arteriellen Blutgefäße (hauptsächlich Arteriolen) zu einer Senkung des Blutdrucks.
  • Gefäßverengung: Die Verengung der Blutgefäße.
  • Gefäßwiderstand: Der Strömungswiderstand, der überwunden werden muss, um Blut durch das Kreislaufsystem zu drücken. Der Widerstand des peripheren Kreislaufs wird als systemischer Gefäßwiderstand (SVR) bezeichnet, während der Widerstand des Lungengefäßsystems als pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR) bezeichnet wird.
  • Gefäßerweiterung: Die Erweiterung der Blutgefäße.
  • mittlerer arterieller Druck: Der durchschnittliche arterielle Druck während eines einzelnen Herzzyklus.

Der Mensch hat ein geschlossenes Herz-Kreislauf-System, was bedeutet, dass das Blut niemals das Netzwerk aus Arterien, Venen und Kapillaren verlässt. Das Blut wird durch die Pumpwirkung des Herzens durch die Blutgefäße zirkuliert, von der linken Herzkammer durch die Arterien in das periphere Gewebe gepumpt und durch die Venen in den rechten Vorhof zurückgeführt. Es tritt dann in den rechten Ventrikel ein und wird durch die Lungenarterie in die Lunge gepumpt und kehrt durch die Lungenvenen in den linken Vorhof zurück. Blut tritt dann in die linke Herzkammer ein, um wieder zirkuliert zu werden.

Lungen-Kreislauf: Diagramm des Lungenkreislaufs. Sauerstoffreiches Blut wird rot dargestellt, sauerstoffarmes Blut blau.

Die Blutverteilung kann durch viele Faktoren moduliert werden, einschließlich einer Erhöhung oder Verringerung der Herzfrequenz und einer Erweiterung oder Verengung von Blutgefäßen.


Mastzellen, die historisch für ihre Funktion als Effektorzellen bei der Induktion allergischer Erkrankungen bekannt sind, befinden sich in allen vaskularisierten Geweben des Körpers, insbesondere in der Nähe von Blut- und Lymphgefäßen. Obwohl sie benachbarte Wächterzellen zu Blutgefäßen sind, muss noch untersucht werden, ob die räumliche Verteilung der Mastzellen den Grad der Angiogenese reguliert. Hier zeigte sich eine asymmetrische Verteilung der Mastzellen an der Augenoberfläche der Maus, wobei die Anzahl der Mastzellen entlang des nasalen Limbus der Hornhaut im Vergleich zur temporalen Seite verteilt ist. Unter Verwendung eines gut charakterisierten Mausmodells der durch Naht induzierten kornealen Neovaskularisation wurde gezeigt, dass ein Befall auf der nasalen Seite im Vergleich zu dem auf der temporalen Seite zu einer ausgedehnteren Angiogenese führt. Um den Einfluss der räumlichen Verteilung von Mastzellen auf die Angiogenese direkt zu beurteilen, wurde bei Mäusen mit Mastzellmangel eine Neovaskularisation induziert (cKit w-sh ). Im Gegensatz zu den Wildtyp-Mäusen (C57BL/6) zeigten cKit w-sh-Mäuse nach dem temporalen und nasalen Insult kein überproportionales Wachstum der Hornhautblutgefäße. Darüber hinaus schwächte die Cromolyn-vermittelte pharmakologische Blockade von Mastzellen an der Augenoberfläche die asymmetrische nasale und temporale Neovaskularisation ab, was darauf hindeutet, dass die räumliche Verteilung der Mastzellen signifikant zur angiogenetischen Reaktion an der Augenoberfläche beiträgt.

Unterstützt durch die NIH-Zuschüsse R01EY029727 (S.K.C.) und P30EY003790.

Offenlegungen: Keine deklariert.


Struktur und Funktionen von Blutgefäßen und Gefäßnischen im Knochen

Knochen bietet eine nährende Mikroumgebung für eine Reihe von Zelltypen, die wichtige physiologische Funktionen des Skeletts koordinieren, wie den Energiestoffwechsel, die Mineralhomöostase, die Osteogenese und die Hämatopoese. Endothelzellen bilden ein kompliziertes Netzwerk von Blutgefäßen, das verschiedene Mikroumgebungen im Knochen organisiert und erhält. Die kürzliche Identifizierung von Heterogenität in der Knochenvaskulatur unterstützt die Existenz mehrerer vaskulärer Nischen innerhalb des Knochenmarkkompartiments. Eine einzigartige Kombination von Zellen und Faktoren, die eine bestimmte Mikroumgebung definieren, liefert regulatorische Signale, um eine bestimmte Funktion zu vermitteln. Dieser Aufsatz diskutiert die jüngsten Entwicklungen in unserem Verständnis von vaskulären Nischen im Knochen, die eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Verhaltens von multipotenten hämatopoetischen und mesenchymalen Stammzellen während der Entwicklung und Homöostase spielen.

1. Einleitung

Jüngste Fortschritte in der Gefäßbiologie haben unser Verständnis und Wissen über Blutgefäße und ihre Eigenschaften bei verschiedenen physiologischen und pathologischen Zuständen erweitert. Blutgefäße fungieren nicht nur als Transportleitungssystem, sondern spielen auch eine wichtige Rolle bei der Organentwicklung, Gewebemorphogenese, Entzündung, Barrierebildung und Wundheilung [1–4]. Darüber hinaus legt die aktive Beteiligung von Blutgefäßen an der Pathogenese einer Reihe von Krankheiten die grundlegende Notwendigkeit nahe, diese vielseitigen Transportnetzwerke im Körper zu verstehen [5]. Blutgefäße bilden einen integralen Bestandteil des Skelettsystems und spielen mehrere Rollen bei der Aufrechterhaltung der Knochenhomöostase. Die Bedeutung von Blutgefäßen im Knochen wurde zunächst von Chirurgen bei der Reparatur und Heilung von Knochenbrüchen erkannt [6, 7]. Die wesentliche Rolle der Knochengefäße bei der Skelettentwicklung [8–10] und der Frakturheilung [6, 9, 11] ist ein intensives Forschungsgebiet. Darüber hinaus müssen die zellspezifischen Beiträge zu pleiotropen Funktionen des Knochens wie der Regulierung des Gesamtkörperstoffwechsels [12–14], der Gehirnfunktionen [15–17] und der Mineralhomöostase [18–20] noch verstanden werden.

Von Blutgefäßen im Knochen wird berichtet, dass sie hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) [21, 22] und mesenchymalen Stammzellen (MSCs) [23, 24] eine nährende Mikroumgebung bieten. Verschiedene Mikroumgebungen im Knochen müssen noch gut charakterisiert werden, um ihre Funktion während der Entwicklung, des Wachstums und der Krankheit zu verstehen. Die jüngsten technischen Fortschritte in der Knochenbildgebung haben unser grundlegendes Wissen über skelettale Blutgefäße erheblich verbessert. Diese Übersichtsarbeit soll einen Überblick über die jüngsten Entwicklungen und das gegenwärtige Verständnis des Knochengefäßsystems und seiner Mikroumgebungen geben.

2. Struktur und Charakterisierung von Blutgefäßen im Skelettsystem

2.1. Skelettblutzirkulation

Knochen hat ein ausgedehntes Netzwerk von Blutgefäßen (Abbildung 1), die fast 10–15 % des Herzzeitvolumens im Ruhezustand verbrauchen [25, 26]. Die räumliche Anordnung der Blutgefäße ermöglicht eine effiziente und optimale Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen an verschiedene Stellen innerhalb des Knochenmarkkompartiments. Unabhängig vom Knochentyp erfolgt die Hauptblutversorgung des Knochens von Arterien, die in die Kortikalis eintreten, die sich mit medullären Sinusoiden verbinden, um schließlich den Knochen über Venen zu verlassen [27, 28]. Form und Art des Skeletts können jedoch möglicherweise die Anordnung des Kapillarnetzes zwischen Arterien und Venen beeinflussen. Typische Röhrenknochen wie Femur und Tibia werden von mehreren Arterien und Arteriolen versorgt, die nach ihrer Blutversorgungsregion klassifiziert werden. Die zentrale Arterie, auch als Nährstoffarterie bezeichnet, tritt durch ein Foramen in den Knochen ein und verzweigt sich in eine Reihe kleinerer Arterien und Arteriolen, um maximale Bereiche des erwachsenen Knochens zu versorgen. Es hält hohen Blutdruck aufrecht, um entfernte Orte zu erreichen, die normalerweise in Kapillaren in der Metaphyse und im Endosteum enden. Es gibt eine zentrale große Vene, die Blut aus Kapillaren in verschiedenen Regionen aufnimmt und sauerstoffarmes Blut und Nährstoffabfälle aus dem Knochen ableitet [29]. Periostale Arterien versorgen die äußere Oberfläche des Knochens und sind über die Volkmann-Arterien mit den in der Kortikalis vorhandenen Haversschen Arterien verbunden. Haverssche Arterien verlaufen in der Kortikalis parallel zur Längsachse des Röhrenknochens, während kürzere Volkmann-Arterien senkrecht zur Röhrenknochenachse verlaufen [30, 31]. Haverssche Arterien konvergieren schließlich in metaphysäre Kapillaren, um Blut in die Markregion zu liefern. Im Gegensatz dazu hat die Blutversorgung von epiphysären Arterien keinen Weg, um in den Markbereich der Röhrenknochen einzudringen, wodurch eine separate Blutzirkulation in der Epiphysenregion aufrechterhalten wird. Epiphysäre Arterien dringen in den Knochen aus einem schweren Netzwerk von periartikulären Gefäßplexus ein, das nahe den Enden der Röhrenknochen vorhanden ist. Die Venen, die das epiphysäre Blut ableiten, sind im Vergleich zu den Venen im Markraum relativ kleiner (Abbildung 1).

2.2. Heterogenität in Blutgefäßen

Divergenz in der arteriellen Blutversorgung sieht die Existenz mehrerer Venen und Kapillar-Subtypen im Knochen vor. Die Vielfalt innerhalb dieser Blutgefäße wurde jedoch bis vor kurzem nicht gut gewürdigt. Gefensterte oder sinusförmige Kapillaren bilden die Mehrheit der Blutgefäße im skelettalen Gefäßsystem. Dies sind stark verzweigte Netzwerke von Blutgefäßen, die in der Markhöhle von Knochen vorhanden sind. Sinusoidale Endothelzellen exprimieren den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-3 (VEGFR3), während das knochenarterielle Endothel für Vegfr3 negativ ist [32]. Gefäßstrukturen im Knochen können als Laminin +/niedriger Sca-1 –/niedrige Sinusoide, Sca-1 + Laminin + endosteale Gefäße und Sca-1 + Laminin + zentrale Arterien abgegrenzt werden [33]. Die Untersuchung von Blutgefäßen während der postnatalen Entwicklung führte zur Identifizierung eines neuen Blutgefäß-Subtyps namens Typ H, der in aktiv wachsenden Knochenregionen vorkommt. Sie werden als Typ H bezeichnet, da sie hohe Konzentrationen der Blutgefäßmarker Endomucin (Emcn) und CD31 (Pecam1) im Vergleich zu sinusoidalen Gefäßen exprimieren, die niedrige Konzentrationen dieser Marker exprimieren und daher als Typ L bezeichnet werden [8, 10].

In einem aktiv wachsenden Knochen sind Gefäße vom Typ H in der Metaphyse und im Endosteum vorhanden, während Gefäße vom Typ L die gesamte Markregion dominieren. Kapillaren vom Typ H sind im Vergleich zu einem verzweigten Netzwerk von Kapillaren vom Typ L linear strukturierte, säulenförmig angeordnete Blutgefäße. Die Leitfronten von Typ-H-Gefäßen, die die Angiogenese im Knochen vermitteln, enthalten bauchige lumenisierte Strukturen [10, 29]. Die funktionelle Bedeutung dieser einzigartigen Strukturen in der Gefäßfront bleibt jedoch unbekannt. Arterien und Arteriolen exprimieren Ephrin B2 (Efnb2) und sind negativ für die Emcn-Expression. Eine Subpopulation von Endothelzellen innerhalb des Endothels vom Typ H, die sowohl Efnb2 als auch Emcn exprimiert, wird vorgeschlagen, um arterielle Blutgefäße (Efnb2+, Emcn–) zu erzeugen. Diese Subfraktion von Typ-H-Blutgefäßen zeigt die Expression anderer arterieller Marker wie Sox17 und Neuropilin-1 [34]. Arterien sind eng umschlossen von α- glatter Muskelaktin+ (αSMA+) mesenchymale Zellen, während kleinere Arteriolen αSMA− und Platelet-derived Growth Factor Rezeptor Beta+ (PDGFRβ+) perivaskuläre Zellen. Mehrere Arten von mesenchymalen Knochenzellen und ihre Assoziation mit Blutgefäß-Subtypen werden später in diesem Review diskutiert. Daher ist das Knochengefäßsystem heterogen, einzigartig und erfordert eine gründliche Untersuchung, um gewebespezifische Gefäßmodifikationen und spezialisierte Funktionen zu verstehen.

3. Blutfluss und Sauerstoffversorgung im Knochen

Die räumliche Anordnung der Blutgefäße ist in jedem Gewebe kompliziert und einzigartig, um eine angemessene Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des gesamten Gewebes oder Organs zu gewährleisten. Die Organisation verschiedener Blutgefäß-Subtypen in Röhrenknochen weist auf ein eigentümliches Blutflussmuster hin. Die Blutgeschwindigkeit ist in Typ-H-Gefäßen höher als in Typ-L-Gefäßen. Wenn Blut aus Kapillaren vom Typ H nach unten fließt, sinkt die Blutgeschwindigkeit mit jedem Gefäßzweig in der Metaphyse, um eine charakteristisch niedrige Geschwindigkeit für Kapillaren vom Typ L in der Diaphyse zu erreichen. Häufiges Verzweigen und Verbinden von Gefäßnetzwerken in der Diaphyse hält die Blutgeschwindigkeit in den diaphysären Kapillaren niedrig [29, 35].

3.1. Sauerstoffstatus in knochenvaskulären Mikroumgebungen

Das besondere Blutflussmuster im Knochen stimmt mit dem Sauerstoffstatus der Knochenmikroumgebung überein. Messung der lokalen Sauerstoffspannung (pO2) in lebenden Mäusen zeigte, dass pO2 ist im enossalen Knochenbereich höher als in den tieferen sinusoidalen Bereichen. Endostale Regionen werden durch Typ-H-Kapillaren und Arteriolen vaskularisiert, im Vergleich zu Typ-L-Gefäßen in sinusoidalen Regionen [36]. Es wurde auch gezeigt, dass eine niedrige vaskuläre Permeabilität in arteriellen und Typ-H-Gefäßen im Vergleich zu gefensterten, hochpermeablen Sinusoiden niedrige reaktive Sauerstoffspezies (ROS) in der Mikroumgebung aufrechterhält [35].Die Analyse von HSCs in Hoechst-perfundierten Mäusen zeigte, dass die Lokalisation von Langzeit-HSCs (LT-HSCs) auf die am wenigsten perfundierten Regionen im KM beschränkt ist [37, 38]. Die sauerstoffarme oder hypoxische Mikroumgebung unterstützt den Erhalt von HSCs und schützt sie vor Schäden durch Sauerstoffstress [39]. Die Hypoxie-abhängige Stabilisierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF) ist essentiell für den kanonischen HIF-vermittelten Signalweg, der unterschiedliche Rollen in Blutgefäßen [8, 34], mesenchymalen Zellen [40] und hämatopoetischen Zellen [39, 41, 42] spielt. in der BM-Mikroumgebung.

Hypoxie und HIF-1α-vermittelte Regulation des Chondrozytenwachstums und -überlebens ist für die Chondrogenese und die Entwicklung von Wachstumsplatten essentiell [43, 44]. Ein wichtiges nachgelagertes Ziel von HIF-1α ist VEGF, ein grundlegender Faktor, der bei physiologischen und pathologischen Zuständen für die Blutgefäßbildung benötigt wird [45]. VEGF spielt eine pleiotrope Rolle bei der Regulierung mehrerer Prozesse während der Knochenentwicklung, des Knochenwachstums und der Knochenreparatur [46]. Genetische Studien an Chondrozyten zeigten neben der Regulation der Chondrogenese wesentliche Funktionen ihres VEGF bei der Angiogenese und Knochenbildung [47, 48]. Somit kontrolliert die Hypoxie-vermittelte Regulation von HIF die VEGF-Spiegel, um das Blutgefäßwachstum und die Osteogenese im Knochen zu koppeln [49, 50]. Die Stabilisierung von HIF bei Osteoprogenitoren führt zur Erweiterung der HSC-Nische und zur Förderung der Erythropoietin-Produktion im Knochen [51]. HSCs nutzen auch die HIF-Signalgebung, um ihren Zellzyklus und ihren Ruhezustand im BM präzise zu regulieren [42].

Genetische und pharmakologische Manipulationen des Blutflusses bei sich entwickelnden Zebrafischen beeinflussten die Stickoxid-Synthase-Signalgebung in primitiven HSCs, was zu einer fehlerhaften HSC-Entwicklung führte [52]. Der Blutfluss ist auch ein wichtiger Akteur bei der Mobilisierung hämatopoetischer Zellen aus den Knochen zu verschiedenen Organen und Geweben. Bei Mäusen fördern sinusförmige Gefäße mit hoher Permeabilität die Migration und Differenzierung von HSPCs [35]. Eine mit zunehmendem Alter abnehmende Anzahl von Typ-H-Gefäßen und Arteriolen im Knochen führt zu einer verminderten skelettalen Durchblutung und HSC-Funktion [29, 34]. Darüber hinaus führt die Manipulation des Blutflusses im Knochen zu einer fehlerhaften Angiogenese und Knochenbildung [29], was auf den Blutfluss als mögliche Ursache für altersbedingten Knochenverlust hindeutet. Diese überzeugenden Beweise belegen die Bedeutung des Blutflusses für die Aufrechterhaltung der Skeletthomöostase durch die Regulierung der Knochenbildung und Hämatopoese.

3.2. Klinische Bedeutung des Blutflusses im Skelett

Trotz unterschiedlicher Knochenstrukturen waren Studien mit Nagetiermodellen für die Entwicklung therapeutischer Strategien zur Bekämpfung menschlicher Knochenkrankheiten von Vorteil. Das grundlegende Verständnis der Blutgefäße und des Blutflusses im Skelettsystem wird hauptsächlich aus Erkenntnissen in Nagetiermodellen abgeleitet. Nagetiere zeigen ähnlich wie Menschen einen altersbedingten Knochenverlust. Bemerkenswerterweise korrespondiert die Feststellung einer Abnahme der knochenarteriellen Kapillaren mit dem Alter bei Mäusen [34] mit einer altersbedingten Abnahme des femoralen arteriellen Blutflusses beim Menschen [53]. Die jüngste Demonstration von verminderten Typ-H-Gefäßen bei älteren und osteoporotischen Menschen [54] unterstreicht die Bedeutung der Untersuchung von skelettalen Blutgefäßen bei Nagetieren.

Eine zunehmende Zahl klinischer Beweise weist auf die Bedeutung des Blutflusses für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Skelettsystems hin. In den Knochen älterer Frauen mit osteoporotischen Erkrankungen wurde eine verminderte Blutversorgung gemessen [55]. Eine Beeinträchtigung der Blutversorgung des Knochens führt zum Absterben von Knochenzellen, was zur Entwicklung einer Osteonekrose führt [56]. Eine vergleichende Studie an Patienten mit einseitiger arterieller Verschlusskrankheit zeigte eine schädliche Wirkung einer gestörten Durchblutung auf die Knochenmineralisierung [57]. Durchblutungsstörungen in der subchondralen Region wurden als potenzieller Mechanismus zur Entstehung von Osteoarthritis identifiziert [58]. Systemische Erkrankungen wie Diabetes [59], chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen [60] und Bluthochdruck [61], die die Gefäßperfusion beeinträchtigen, sind mit Knochendefekten verbunden. Darüber hinaus ist die Blutversorgung entscheidend für die Initiierung der Kallusbildung während der Frakturheilung und -reparatur [6]. An Frakturstellen wird eine fehlerhafte Blutgefäßbildung beobachtet, die verzögerte Heilungs- und Regenerationsprozesse zeigt [50]. Nichtgebrauchsinduzierte Osteopenie-Erkrankungen wie Bettruhe und Entlastung der Hinterbeine wurden ebenfalls mit Veränderungen der Knochendurchblutung in Verbindung gebracht [62, 63]. Trotz klinischer Daten, die experimentelle Ergebnisse stützen, ist weitere Forschung erforderlich, um die molekularen Mechanismen zu verstehen, die an der Entstehung dieser klinischen Zustände beteiligt sind.

4. Die vaskuläre Mikroumgebung für mesenchymale Zellen

4.1. Arten von mesenchymalen Stamm- und Vorläuferzellen, die Knochenmarkstroma . bilden

Zellen der mesenchymalen Linie, die eine Mehrheit der Stromazellpopulation des Knochenmarks umfassen, bilden eine wichtige Komponente der Mikroumgebung des Knochenmarks. Multipotente mesenchymale Stamm- und Vorläuferzellen (MSPCs) können verschiedene Arten von mesenchymalen Stromazellen des Knochenmarks erzeugen, einschließlich Osteoblasten, Chondrozyten, Adipozyten und retikulären Zellen. Das Verständnis der hierarchischen Beziehung von BM-Stromazellen ist immer noch ein intensives Forschungsgebiet. Obwohl der perivaskuläre Ursprung von MSPCs in verschiedenen Organen vorgeschlagen wurde [23], wurden im sich entwickelnden Knochenmark unterschiedliche Wellen von Stromazellen identifiziert [64, 65]. Techniken zur Verfolgung genetischer Abstammungslinien haben bedeutende Erkenntnisse zum Verständnis der mit BM-Mesenchymzellen verbundenen Heterogenität geliefert. Nestin-GFP+-Zellen umhüllen Endothelzellen (ECs), die Arterien und Typ-H-Kapillaren bilden. Perivaskuläre Nestin-GFP+-Zellen wurden identifiziert, um frühe MSPCs zu markieren, die Knochenmarkstroma und Knochenlinienzellen erzeugen können [66]. In ähnlicher Weise besitzen osterix+ neonatale Mesenchymzellen das Potenzial, Knochenlinienzellen, Chondrozyten, Adipozyten und BM-Stroma zu erzeugen. Im Gegensatz dazu zeigen osterix+ embryonale und adulte mesenchymale Zellen ein begrenztes Potenzial [64]. Bemerkenswerterweise sind sowohl Osterix+- als auch Nestin-GFP+-Zellen in der Nähe von Typ-H-Kapillaren vorhanden und fehlen um perisinusoidale Typ-L-Kapillaren [8, 35]. Es wurde vorgeschlagen, dass perisinusoidale Stromazellen, die den Leptinrezeptor (LepR) exprimieren, zu Knochenlinienzellen beitragen, wenn sie früh während der Entwicklung markiert werden [67]. Bemerkenswerterweise fördert die LepR-Expression in adulten mesenchymalen Zellen ihr adipogenes Potenzial, das das osteogene Zellschicksal hemmt [68]. LepR+-Zellen tragen zu C-X-C-Motiv-Chemokinligand 12 (Cxcl12) bei, der Zellen im Knochenmark exprimiert [69]. Cxcl12-exprimierende Nestin-negative mesenchymale Zellen stellen die HSC-unterstützende Mikroumgebung bereit [70]. Daher wird es interessant sein, eine induzierbare (–CreER) System zum Verständnis des stadienspezifischen Beitrags von LepR+-Zellen im BM-Stroma.

Im Gegensatz zu perivaskulären MSPCs wurde auch identifiziert, dass Zellen nichtperivaskulären Ursprungs zu Knochenlinienzellen und BM-Stroma beitragen. Zelllinien chondrogenen Ursprungs nachverfolgen unter Verwendung von Col2-CreER demonstrierten ihr Potenzial, Knochenlinienzellen und Cxcl12-reiche retikuläre Stromazellen zu bilden [65]. In ähnlicher Weise kann die Abstammungsverfolgung mit anderen chondrogenen Systemen wie Sox9- und Aggrecan-CreER bestätigte auch das Potenzial der Zellen, mehrere mesenchymale Zelllinien zu erzeugen. Die Identifizierung von Gremlin1 als Marker für Zellen mit osteochondroretikulärem Potenzial weist auf die mögliche Existenz unterschiedlicher Vorläufer-Subtypen innerhalb des MSPC-Pools hin. In der Wachstumsfuge und im Metaphysenbereich wurden klonal expandierende Gremlin1+-Zellen identifiziert, denen das Differenzierungspotential von Adipozyten fehlt [71]. Diese Studien zeigen die Existenz von Heterogenität in MSPCs und müssen Subtypen innerhalb der Population verstehen, um ihre hierarchische Beziehung zu identifizieren.

4.2. Lokalisierung mesenchymaler Stromazellen in der Gefäßnische

Die Lokalisierung von MSPCs legt nahe, dass mehrere Regionen innerhalb der Mikroumgebung des Knochenmarks MSPCs unterstützen und Nischen bieten können. Col2+-, Sox9+- und Aggrecan+-Zellen befinden sich auf der Wachstumsfuge, einer avaskulären Region [65]. Gremlin1+-Zellen sind sowohl in der Wachstumsfuge als auch in der Metaphyse vorhanden [71]. Nestin-GFP+-Zellen befinden sich um Arterien und in der Metaphyse [35, 66]. PDGFRβ+ mesenchymale Zellen zeigen ein ähnliches Verteilungsmuster wie Nestin-GFP+ Zellen [34]. Die Mehrheit der osterix+-Zellen befindet sich in der Metaphyse um Typ-H-Gefässe [8, 64]. LepR+- und Cxcl12+-Zellen sind größtenteils um Gefäße vom Typ L (perisinusoidal) lokalisiert [67, 68]. Chondrozyten sind in der avaskulären Zone vorhanden, typischerweise in der Wachstumsfugen- oder Epiphysenregion von Knochen [65]. Osteogene Vorläufer sind spezifisch um Typ-H-Gefße in der Metaphyse und im Endosteum lokalisiert [8]. Fettzellen oder Adipozyten befinden sich bevorzugt im perisinusoidalen Raum der Diaphyse [68]. Retikuläre Zellen sind auch um Typ-L-Gefäße in der perisinusoidalen Region lokalisiert [67, 69]. Vaskuläre glatte Muskelzellen sind αSMA+ periarterielle Zellen, die Arterien in der Mikroumgebung des Knochenmarks eng umhüllen [8, 34]. Daher lokalisieren Subpopulationen von heterogenen mesenchymalen BM-Stromazellen vorzugsweise um bestimmte Blutgefäß-Subtypen, was auf die Existenz spezialisierter vaskulärer Mikroumgebungen hindeutet (Abbildung 2).

Es gibt Hinweise auf die zentrale Rolle von Blutgefäßen bei der Unterstützung der lokalen Mikroumgebung. Eine hohe Expression proosteogener Faktoren in Typ-H-Gefäßen erzeugt die für Osteoprogenitoren erforderliche Mikroumgebung. Die Förderung von Typ-H-Kapillaren im Knochen führt zu verbesserten Osteoprogenitorzahlen [8, 10]. In ähnlicher Weise bindet der vom Endothel freigesetzte Thrombozyten-Wachstumsfaktor B (PDGF-B) an den auf mesenchymalen Zellen vorhandenen PDGF-Rezeptor, um wachstumsvermittelte Signalwege zu aktivieren [72]. Überexpression von PDGF-B im Knochenendothel führt zu erhöhtem PDGFRβ+ perivaskuläre mesenchymale Zellen im Knochenmark [34]. Mesenchymale Zellen setzen auch angiogenetische Faktoren wie VEGF, Angiopoietin, FGF und BMP frei [3, 4], um eine gegenseitige Beziehung bei der Regulierung einer spezifischen Mikroumgebung des Knochenmarks aufrechtzuerhalten.

5. Blutgefäße in der Mikroumgebung der hämatopoetischen Stammzellen (HSC)

5.1. Knochenendothelzellen in der HSC-Erhaltung

Eine starke Interdependenz von ECs und HSCs wurde sowohl während der primitiven als auch der definitiven Hämatopoese gezeigt [22, 73, 74]. Die Bedeutung des BM-Gefäßsystems wurde zunächst nur bei der Thrombopoese, der Stammzellmobilisierung und dem Homing erkannt [21]. Die Identifizierung des Vorkommens von Langzeit-HSZ (LT) in der Nähe von Blutgefäßen weckte ein immenses Interesse auf dem Gebiet, die vaskuläre Nische des Knochenmarks zu verstehen [75]. Es wurde identifiziert, dass kultivierte ECs aus nicht-hämatopoetischen Organen wie Herz und Leber HSCs erhalten in vitro, während ECs aus der Niere dieses Potenzial nicht besitzt [76]. Später deutete die Identifizierung gewebespezifischer molekularer Signale in ECs [77] auf ein einzigartiges Potenzial des Knochenmarksendothels hin, HSCs und Hämatopoese im Vergleich zu ECs aus anderen Organen tiefgreifend zu unterstützen.

Endothelspezifische Deletion von Glykoprotein 130 (gp130), einer Untereinheit von Rezeptoren, die die IL-6-Chemokinfamilie binden, führte zu hypozellulärem Knochenmark und reduzierten HSC-Zahlen [78]. Die Regeneration sinusförmiger ECs nach der Bestrahlung wurde durch die Hemmung der VEGFR2-Signalgebung mit einem blockierenden Antikörper stark beeinträchtigt [79]. Es wurde vorgeschlagen, dass E-Selectin ausschließlich im Endothel des Knochenmarks exprimiert wird, und die Deletion dieses Gens verstärkt die Ruhe und Resistenz von HSC gegenüber Bestrahlung [80]. Zusätzlich zum direkten Zellkontakt wurde gezeigt, dass ECs lösliche Faktoren freisetzen, die als angiokrine Faktoren bezeichnet werden, um die HSC-Mikroumgebung zu regulieren [2]. Cxcl12 und Stammzellfaktor (Scf) sind wichtige und umfassend untersuchte angiokrine Faktoren von KM-ECs, die an der Regulierung der HSC-Homöostase beteiligt sind. Endothelzellspezifische Deletion von Scf führte zu verringerten HSC-Zahlen mit verringertem Repopulationspotenzial nach BM-Transplantation [81]. In einer ähnlichen Studie führte die Deletion von Cxcl12 in ECs zu einer Depletion von HSCs und ihrer langfristigen Repopulationsaktivität [69]. In einer kürzlich durchgeführten Studie führte die Aktivierung des Notch-Signalwegs in ECs zur Expansion sowohl zellulärer als auch angiokriner Komponenten der HSC-Mikroumgebung. Endotheliale Notch-Signalgebung förderte die Bildung neuer Typ-H-Kapillaren, kleiner Arteriolen, PDGFRβ+ perivaskuläre mesenchymale Zellen und zelluläre Scf-Spiegel [34].

5.2. Arteriolare Mikroumgebungen für Langzeit-HSZ

Es wurde gezeigt, dass arterioläre Mikroumgebungen, die aus arteriellen ECs und umgebenden NG2+ mesenchymalen Zellen bestehen, HSC in einem Ruhezustand halten [82]. In ähnlicher Weise wurde auch gezeigt, dass sinusoidale Blutgefäße und umgebende LepR+-Mesenchymzellen Mikroumgebungen zur Aufrechterhaltung der HSC-Population bereitstellen [83]. In einer anderen Studie, α-Catulin GFP+ c-Kit+ HSCs lokalisieren sich in der zentralen Markregion, die aus einer sinusoidalen Mikroumgebung besteht, die aus sinusoidalen Blutgefäßen und LepR+ mesenchymalen Zellen gebildet wird. Es schlägt auch eine einzige perisinusoidale Mikroumgebung sowohl für ruhende als auch sich teilende HSCs vor [84]. Es wurde gezeigt, dass arterielle Blutgefäße mit geringerer Permeabilität HSC in einem niedrigen ROS halten, verglichen mit hochpermeablen Sinusoiden, die am Zelltransport und beim Homing beteiligt sind [34, 35]. Die endotheliale Notch-signalvermittelte Amplifikation arteriolärer Blutgefäße führt zur Erweiterung von HSC-Nischen, die zu erhöhten HSC-Zahlen und deren Funktion bei jungen Mäusen führen [34]. Kürzlich wurde die Hoxb5-Expression in BM identifiziert, um die LT-HSC-Population abzugrenzen. Die räumliche Lokalisierung von Hoxb5+ HSCs zeigt, dass sie direkt an VE-Cadherin+ ECs angelagert sind, was auf ihre enge Assoziation mit Blutgefäßen in der BM-Mikroumgebung hinweist [85]. Die Studie liefert keine weiteren Details zur vaskulären Mikroumgebung in der Nähe von Hoxb5+ HSCs. Es wird interessant sein, die Lokalisation von Hoxb5+ HSCs im Kontext mehrerer vaskulärer Kompartimente in der BM-Mikroumgebung zu verstehen.

6. Abschließende Bemerkungen

Trotz des zunehmenden Interesses an der Knochenvaskulatur und der Tatsache, dass die Manipulation von Blutgefäßen die BM-Mikroumgebung regulieren könnte, ist unser Wissen über heterogene vaskuläre Nischen und endotheliale regulatorische Faktoren begrenzt, um Einblicke in die gefäßvermittelte Organisation der BM-Mikroumgebung zu gewinnen. Tabelle 1 fasst wichtige Faktoren zusammen, die in Knochenendothelzellen untersucht wurden, und ihre spezifischen Funktionen. Es wurde immer deutlicher, dass das Knochengefäßsystem hochkomplex ist, heterogen aus verschiedenen Blutgefäßtypen zusammengesetzt ist und mit spezialisierten Funktionen ausgestattet ist, die die Knochenbildung, Hämatopoese und Knochenregeneration steuern. ECs, die diese heterogenen Blutgefäße zusammen mit ihren freigesetzten angiokrinen Faktoren bilden und die umgebenden Zelltypen unterstützen, tragen zur Bildung mehrerer Mikroumgebungen im Knochenmark bei. Darüber hinaus reguliert der lokale Sauerstoffstatus, der durch die Organisation von Kapillaren und Mikrozirkulation erzeugt wird, das Verhalten und die Funktionen von Mikroumgebungen. Die Beteiligung mehrerer Faktoren und Zelltypen legt die Existenz disziplinierter Regulationsmechanismen nahe, um die Integrität lokaler Nischen zu kontrollieren. Die Sezierung zellulärer und molekularer Komponenten dieser lokalen Mikroumgebungen wird unser Verständnis von klinisch bedeutsamen HSCs und MSCs im Knochen verbessern.

Die Knochenmasse ist bei physiologischen Veränderungen wie dem Altern und bei systemischen Erkrankungen wie Diabetes [86] und Hypothyreose [87] stark beeinträchtigt. Die BM-Mikroumgebung wird entsprechend diesen physiologischen und pathologischen Bedingungen im Körper modifiziert. Diese Veränderungen beinhalten möglicherweise eine Verstärkung oder Verringerung einer spezifischen Mikroumgebung innerhalb des Knochenmarkkompartiments, um Veränderungen in der Physiologie des gesamten Körpers zu kompensieren. Beispielsweise führen altersbedingte physiologische Veränderungen zum Verlust von Knochenmasse und gehen mit dem Verlust von Typ-H-Gefäßen einher, die die unterstützende Mikroumgebung für Osteoprogenitoren darstellen [8]. Ebenso wurden Veränderungen der BM-Mikroumgebung bei Krebs und Metastasierung beobachtet [88, 89]. Diese Beweise sprechen stark dafür, dass die dynamische Natur der Mikroumgebung des Knochenmarks basierend auf den lokalen und systemischen Anforderungen und Funktionen Veränderungen unterliegt.

ECs, die eine zentrale Rolle bei der Konstruktion und Orchestrierung verschiedener Mikroumgebungen im BM spielen, könnten potenziell als ausgezeichnetes Ziel dienen, um spezifische Nischen im Knochen zu manipulieren. Die Reaktivierung von Typ-H-Gefäßen bei gealterten Mäusen könnte die Neoosteogenese fördern, was zu neuer Knochenbildung und Zunahme der Knochenmasse führt [8, 29]. Trotz potenzieller therapeutischer Anwendungen beeinträchtigt das begrenzte Wissen über das Knochengefäßsystem unser Verständnis der Organisation und Lokalisierung von Mikroumgebungen im Knochen erheblich. Die Charakterisierung heterogener Blutgefäße und ihrer vom Endothel abgeleiteten Faktoren sowie weitere Einblicke in die zellulären und molekularen Komponenten von Mikroumgebungen sind entscheidend, um die Interaktion und Rolle von Blutgefäßen bei der Regulierung der Knochenmarkarchitektur unter verschiedenen physiologischen und pathologischen Zuständen aufzuklären.

Interessenskonflikte

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieser Arbeit besteht.

Danksagung

Die Finanzierung wurde vom Wellcome Trust, der Royal Society und dem Medical Research Council, UK, bereitgestellt.

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3. Blut transportiert Nährstoffe und Hormone

Blut spielt eine große Rolle bei der Verdauung und den Funktionen des endokrinen Systems. Verdaute Nährstoffe werden durch Kapillaren in den Zotten, die den Dünndarm auskleiden, in den Blutkreislauf aufgenommen. Zu diesen Nährstoffen gehören Glukose, Aminosäuren, Vitamine, Mineralstoffe und Fettsäuren. Das Blut transportiert auch einige Hormone, die von den Drüsen des endokrinen Systems abgesondert werden, zu Zielorganen und -geweben.


MRNA-Lokalisierung in Endothelzellen reguliert die Keimung von Blutgefäßen

rab13-Transkripte werden an die Vorderkante von wandernden Endothelzellen gerichtet und dort lokal translatiert, was ihre protrusive Aktivität während der Entwicklungsangiogenese verfeinert.

Die Polarität auf zellulärer Ebene durch asymmetrische Lokalisierung zellulärer Komponenten und Moleküle einschließlich mRNAs spielt eine zentrale Rolle bei verschiedenen biologischen Prozessen. Zum Beispiel die Lokalisierung von mütterlichen bicoid, oskar und gurken mRNA zu gegenüberliegenden Enden innerhalb der Drosophila Eizelle ist der Schlüssel für die frühe Achsenbildung im Embryo. Auch bei asymmetrischen Zellteilungen werden bestimmte Proteine ​​und mRNAs gezielt auf bestimmte subzelluläre Territorien gelenkt und landen somit nur in einer der Tochterzellen, wodurch in jeder der Zellen ein eigenes Entwicklungsprogramm ausgelöst wird [1].

Während der Zellmigration hat sich eine polare Verteilung von Proteinen, die das Zytoskelett regulieren, als wichtig für die Etablierung und Aufrechterhaltung der Direktionalität erwiesen. In diesem Zusammenhang wurde über die Akkumulation bestimmter mRNAs an Vorsprüngen verschiedener wandernder Zelltypen berichtet, und es wird angenommen, dass ihre lokale Translation zur Regulierung von Aktin und der fokalen Adhäsionsdynamik an der Vorderkante beiträgt [2]. Inwieweit solche dynamischen subzellulären Verteilungen bestimmter Transkripte jedoch an komplexeren morphogenetischen Ereignissen wie der Sprossing-Angiogenese (einem Prozess, der neue Blutgefäße durch Sprossung und Migration von Endothelzellen aus bereits bestehenden Gefäßen erzeugt) beteiligt sind, wurde nicht untersucht.

Wichtigste Ergebnisse

In diesem Preprint untersuchen Costa und Kollegen das Vorhandensein und die funktionelle Relevanz von asymmetrisch lokalisierten Transkripten in wandernden Endothelzellen. Um solche Transkripte zu identifizieren, verwenden sie Human-Nabelvenen-Endothelzellen (HUVECs) in einer modifizierten Boyden-Kammer, die die Trennung von Zellvorsprüngen von den Zellkörpern ermöglicht. Die anschließende RNA-Seq-Analyse dieser Proben ergab eine Reihe von 320 mRNAs, die in den Vorsprüngen von HUVECs angereichert sind, von denen viele für Proteine ​​kodieren, von denen bekannt ist, dass sie sich an der Vorderkante wandernder Zellen ansammeln und an der Regulation von Zellen beteiligt sind Beweglichkeit. Eine der stärksten Anreicherungen innerhalb der Zellprotrusionsfraktion wurde für die mRNA der kleinen GTPase RAB13 nachgewiesen, einem bekannten Regulator des zellulären Vesikeltransports, von dem zuvor berichtet wurde, dass er für die gerichtete Migration während der Zebrafisch-Angiogenese erforderlich ist [3]. Die Autoren zeigen anschließend, dass RAB13 mRNA lokalisiert sich tatsächlich in vitro in der am weitesten distal gelegenen Region von Endothel-Spitzenzellen und dass die Transkripte auch an der Vorderkante von Endothelzellen aktiv translatiert werden. Durch das Löschen verschiedener Teile der RAB13 3’UTR Costa et al. identifizieren Sie eine spezifische 192-nt-Postleitzahl-Sequenz, die essentiell und ausreichend ist, um mRNAs an die Vorderkante von wandernden Endothelzellen zu lenken. Um diese Ergebnisse auch in einer komplexeren in-vivo-Situation zu testen, etablieren die Autoren ein vaskuläres spezifisches in-vivo-RNA-Markierungssystem in Zebrafischembryonen und zeigen, dass auch während der embryonalen angiogenen Keimung die rab13 Die 3’UTR-Sequenz ist in der Lage, Transkripte an der Vorderkante von Endothelzellen zu lokalisieren.
Um schließlich eine funktionelle Rolle für die spezifische subzelluläre Lokalisation von rab13 mRNA während der Angiogenese erzeugen die Autoren Zebrafisch-Mutanten, die eine Deletion innerhalb der rab13 3’UTR, die das polarisierte Erscheinungsbild der Transkripte stark reduziert (aber keinen allgemeinen Verlust der mRNA verursacht). Eine anschließende Zeitrafferanalyse während der arteriellen Sprossung und Bildung intersegmentaler Blutgefäße zeigt, dass in Abwesenheit von lokalisierten rab13 mRNA bilden die sprießenden Gefäße häufig vorübergehende ektopische Verzweigungen an unterschiedlichen Positionen auf ihrer Migrationsroute, was wahrscheinlich auf Probleme bei der Suche nach dem richtigen Migrationspfad zurückzuführen ist. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die korrekte subzelluläre Akkumulation von rab13 mRNA an der Vorderkante liefert kritische Positionsinformationen, die für die Feinabstimmung des angiogenen Keimens in vivo erforderlich sind.

Warum das cool ist

Die Ergebnisse von Costa et al. zeigen deutlich, dass das subzelluläre Targeting bestimmter Transkripte nicht nur ein wichtiges Merkmal von wandernden Fibroblasten, Neuronen oder Krebszellen ist, sondern dass dieses Konzept der subzellulären Asymmetrie auch für die richtige Entwicklungsangiogenese erforderlich ist. Bemerkenswert ist, dass die Störung von rab13 Die Lokalisierung des Transkripts (und nicht seine Gesamtexpression) während der Angiogenese ist ausreichend, um das Migrationsverhalten von Endothelzellen zu beeinflussen. Interessanterweise ist der Morpholino-vermittelte Knock-down von rab13 bei Zebrafischen die Bildung intersegmentaler Gefäße und die Ausrichtung der Spitzenzellen behindert, was darauf hindeutet, dass die hier berichteten Defekte bei Fehllokalisation von rab13 Transkripte stellen eine hypomorphe Situation dar, die die Bedeutung der Transkriptlokalisierung und der lokalen Translation von Rab13 an der Vorderkante für seine Migrationsfunktion widerspiegelt. Diese Ergebnisse implizieren daher, dass das subzelluläre Targeting bestimmter Transkripte während der Angiogenese eine weitere Komplexitätsebene bei der Regulation des Endothelzellverhaltens und der gerichteten Migration darstellt.

Offene Fragen

  • Wie ist die Ansammlung von rab13 mRNA an der Leading Edge vermittelt, welche Interaktionspartner sind am Transport und der Verankerung der Transkripte beteiligt?
  • Welches lokale Signal geht der dynamischen Akkumulation von Transkripten an einer bestimmten Stelle voraus?
  • Welche Transkripte außer denen, die für Zytoskelett-Regulatoren kodieren, sind in den Vorsprüngen angereichert? Sind auch mRNAs, die für Komponenten bestimmter Signalwege kodieren, an der Vorderkante angereichert?

Weiterlesen

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Schlüssel zur Regeneration von Blutgefäßen entdeckt

Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) identifiziert einen Signalweg, der für die Angiogenese, das Wachstum neuer Blutgefäße aus bereits bestehenden Gefäßen, unerlässlich ist. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Naturkommunikation, können gegenwärtige Strategien zur Verbesserung des Blutflusses in ischämischem Gewebe verbessern, wie sie beispielsweise bei Atherosklerose und mit Diabetes assoziierten peripheren Gefäßerkrankungen gefunden werden.

„Unsere Forschung zeigt, dass die Bildung voll funktionsfähiger Blutgefäße die Aktivierung der Proteinkinase Akt durch ein Protein namens R-Ras erfordert, und dieser Mechanismus ist für die Bildung der heiligen Struktur oder des Lumens eines Blutgefäßes notwendig.“ sagt Masanobu Komatsu, Ph.D., außerordentlicher Professor am Lake Nona Campus von SBP. "Die Ergebnisse sind wichtig, weil sie ein neues Licht auf den biologischen Prozess werfen, der benötigt wird, um den Blutfluss in ischämischen Geweben zu erhöhen."

Frühere Bemühungen zur Behandlung von Ischämie durch Schaffung neuer Blutgefäße konzentrierten sich darauf, angiogenetische Wachstumsfaktoren wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) an ischämische Stellen zu liefern. Aber alle diese Studien, darunter mehr als 25 klinische Studien der Phasen II und III, haben den Patienten keinen signifikanten Nutzen gebracht.

Das Forschungsteam von Komatsu verwendete eine Kombination aus 3D-Zellkultur und lebendem Gewebe, um zu zeigen, dass VEGF die Vaskularisierung fördert, die gebildeten Gefäßstrukturen jedoch chaotisch, instabil und nicht funktionsfähig sind. „Funktionelle Gefäße müssen ein Lumen haben, eine röhrenförmige Öffnung, die es ermöglicht, dass sauerstoffreiches Blut und Nährstoffe durch den Körper gelangen“, erklärt Komatsu, „und VEGF allein kann die Bildung einer solchen Gefäßstruktur nicht vollständig unterstützen.“

„Die Erzeugung neuer Blutgefäße ähnelt der Art und Weise, wie Bäume wachsen, die sich aus bestehenden Gefäßen entwickeln und sich dann immer weiter verzweigen, um die Vaskularität wiederherzustellen“, sagt Fangfei Li, Ph.D., Postdoktorand im Komatsu-Labor und Hauptautor der Studie. Diese Studie zeigt, dass es verschiedene Schritte und Signale gibt, die den Prozess steuern.

„Zuerst aktiviert VEGF Akt, um Endothelzellen zum Keimen zu bringen. Dann aktiviert R-Ras Akt, um die Lumenbildung zu induzieren“, erklärt Li. „Der zweite Schritt der Akt-Aktivierung durch R-Ras stabilisiert das Mikrotubulus-Zytoskelett in Endothelzellen und schafft eine stabile Architektur, die die Lumenbildung fördert“, erklärt Li.

„Wir schlagen vor, dass die Aktivierung des Akt-Signalwegs durch VEGF und R-Ras komplementär ist, beide sind notwendig, um voll funktionsfähige Blutgefäße zu erzeugen, um ischämisches Gewebe zu reparieren“, sagt Komatsu. „Unser nächster Schritt besteht darin, die kombinierte Signalgebung von Akt in klinischen Studien zu fördern, die die R-Ras-Aktivierung entweder durch Gentherapie oder pharmakologisch parallel zur VEGF-Therapie veranlassen“, sagt Komatsu.


Fortschrittliche In-vitro-Modelle der Gefäßbiologie: Vom Menschen induzierte pluripotente Stammzellen und Organ-on-Chip-Technologie

Das Gefäßsystem ist eines der ersten, das sich während der Embryogenese entwickelt und ist für die Entwicklung und Funktion aller Organe und Gewebe in unserem Körper unerlässlich. Es hat viele wesentliche Funktionen, einschließlich der Kontrolle der Absorption, Verteilung und Ausscheidung von Verbindungen und bestimmt daher die Pharmakokinetik von Arzneimitteln und Therapeutika. Die vaskuläre Homöostase steht unter strenger physiologischer Kontrolle, was für die Gesunderhaltung des Gewebes unerlässlich ist. Folglich spielt die Störung der vaskulären Homöostase bei vielen Krankheitsprozessen eine wesentliche Rolle, was Zellen der Gefäßwand zu attraktiven Zielen für therapeutische Interventionen macht. Experimentelle Modelle von Blutgefäßen können daher erheblich zur Arzneimittelentwicklung beitragen und bei der Vorhersage der biologischen Wirkungen neuer Arzneimittelentitäten helfen. Die zunehmende Verfügbarkeit von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) aus gesunden Personen und Patienten hat die Fortschritte bei der Entwicklung experimenteller In-vitro-Modelle des Gefäßsystems beschleunigt: Humane Endothelzellen (ECs), Perizyten und vaskuläre glatte Muskelzellen (VSMCs) können jetzt hocheffizient aus hiPSC erzeugt und in „Mikrofluidik-Chips“ (auch „Organ-on-Chip“-Technologie genannt) als Basis für in vitro-Modelle von Blutgefäßen verwendet werden. Diese nahezu physiologischen Gerüste ermöglichen die kontrollierte Integration des Flüssigkeitsflusses und dreidimensionale (3D) Co-Kulturen mit perivaskulären Zellen, um die Physiologie und Dysfunktion auf Gewebe- oder Organebene in vitro nachzuahmen. Hier überprüfen wir die jüngsten multidisziplinären Entwicklungen in diesen fortschrittlichen experimentellen Modellen von Blutgefäßen, die hiPSC mit mikrofluidischer Organ-on-Chip-Technologie kombinieren. Wir geben Beispiele für ihren Nutzen in verschiedenen Forschungsbereichen und diskutieren notwendige Schritte für eine weitere Integration in biomedizinische Anwendungen, damit sie effektiv zur Evaluierung und Entwicklung neuer Medikamente und anderer Therapeutika sowie personalisierter (patientenspezifischer) Behandlungen beitragen können.

Schlüsselwörter: Endothelial Induzierte pluripotente Stammzellen Mikrofluidik Organs-on-Chips Vaskulär.


Blutgefäße – Grad 9 Verständnis für IGCSE Biology 2.68

In diesem Beitrag werde ich auf die Struktur und Funktion der drei Haupttypen von Blutgefäßen im menschlichen Kreislauf. Obwohl dies nicht das schwierigste Thema ist, gibt es ein paar Dinge, die selbst A* GCSE-Studenten in der Hitze einer Prüfung einholen können.

Arterien sind die Blutgefäße, die Blut aufnehmen ein Weg von Herzen. Da das Blut direkt aus den Herzkammern kommt, hat es einen hohen Blutdruck und fließt in Pulsen. Das bedeutet, dass Arterien eine dicke Wand benötigen, um diesem hohen Blutdruck standzuhalten. Alle Arterien außer einer führen sauerstoffreiches Blut. Können Sie sich erinnern, welche Arterie die Ausnahme von dieser Regel ist?

Die Arterienwand ist schmal Lumen (der Raum, in dem das Blut fließt), da dies dazu beiträgt, den hohen Blutdruck im Inneren aufrechtzuerhalten. Es gibt auch viele elastische Fasern im mittleren Gewebe (Tunica media) der Arterienwand. Dieses elastische Gewebe ist wichtig, weil das Blut in Pulsen fließt. Die Arterienwand muss sich strecken, wenn der Blutpuls durchgeht, und der elastische Rückstoß der Wand hilft, das Blut zwischen den Herzschlägen weiterzuschieben.

Die tunica media enthält auch viel glatte Muskelzellen. Warum brauchen Arterien Muskeln in ihren Wänden? Wenn sich dieser Muskel zusammenzieht, verengt er das Lumen des Gefäßes. Dies erhöht den Blutdruck und ein Grund für Muskeln in den Arterien ist daher: den Blutdruck regulieren. Aber es gibt noch etwas mehr… Arterien transportieren Blut in die Organe des Körpers und das Muster des Blutflusses zu den verschiedenen Organen kann je nach den Bedingungen variieren. Wenn Sie beispielsweise laufen, benötigen Sie mehr Blut, um zu Ihren Skelettmuskeln zu gelangen (um Sauerstoff für die Atmung zu transportieren und Wärme und Kohlendioxid abzuleiten) und weniger für das Verdauungssystem. Dies wird dadurch bewirkt, dass die glatte Muskulatur in der Arterie Blut in den Darm transportiert und sich der Magen zusammenzieht, so dass weniger Blut durch das Gefäß fließen kann. Die glatte Muskulatur in den Arterien der trainierenden Muskeln entspannt sich, so dass mehr Blut durchfließen kann. Dies Verschiebung des Blutflussmusters ist die zweite wichtige Bedeutung von Arterien mit viel Muskel in den Wänden.

Venen haben die gleichen Gewebe in ihren Wänden wie Arterien, aber sie sind viel Verdünner. Das Blut fließt viel niedrigerer Druck in Venen, da der gesamte Druck des Herzens in den ausgedehnten Kapillarbetten im Gewebe verloren gegangen ist. Venen führen Blut zum Herzen zurück und alle bis auf eine (die Lungenvene) enthalten sauerstoffarmes Blut.Da in den Venen ein niedriger Blutdruck herrscht, kann dies insbesondere gegen die Schwerkraft zu Problemen beim Rücktransport des Blutes zum Herzen führen. Venen enthalten Ventile die das Blut nur in eine Richtung durchlassen und so ein Zurückfallen des Blutes verhindern. Die dünnen Wände der Venen bedeuten auch, dass sie durch die Wirkung der Skelettmuskulatur zusammengedrückt werden können. Wenn sich die Muskeln, die das Skelett bewegen, zusammenziehen, können sie auf Venen drücken und helfen, das Blut zum Herzen zurückzuleiten.

Kapillaren sind die kleinsten der drei Arten von Blutgefäßen. Sie befinden sich in den Geweben des ganzen Körpers und sind perfekt angepasst, um den Stoffaustausch zwischen den Körperzellen und dem Blut zu gewährleisten. Das Lumen einer Kapillare ist kleiner als die Breite eines roten Blutkörperchens und daher passieren rote Blutkörperchen die Kapillaren in einer Reihe und werden nur zusammengedrückt. Dies stellt sicher, dass die Geschwindigkeit des Blutflusses in den Kapillaren sehr, sehr langsam ist.

Die Auskleidung einer Kapillare besteht aus a einzelne Zellschicht genannt die Endothel. Arterien und Venen haben auch ein Endothel, aber in der Kapillare haben die Endothelzellen Lücken zwischen sich, genannt Poren. Dadurch können die flüssigen Bestandteile des Blutes und verschiedene weiße Blutkörperchen aus den Kapillaren austreten, um sich zu bilden Gewebeflüssigkeit. Diese undichte Beschaffenheit der Kapillaren ist sehr wichtig, da sie die Flüssigkeit liefert, die das Körpergewebe umspült.


Einführung

Die Entwicklung des retinalen Gefäßsystems ist als Modellsystem für die Gefäßmusterbildung umfangreich untersucht worden [1]. Bei Mäusen wird das Netzhautgefäßsystem während der Perinatalperiode aufgebaut. Anfänglich wandert Astroglia aus der Papilleregion und entwickelt ein astrogliales Geflecht. Als nächstes wandern die Endothelzellen aus der Papillenregion auf dieses bereits bestehende astrogliale Geflecht und bilden das erste Kapillarnetzwerk ab dem Tag 1 nach der Geburt (P1) (Abb. 1a). Anschließend verbinden sich die Hyaloidarterien mit mehreren Stellen innerhalb des Kapillarnetzwerks in der Nähe der Papille, wodurch der Blutfluss zum Netzwerk dramatisch erhöht und der Gefäßumbau vorangetrieben wird. Anfänglich fließt Blut mit hoher Sauerstoffkonzentration durch die Arterien, was zu einer Kapillarregression um die Arterien herum führt. Dieser Bereich der Kapillarverzögerung wird als bezeichnet avaskuläre Zone [2]. Gleichzeitig bewirkt der Blutfluss Veränderungen des arteriellen Segmentdurchmessers, was zur Bildung eines arteriellen Gefäßbaums führt [3]. Entwicklung Zunächst waren die Segmentradien des Kapillarnetzwerks bei P1 zufällig (Abb. 1b). Nachdem der Gefäßfluss etabliert war, wurde die arterielle Baumstruktur, die von der Papille ausstrahlt, bei P4 sichtbar (Abb. 1c). Schließlich wurden die Arterienbäume bei P7 unterscheidbar (Abb. 1d, rote Pfeile).

(a) Zunächst wird das Astroglia-Netz (grün) an der Netzhautoberfläche erzeugt. Danach wandern Endothelzellen (rot) aus der Papille in Richtung des astroglialen Geflechts und bilden das Gefäßnetzwerk [1]. Maßstabsleiste: 50 μm. (b) Netzhautgefäßsystem der Maus bei P1. Das Gefäßsystem war ein zufälliges Netzwerk, das aus Kapillaren mit verschiedenen Radien bestand. (c) Netzhautgefäßsystem der Maus bei P4. Als der Blutfluss hergestellt wurde, waren dicke, ausstrahlende Arterien und Venen erkennbar. (d) Netzhautgefäße der Maus bei P8. Es wurden ein verzweigter Arterienbaum (rote Pfeile) und unverzweigte Venen (blaue Pfeile) beobachtet. Maßstabsleisten: 1 mm.

Es wurden verschiedene theoretische Modelle vorgeschlagen, um die Bildung von Gefäßmustern zu verstehen. Klassisch wird die allgemeine Beziehung zwischen dem Gefäßradius vor und nach der Verzweigung durch ein Energieminimierungsproblem, das als Murray-Gesetz bekannt ist, erklärt [4]. In ähnlicher Weise wurde das allgemeine Argument der Skalierung in verschiedenen Netzwerken vorgeschlagen, das zu einem einflussreichen Konzept in der Physik geworden ist [5]. Neuere Studien haben den Remodellierungsprozess der Netzhautgefäße, der im Dottersack von Vögeln [6] und Netzhautgefäßen [7] beobachtet wurde, unter Verwendung einer einfachen Gefäßdurchmesser-Wachstumsregel reproduziert. Darüber hinaus gelang es einem groß angelegten Computermodell, das die molekulare Regulierung von Zellmigration, Gefäßfluss und Gasaustausch kombinierte, die Musterbildung der Netzhautgefäße zu reproduzieren [8].

Die Quantifizierung der retinalen Gefäßstruktur wurde umfassend durchgeführt, um die Mechanismen der Musterbildung zu verstehen. Bisherige Bemühungen konzentrierten sich auf die Quantifizierung verschiedener Aspekte des Gefäßmusters [9, 10]. Mit Hilfe von Bildverarbeitungstechniken wurden verschiedene Größen wie Gefäßauswuchs, Gefäßflächenanteil, Gefäßsegmentlänge, Anzahl der Äste usw. in einem sequentiellen Entwicklungsstadium gemessen, um Charakteristika der Gefäßnetzform zu erhalten [10].

Die Beziehung zwischen theoretischen Modellen und gemessenen Größen wurde jedoch noch nicht gründlich untersucht. Beispielsweise wurde die fraktale Dimension häufig als Maß für das Gefäßmuster verwendet [11, 12]. In diesen Studien wurde die fraktale Dimension des retinalen Gefäßsystems quantitativ unter Verwendung der Mass-Radius- oder Box-Count-Methode gemessen. Es ist jedoch unklar, wie diese Größen mit dem Musterbildungsmechanismus korrelieren. Eine frühere Studie von [11] behauptete, dass der Musterbildungsmechanismus aufgrund der Ähnlichkeit der fraktalen Dimension entweder auf diffusionsbegrenzter Aggregation oder Laplace-Wachstum beruht D = 1,7. Diese Argumentation ist jedoch nach unserem derzeitigen Kenntnisstand über die oben beschriebene retinale Gefäßentwicklung zu naiv.

In der vorliegenden Studie haben wir die oben erwähnten neueren experimentellen Erkenntnisse, mathematische Modellierung und Bildverarbeitungstechniken kombiniert, um die Beziehung zwischen den Gesetzen der Gefäßgrößenverteilung und den Musterbildungsmechanismen aufzuklären. Wir konzentrierten uns auf zwei Musterbildungsprozesse – (1) die Bildung der avaskulären Zone um Arterien und (2) die vaskuläre Umgestaltung von Arterienbäumen. Zuerst konzentrierten wir uns auf die Bildung der avaskulären Zone und beobachteten experimentell, dass die Inselgrößenverteilung einem exponentiellen Gesetz gehorcht. Wir formulierten ein minimales Modell für das stochastische Verschwinden von Kapillaren, die die Arterien umgeben, und zeigten theoretisch, dass die durch das Modell erzeugte Inselgrößenverteilung dieselbe exponentielle Verteilung aufwies, wie sie experimentell beobachtet wurde. Zweitens konzentrierten wir uns auf das arterielle Remodeling und fanden experimentell eine Leistungsverteilung der Radien des arteriellen Gefäßbaums. Wir haben auch bestätigt, dass das Murray-Gesetz während der Entwicklung der Netzhautgefäße etabliert wurde. Danach haben wir theoretisch gezeigt, dass die Kombination von Gabelgeometrie und Murray-Gesetz zu einer Kraftverteilung zwischen dem Segmentradius und der Anzahl der arteriellen Gefäßsegmente führen kann. Diese Ergebnisse zeigen die Nützlichkeit der Untersuchung der Größenverteilung zum Verständnis der Mechanismen der Musterbildung im Netzhautgefäßsystem.


Der Entdeckung von Enzymen fehlt ein Teil des Verständnisses, wie man die Blutgefäße, die Krebs begünstigen, eindämmen kann

LA JOLLA, CA—Die meisten Lebewesen brauchen Sauerstoff, um zu wachsen und zu gedeihen. Sogar Krebstumore. Das ist der Grund, warum Tumore leicht neue Blutgefäße sprießen, wenn ihr Sauerstoff fehlt, und neue Lebensadern für das Überleben schaffen.

Eine heute von Scripps Research veröffentlichte Studie zeigt die genaue molekulare Maschinerie auf, die dies ermöglicht, und liefert wissenschaftliche Erkenntnisse, die möglicherweise in Medikamente umgesetzt werden können, die helfen, Tumore abzutöten und die Ausbreitung von Krebs im Körper zu stoppen.

Die Ergebnisse könnten auch neue Interventionen ermöglichen, die eine gesunde Entwicklung der Blutgefäße bei Menschen mit Herzerkrankungen und anderen Erkrankungen fördern, sagt der Leiter der Studie, Xiang-Lei Yang, PhD, Professor an der Abteilung für Molekulare Medizin bei Scripps Research.

Die Forschung erscheint in der Zeitschrift PLOS Biologie.

“Wir haben einen wichtigen Regulationsschritt entdeckt, der die Entwicklung von Blutgefäßen in Geweben mit ausreichendem Sauerstoffmangel vorantreibt,—um endlich ein vollständigeres Bild des komplexen Prozesses zu schaffen, der es Krebstumoren ermöglicht, sich anzupassen und zu überleben,”, sagt Yang. “Indem wir diesen Prozess auf molekularer Ebene blockieren, haben wir festgestellt, dass es möglich ist, das Tumorwachstum zu hemmen.” 

Die Studie gipfelt in einem jahrelangen Projekt, das von Erstautor Yi Shi, PhD, initiiert wurde, der seine Arbeit als wissenschaftlicher Mitarbeiter in Yang’s Labor begann, aber kürzlich seine Beiträge an der Nankai University in Tianjin, China, beendete, wo er jetzt Fakultätsmitglied ist .

In den letzten zehn Jahren haben Yang und ihr Team mehrere wichtige Entdeckungen veröffentlicht, die sich darauf beziehen, wie Zellen Blutgefäße bilden, und haben sich mit bisher unbekannten Rollen von Genen befasst, die diese Funktion regulieren. Frühere Studien befassten sich mit Genen, die als c-Myc und HIF-1 bekannt sind, die die Entwicklung von Blutgefäßen fördern und starke Verbindungen zu Krebs haben.

In der neuen Studie untersuchte Yangs Team negative Regulatoren des Blutgefäßwachstums—oder Proteine, die die Funktion ausschalten—um herauszufinden, was dazu führt, dass sie inaktiviert werden, wenn Geweben der Sauerstoff entzogen wird, was bei einem soliden Tumor der Fall ist .

Ihr Hauptaugenmerk lag auf einem Enzym namens SerRS (seryl-tRNA-Synthetase), das am häufigsten in der gelartigen Substanz in Zellen vorkommt. Dort leitet das Enzym den ersten Schritt zur Herstellung neuer Proteine ​​ein. Das Enzym befindet sich jedoch auch im Zellkern und erfüllt eine ganz andere, aber lebenswichtige Aufgabe: Das ungesunde Wachstum von Blutgefäßen zu begrenzen, indem die Funktion von c-Myc und HIF-1 eingeschränkt wird.

In der Studie fanden die Forscher heraus, dass SerRS durch Proteine, die als ATM/ATR bekannt sind und die Reaktionen auf DNA-Schäden verwalten, „zum Schweigen gebracht“ werden kann. Diese Proteine ​​werden aktiviert, wenn dem Gewebe Sauerstoff entzogen wird. Wenn dies geschieht, kann das Wachstum neuer Blutgefäße ungebremst bleiben und Tumore können gedeihen.

Durch separate Experimente mit Mäusen und menschlichen Brustkrebszellen bestätigte das Team, dass sie durch Blockieren der Wirkung von ATM/ATR auf SerRS erfolgreich das Tumorwachstum reduzieren konnten.   

Bemerkenswert ist, dass SerRS Teil einer evolutionär alten Familie von Enzymen ist, die tRNA-Synthetasen genannt werden, die den Prozess der Herstellung von Proteinen beginnen, die dann Blut, Haut, Knochen und andere wesentliche Elemente des menschlichen Lebens bilden, sagt Yang. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass SerRS über die Proteinherstellung hinaus zusätzliche Funktionen entwickelt hat.  

“Es ist möglich, dass SerRS mehr als die Entwicklung von Blutgefäßen reguliert,” Yang. “Dies ist eine überzeugende Erkenntnis, die die Tür für weitere Untersuchungen öffnet, wie weit ihr Einfluss auf den menschlichen Körper reichen kann.”

Die Studie “Die Phosphorylierung der Seryl-tRNA-Synthetase durch ATM/ATR ist essentiell für die Hypoxie-induzierte Angiogenese” wurde von Yi Shi, Ze Liu, Qian Zhang, Ingrid Vallee, Zhongying Mo, Shuji Kishi und Xiang-Lei verfasst Yang.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health, der National Natural Science Foundation of China, aTyr Pharma durch eine Vereinbarung mit Scripps Research und einem Stipendium der National Foundation for Cancer Research unterstützt.


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