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Sind Omeprazol und andere Mitglieder östrogen und/oder antiandrenerg?

Sind Omeprazol und andere Mitglieder östrogen und/oder antiandrenerg?


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Seit 2020 ist Omeprazol ein weit verbreitetes OTC-Arzneimittel für verschiedene Arten von akutem Sodbrennen und einigen anderen Magen-Darm-Erkrankungen.

Fast jedes Mal, wenn ich darüber lese, lese ich, dass eine der möglichen Nebenwirkungen Gynäkomastie ist, die Wikipedia als "nicht krebsartige Vergrößerung des männlichen Brustgewebes" definiert.

Als Nicht-Chemiker (geschweige denn Biochemiker) ist mir nicht bekannt, warum es zumindest theoretisch Gynäkomastie verursachen sollte.

Wirken Omeprazol und andere (chemische Familien-) Mitglieder östrogen und/oder antiandrenerg?


Es gibt nicht viele Beweise dafür, dass die Verbindung selbst östrogen ist, aber sie kann beeinflussen, wie Östrogen im Körper metabolisiert wird, was zu feminisierenden Ergebnissen führt.

Pubmed ist eine gute Quelle für Informationen in der biomedizinischen Literatur – hier ist eine Pubmed-Suche, die mehr Informationen zu diesen Begriffen enthält.

Wenn ich einige der Ergebnisse dieser Suche durchschaue, stelle ich fest, dass es eine ganze Reihe von Beweisen dafür zu geben scheint, dass Omeprazol etwas mit Gynäkomastie zu tun, aber die Assoziation ist nicht stark:

  • Eine Überprüfung der Literatur enthält einige widersprüchliche Informationen. Eine Studie der Allgemeinmedizin in Großbritannien ergab keinen nachweisbaren statistischen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Omeprazol und Gynäkomastie. Eine kleinere Studie deutet jedoch darauf hin, dass bei Menschen mit Gynäkomastie, die auch Omeprazol einnahmen, die Entfernung von Omeprazol in den meisten Fällen half. Ich schlage vor, den Abschnitt dieser Überprüfung über Omeprazol zu lesen. Die Schlussfolgerung der Überprüfung ist, dass Omeprazol wahrscheinlich spielt eine Rolle bei Gynäkomastie.
  • Es gibt eine Studienliteratur (meist in Spanien?), die Omeprazol eine Rolle bei der Gynäkomastie zuschreibt. Ein Beispiel.
  • Es gibt Hinweise darauf, dass Omeprazol eine chemische Wirkung auf den Östrogenstoffwechsel hat. Es war jedoch viel weniger stark als einige andere untersuchte Medikamente.
  • Es gibt Hinweise darauf, dass Omeprazol den Metabolismus von Estradiol, einer aktiven Östrogenverbindung, verlangsamt (siehe Abbildung 2 in der oben verlinkten Übersicht).

Insgesamt scheinen die Leute zu sagen, dass es (und verwandte Verbindungen) wahrscheinlich etwas mit Gynäkomastie zu tun hat, aber es ist nicht der Hauptfaktor im Durchschnitt. Möglicherweise zeigt es eine Synergie mit einer anderen Droge oder einer Lebensstilvariable.


Tamoxifen, ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator, wird häufig in der Forschung und klinisch bei Patienten eingesetzt. Wir stellen fest, dass die Behandlung normaler Mäuse mit einer einzelnen Dosis von ≥3 mg/20 g Tamoxifen zu einer Apoptose von >90% aller Belegzellen des Magens (PCs) und einer Metaplasie von zymogenen Hauptzellen innerhalb von 3 Tagen führt. Bemerkenswert ist, dass sich die Magenhistologie nach 3 Wochen nahezu normalisiert. Tamoxifen-Toxizität tritt bei oraler und intraperitonealer Verabreichung bei beiden Geschlechtern bei mehreren Stämmen auf und hängt nicht von Östrogen ab, obwohl die Hemmung der Säuresekretion teilweise protektiv ist. Somit ist eine beträchtliche Magentoxizität eine bisher nicht geschätzte Nebenwirkung von Tamoxifen.

Interessenskonflikte Die Autoren legen keine Konflikte offen.

Finanzierung J.C.M. (ACS DDC-115769, NIH DK079798-1,2 Funderburg Research Scholar Award Digestive Diseases Research Core Center: NIH 2P30 DK052574-12), W.J.H., S.K. und J.H.G. wurden teilweise vom Cancer Biology Pathway Program, dem Alvin J. Siteman Cancer Center an der Washington University School of Medicine und dem Barnes Jewish Hospital unterstützt.


Kapitel 8 - Osteoklastenfunktion: Biologie und Mechanismen

Die Hauptfunktion von Osteoklasten besteht darin, mineralisierten Knochen, Dentin und verkalkten Knorpel zu resorbieren. Es gibt mindestens zwei verschiedene Wege, die der mehrkernige Osteoklast nach Erfüllung seiner Resorptionsaufgabe einschlagen kann. Es kann entweder in mononukleare Zellen gespalten werden oder es kann sterben. Solari et al. 1995 haben einige zur Verfügung gestellt in vitro Beweise dafür, dass mononukleare Zellen aus mehrkernigen Riesenzellen gebildet werden können. Höchstwahrscheinlich werden diese postmitotischen Zellen nach Beendigung der Resorption durch Apoptose entfernt, und tatsächlich gibt es jetzt viele Beweise, die diese Schlussfolgerung stützen. Derzeit ist wenig über die molekularen Mechanismen bekannt, die die Osteoklasten-Apoptose regulieren in vivo. Die Induktion der Apoptose in Osteoklasten kann jedoch verwendet werden, um die Knochenresorption zu hemmen und Knochenverlust zu verhindern. Es ist gut bekannt, dass sowohl Aminobisphosphonate als auch Clodronat bei Osteoklasten Apoptose induzieren, aber ihre Wirkmechanismen und Kinetik sind unterschiedlich. Aminobisphosphonate hemmen die Proteinprenylierung, was zu Störungen des intrazellulären vesikulären Transports führt. Apoptose ist höchstwahrscheinlich sekundär zu diesem Effekt und wird deutlich nach der Hemmung der Knochenresorption beobachtet. Bei Clodronat scheint jedoch die Apoptose bei Osteoklasten der Hauptgrund für die Hemmung der Knochenresorption zu sein. Neben Bisphosphonaten sollen Östrogen und Calcitonin die Osteoklasten-Apoptose regulieren. Die Bedeutung des extrazellulären Kampfmilieus für den Osteoklasten-Phänotyp und für das Überleben wird deutlich, wenn man ihre Empfindlichkeit gegenüber extrazellulärem Calcium vergleicht. Es wurde gezeigt, dass eine moderate Konzentration an extrazellulärem Calcium die Apoptose in Osteoklasten fördert, die auf einem künstlichen Substrat kultiviert wurden, wohingegen die Zellen, wenn sie auf Knochen kultiviert werden, hohe Konzentrationen an extrazellulärem Calcium tolerieren können.


Omeprazol

Impfungen gegen andere Bakterien oder Viren verhindern den Tod von Millionen von Menschen jährlich bestellen 20 mg Omeprazol schnelle Lieferung Symptome von Gastritis aufflammen. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer Impfstoffe ein permanentes Ziel der medizinischen Forschung Generika Omeprazol 40mg oder hämorrhagische Gastritis Definition. Dieses Interesse wuchs, weil Wissenschaftler verstanden haben, dass Impfstoffe nicht nur zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten, sondern auch zur Therapie verwendet werden können, was zu dem Konzept der therapeutischen Impfstoffe führte. Klassische Impfstoffe, die durch die Entdeckungen von Jenner, Pasteur und Ramon entwickelt wurden, basierten auf dem Prinzip der Inaktivierung der Pathogenität einer Mikrobe, ohne ihre Fähigkeit zu verändern, eine schützende Immunantwort zu induzieren. Die Entwicklungen der letzten Jahrzehnte in Biochemie, Molekularbiologie und Immunologie haben neue Werkzeuge für die Entwicklung einer neuen Generation von Impfstoffen bereitgestellt. Biochemie und Immunchemie trugen zur Identifizierung von Epitopen mit Schutzkapazitäten bei. Die Identifizierung solcher antigener Determinanten, auch Epitope genannt, auf Antigenen von Proteinursprung ermöglichte die Herstellung von synthetischen Peptiden oder Untereinheitsimpfstoffen im Fall von Antigenen von Nichtproteinursprung. Die Immunologie lieferte den Rahmen für das Verständnis der Mechanismen, die für die Aktivierung von Lymphozyten nach einer Impfung verantwortlich sind, sowie die funktionelle Analyse verschiedener Epitope, die eine schützende Immunantwort induzieren. Dies ist besonders wichtig, da Antikörper den Schutz gegen einige Bakterien vermitteln, zelluläre Immunantworten sind gegen obligatorische intrazelluläre Mikroben weit verbreitet. Die Unterschiede zwischen B- und T-Zellen sind nicht nur funktionell, sondern zeigen sich auch im Mechanismus der Antigenerkennung. Die B-Zellen erkennen über den Ig-Rezeptor sowohl konformative als auch lineare Epitope direkt auf der Oberfläche nativer Makromoleküle. In bestimmten Fällen führt die Erkennung von Epitopen direkt zur Aktivierung und Differenzierung von B-Zellen, d.h. Während Th1-Zellen die Reaktion auf IgG2 polarisieren, führt die Zusammenarbeit mit Th2 zu IgG1 und IgE (1). Antikörper üben ihre Schutzkapazität aus, indem sie den mikrobiellen Rezeptor blockieren, über den sie an den zellulären Rezeptor permissiver Zellen binden, wodurch die Phagozytose über Opsonine und die komplementabhängige Lyse gefördert werden. Im Gegensatz zu B-Zellen können T-Zellen die Antigene auf der Oberfläche nativer Makromoleküle nicht erkennen. Die Peptide stammen von endogenen Proteinen, einschließlich Proteinen intrazellulärer Mikroben. Tabelle 1 zeigt die Hauptfunktionen von Zellen, die an der Wirtsantwort auf Impfstoffe beteiligt sind. Es sollte eine konstante Antigenspezifität aufweisen, ohne genetische Variationen zu unterliegen 4. Die Herstellung von inaktivierten Impfstoffen basiert auf einer goldenen Regel, die aus Pasteur- und Ramons-Studien hervorgegangen ist, die zur Herstellung von Tollwutimpfstoffen bzw. Toxoid-Impfstoffen führten: ein Impfstoff sollte frei von Pathogenität sein, aber seine Immunogenität sollte intakt bleiben. Die Abtötung von Bakterien kann durch physikalische Mittel (Wärme) oder durch chemische Mittel erreicht werden. Beispielsweise werden derzeit verwendete Influenza- und Salk-Polio-Impfstoffe durch Inaktivierung mit Formalin hergestellt. In ähnlicher Weise wurde die Umwandlung von Toxinen in Toxoide durch Behandlung mit Formalin erreicht. Funktionelle Antikörper werden produziert, nachdem der Ig-Rezeptor von B-Zellen ein schützendes Epitop auf der Bakterienmembran oder sezernierte Toxine erkannt hat. Kann als Kombinationsimpfstoffe wie trivalente oder quatrivalente Impfstoffe verabreicht werden, z. Kombinierte Impfstoffe induzieren ähnliche Reaktionen wie monovalente Impfstoffe, was darauf hinweist, dass keine Antigenkonkurrenz vorliegt. Aufgrund der schwachen Bildung von Gedächtnis-B-Zellen wird eine schlechte Antikörperantwort beobachtet, oft sind mehrere Boosts erforderlich. Die Antikörper-vermittelte Antwort gegen das schützende Epitop kann durch die Produktion von Antikörpern gegen die Vielzahl von bakteriellen Makromolekülen, die nicht schützende Epitope tragen, verdünnt werden. Bei therapeutischen Impfstoffen besteht die Unfähigkeit, die zellvermittelten Immunantworten zu stimulieren, die zur Genesung von Krankheiten beitragen oder den Krankheitsverlauf verändern. Diese Impfstoffe können leicht entwickelt werden, wenn die Krankheit durch einen einzelnen oder wenige Serotypen von Infektionserregern verursacht wird (z Klebsiella pneumoniae.Untereinheiten-Impfstoffe werden durch Reinigung von Antigenen, die Schutzepitope tragen, oder durch molekulare Methoden der Expression und Reinigung rekombinanter Proteine ​​hergestellt. dies sind bakterielle Polysaccharide Immunität Polysaccharid-Impfstoffe sind im Allgemeinen schwache Immunogene und induzieren T-unabhängige Reaktionen, die von IgM dominiert werden. Eine Mutation dieses Gens, wie beim Wiscott-Aldrich-Syndrom, führt dazu, dass solche Patienten nicht auf Untereinheiten-Polysaccharid-Impfstoffe reagieren Nachteile Die Antikörperantwort ist im Allgemeinen schwach , erfordert mehrere Boosts und wird von IgM-Antikörpern mit niedriger Affinität dominiert.Im Allgemeinen sind die Impfstoffe ineffizient in ne bei Neugeborenen und Säuglingen aufgrund der ontogenen Verzögerung der Expression einer B-Zell-Untergruppe, die auf Polysaccharid-Antigene anspricht. Die Induktion von hochaffinen IgG-Antikörpern kann durch Koppeln des Polysaccharids an ein Protein mit starken T-Zell-Epitopen erreicht werden. Attenuierte Lebendimpfstoffe Die Möglichkeit der Herstellung von attenuierten Lebendimpfstoffen basiert auf Enders (5), die ein Verfahren zur Kultivierung von Viren in permissiven Zellen in vitro entdeckten. Attenuierte Lebendimpfstoffe werden durch Kultivieren der Mikrobe unter besonderen Bedingungen hergestellt, was zum Verlust der Pathogenität führt, ohne die Immunogenität zu verändern. Die infizierten Zellen können nach der Fragmentierung endogener viraler oder mikrobieller Proteine ​​Peptide produzieren. Attenuierte Lebendimpfstoffe rufen eine lang anhaltende Immunität hervor, die mit der während einer natürlichen Infektion induzierten vergleichbar ist. Nachteile Die Herstellung von attenuierten Lebendimpfstoffen erfordert ein langwieriges Verfahren zur Auswahl der Mikroben, die frei von Pathogenität sind, und die Herstellung ist teuer. Internal Image Idiotype Impfstoffe Idiotypen sind phänotypische Marker von Antigenrezeptoren von Lymphozyten. Idiotypen sind immunogen und in der Lage, antiidiotypische Antikörper (Ab2s) zu induzieren, die wiederum ihre eigenen Idiotypen exprimieren. Als statistische Notwendigkeit führte Jerne (6) das Konzept ein, dass die Idiotypen von antiidiotypischen Antikörpern das von Antikörper-Ab1 erkannte Antigen nachahmen könnten.

Dazu gehören Amerikaner mit hohem Blutdruck (Trasedentary Lifestyle Kauf Omeprazol 20 mg Amex Gastritis Diätkräuter, Fettleibigkeit Kauf Omeprazol 40 mg Line Gastritis Diät Diät und Diäten mit einem hohen Gesamtwert und zusätzlich definiert als ein Messwert von 140/90 mm Hg als gesättigt Fette Omeprazol 20 mg zu verkaufen Gastritis Pflegediagnostik Erste medizinische Studien zur blutdrucksenkenden Behandlung- als weniger als 40 mg/dl für Männer, aber ein niedrigerer Wert als ments zeigte eindeutig einen Nutzen einer Behandlung in 50 mg/dl wird als marginaler Risikofaktor angesehen für Frauen Männer sowie ältere Frauen mit unbedeutender Wirkung und stellt häufig einen Marker für das metabolische Syndrom dar. Ernährungsumstellung durch Reduzierung der Fettaufnahme und wahrscheinlich, da die meisten Studien keine ausreichende Erhöhung des Ballaststoffgehalts beinhalteten, ist oft der erste Schritt in den Therapiezahlen von Frauen um zu einem verlässlichen Ergebnis zu kommen.In für diejenigen mit erhöhten Cholesterinspiegeln und sollten tatsächlich 3 der 10 großen älteren klinischen Studien (ein Typ e oder in Verbindung mit einer medikamentösen Therapie angewendet werden, wenn diese medizinische Studie) Frauen ausgenommen. Hochwirksame und potente Medikamente, neuere Studien, die einen klaren Nutzen für Frauen belegen, nämlich die Statin-Klasse von Medikamenten, stehen jetzt stratifiziert zur Verfügung. Westliche Gesellschaften enthalten zwischen 50 und 100 g Fett. Vor kurzem wurde in die Herzschutzstudie aufgenommen und 0. Patienten, die mit Simlipoproteinen behandelt wurden, führten zu erhöhten Cholesterinspiegeln und Vastatin hatte eine 27-prozentige Verringerung der schwerwiegenden koronaren Ereignisse. Während einige Personen haben Dieser Nutzen war bei beiden Geschlechtern ähnlich und war, intergenetische Anomalien, die zu einer Störung des Stoffwechsels führen, unabhängig vom anfänglichen Cholesterinspiegel. Wie bei Patienten mit männlichen Patienten kann die Behandlung von Patienten mit metabolischen Syn- komplikationen einen kardiovaskulären Diabetes signifikant reduzieren. Dies ist vor allem auf die zunehmende Prävalenz des Zigarettenrauchens als wichtigste Prävalenz von Adipositas sowie auf die Alterung der Bevölkerung zurückzuführen. Es bleibt die Hauptprämorbidität und die Mortalität von Diabetes ist hauptsächlich auf die vermeidbare Ursache von frühem Tod, Behinderung und gesundheitlicher Atherosklerose zurückzuführen. Schätzungen gehen davon aus, dass 11 % davon ausgehen, dass Diabetes bei Frauen ein höheres Risiko für Todesfälle darstellt, die auf das Rauchen zurückzuführen sind, und Frauen als Männer. Die Anzahl der Zigaretten, die ein absolutes Risiko für koronare Ereignisse haben, die pro Tag geraucht werden, steht in direktem Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Männern mit Diabetes. Rauchen von nur 14 oder 514 Zigaretten Die Stoffwechselveränderungen bei Diabetes sind komplex pro Tag erhöht das Risiko von koronaren Ereignissen um das Zwei- bis Dreifache, und ein Hauptgrund für das erhöhte Risiko ist das Dreifache. Darüber hinaus trägt das Rauchen wesentlich dazu bei. Diabetes hat ein abnormeres Lipidprofil, was die Inzidenz von Schlaganfällen begünstigen kann, und periphere Gefäße können ihre besondere Anfälligkeit für Arteriosklerose erklären. Neben der aggressiven Kontrolle des Blutzuckerspiegels können auch andere Risikofaktoren wie die Notwendigkeit und der Nutzen der Raucherentwöhnung überbetont werden. Das Aufhören des Zigarettenrauchens ist eine schwierige Aufgabe, da Bluthochdruck und Lipidanomalien eine optimale Aufgabe sein sollten und oft einen vielschichtigen Ansatz erfordern. Der Zielblutdruck bei einem Patienten mit Dia- einschließlich Patientenaufklärung, pharmakologischen Wirkstoffen wie Betas beträgt nicht mehr als 130/80 mm Hg, gemessen mit einer engen Partnerschaft zwischen dem Patienten und der Blutdruckmanschette. Dies ist besonders wichtig, da ein A-Syndrom, bei dem mehrere kardiale Risikofaktoren Daten darauf hindeuten, dass weniger Techniken zur Raucherentwöhnung vorhanden sind, das sogenannte Syndrom X oder bei Frauen Insulinresistenz wirksam ist und dass Frauen ein höheres Tance-Syndrom haben, durch eine Rumpffettleibigkeit gekennzeichnet ist ( Der Nationalrat, dass dieses Protein lediglich als Marker des Institutes of Health Consensus Panel on Physicalence and Ausmaß der Atherosklerose dient, anstatt Aktivität und Herz-Kreislauf-Gesundheit zu spielen, empfiehlt, dass es eine ursächliche Rolle spielt. Einige der gleichen Medikamente werden verwendet Person akkumulieren mindestens 30 Minuten moderater bei der Behandlung von erhöhtem Cholesterinspiegel auch Intensität körperlicher Aktivität auf einer täglichen Basis Rauchen, Bluthochdruck, zwischen erhöhten Homocysteinspiegeln im Blut und Diabetes wurden mit einer 2 in Verbindung gebracht Hauptgründe, warum Menschen mit Bluthochdruck, Ernährung, Rauchen eine plastische Chirurgie in Anspruch nehmen. Sowohl Männer als auch Frauen fühlen sich unter Druck ok ihr Bestes, und mehr Männer suchen wegen dieser Tatsache. Unsere Einstellung zu unserem – Expertengremium zur Erkennung, Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck – beeinflusst unsere Beziehung zu anderen. Journal of the American Medical viele Menschen, die als heimelig gelten könnten, sind per- Association, 285, 24862497. Mayo Clinic Proceedings, mit ihrem Selbstbild und ermöglichen ein gesundes Selbstvertrauen 73, 157165. Risikofaktoren, die eine psychologische Bewertung abschwächen, können vorgeschlagen werden vor der weiblichen koronaren Herzkrankheit Vorteil. Die Wahl des Chirurgen kann die wichtigste Prävention der koronaren Herzkrankheit bei Frauen sein. Wenn der plastische Chirurg in einer gesunden postble Risiko und Nutzen von Östrogen plus Gestagen ist, bedeutet dies, dass er / sie eine Ausbildung abgeschlossen hat, aber Frauen in den Wechseljahren. Darüber hinaus haben viele der plastischen Chirurgen ihre eigene Webseite, die Sie über diese bestimmte Person aufklären kann. Kosmetische Chirurgie Kosmetische Chirurgie (auch genannt Fragen anderer Patienten nach Ihrem Chirurgen kann plastische Chirurgie anbieten) wird verwendet, um echte Missbildungen zu korrigieren, sehr wertvolle Informationen. Da in unserer Kultur keine Schönheitsoperationen abgedeckt sind, ist es auch sehr wichtig, sich bei Ihnen zu erkundigen, ob unsere Personenversicherung sehr wichtig ist. Niemand sieht jemals, dass man die Risiken und Vorteile sorgfältig abwägen sollte, bevor sich 200 Paartherapien einem Verfahren unterziehen. Sich einer kosmetischen Beurteilung zu unterziehen, wie stark die Grenzen um die Paaroperation herum sind, erfordert ein großes Engagement von und um jeden Einzelnen. Empfohlene Ressourcen Intergenerationale Therapie, wie von Murray entwickelt Website: www. Ziele der Therapie sind, dem Paar durch Einsicht zu helfen, die Probleme seiner Herkunftsfamilie zu verstehen, damit sie weniger werden. Paartherapie Alle Individuen haben eine grundlegende Wahrscheinlichkeit, sie zu wiederholen. Gleichzeitig haben wir aber auch ein Grundbedürfnis von Theoretikern wie Albert Ellis und Neil Jacobson, getrennt zu sein und unser individuelles Potenzial zu entwickeln. Der kognitive Therapeut hilft, diese widersprüchlichen Bedürfnisse auszubalancieren, ist das zentrale Thema des Paares, um herauszufinden, wie sie sich gegenseitig zu intimen Beziehungen verhalten und Paaren helfen, sich gegenseitig zu gründen oder zu kontrollieren, um ihre Bedürfnisse zu erfüllen. Dies wird angegangen, indem man versteht, wie das destruktive Verhalten und die Überzeugungen, die dieses Paar unterstützen, Unterschiede handhaben, respektieren und akzeptieren. Das Akzeptieren von Unterschieden unterstützt die individuelle Entwicklung Lösungsfokussierte Therapie, wie sie von Steve entwickelt wurde und befreit die Partner, wirklich intim zu sein, indem sie den DeShazer reduzieren ein Partner hat Vorrang vor der Annahme. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf der Identifizierung von Paartherapie, die auf die Bedürfnisse der verheirateten Stärken und Ressourcen eingehen kann, um ein alleinstehendes Paar, gleichgeschlechtliche Paare, voreheliche Paare oder Coupons zu schaffen. Das Setzen von Zielen ist von zentraler Bedeutung für den Ansatz und ist für viele in einer festen Beziehung, die sich entschieden haben, bestimmte Verhaltensweisen zu identifizieren und zu heiraten, nicht erreicht. Es ist angezeigt, wenn ein oder beide Partner Interaktionen verspüren, die das Paar verstärken möchte. Ehemalige Versuche zur Entwicklung von Lösungen und Therapie sind nicht indiziert, wenn häusliche Gewalt ein Thema ist. Oft kommen Paare, um sich von den Eltern beim Übergang beraten zu lassen und die Gelegenheit für Lebenssituationen wie die Geburt eines Kindes oder die Entwicklung einer beruflichen Selbständigkeit zu erhöhen.


Diskussion

In der vorliegenden Studie, um die Möglichkeit zu untersuchen, dass Omeprazol die Wirkung von Umweltkarzinogenen durch CYP1A1-Induktion verschlimmern kann, haben wir Benzo[a]pyren und Omeprazol gleichzeitig Human- und Maus-Hepatomzellen ausgesetzt. Es wurde berichtet, dass die Omeprazol-induzierte CYP1A1-Induktion speziesspezifisch ist und CYP1A1 durch AhR-Aktivierung in menschlichen Zellen induziert, jedoch nicht in Mauszellen und -geweben [ 12 ]. Daher wird erwartet, dass es die Benzo[a]pyren-Zytotoxizität in Maus-Hepa-1c1c7-Zellen nicht beeinflusst, da die Expression von CYP1A1-mRNA kaum induziert wurde (Abb. 2C). Omeprazol induzierte CYP1A1-mRNA nur in humanen HepG2-Zellen (Abb. 2A). Entgegen der Erwartung reduzierte Omeprazol die Benzo[a]pyren-Zytotoxizität in Maus- und Humanzellen auf ähnliche Weise (Abb. 1). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die CYP1A1-Induktion durch Omeprazol für die Verschlechterung der Benzo[a]pyren-Zytotoxizität irrelevant sein könnte.

Die Zytotoxizität von Benzo[a]pyren erfordert eine metabolische Aktivierung durch spezifische CYPs, da es nicht reaktiv ist an sich. Wenn Benzo[a]pyren-Metaboliten wie Benzo[a]pyren-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxid von CYPs produziert wurden, bilden sie DNA-Addukte und stellen eine Zytotoxizität dar. Darüber hinaus können auch reaktive Oxidationsmittelspezies, die als Nebenprodukt von CYP-vermittelten Stoffwechselprozessen erzeugt werden, an der Toxizität beteiligt sein. Es wurde über mehrere CYP-Spezies berichtet, die am Benzo[a]pyren-Stoffwechsel beteiligt sind, aber welche CYP-Spezies hauptsächlich die Benzo[a]pyren-Zytotoxizität vermittelt, ist noch umstritten [ 17, 23, 24 ]. CYP1A1/2, 1B1, 3A4, 2C8 und 2C9/10 gelten als Kandidaten für den Benzo[a]pyren-Stoffwechsel. Ein von Hepa-1c1c7-Zellen abgeleiteter Zellstamm ohne AhR-Expression erwies sich als Benzo[a]pyren-resistent [ 19 ], was darauf hindeutet, dass die Manifestation der Benzo[a]pyren-Zytotoxizität die AhR-vermittelte Induktion bestimmter CYPs, CYP1A1, erfordert. CYP1A2, CYP1B1 und CYP3A4. In HepG2-Zellen wurde CYP1A1 durch Omeprazol allein induziert, aber der durch Benzo[a]pyren induzierte hohe CYP1A1-Spiegel wurde durch die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol nicht beeinflusst (Abb. 2A, B und 3). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Aktivierung des AhR-Signalwegs durch Omeprazol nicht an der Verschlechterung der Benzo[a]pyren-Zytotoxizität in HepG2-Zellen beteiligt sein könnte.

Der EROD-Test zeigte deutlich, dass Omeprazol die EROD-Aktivität (d. h. CYP1A1/1A2-Aktivität) [ 25 ] in intakten Hepa-1c1c7-Zellen hemmt (Abb. 4C). Das Experiment mit rekombinanten humanen CYPs zeigte, dass Omeprazol eine starke inhibitorische Aktivität gegen CYP1A1 und CYP3A4 besitzt, jedoch nicht gegen CYP1A2 (Abb. 6). Die CYP1B1-Aktivität wurde nicht gemessen, da dieses Enzym in HepG2-Zellen nicht exprimiert wird [ 8, 26]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Omeprazol die Benzo[a]pyren-Zytotoxizität durch direkte Hemmung der enzymatischen Aktivität von CYP1A1 und/oder CYP3A4 gelindert hat.

Wir untersuchten die Wirkungen von Ellipticin, einem CYP1A1-Inhibitor [ 27 ] und Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor [ 28 ], auf die Benzo[a]pyren-Zytotoxizität, um zu bestätigen, welches CYP dominant zur Toxizität beiträgt. Ketoconazol reduzierte die Benzo[a]pyren-Zytotoxizität in Hepa-1c1c7-Zellen nur bei hohen Dosen (>10 µM) (Abb. 5). Es wurde jedoch berichtet, dass Ketoconazol CYP3A4 bei viel niedrigeren Dosen (<1 &mgr;M) hemmt. Ketoconazol hemmt beispielsweise die Testosteron-11β-Hydroxylierung mit IC50 Wert bei 0,03 µM und Erythromycin n-Demethylierung mit Kich Wert bei 0,7 µM [ 29, 30 ]. Diese Ergebnisse zeigen, dass CYP3A4 nicht dominant zur Benzo[a]pyren-Zytotoxizität beitragen sollte. Im Gegensatz dazu blockierte der CYP1A1-Inhibitor Ellipticin die Zytotoxizität von Benzo[a]pyren vollständig (Abb. 5). Die kinetische Analyse ergab, dass Omeprazol ein potenter CYP1A1-Inhibitor ist, da die Affinität von Omeprazol zum Enzym stärker ist als die zum Substrat, d Kich Wert (3,21 µM) ist kleiner als der Km Wert (50,1 µM) (Abb. 7). Diese Ergebnisse stellen sicher, dass CYP1A1 dominant zur Benzo[a]pyren-Zytotoxizität beiträgt. Wir haben die Hemmwirkung von Omeprazol auf das CYP1A1-Enzym unter Verwendung von rekombinantem humanem CYP1A1 bestimmt. Wir erwarten, dass auch Maus-CYP1A1 durch Omeprazol gehemmt wird, da in unserer Studie ähnliche Ergebnisse zur Hemmung der EROD-Aktivität in Hepa1c1c7- und HepG2-Zellen erhalten wurden (Abb. 4).

Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass Omeprazol die Benzo[a]pyren-Zytotoxizität durch Hemmung der CYP1A1-Aktivität in Hepa-1c1c7- und HepG2-Zellen lindert. CYP1A1 gehört ebenfalls zur CYP-Enzymgruppe, die durch Omeprazol gehemmt werden kann. Der Schutzeffekt von Omeprazol auf die Zytotoxizität von Benzo[a]pyren ist in Hepa1c1c7-Zellen signifikanter als in HepG2-Zellen (Abb. 1), obwohl die Hemmung der EROD-Aktivität in beiden Zelllinien vergleichbar war (Abb. 4). Andere Ursachen, wie die Anfälligkeit für die reaktiven Sauerstoffspezies, das Expressionsmuster von CYP-Spezies und das Vorhandensein von Omeprazol-Metaboliten, können an der Schutzwirkung beteiligt sein, und diese Faktoren können zwischen den beiden Zelllinien unterschiedlich sein.

Die Abbildungen 2 und 3 zeigen, dass für die AhR-vermittelte CYP1A1-Induktion in HepG2-Zellen eine Omeprazol-Konzentration von mehr als 50 µM erforderlich ist. Diese Omeprazol-Konzentration hemmt die rekombinante humane CYP1A1-Aktivität auf weniger als 10 % (Abb. 6) und die EROD-Aktivität in Benzo[a]pyren-behandelten HepG2-Zellen (Abb. 4B). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ausreichend hohe Omeprazol-Konzentrationen zur Induktion von CYP1A1 die enzymatische Aktivität von CYP1A1 hemmen, was wiederum darauf hindeuten könnte, dass Omeprazol die Wirkung von Präkarzinogenen vom Benzo[a]pyren-Typ, bei denen es sich um Chemikalien handelt, die durch CYP1A1 über den AhR-Weg metabolisch aktiviert werden, nicht verstärken kann.

Einige sekundäre Pflanzenstoffe, wie Flavone und Anthrachinon, haben sowohl Aktivitäten zur Induktion als auch zur Hemmung von CYP1A1 [31-34]. Berberin, ein pflanzliches Isochinolinalkaloid, hat diese „biphasische Wirkung“ auf CYP1A1 und wurde wie Omeprazol als Therapeutikum eingesetzt [ 35 ]. Um die erschwerenden Wirkungen dieser Chemikalien auf Präkanzerogene zu untersuchen, ist es notwendig, ähnliche Experimente wie in unserer vorliegenden Studie durchzuführen.


3. Struktur-Funktions-Beziehungen

Die molekularen Grundlagen der CAC-Substratbindung und des Transports sowie deren Regulation durch posttranslationale Modifikationen wurden mit dem Ansatz der ortsgerichteten Mutagenese, ergänzt durch Bioinformatik und chemisches Targeting, zusammen mit parallelen Untersuchungen in intakten Mitochondrien zur Erforschung der physiologischen Rollen dieser Modifikationen. Zusammen mit denen zum Oxoglutarat-Träger [96,97,98] sind die Struktur-Funktions-Beziehungsstudien zu CAC innerhalb der mitochondrialen Trägerfamilie am weitesten fortgeschritten. Diese Studien begannen mit der Konstruktion des Homologiemodells von CAC in seiner zytosolischen offenen Konformation basierend auf dem ADP/ATP-Träger (AAC, SLC25A4) Struktur [99]. Später wurden die strukturelle Faltung und Dynamik mit dem Homologiemodell der offenen Matrixkonformation von CAC aktualisiert, das unter Verwendung der kürzlich gelösten AAC-Struktur in ihrer offenen Matrixkonformation als Templat erhalten wurde [5]. Die molekulare Karte der am katalytischen Prozess von CAC beteiligten Aminosäuren wurde zusammen mit der Rolle spezifischer Reste im molekularen Transportmechanismus und der Regulierung der Trägerfunktion definiert.

3.1. Substratbindungsstelle und Translokationsereignisse

Die für die Substratbindung verantwortlichen Reste wurden zuerst von der Bioinformatik in einigen Hefeträgern, einschließlich des Homologs des humanen CAC [100,101] vermutet. Dann wurde die Identifizierung der Aminosäurereste der Säuger-CAC, die an der Substratbindung und Translokation beteiligt sind, unter Ausnutzung der ortsgerichteten Mutagenese an Ratten- und Human-CACs durchgeführt, die praktisch zusammenfallen und zu 92% identisch sind. Die bei konservativen bzw. nicht-konservativen Mutanten beobachtete Beeinträchtigung bzw. Funktionsverlust demonstrierte klar die Rolle jedes entscheidenden Restes im Hinblick auf die Bedeutung der chemischen Eigenschaften der Aminosäureseitenketten. Wie unten berichtet, wurden die Aminosäuren, die an der Carnitin-Bindung/Translokation beteiligt sind, kartiert. Asp-179, Arg-275 und Arg-178 (Abbildung 3 a) gehen ionische und/oder Wasserstoffbrücken-Wechselwirkungen mit Carnitin ein und sind an der Bindung der Trimethylammonium- bzw. Carboxylgruppen beteiligt. Diese geladenen Reste, die den zentralen wassergefüllten Hohlraum des Transportproteins auskleiden, werden zusammen mit den CAC-Orthologen [87] entsprechend ihrer wichtigen Rolle konserviert. Die elektrischen Ladungen der Reste an den Positionen 179 und 275 sind wichtiger als die Seitenkettenlänge, da die Vmax- und/oder die Km-Werte die größten Änderungen zeigen, wenn die geladenen Reste durch neutrale ersetzt werden. Entsprechend der entscheidenden Rolle von Arg-275 war die Punktmutation Arg275Gln im CAC von drei Patienten mit einem schweren Carnitinmangel assoziiert [102]. His-29 ist auch in allen Mitgliedern der CAC-Unterfamilie konserviert. Die Mutation von His-29 mit Ala, Asp, Lys, Phe, Asn oder Tyr beeinträchtigt die Funktion stark. Nur wenn His-29 durch Gln ersetzt wird, ist die Aktivität des Transporters mit der des Wildtyp-CAC vergleichbar. Tatsächlich entspricht das N-Amid von Gln strukturell dem τ-N (distal) des His-29-Imidazols, was auf die Hauptrolle von His-29 bei der Bildung einer H-Brücke mit dem Substrat hinweist. Diese Bindung wird mit dem β-OH von Carnitin oder mit dem β-O- von Acyl-Carnitinen hergestellt. Daher spielt His-29 eine Rolle bei der Erleichterung der korrekten Positionierung des Substrats vor dem Translokationsereignis zur gegenüberliegenden Seite der Membran ( Abbildung 3 b) [103].

Banddiagramme von CAC, die die Aminosäuren zeigen, die an der Carnitinbindung beteiligt sind. (ein) Seitenansicht des CAC-Strukturmodells. Die Reste Arg-178, Asp-179, Arg-275 und His-29 sind durch eine Kugel-Stab-Darstellung hervorgehoben. Die die Transmembran überspannenden α-Helices sind nummeriert. (B) Vergrößerte Ansicht der mit Carnitin wechselwirkenden Reste. Die gestrichelte Linie zeigt den folgenden Schritt im Translokationsprozess an, in dem Carnitin mit His-29 wechselwirkt, bevor sich das Matrixtor öffnet (siehe auch Abbildung 5). Aminosäurereste werden mit Kugel- und Stabdarstellung dargestellt, in der Sauerstoff- und Stickstoffatome in Rot bzw. Blau dargestellt sind. CAC-Modell und Carnitin-Position wurden als [87] erhalten.

Neben Carnitin werden auch Acyl-Carnitine von CAC transportiert. Diese Carnitin-Derivate enthalten hydrophobe Ketten, die mit der Hydroxylgruppe von Carnitin verestert sind, mit einer Länge im Bereich von 2 (Acetyl) bis 16 (Palmitoyl) oder mehr Kohlenstoffatomen. Val-25, Pro-78, Val-82, Met-84 und Cys-89, die alle zur ersten und zweiten Transmembran-α-Helice des Proteins (H1-H2) gehören, bilden die “hydrophobe Tasche&# x0201d von CAC, das die Kohlenstoffkette der Acyl-Carnitine bindet ( 4 ). Die Fähigkeit dieser “hydrophoben Tasche”, mit hydrophoben Molekülen zu interagieren, korreliert gut mit der höheren durchschnittlichen Hydrophobie der transmembranen α-Helices H1 und H2 von CAC im Vergleich zu den entsprechenden α-Helices der anderen Mitglieder der SLC25-Familie [66,100].

Lateral view of the CAC structural model highlighting the residues involved in binding the acyl moieties of acyl-carnitines. CAC residues are displayed with sphere representation.

Once the carnitine or the acyl-carnitine has interacted with the proper residues in the c-state, a charged gate constituted by the amino acid side chains of Asp-32, Lys-35, Glu-132, Lys-135, Asp-231, and Lys-234 ( Figure 5 a) located below the binding site, needs to be unlocked for the translocation to occur [99,104,105,106,107]. The six residues form three ion pairs resulting from the interactions between the couples: Asp-32 with Lys-135, Glu-132 with Lys-234, and Asp-231 with Lys-35. The role of these residues and their interactions have been validated using the mutagenesis approach [87]. Once the gate is opened by the fast interaction of the substrate with at least one of the charged residues, i.e., Lys-35, the carrier changes its conformation from the cytosolic state opened to the matrix opened state. The protein is stabilized in the matrix opened conformation by a gate, similar to the matrix one that is formed towards the cytosolic face and is composed of four charged residues, namely, Lys-97, Glu-191, Lys-194, and Glu-288 ( Figure 5 b). The other two residues of the cytosolic gate of CAC are uncharged in contrast to the corresponding residues of other carriers [96,106]. The free energy of the cytosolic gate of CAC is, therefore, lower than that of the matrix gate. This probably determines an imperfect coupling of the flux of substrates in the outward and inward directions, conferring to CAC the capacity to mediate a uniport reaction besides the antiport reaction [31,106].

Lateral views of CAC highlighting the residues of the matrix and cytosolic gates. (ein) The residues Asp-32, Lys-35, Glu-132, Lys-135, Asp-231, and Lys-234 forming the matrix gate are depicted in red (negatively charged residues) or in blue (positively charged residues) (B) the residues Lys-97, Glu-191, Lys-194, and Glu-288 forming the cytosolic gate are depicted in red (negatively charged residues) or in blue (positively charged residues).

3.2. The Molecular Basis of the Antiport Mode

CAC shares with the other mitochondrial carriers the peculiar structure constituted by six transmembrane segments arranged in three intramembrane domains, which rotate to allow the conformational changes required for the transport reaction [5]. The antiport mode of transport is determined by the coupling of substrate-binding with gate opening on one side and gate closing on the other side. Indeed, given that the substrate considerably decreases the activation free-energy barrier of the carrier transition, the rate of transition of the unbound carrier from an outward open conformation (c-state) to the inward open one (m-state) or vice versa ( Figure 6 ) is much lower than that of the substrate-bound carrier [108].

Sketch of the transport cycle of CAC. The states of the transporter during the antiport reaction are displayed: (1) c-state in the absence of substrate, (2) c-state with the external substrate entering the carrier, (3) occluded state or transition state with the external substrate bound to the substrate-binding site, (4) m-state in the absence of substrate, (5) m-state with the internal substrate entering the carrier, (6) occluded state or transition state with the internal substrate bound to the substrate-binding site. The role of K35 and W224 during the transport cycle is highlighted with dotted lines.

In the case of CAC, the identification of the residues, which are crucial for the coupling of substrate-binding with gate opening, was achieved by mutations that specifically abolish the antiport function without interfering with the uniport function. One of these residues is Lys-35, whose substitution with an uncharged residue impairs the antiport reaction, suggesting that Lys-35 interacts with the carboxyl group of carnitine favoring the gate opening [109]. The companion amino acid residue involved in binding the ammonium group of carnitine is Trp-224, whose substitution completely abolishes the antiport function and converts the protein into a uniporter with a specific activity and substrate specificity equal to those of the unidirectional transport activity of the wild-type CAC. The distance between Lys-35 and Trp-224 in the cytosolic open conformation ( Figure 7 a) corresponds to the distance between the ammonium and the carboxyl groups of carnitine, in line with the interaction of carnitine with these residues, which triggers the gate opening and closing. The distance between these residues increases in the matrix open conformation preceding the substrate release ( Figure 7 b). In the absence of the interaction of carnitine with Lys-35 and Trp-224, the CAC gate could open as well, but at a much lower rate constant leading to the uniport function. Trp-224 is conserved in all CAC sub-family members. Indeed, the substitution of this residue in the CAC of A. nidulans leads to the same alterations as in the mammalian transporter, indicating that the molecular determinant of the antiport function has been conserved during evolution [110]. Interestingly, a corresponding Trp residue is not present in the other proteins of the SLC25 family except in the ornithine/citrulline carrier, whose substrate, ornithine, harbors a positively charged amino group. In this carrier, the substitution of the Trp unveils a low rate of uniport activity [110,111].

Lateral views of the CAC structural model showing the residues involved in the coupling of substrate-binding with gate opening and gate closing. (ein) Ribbon diagram of the carrier in c-state in which the residues Trp 224 and K35 are at a distance of 4 Å and are depicted with a ball and stick (B) ribbon diagram of the carrier in m-state in which the residues Trp 224 and K35 are at a distance of 12 Å and are depicted in ball and stick.


Omeprazole enhances the colonic expression of the Mg2+ transporter TRPM6

Proton pump inhibitors (PPIs) are potent blockers of gastric acid secretion, used by millions of patients suffering from gastric acid-related complaints. Although PPIs have an excellent safety profile, an increasing number of case reports describe patients with severe hypomagnesemia due to long-term PPI use. As there is no evidence of a renal Mg2+ leak, PPI-induced hypomagnesemia is hypothesized to result from intestinal malabsorption of Mg2+. The aim of this study was to investigate the effect of PPIs on Mg2+ homeostasis in an in vivo mouse model. To this end, C57BL/6J mice were treated with omeprazole, under normal and low dietary Mg2+ availability. Omeprazole did not induce changes in serum Mg2+ levels (1.48&thinsp±&thinsp0.05 and 1.54&thinsp±&thinsp0.05 mmol/L in omeprazole-treated and control mice, respectively), urinary Mg2+ excretion (35&thinsp±&thinsp3 &mumol/24 h and 30&thinsp±&thinsp4 &mumol/24 h in omeprazole-treated and control mice, respectively), or fecal Mg2+ excretion (84&thinsp±&thinsp4 &mumol/24 h and 76&thinsp±&thinsp4 &mumol/24 h in omeprazole-treated and control mice, respectively) under any of the tested experimental conditions. However, omeprazole treatment did increase the mRNA expression level of the transient receptor potential melastatin 6 (TRPM6), the predominant intestinal Mg2+ channel, in the colon (167&thinsp±&thinsp15 and 100&thinsp±&thinsp7 % in omeprazole-treated and control mice, respectively, P&thinsp<&thinsp0.05). In addition, the expression of the colonic H+,K+-ATPase (cHK-&alpha), a homolog of the gastric H+,K+-ATPase that is the primary target of omeprazole, was also significantly increased (354&thinsp±&thinsp43 and 100&thinsp±&thinsp24 % in omeprazole-treated and control mice, respectively, P&thinsp<&thinsp0.05). The expression levels of other magnesiotropic genes remained unchanged. Based on these findings, we hypothesize that omeprazole inhibits cHK-&alpha activity, resulting in reduced extrusion of protons into the large intestine. Since TRPM6-mediated Mg2+ absorption is stimulated by extracellular protons, this would diminish the rate of intestinal Mg2+ absorption. The increase of TRPM6 expression in the colon may compensate for the reduced TRPM6 currents, thereby normalizing intestinal Mg2+ absorption during omeprazole treatment in C57BL/6J mice, explaining unchanged serum, urine, and fecal Mg2+ levels.

Tagebuch

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Prevention of Osteoporosis

Prevention of osteoporosis is generally more successful than treatment because it is easier to prevent loss of bone density than to restore density once it has been lost. Prevention measures are recommended for anyone who has bone loss or who has risk factors for bone loss, regardless of whether they have had an osteoporosis-related fracture. Osteoporosis prevention involves

Managing risk factors (for example, quitting smoking and avoiding excess alcohol and caffeine use)

Consuming adequate amounts of calcium and vitamin D

Engaging in weight-bearing exercise (such as walking, climbing stairs, or weight training)

Certain measures can help prevent fractures. Many older people are at risk of falls because of poor coordination, poor vision, muscle weakness, confusion, and use of drugs that cause light-headedness when people stand or of drugs that cause confusion. Modifying the home environment for safety and working with a physical therapist to develop an exercise program can help. Strengthening exercises, including core strengthening, may help improve balance.


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Dosierung

  • For stress: Ashwagandha root extract 300 mg twice daily after food (KSM66, Ixoreal Biomed) or 240 mg daily (Shoden, Arjuna Natural Ltd.) for 60 days.

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