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Übertragung der epigenetischen Regulation durch die Leihmutter

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Ich kenne die Grundlagen der Epigenetik, weiß aber nicht, wie epigenetische Mechanismen von den Eltern auf die Kinder übertragen werden (oder ob es überhaupt genug Literatur gibt, um einen Konsens abzuleiten). Meine Frage bezieht sich auf die Leihmutterschaft, bei der ein Ei befruchtet wird in vitro und dann in die Gebärmutter einer anderen Frau als der Eizellspenderin implantiert.

Sind alle Faktoren, die epigenetische Mechanismen beeinflussen, im Genom kodiert? Ist es möglich, dass die Epigenetik der Leihmutter die Epigenetik des Kindes/der Kinder beeinflusst?


Epigenetische Informationen sind Informationen, die durch Zellteilung vererbt werden können und nicht in der DNA-Sequenz kodiert sind. Dies umfasst unter anderem DNA-Methylierung und Histon-Modifikationen (es gibt auch nicht-chromatinbasierte epigenetische Informationen). Ein schönes Beispiel ist das Zentromer, die chromosomale Region, die das Kinetochor bindet und wichtig ist, um während der Zellteilung Chromosomen an die mitotische Spindel zu binden. Die Lage des Zentromers auf dem Chromosom wird durch eine spezifische Nukleosomenzusammensetzung kodiert und scheint nicht von der DNA abzuhängen, die sich um diese Nukleosomen wickelt: Die DNA-Sequenz an den Zentromeren ist nicht einmal von Chromosom zu Chromosom konserviert (mit Ausnahme von knospenden Hefen). ), und es gibt mehrere bekannte Beispiele für Menschen und Familien, bei denen sich das Zentromer an einem anderen Ort befindet. Alle Mechanismen zur Aufrechterhaltung dieser epigenetischen Markierung sind jedoch genetisch kodiert.

Da epigenetische Informationen durch Zellteilung übertragen werden, werden sie direkt von der biologischen Mutter vererbt (mit Ausnahme z.

Allerdings können (einige) epigenetische Informationen geändert. Dies ist offensichtlich während der Entwicklung wichtig, wo die Genexpressionsmuster einer Leberzelle stabil sein müssen, sich aber von den Genexpressionsmustern eines Neurons unterscheiden müssen, obwohl beide von derselben Zelle abstammen.

Es gibt Hinweise darauf, dass der Stoffwechsel der Mutter das epigenetische Programm des Kindes beeinflusst; Ernährung ist einer der bestimmenden Faktoren. Es wurde auch vorgeschlagen, dass epigenetische Veränderungen das Verhalten beeinflussen können. Somit ist es durchaus möglich, dass der epigenetische Zustand der Leihmutter die epigenetische Information der Kinder beeinflusst.


Die Idee der Epigentik ist, dass Chromatin mehr Informationen enthält als nur die DNA-Sequenz, die es enthält, und dass diese Informationen geändert werden können in vivo.
Somit kann man keine epigenetischen Veränderungen von einer Leihmutter erben (die kein neues physisches genetisches Material bringt), aber der Fötus kann aufgrund seiner Interaktionen mit ihr einige entwickeln.


Die Definition einer epigenetischen Markierung, mit der ich arbeite, ist die folgende:

  • beeinflusst die Genregulation, ohne die DNA-Sequenz zu berühren,
  • ist reversibel,
  • ist vererbbar.

Mit dieser Definition im Hinterkopf könnte man sagen, dass nur die DNA-Methylierung eine echte epigenetische Markierung ist, die Histonmodifikationen und dergleichen der kanonischen Transkriptionsregulationsmaschinerie überlässt. Aber es hängt wirklich davon ab, welchen Maßstab Sie sich selbst einordnen. Epigenetik auf der Ebene der Zelle ist nicht dasselbe wie auf der Ebene des Organismus.

Wenn also eine Leihmutter den epigenetischen Zustand des Welpen oder Kindes oder Fötus verändern kann, liegt dies nicht an der Informationsübertragung im herkömmlichen Sinne, sondern an ihrem physiologischen Zustand beim Fötus (viele Hormone wirken durch nukleäre Rezeptoren, die Chromatin-Remodeler rekrutieren können) oder, wie mbq es erwähnte, aufgrund ihres Verhaltens im Falle des Kindes oder Welpen.


Epigenetik und Zellzyklusregulation bei der Zystogenese

Dieser Übersichtsartikel definiert den Begriff der „PKD-Epigenetik“.

Gruppierung der PKD-Epigenetik in drei Kategorien, einschließlich PKD Epigenetische Modifikatoren, PKD epigenetische Mediatoren und PKD epigenetische Modulatoren.

Fokussierung auf die epigenetischen Mechanismen bei PKD und das Zusammenspiel zwischen epigenetischen Mechanismen und Zellzyklusregulation

Diskussion der prospektiven Rolle der DNA-Methylierung als Biomarker bei PKD.


Was genau ist Epigenetik?

Genetik und Epigenetik sind zwar verwandt, aber sehr unterschiedliche Dinge. Genetik ist zunächst das biologische Erbe eines Organismus, also die Eigenschaften, die Eltern an ihre Kinder weitergeben. Auf der anderen Seite ist Epigenetik der Prozess, bei dem die Lesbarkeit oder Expression von Genen verändert wird, ohne dass sich der DNA-Code ändert. Dies bedeutet, dass unserer DNA kleine chemische Markierungen hinzugefügt oder von ihr entfernt werden, abhängig von Veränderungen in der Umgebung, in der wir leben. Diese Tags spielen die Rolle, Gene ein- oder auszuschalten, damit sie sich an die Bedingungen um uns herum anpassen, ohne unser Genom unbedingt zu verändern.

Wenn all diese Terminologie für Sie verwirrend ist, machen Sie sich keine Sorgen, stellen Sie sich einfach vor, dass die Genetik wie ein Wörterbuch ist, in dem Sie alle Wörter finden, aus denen der Organismus besteht, von A bis Z, und es umfasst alle Informationen, die in Ihren Genen enthalten sind . Auf der anderen Seite ist Epigenetik wie das Hervorheben einiger Wörter in diesem Wörterbuch. Natürlich werden alle Wörter weiterhin darin enthalten sein, aber auf einige von ihnen wird jetzt ein besonderer Fokus gelegt. Die „Wörter“ sind also die genetischen Informationen, die in der Eizelle und dem Sperma der leiblichen Eltern enthalten sind, die „hervorgehobenen Wörter“ bestimmen bestimmte Aspekte des Babys, und die Aufgabe des Mutterleibs der schwangeren Mutter besteht darin, „Markieren“ Sie die „Wörter“, die für die Entwicklung des Embryos in dieser bestimmten Gebärmutter am relevantesten sind.

Obwohl dies noch ein wissenschaftliches Gebiet ist, das noch viel abzudecken ist, scheint es immer mehr zu zeigen, dass es Faktoren gibt, die, ohne vollständig mit genetischen Elementen verbunden zu sein, in die zelluläre Umgebung eingreifen und Veränderungen in den Entwicklungsstadien eines Organismus bestimmen können, von der Befruchtung der Zygote zum Zeitpunkt der Empfängnis bis zur adulten Form. Dies hilft uns zu erkennen, inwieweit es die Umwelt ist, die bestimmt, welche Gene (die unverändert bleiben) letztendlich in welcher Form exprimiert werden, was für die Bestimmung unserer Existenz wesentlich ist.


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Geben Mütter von Spenderei-Babys genetisches Material weiter?

In der populären Presse erschienen kürzlich viele Artikel, in denen behauptet wurde, dass Mütter, die Spenderei-Babys trugen, ihnen tatsächlich kleine Mengen an DNA beisteuerten. Obwohl einige dieser Schlagzeilen vielleicht leicht sensationell waren, wurde eine Studie an Mäusen im Forschungsjournal für Entwicklungsbiologie veröffentlicht Entwicklung hat Beweise dafür gefunden, dass Mütter, die Spenderembryonen tragen, tatsächlich einen Einfluss darauf haben, wie bestimmte Gene in ihren Nachkommen exprimiert werden können.

Die Geschichte beginnt wirklich im Jahr 1990, als der Arzt und Epidemiologe David Barker eine Theorie postulierte, die später als Barker-Hypothese bekannt wurde, die darauf hindeutet „Was in der mütterlichen Gebärmutter passiert, ist wichtiger als das, was nach der Geburt zu Hause passiert“. Er glaubte, dass alltägliche chronische Krankheiten wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes nicht immer auf schlechte Gene und einen ungesunden Lebensstil der Erwachsenen zurückzuführen sind, sondern vielmehr auf eine schlechte intrauterine und frühe postnatale Gesundheit zurückzuführen sind. Zu dieser Zeit war es eine umstrittene Idee, aber in den letzten Jahren hat es in der medizinischen Welt viel mehr Akzeptanz gefunden. In einer seiner letzten öffentlichen Reden sagte Dr. Barker weiter:

“Die nächste Generation muss nicht an Herzkrankheiten oder Osteoporose leiden. Diese Krankheiten sind nicht vom menschlichen Genom vorgeschrieben. Vor 100 Jahren gab es sie kaum. Sie sind unnötige Krankheiten. Wir könnten sie verhindern, wenn wir den Willen dazu hätten.”

Diese neue Studie unterstützt die berühmte Theorie. Die Forscher sagen außerdem, dass sie Beweise dafür gefunden haben, dass Mütter eine Vielzahl von Molekülen über ihre Gebärmutterschleimhaut an ihr ungeborenes Kind weitergeben, einschließlich microRNAs.

Dr. Jess Buxton, Genetikerin am University College London, erklärt:

“Wie der Name schon sagt, sind microRNAs kurze Abschnitte von RNA, einem chemischen Verwandten der DNA. Ihre Aufgabe ist es, das Aktivitätsniveau von Genen während der Entwicklung und während des gesamten Lebens zu optimieren. Als solche sind sie ein wichtiger Bestandteil der epigenetischen Maschinerie. MicroRNAs sind wie Proteine ​​selbst Produkte von Genen – es gibt über 2500 bekannte humane microRNA-Gene. Für jede microRNA werden Hunderte bis Tausende verschiedener Zielgene prognostiziert, die es ihnen ermöglichen, komplexe Netzwerke der Genaktivität in Prozessen zu beeinflussen, die vom Wachstum über die Entwicklung bis hin zur Immunität reichen.

Die Forscher identifizierten zuerst eine Reihe von microRNAs, die in der von der Gebärmutterschleimhaut produzierten Nährflüssigkeit vorhanden sind, insbesondere während des entscheidenden ‘Fensters der Implantation’ – der Zeit, in der die Gebärmutter am empfänglichsten für einen Embryo ist. Anschließend konzentrierten sie sich auf eine bestimmte microRNA namens hsa-miR-30d, die sie an Mäusen weiter untersuchten. Sie fanden heraus, dass es, nachdem es von der Gebärmutterschleimhaut freigesetzt wurde, vor der Einnistung in den Embryo aufgenommen wird. Das Team zeigte dann, dass die Aktivität mehrerer Gene in Mausembryonen, die die microRNA aufgenommen hatten, im Vergleich zu solchen, die dies nicht getan hatten, „erhöht“ war.

Wenn dies von anderen Teams bestätigt wird und eine ähnliche Wirkung der microRNA beim Menschen nachgewiesen wird, wäre dies ein neuartiger epigenetischer Mechanismus, durch den das genetische Material der Mutter die Aktivität einiger Gene des Embryos zu beeinflussen scheint. Wenn man sich vorstellt, dass jedes unserer etwa 20.000 Protein-kodierenden Gene einen Schalter vom Typ ‘Dimmer’ hat, anstatt einen einfachen Ein-/Aus-Schalter, dann zeigt die Studie, dass einige Schalter nur ein wenig nach oben oder unten gedreht werden können vor der Implantation als Reaktion auf hsa-miR-30d-Spiegel. Welche Auswirkungen dies auf die spätere Entwicklung des Embryos oder die zukünftige Gesundheit des resultierenden Kindes haben könnte, ist jedoch nicht bekannt. Wie so oft ist mehr Forschung erforderlich”.

Dieser Befund kann Müttern, die möglicherweise mit der Tatsache zu kämpfen hatten, dass sie keinen genetischen Einfluss auf ihr Kind hatten, etwas Trost spenden. Was sicher ist: Wenn Sie ein Kind durch die Verwendung einer Spendereizelle bekommen, wird dieses Kind bestimmte Eigenschaften haben, weil es herangewachsen ist deine Gebärmutter. Wäre sie/er in einer anderen Gebärmutter gewachsen, wäre sie/er dadurch anders.

Die mit der Uterusumgebung verbundenen gesundheitlichen Auswirkungen dürfen nicht ignoriert werden.

Ärzte wissen seit langem, dass Babys, selbst wenn eine Eizelle verwendet wurde, einem höheren Risiko für bestimmte Gesundheitszustände wie Diabetes und Fettleibigkeit ausgesetzt waren, wenn ihre leibliche Mutter darunter litt.

Felipe Villella, einer der Entwicklung Die Forscher des Artikels gingen weiter und erklärten in der Pressemitteilung der IVI Foundation:

„Diese Ergebnisse zeigen uns, dass es einen Austausch zwischen der Gebärmutterschleimhaut und dem Embryo gibt, den wir bereits aufgrund des Zusammentreffens bestimmter körperlicher Merkmale zwischen Müttern und durch Eizellspende geborenen Kindern und auch aufgrund der Häufigkeit von Krankheiten vermutet haben.“ bei Kindern im Zusammenhang mit mütterlichen Erkrankungen während der Schwangerschaft, wie Fettleibigkeit oder Zigarettenrauchen“.

Die Forscher fügten außerdem hinzu:…

„Diese Kommunikation kann dazu führen, dass bestimmte Funktionen im Embryo exprimiert oder gehemmt werden.“ sagen die Forscher. „Als solche eröffnet diese Veröffentlichung die Möglichkeit, diese mütterliche ‚epigenetische‘ Regulation zu verstehen. Da wir wissen, dass diese Übertragung existiert, werden wir in Zukunft in der Lage sein, zu erkennen, wie wir sie unterbrechen können, um dem Trend zu fettleibigen Müttern und fettleibigen Kindern ein Ende zu setzen. In Ländern, in denen Leihmutterschaft erlaubt ist, können wir der Vorgeschichte der Gewohnheiten der schwangeren Frau vor der Schwangerschaft mehr Bedeutung beimessen.“

Spendereier verwenden? Ihr Körper beeinflusst immer noch die Gene Ihres Babys

(Der folgende Eintrag wurde von Rachel Lehmann-Haupt verfasst und am 6. Januar 2016 auf ihrer Website veröffentlicht. Einen Teil davon habe ich unten wiedergegeben, aber Sie können den vollständigen Artikel auch hier lesen).

Im Laufe der Jahre haben Dr. Carlos Simons Fruchtbarkeitspatienten, die Hunderte von Frauen, die mit Spendereizellen schwanger wurden, ihm immer wieder erzählt, wie sehr ihre Babys ihnen oder jemandem in ihrer Familie ähnlich sahen. Wie konnte das sein, fragten sie ihn, obwohl diese Kinder in Wirklichkeit ganz andere Gene hatten als sie.

“Es stellte sich heraus, dass Moleküle, die als MicroRNAs bekannt sind und im Mutterleib sezerniert werden, als Kommunikationssystem zwischen der Mutter (oder der Leihmutter) und dem heranwachsenden Fötus fungieren … dies ist wirklich der Beginn jeglichen Einflusses, den eine Mutter (oder eine Leihmutter) haben kann , einschließlich des Auftretens von Krankheiten.”

Dr. Simon hat seine Karriere, beginnend als Ph.D.Student an der Stanford University im Jahr 1996, der die Endometriumflüssigkeit erforschte, die den sich entwickelnden Fötus umgibt. Er hielt diese Ähnlichkeit nicht für Zufall und startete ein Forschungsprojekt in Zusammenarbeit mit der Fundacion Instituto Valenciano de Infertilidad und der Stanford University, um herauszufinden, ob diese Ähnlichkeit, die er beobachtete, über die Auswirkungen der Pflege hinausging und ob es eine tatsächliche biologische Grundlage dafür gab .

2015 veröffentlichten er und seine Kollegen eine bahnbrechende Studie an Mäusen, die auf einen ähnlichen menschlichen Effekt hinweist, dass Mütter, die Spendereizellen verwenden, tatsächlich einen Teil ihres genetischen Materials über ihre Gebärmutterschleimhaut an ihre Kinder weitergeben. (Dies gilt auch für Leihmütter, die die Eizellen einer anderen Frau tragen).

Es stellt sich heraus, dass Moleküle, die als MicroRNAs bekannt sind und im Mutterleib sezerniert werden, als Kommunikationssystem zwischen der Mutter (oder der Leihmutter) und dem wachsenden Fötus fungieren. „Die Endometriummilch nährt die Embryonen, ist aber auch an der Genregulation beteiligt“, sagt Dr. Simon.

Stellen Sie sich die MicroRNAs als kleine Raumschiffe vor, die Informationen durch die Gebärmutterschleimhaut von den Genen einer Mutter zum sich entwickelnden Embryo transportieren und die Expression seiner Gene regulieren. „Dieser epigenetische Effekt beginnt im Moment der Empfängnis“, sagt. Dr. Simon. „Wenn man die Mikro-RNA herausnimmt, verschwindet diese Regulierung.“

Aber es geht um mehr als nur darum, wie Ihr Baby aussehen wird. Dr. Simon sagt, dass dies wirklich der Beginn aller Einflüsse ist, die eine Mutter (oder eine Leihmutter) haben kann, einschließlich des Auftretens von Krankheiten. Wenn eine Mutter beispielsweise fettleibig ist oder zum Zeitpunkt der Empfängnis Typ-2-Diabetes hat, kann dies ihren wachsenden Fötus direkt beeinflussen.

„Der Zustand der Mütter zum Zeitpunkt der Schwangerschaft macht einen großen Unterschied“, sagt Dr. Simon. „Es gibt viele Dinge, die eine Mutter ändern kann, unabhängig davon, ob ihr Baby aus ihren eigenen Eizellen kommt oder nicht, und ebenso kann eine Leihmutter ihren Lebensstil für das Baby ändern.“


Fußnoten

Elektronisches Zusatzmaterial ist online unter https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.c.4010368 verfügbar.

Veröffentlicht von der Royal Society unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, die eine uneingeschränkte Nutzung gestattet, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle angegeben werden.

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Rezension

Einführung

Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) sind chronische Lungenerkrankungen, von denen angenommen wird, dass sie beide aus einem komplexen Zusammenspiel genetischer Faktoren und Umwelteinflüssen resultieren. Es ist heute bekannt, dass diese Gen-Umwelt-Wechselwirkungen im Allgemeinen durch epigenetische Mechanismen wie Histon-Modifikationen [1], DNA-Methylierung [2] und Hydroxymethylierung [3], Chromatin-Remodeling [4] und Expression von nicht-kodierenden vermittelt werden RNAs [5]. Epigenetische Ereignisse sind einzigartig anfällig für endogene und exogene Faktoren und finden am häufigsten während der pränatalen Phase statt, da das Epigenom eine entscheidende Rolle bei der Embryonalentwicklung und Gewebedifferenzierung spielt [6,7]. Epigenetische Veränderungen unterscheiden sich von genetischen Veränderungen, da sie keine Veränderungen der DNA-Sequenz beinhalten und daher grundsätzlich reversibel sind [8]. Da sie vererbbar sind, können epigenetische Ereignisse lange andauern und an die nächste Generation weitergegeben werden. Dies ist nicht auf die erste Generation der Nachkommen beschränkt, sondern kann die Enkel und sogar weitere Generationen einbeziehen [9]. Mechanismen der epigenetischen Vererbung wurden kürzlich ausführlich besprochen [10-14] und werden in dieser Übersicht nur kurz diskutiert.

Definition von inter- und transgenerationaler Vererbung

In diesem Review beschreiben wir Beweise aus epidemiologischen und experimentellen Studien für Asthma und COPD, die darauf hindeuten, dass epigenetische Vererbung auftritt. Epigenetische Markierungen können jedoch nur dann beibehalten und von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden, wenn die Reprogrammierung der Keimbahn die während der Entwicklung erforderlichen epigenetischen Signaturen nicht entfernt. Die Auswirkungen der Entwicklungsprogrammierung können durch die intrauterine Umgebung (Zigarettenrauch, Ernährung und Stress) induziert werden, die nicht nur den Fötus (F1), sondern auch die Keimbahn des Fötus (F2) beeinflusst, was zu sogenannten intergenerationalen epigenetischen Effekten führt . Wenn die Entwicklungsprogrammierung über Generationen hinaus über F3 hinaus übertragen wird, gilt sie als generationsübergreifend und kann nicht mehr durch direkte Umweltexposition erklärt werden. Nur wenige Studien belegen eine transgenerationale epigenetische Vererbung, die überwiegend väterlicherseits vererbt wurde [9].

Epigenetik bei Asthma

Asthma ist eine häufige chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege, deren Prävalenz in den letzten zwei bis drei Jahrzehnten dramatisch zugenommen hat. Asthma ist gekennzeichnet durch wiederkehrende Episoden von Atemwegsobstruktion, intermittierende Brustsymptome wie Keuchen, Husten und Kurzatmigkeit sowie bronchiale Hyperreagibilität (BHR) [15,16]. In den Industrieländern leiden etwa 50 % der Asthmapatienten an dem allergischen Phänotyp der Krankheit [17], bei dem die Aktivierung der T-Helferzellen vom Typ 2 (Th2) dominant ist, was zu einem erhöhten Spiegel von Th2-Zytokinen wie Interleukin (IL) führt. -4, IL-5 und IL-13, ein verringerter Spiegel von Th1-Zytokinen wie Interferon-Gamma (IFN-γ) und eine beeinträchtigte Funktion regulatorischer T-Zellen (Tregs).

Genetische Sequenzvariationen sind mit einem Asthmarisiko verbunden [18-23], sind aber an sich die eskalierende Inzidenz chronisch-entzündlicher Erkrankungen in den letzten Jahrzehnten nicht erklären kann. Im Laufe der Zeit wurde deutlich, dass DNA-Variationen mit veränderten Reaktionen auf Umweltherausforderungen in Verbindung gebracht werden können [22]. Allerdings können genetische Varianten auch epigenetische Signaturen durch differenzielle DNA-Methylierung von CPG-Stellen beeinflussen [23,24]. Interessanterweise wurde erstmals von Salam . eine Drei-Wege-Interaktion von genetischen Variationen, DNA-Methylierung und Umweltexposition nachgewiesen et al. [25], die zeigten, dass die Exposition gegenüber Feinstaub und die Methylierungskonzentrationen der NOS2-Promotor-Haplotypen gemeinsam die Höhe des ausgeatmeten Stickoxids beeinflussten. Somit könnten epigenetische Mechanismen in Wechselwirkung mit genetischen Varianten weitere Flexibilität gegenüber Umweltexpositionen verleihen.

Es bleibt jedoch eine offene Frage, warum Umweltexpositionen mit Genvariationen interagieren und dadurch möglicherweise nur in kritischen Entwicklungsfenstern das Potenzial haben, Krankheitsrisiken zu modifizieren. Wie in der Einleitung skizziert, wurde die Hypothese aufgestellt, dass Umwelteinflüsse während gefährdeter Entwicklungsphasen zu dauerhaften Veränderungen des Epigenoms führen können, die zu einer veränderten Funktionalität der Lunge und/oder des Immunsystems führen können. Bisher haben sich die meisten Humanstudien mit Assoziationen epigenetischer Veränderungen – aus technischen Gründen vor allem DNA-Methylierung – mit Atemwegserkrankungen beschäftigt.

Beispielsweise wurde die genomweite DNA-Methylierung in isolierten peripheren Monozyten von erwachsenen Patienten mit eosinophilem, paucigranulozytärem oder neutrophilem Asthma analysiert gegen gesunde Kontrollen. Während neun Gene (TBX5, RBP1, NRG1, KCNQ4, PYY2, FAM19A4, SYNM, ME1, AK5) hypermethyliert waren und allen Asthma-Phänotypen gemeinsam waren, in silico konstruierte Netzwerke waren charakteristisch für die unterschiedlichen Asthma-Phänotypen [26].

Darüber hinaus wurden mithilfe von Kandidatengen-Ansätzen eine Reihe von Genen untersucht, die mit Asthma in Verbindung stehen und an oxidativem Stress, Immunität und Fettstoffwechsel beteiligt sind. In einer Analyse von 12 Genen, die an oxidativen Stresswegen beteiligt sind, wurde im Sputa von erwachsenen Rauchern mit Asthma eine höhere Methylierung von Protocadherin-20 (PCDH-20) im Vergleich zu nicht-asthmatischen Personen mit ähnlicher Raucheranamnese und ohne COPD beobachtet [27]. Methylierter gepaarter Box-5-Protein-Transkriptionsfaktor (PAX-5a), obwohl er nicht mit einem Asthmarisiko verbunden war, interagierte synergistisch mit PCDH-20. In einer anderen Studie wurde die Methylierung des adrenergen Rezeptors beta-2 (ADRB2) 5′-UTR im Vollblut von 60 Kindern mit leichtem Asthma und 122 Kindern mit schwerem Asthma analysiert. Hier war eine höhere Methylierung dosisabhängig positiv mit dem Schweregrad des Asthmas verbunden [28]. Darüber hinaus sind Kinder mit schwerem Asthma und einer höheren NO .-Konzentration in Innenräumen2 korreliert positiv mit der ADBR2-Methylierung, was darauf hindeutet, dass letztere die Wirkung von NO . direkt oder indirekt modifizieren kann2 über den Schweregrad des Asthmas. Diese Beobachtung wurde kürzlich von Gaffin . in Frage gestellt et al. [29], die eine inverse Beziehung zwischen der durchschnittlichen CpG-Methylierung von ADBR2 und dem Schweregrad des Asthmas im peripheren Blut oder Speichel von 177 Grundschulkindern mit ärztlich diagnostiziertem Asthma berichteten, nahmen an der School Inner-City Asthma Study teil. Die Teilnehmer beider Studien waren vergleichbar alt und es wurden ähnliche diagnostische Kriterien für Asthma angewendet, jedoch wurden, wie auch von den Autoren betont, unterschiedliche Regionen des ADRB2-Gens analysiert. Dies unterstreicht die Notwendigkeit sicherzustellen, dass eine veränderte Methylierung die Genexpression und -funktion beeinflusst und kein Epiphänomen ist.

In dieser Linie wurde eine unterschiedliche Methylierung von FOXP3- und IFNγ-Promotorregionen in isolierten peripheren regulatorischen und Effektor-T-Zellen aus 21 eineiigen Zwillingspaaren nachgewiesen, die für Asthma diskordant sind (Altersbereich 9 bis 76 Jahre). Eine höhere Methylierung beider Gene war mit reduzierten mRNA- und Proteinspiegeln verbunden und war außerdem mit einer reduzierten Suppressorfunktion und T-Zell-Proliferation verbunden. Interessanterweise waren die FOXP3-Werte bei asthmatischen Zwillingen am niedrigsten, die zusätzlich Passivrauchen ausgesetzt waren. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Methylierung von FOXP3 in gereinigten bronchoalveolären Lavage-Flüssigkeiten (BALF) Tregs bestätigt, die von einer Untergruppe von Zwillingen erhalten wurden [30]. Dies deutet darauf hin, dass auch in der Peripherie relevante epigenetische Veränderungen von Immunzellen zu beobachten sind, die Untersuchungen am Menschen erleichtern würden. Auf der anderen Seite Stefanowiscz et al. betonten, wie wichtig es ist, epigenetische Veränderungen in relevanten Zielgeweben anzugehen [31] während die DNA-Methylierung von STAT5A und CRIP1 in Atemwegsepithelzellen asthmatische Kinder von nicht-asthmatischen Atopikern und gesunden Kontrollen unterscheidet, wurden diese Unterschiede bei PBMC nicht beobachtet. Ebenso unterschied sich die zellspezifische DNA-Methylierung am A-Disintegrin and Metalloprotease 33 (ADAM33)-Genpromotor, die mit schwerem Asthma in Verbindung gebracht wurde, zwischen Epithelzellen und Fibroblasten erheblich und führte zu einer veränderten Genregulation [32].

In peripheren B-Zellen wurde festgestellt, dass die Promotorregion von Prostaglandin D2 (PGD2) – einem von Arachidonsäure abgeleiteten Metaboliten, der die Th2-Zelldifferenzierung und Eosinophilie unterstützt – bei Kindern mit ärztlich diagnostiziertem Asthma im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen hypomethyliert ist [24]. Bemerkenswert ist, dass die Autoren zeigten, dass die Hypomethylierung a) mit DNA-Varianten zusammenhängt und b) bestätigt, dass dies zu höheren PGD2-Expressionsniveaus führte, was die funktionelle Relevanz dieser epigenetischen Veränderungen unterstützt.

Studien zur Epigenetik bei Asthma könnten behindert worden sein, da im Laufe der Jahre verschiedene klinische Untergruppen beschrieben wurden. Die hierarchische Clusteranalyse hat gezeigt, dass es mindestens fünf Phänotypen gibt, die sich nach Erkrankungsalter, Atopie, Lungenfunktion, Medikamentenbedarf und einer Reihe anderer Faktoren unterscheiden [33]. In den meisten veröffentlichten Studien fehlt jedoch eine rigorose Phänotypisierung der Patienten.

Epigenetik bei COPD

COPD ist eine lebensbedrohliche Lungenerkrankung, die hauptsächlich durch Zigarettenrauchen verursacht wird, obwohl andere eingeatmete schädliche Partikel und Gase dazu beitragen können [34]. Dies führt zu einer chronischen Atemwegsentzündung, einem Remodeling der Atemwege und einem Emphysem des Lungenparenchyms. Diese Lungenpathologien führen zu einer Behinderung des Lungenluftstroms, die die normale Atmung stört und nach der Behandlung nicht vollständig reversibel ist [35]. Auch bei COPD zeichnen sich Hinweise auf epigenetische Veränderungen ab. Epigenetische Veränderungen im Bronchialepithel und Sputum wurden bei Patienten mit COPD [36,37] und Zigarettenrauchen [38,39] mit dem Gesundheitszustand in Verbindung gebracht. Darüber hinaus erwies sich die epigenetische Regulation als von entscheidender Bedeutung beim chronischen Remodeling [40] sowie bei der Pathologie der kleinen Atemwege. In Epithelzellen der kleinen Atemwege (SAE) von neun ehemaligen Rauchern mit COPD wurden Hunderte von Genen im Vergleich zu SAE von ehemaligen Rauchern ohne COPD überwiegend hypermethyliert gefunden, was mit einer geringeren Lungenfunktion einherging [41]. Darüber hinaus wurde, wie in [42] beschrieben, festgestellt, dass die Expression der unterschiedlichen epigenetischen Muster in verschiedenen Muskeln von Patienten mit COPD die Skelettmuskeldysfunktion erklärt, eine mögliche systemische Manifestation dieser Lungenerkrankung, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien der COPD.

Darüber hinaus zeigte eine epigenomweite Analyse in peripheren Blutzellen eine große Zahl unterschiedlich methylierter Gene, darunter den Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor-Repressor (AHRR) [43], der später in einer unabhängigen Studie zusammen mit F2RL3 bestätigt wurde [44]. Bemerkenswert ist, dass auch in Nabelschnurblut von Kindern nach pränataler Rauchexposition eine differentielle Methylierung des AHRR gefunden wurde [45] (siehe unten) und bis ins frühe Säuglingsalter anhielt [46], was zumindest in einigen Fällen eine verlängerte epigenetische Erinnerung an Umweltbeleidigungen.

Zeitliche Veränderungen der DNA-Methylierung

Obwohl die obigen Beispiele veranschaulichen, dass epigenetische Veränderungen bei Asthma und COPD auftreten, bergen sie das Risiko einer umgekehrten Kausalität, da epigenetische Veränderungen induzierbar sind und eher eine Reaktion auf die Pathologie als ihre Wurzel darstellen können. Daher müssen zeitliche Veränderungen epigenetischer Markierungen sowie der Zeitpunkt der Exposition und das Ergebnis im Lebensverlauf untersucht werden. Bei Erwachsenen wurde nach längerer Raucherentwöhnung eine zeitliche Persistenz epigenetischer DNA-Modifikationen beobachtet, was die anhaltenden Gesundheitsrisiken nach dem Zigarettenrauchen erklären könnte. Somit wurde gezeigt, dass die unterschiedliche Methylierung von F2RL3 und GPR15 nicht nur mit dem aktuellen Rauchen, sondern auch mit der Zeit seit dem Rauchstopp in einer Dosis-Wirkungs-Beziehung signifikant assoziiert ist [47]. Ebenso Tsaprouni et al. berichteten über eine reduzierte DNA-Methylierung im peripheren Blut, die nach Beendigung des Rauchens nur teilweise reversibel war [48]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Haltung von Haustieren und die Exposition gegenüber Tabakrauch den Anstieg der CD14-Methylierung von 2 auf 10 Jahre bei 157 Kindern aus der voraussichtlichen Geburtskohorte von Umwelt- und Asthma im Kindesalter begrenzen, was teilweise die divergierenden CD14-Allel-Assoziationen mit allergischen Erkrankungen erklärt, die in verschiedene Umgebungen [49].

In Bezug auf Asthma wurde kürzlich die genomweite DNA-Methylierung von CpG-Stellen in peripheren Blutleukozyten von 245 weiblichen Teilnehmern der Isle of Wight-Kohorte im Alter von 18 Jahren untersucht [50]. Bei einer Untergruppe von 16 und 18 Frauen mit und ohne Asthma wurde die DNA-Methylierung in Proben im Alter von 10 Jahren untersucht. Mit Fokus auf Gene des Th2-Signalwegs (IL4, IL4R, IL13, GATA3, STAT6) zeigten die Autoren, dass die Wahrscheinlichkeit von Asthma im Alter von 10 Jahren mit zunehmender GATA3-Methylierung tendenziell abnahm. Dieser Effekt verschwand im Alter von 18 Jahren. Abhängig vom IL-4R-Genotyp war die Methylierung von zwei CpG-Stellen bei 18-Jährigen mit einem höheren Asthmarisiko verbunden. Diese CpGs hatten im Alter von 10 Jahren keine Wirkung. Eine im Laufe der Zeit zunehmende Methylierung eines der CpGs war mit einem verringerten Risiko für die Entwicklung von Asthma in den ersten 10 Lebensjahren verbunden und erhöhte die Wahrscheinlichkeit, dass 10-jährige Asthmatiker die Krankheit bis zum Alter von 18 Jahren verloren haben. die Studie zeigt nicht nur eine Wechselwirkung zwischen IL-4R-Genvarianten und DNA-Methylierung in Bezug auf Asthma, sondern auch einen Einfluss der zeitlichen Veränderung der DNA-Methylierung auf den Asthma-Übergang zwischen 10 und 18 Jahren.

Pränatale Expositionen und epigenetische Veränderungen im Zusammenhang mit Asthma- oder COPD-Risiko

Zahlreiche pränatale Expositionen wie mütterliches Asthma oder Atopie, mütterliche Ernährung oder Adipositas während der Schwangerschaft, mütterlicher Schwangerschaftsstress und Schadstoffe wurden mit Atemwegserkrankungen in Zusammenhang gebracht. Unter diesen, mütterliches Rauchen während der Schwangerschaft ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Lungenfunktionsentwicklung und das Asthmarisiko [51-53]. Da Asthma bei Kindern nachweislich das Risiko einer Atemwegsobstruktion bei Erwachsenen um das 20-Fache erhöht [54], ist auch die pränatale Rauchexposition ein potenzieller Risikofaktor für COPD.

Mütterliches Rauchen wurde mit einer genomweiten höheren Methylierung des peripheren Blutes in Verbindung gebracht. Bei 92 erwachsenen Frauen aus einer Geburtskohorte aus dem Jahr 1959 (New Yorker Teilnehmerinnen des ‘National Collaborative Perinatal Project’) wurde die Methylierung repetitiver Elemente (LINE1-M1, Sat2-M1, Alu-M2), die Marker der globalen Methylierung in den identischen Blutproben, zeigte einen inversen Zusammenhang zwischen pränataler Rauchexposition und Sat2-Methylierung [55]. Darüber hinaus wurde bei 30 Neugeborenen eine inverse Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen dem Cotininspiegel im Nabelschnurblut und der globalen DNA-Hypomethylierung im Nabelschnurblut beobachtet [56].

Bretonisch et al. beobachteten in Wangenzellen von 348 pränatal exponierten Kindergarten- und Grundschulkindern niedrigere DNA-Methylierungsgrade des kurzen eingestreuten Nukleotidelements AluYb8 [57]. Eine Hypomethylierung von LINE-1 wurde nur bei pränatal exponierten Kindern beobachtet, die Glutathion erhielten S-Transferase (GST) M1 null, während die Methylierung bei denen mit GSTM1 höher war. Somit können Varianten in Entgiftungsgenen die Auswirkungen einer pränatalen Exposition über unterschiedliche epigenetische Markierungen modulieren.

In Kandidatengen-Ansätzen wurden signifikante, wenn auch kleine Unterschiede in der Methylierung des Neuropeptid-S-Rezeptors 1 (NPSR1) in Vollblutproben von Erwachsenen mit schwerem Asthma und Kindern mit ärztlich diagnostiziertem allergischem Asthma einer schwedischen Geburtskohorte (BAMSE) beobachtet. Bei Kindern wurde der NPSR1-Methylierungsstatus durch die pränatale Rauchexposition beeinflusst [58]. Eine pränatale Rauchexposition während der Schwangerschaft war außerdem mit einer höheren DNA-Methylierung des väterlich exprimierten insulinähnlichen Wachstumsfaktors 2 (IGF2) im Nabelschnurblut im Vergleich zu Proben von Säuglingen von Müttern, die in der frühen Schwangerschaft mit dem Rauchen aufgehört hatten, verbunden. Es gab einen deutlichen Geschlechtsunterschied, da sich die Methylierungsgrade bei männlichen Nachkommen am deutlichsten unterschieden [59].

Innerhalb der Geburtskohorte der Isle of Wight, Patil et al. analysierten die Interaktion von sechs CpG-Stellen im IL-13-Promotor mit zwei funktionellen Genvarianten von IL-13 bei 245 weiblichen Teilnehmern im Alter von 18 Jahren. Die Autoren zeigten a) eine Wechselwirkung einer funktionellen IL-13-Genvariante, rs20541, und mütterliches Rauchen während der Schwangerschaft mit DNA-Methylierung an einer CpG-Stelle und b) dass die Wechselwirkung dieser CpG-Stelle mit einem anderen funktionellen SNP die Atemwegsbeschränkung und die Atemwegsreaktivität beeinflusste [2]. Die Autoren schlagen ein zweistufiges Modell vor, bei dem Expositionen zunächst mit sogenannten Methylierungs-Quantitative-Trait-Loci interagieren, d. h. Genvarianten, die die Anfälligkeit für DNA-Methylierung beeinflussen, wodurch die Genregulation modifiziert wird. Die Reaktion auf nachfolgende Umweltherausforderungen, die möglicherweise mit anderen Genvarianten innerhalb desselben Gens in einer zweiten Stufe interagieren, würde dann durch das Vorhandensein oder Fehlen der während der ersten Stufe etablierten epigenetischen Modifikation beeinflusst.

In einer epigenomweiten Assoziationsstudie (EWAS) wurde die DNA-Methylierung des unteren Nabelschnurbluts von Cytochrom P450-Aryl-Kohlenwasserstoff-Hydroxylase (CYP1A1)-Gen und Hypermethylierung der am meisten untersuchten CpG-Stellen des Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor-Repressor-Gens (AHRR) wurden bei 1.062 pränatal rauchexponierten Kindern der norwegischen Mutter-Kind-Kohortenstudie (MoBa) nachgewiesen [45]. Beide Moleküle spielen eine wichtige Rolle bei der Metabolisierung von Xenobiotika und wurden auch bei erwachsenen Rauchern modifiziert [60]. Daher kann eine pränatale Tabakrauchexposition zu veränderten Reaktionen auf Xenobiotika im späteren Leben durch dauerhafte epigenetische Veränderungen prädisponieren, die das Risiko für Lungenerkrankungen beeinflussen könnten. Im Gegensatz zu den Befunden im Nabelschnurblut waren die identischen CYP1A1-CpG-Stellen in der Plazenta rauchender Frauen mit höherer CYP1A1-mRNA-Expression hypomethyliert [61]. Über weitere Veränderungen der globalen DNA-Methylierung im Plazentagewebe von rauchenden Müttern wurde berichtet [62,63].

Eine andere kürzlich durchgeführte große EWAS identifizierte und teilweise neu bestätigte 185 CpG-Stellen mit veränderter Methylierung zwischen FRMD4A, ATP9A, GALNT2 und MEG3 im Vollblut von Säuglingen von Rauchern innerhalb von 889 Neugeborenen aus der Norway Facial Clefts Study.

Diese Gene sind an Prozessen im Zusammenhang mit der Nikotinabhängigkeit, der Raucherentwöhnung sowie der Plazenta- und Embryonalentwicklung beteiligt [64]. Zusätzlich zu Blutprobenanalysen wurde kürzlich eine EWAS bei 85 fetalen Lunge und die entsprechenden Plazentagewebeproben, von denen 41 Rauch ausgesetzt waren, unter Verwendung des Illumina HumanMethylation450 BeadChip-Arrays.Analysen der DNA-Methylierung wurden durchgeführt, um die mit der Nikotinexposition verbundene Variation zu bewerten. Die signifikantesten differentiell methylierten CpG-Stellen in der fetalen Lungenanalyse wurden den PKP3-, ANKRD33B-, CNTD2- und DPP10-Genen zugeordnet. Im Plazenta-Methylom waren jedoch die signifikantesten CpG-Stellen, die den GTF2H2C- und GTF2H2D-Genen zugeordnet waren, und 101 einzigartigen CpG-Stellen zwischen Lungen- und Plazentagewebeanalysen übereinstimmend. Die Gensatzanreicherungsanalyse zeigte die Anreicherung spezifischer Erkrankungen wie Asthma und Immunerkrankungen, was auf eine Rolle der DNA-Methylierungsvariation bei den fetalen Ursprüngen chronischer Erkrankungen schließen lässt [65].

Neben dem mütterlichen Rauchen, vorgeburtlichen Belastung durch Luftschadstoffe wurde als Risikofaktor für Asthma vorgeschlagen. Es wurde berichtet, dass eine hohe pränatale Exposition gegenüber polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAH) mit einer höheren Methylierung eines Enzyms, das am Fettsäurestoffwechsel beteiligt ist, das als Acyl-CoA-Synthetase langkettiges Familienmitglied 3 (ACSL3) bezeichnet wird, in Nabelschnurblut-DNA und passenden fetalen Plazentageweben einhergeht [66]. Der Zusammenhang der ACSL3-Funktion mit Asthma ist nicht bekannt. In einer nachfolgenden Studie berichteten die Autoren über eine Hypermethylierung des IFNγ-Promotors in der Nabelschnurblut-DNA in Verbindung mit einer mütterlichen PAH-Exposition [67]. Höhere Konzentrationen von pränatalem Dichlordiphenyldichlorethylen, einem Metaboliten des Pestizids DDT, wurden im Alter von 4 Jahren mit einer DNA-Hypomethylierung einer CpG-Stelle im Arachidonat-12-Lipoxygenase (ALOX12)-Gen und mit anhaltendem Keuchen bei 6-jährigen Kindern von zwei unabhängige spanische Kohorten. Die ALOX12-DNA-Methylierung wurde außerdem mit genetischen Polymorphismen in Verbindung gebracht [68].

Intrauterine Exposition gegenüber a landwirtschaftliche Umgebung wurde außerdem mit einem verringerten Risiko für Asthma und Allergien in Verbindung gebracht. Die CD14-Promotorregion war in der Plazenta von Frauen, die auf einem Bauernhof lebten, anders methyliert als von Frauen, die nicht in der Landwirtschaft lebten [69].

In einer Geburtskohorte waren die Treg-Zellzahlen im Nabelschnurblut bei Exposition der Mutter in der Landwirtschaft während der Schwangerschaft erhöht und mit einer höheren FOXP3-Expression verbunden [70]. Die FOXP3-Hypomethylierung war mit dem Verzehr von landwirtschaftlicher Milch durch die Mutter erhöht. In jüngerer Zeit wurde die Studie Schutz gegen Allergien: Studie in ländlichen Umgebungen (PASTURE) verwendet, um Methylierungsmuster von zehn Asthma-Kandidatengenen im Nabelschnurblut und im Alter von 4,5 Jahren zu untersuchen. ORMDL1 und STAT6 waren in Nabelschnurblut-DNA von Nachkommen der Landwirte hypomethyliert, während Regionen in RAD50 und IL-13 hypermethyliert waren [71]. Ein Zusammenhang mit Asthma wurde nur bei nicht landwirtschaftlichen Nachkommen für hypermethyliertes Nabelschnurblut ORMDL3 und STAT6 beobachtet. Unabhängig von der Exposition oder dem Krankheitsstatus veränderte sich die Methylierung mehrerer Asthma- und allergiebezogener Gene im Laufe der Zeit (IL-4, IL-13, ORMDL3, RAD50), was auf ihre Beteiligung an Entwicklungsprozessen hinweist, während Treg-bezogene Gene (FOXP3, RUNX3 ) unverändert geblieben.

Expositionen jenseits der Mutter: Was ist mit Vätern und Vorfahren?

Studien, die auf historischen Aufzeichnungen einer kleinen Bevölkerung in Nordschweden (Överkalix) basieren, haben ergeben, dass die Sterblichkeitsrate von Männern mit der Nahrungsversorgung des Vaters in der Mitte der Kindheit zusammenhängt, während die Sterblichkeitsrate von Frauen ausschließlich mit zusammenhängt Nahrungsversorgung der Mutter ihres Vaters [72]. Daten aus der Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) weisen auf einen Zusammenhang zwischen dem Rauchen der Großmütter mit erhöhtem Geburtsgewicht, Geburtslänge und BMI bei Enkeln nichtrauchender Mütter, aber nicht bei Enkelinnen hin. Dieselbe Autorengruppe berichtete über eine Assoziation des väterlichen präpubertären Rauchens mit einem höheren BMI ihrer Söhne [73].

Für eine ausschließliche Risikofeststellung für Atemwegserkrankungen über die Mutter gibt es bisher nur sehr wenige Hinweise. Li et al. berichteten im Jahr 2005, dass das Asthmarisiko eines Enkelkindes erhöht ist, wenn die Großmutter während der Schwangerschaft Zigaretten geraucht hat, selbst wenn die Mutter nicht geraucht hat [74]. Bisher wurde diese Frage im ALSPAC erneut untersucht, wo ein solcher Zusammenhang bei der väterlichen, nicht aber bei der mütterlichen Großmutter festgestellt wurde [75]. Interessanterweise war dieser Zusammenhang für die Enkelin stärker als für das Asthmarisiko des Enkels, was wiederum auf geschlechtsspezifische Effekte hinweist. Epigenetische Veränderungen wurden in diesen Studien nicht untersucht. Auch in der norwegischen Mutter-Kind-Kohortenstudie war das Rauchen der Großmutter während der Schwangerschaft mit der Mutter nicht mit einer Nabelschnurblut-DNA-Methylierung beim Enkel an Orten verbunden, die mit dem Rauchen der Mutter während der Schwangerschaft verbunden waren [76]. Dies schließt jedoch nicht aus, dass das Rauchen der Großmutter mit einer DNA-Methylierung beim Enkel in anderen Bereichen des Genoms verbunden ist.

Experimentelle generationsübergreifende Epigenetik

Tiermodelle erleichtern die Untersuchung der epigenetischen Vererbung über Generationen hinweg. Bisher gibt es eine Reihe von pränatalen Expositionsszenarien, darunter mütterliche Exposition gegenüber Allergenen [77], Tabak [78], Nikotin [79,80], Schadstoffe [81], Bakterien oder Bakterienverbindungen [82], Pilze [83] und mütterliche Stress [84] wurden in generationenübergreifenden Tiermodellen für das Asthmarisiko untersucht (Tabelle  1 ). Mehrere Studien berichten von einer reduzierten Lungenfunktion [78,84-87] und/oder einer veränderten Lungenstruktur [78,87-89]. Außerdem wurde die Expression von Genen mit bekanntem oder bisher unbekanntem Zusammenhang mit Asthma untersucht [90,91]. Derzeit gibt es jedoch nur wenige Studien, die darauf abzielen, zugrunde liegende epigenetische Mechanismen zu untersuchen [80,92]. Obwohl mehrere Modelle Expositionen während der präkonzeptionellen Phase einschlossen [77,93–97], befassten sich nur sehr wenige mit den Auswirkungen auf das Asthmarisiko während dieser Zeit [93,98].

Tabelle 1

Übersicht über experimentelle in utero Belichtungsmodelle

Belichtungsart Präkonzeptionelle Exposition Pränatale Exposition Postnatale Herausforderung
Nebenstrom-Tabakrauchen (SS ‘Passivrauchen’)SS [87,99]SS [85,87,89,91,99,100,126-133]SS [85,87,89,91,99,100,126-133], OVA [91,130]
Mainstream-Tabakrauchen (MS 𠆊ktives Rauchen’)MS [78,86,90,102,103,134,135]MS [78,86,90,101-103,134,135]SS [86,134], A. begast [86], HDM [78], MS [103,135]
Aktives und passives Tabakrauchen MS + SS vs. SS [136]
Ersatz für TabakrauchenNikotin [137], Nikotin (F1*) [9,80]Nikotin [79,138-142], Nikotin (F1) [9,80]Nikotin [79], Nikotin (F1*) [9,80]
SchadstoffeBPA [143], TDI oder DNCB [144]BPA [143,145,146], DEP [147-149] DEP, TiO2, oder Ruß [150], ROFA [151], Ozon [152], UPM [153], FA [154]OVA [143,144,147,150,152-154], fettarme oder fettreiche Ernährung [148], Ozon [149]
AllergeneOVA [77,93,96,97,105,155-157], Erdnuss [92]OVA [77,96,155,158-160], OVA +𠂚l(OH)3 OVA + PT oder OVA +𠂜pG [161]OVA [77,93,96,105,156-160], OVA oder Casein [155], OVA oder BLG [97], OVA +𠂚l(OH)3 [161], Erdnuss [92]
Bakterien und BakterienverbindungenLPS [82]LPS [82,162,163], LPS + iNOS-Inhibitor [164], A. lwoffii F78 [165,166], L. rhamnosus [167]OVA [82,163-167], LPS oder OVA [162]
Pilze A. begast [83,108], M. anisopliae [168] A. begast [83], DEP + A. begast [169], M. anisopliae [168] A. begast [83,108], M. anisopliae [168]
Ernährung, Stress und andere FaktorenMethylspender-Supplement [109], Vitamin-D3-Mangeldiät [170]Lärm [169], Methylspender-Supplement [109], Vitamin-A-Mangel-Diät [171], Vitamin-D3-Mangel-Diät [170], Vitamin-D-Mangel-Diät [172], FBZ [173]OVA [109,169], Vitamin-D3-Mangeldiät [170], Vitamin-D-Mangeldiät FBZ [172] und OVA [173]

Studien zu Wirkungen bis F2: [80,83,109]. Studien zu Wirkungen bis F3: [9,145]. Studien mit Rhesusaffen: [126] (alle anderen erwähnten Studien verwenden Nagetiere). Nicht alle Studien beziehen sich auf einen Lungenphänotyp. *Studien mit F1-Tieren, die über die Muttermilch exponiert und für die weitere Zucht verwendet wurden. OVA, Ovalbumin HDM, Hausstaubmilbenextrakt BPA, Bisphenol A TDI, Toluol-2,4-diisocyanat DNCB, Dinitrochlorbenzol DEP, Dieselabgaspartikel ROFA, Restölflugasche UPM, urbaner Feinstaub FA, Formaldehyd PT, Pertussistoxin BLG, Beta-Lactoglobulin LPS, Lipopolysaccharid FBZ, Fenbendazol.

Bis heute existieren mehrere generationenübergreifende Tiermodelle, die sich mit der Exposition des Fötus gegenüber mütterlichem Passivrauchen befassen [85]. Eine Studie von Rouse et al. berichtete, dass in utero die Exposition gegenüber umweltbedingtem Tabakrauch (ETS) veränderte die Atmungsstruktur oder -funktion der Nachkommen im Alter von 10 Wochen nicht [91]. Nach Ovalbumin (OVA)-Sensibilisierung und Provokation im Alter von 10 Wochen war jedoch die Lungenfunktion sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Nachkommen beeinträchtigt. Microarray-Analysen, die nur in Lungen weiblicher Nachkommen durchgeführt wurden, ergaben eine Reihe von herunterregulierten Genen. Diese stehen im Zusammenhang mit Asthma und Immunreaktionen und umfassen CCL8, CCL11, CCL24, IL4, IL6, IL10, IL13, IL1β, TNFą und andere. In einem ähnlichen zweiten Trefferszenario wurden Muttertiere 2 Wochen vor der Empfängnis bis zum Absetzen der Welpen ETS ausgesetzt. Die Atemwegsreaktivität war bei den exponierten Nachkommen zu Studienbeginn mäßig erhöht, stieg jedoch zusammen mit Th2-Zytokinen und IgE nach wiederholten intratrachealen dramatisch an Aspergillus (A.) fumigatus Instillation im Vergleich zu nicht exponierten Kontrollen. BHR, jedoch keine allergische Sensibilisierung, wurde durch eine erhöhte Expression von M1-, M2- und M3-Muskarinrezeptoren und des Phosphodiesterase-4D5-Isozyms vermittelt, wie in Inhibitorexperimenten gezeigt wurde [99].

Die Hochregulation von Th2-Zytokinen und -Molekülen entlang des Th2-Wegs wurde in einer weiteren Reihe von Experimenten mit verlängerter postnataler ETS-Exposition gefolgt von wiederholten intratrachealen A. fumigatus Herausforderungen. Im Gegensatz dazu wurden Becherzell-Metaplasie und die Expression von Schleim-verwandten Genen herunterreguliert. Die Autoren schlagen vor, dass pränatales ETS die Fähigkeit zur mukoziliären Clearance verändern kann [87]. In einer anderen Studie war eine pränatale ETS-Exposition gefolgt von einer postnatalen Reexposition mit einer beeinträchtigten Lungenfunktion, erhöhten proinflammatorischen Zytokinen bei BALF und mit morphologischen Veränderungen der Lunge verbunden. Hier waren die mRNA-Spiegel der Metalloproteasen ADAMST9 und MMP3 hochreguliert, was auf ein profibrotisches Milieu mit Prädisposition für obstruktive Lungenerkrankungen schließen lässt [100].

In einem Tiermodell für aktiv Rauchen, ähnlich wie beim Menschen, aktives Rauchen im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester wirkte sich negativ auf das Geburtsgewicht und das Lungenvolumen bei murinen Nachkommen aus [101]. Außerdem ist Singh et al. zeigten bei Tieren, die pränatal einer aktiven mütterlichen Rauchexposition ausgesetzt waren, eine BHR-Entwicklung nach postnataler Exposition gegenüber einer einzigen intratrachealen Injektion von A. fumigatus im frühen Erwachsenenalter extrahieren. Interessanterweise war die erhöhte BHR nicht mit einer stärkeren Leukozytenmigration oder Schleimproduktion in der Lunge verbunden, sondern war ursächlich mit niedrigeren Spiegeln von zyklischem Adenosinmonophosphat in der Lunge verbunden, moduliert durch eine erhöhte enzymatische Aktivität der Phosphodiesterase-4 in der Lunge [86]. Erhöhte BHR war im Zusammenhang mit Atemwegsentzündung oder Schleimproduktion in einem anderen (ETS) Modell für mütterliche Rauchexposition, untersucht von derselben Forschungsgruppe [87].

Bei Kindern, Haley et al. [102] untersuchten die Wirkung einer intrauterinen Rauchexposition auf die Expression von Runt-related Transkriptionsfaktoren (RUNX)1-3, die eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Funktion des Immunsystems spielen. Darüber hinaus wurden genetische Variationen in RUNX1 bei asthmatischen Kindern mit BHR in Verbindung gebracht, und es wurde angenommen, dass dieser Zusammenhang durch intrauterine Rauchexposition verändert wird. Tatsächlich waren 17 von 100 RUNX1-Single-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) signifikant mit der Methacholin-Reaktionsfähigkeit assoziiert, und die Assoziation mit einem der SNPs wurde durch eine intrauterine Rauchexposition in der Vorgeschichte signifikant verändert. Eine quantitative PCR-Analyse von unreifem humanem Lungengewebe deutete auf eine erhöhte Expression von RUNX im pseudoglandulären Stadium der Lungenentwicklung nach intrauteriner Rauchexposition hin. Der intrauterine Raucheffekt auf die RUNX-Expression wurde in einem Mausmodell weiter untersucht. In diesem Modell veränderte die intrauterine Rauchexposition zusätzlich die RUNX-Expression in Lungengewebeproben an den postnatalen Tagen (P)3 und P5, im alveolären Stadium der Lungenentwicklung. In einer weiteren Mausstudie aus dieser Gruppe wurde eine durch intrauterine Rauchexposition induzierte abnormale Alveolarisierung außerdem mit einer veränderten Expression des Retinsäure-Signalwegs bei den Nachkommen in Verbindung gebracht [103]. Eine gestörte RUNX-Expression und Retinsäure-Signalübertragung könnten daher die konsequente Identifizierung des mütterlichen Rauchens als Risikofaktor für pädiatrisches Asthma teilweise erklären.

Daten aus unserem eigenen Labor weisen auch auf einen Einfluss des mütterlichen Rauchens auf die Gentranskription und die Lungenentwicklung hin. Blacquiére et al. zeigten, dass aktives Rauchen ab 3 Wochen vor der Empfängnis bis zur Geburt zu einer geringeren Expression von Forkhead Box a2 (FOXA2), Frizzled Rezeptor 7 (FZD-7), epidermalem Wachstumsfaktor (EGF), β-Catenin (CTNNB1) führte , Fibronectin (FN1) und Platelet-derived Growth Factor Rezeptor Alpha (PDGFRą) bei neonatalen Nachkommen [90]. Diese Gene sind Mitglieder des Wnt/β-Catenin-Wegs, der eine wichtige Rolle bei der Lungenverzweigungsmorphogenese spielt, oder mit ihm verwandt [104]. Darüber hinaus in Erwachsene Bei nichtrauchenden F1-Nachkommen dieser rauchenden Mütter wurde eine erhöhte Ablagerung von Kollagen III und eine Verdickung der glatten Muskelschicht um die Atemwege gefunden [78]. Diese Merkmale des Lungenumbaus sind typisch für obstruktive Lungenerkrankungen wie Asthma und COPD. Die beobachtete Lungenremodellierung war mit einer Zunahme der Methacholin-Reaktionsfähigkeit verbunden, die ein Risikofaktor für eine beschleunigte Abnahme der Lungenfunktion in der Allgemeinbevölkerung und die Entwicklung von COPD ist. Da diese auffälligen Unterschiede in Erwachsene Mäuse, die nach der Geburt keinem Zigarettenrauch ausgesetzt waren, deutet darauf hin, dass während der Schwangerschaft anhaltende rauchinduzierte epigenetische Veränderungen in embryonalen Lungen auftraten.

Zahlreiche Studien untersuchten die Wirkung von mütterliche Sensibilisierung und/oder Asthma-Phänotyp bei den Nachkommen [96,105-107]. Teilweise wurden Kombinationen von Allergenen und Schadstoffen verwendet [108]. Fedulov et al. zeigten im Jahr 2011, dass der adoptive Transfer von dendritischen Zellen (DCs) von Allergen-naiven Neugeborenen von asthmatischen Müttern in 3 Tage alte Mäuse von nicht-asthmatischen Müttern zu einer erhöhten Allergenreaktion führte, was zu einer erhöhten BHR und allergischen Entzündungen führte. Während der Phänotyp der 𠆊sthma-anfälligen’ DCs weitgehend unverändert war, zeigten DCs eine verstärkte Allergen-Präsentationsaktivität in vitro und eine weltweite Zunahme der DNA-Methylierung. Die Fähigkeit 𠆊sthma-übertragen’ schien auf DCs beschränkt zu sein, da andere untersuchte Immunzelltypen diese Fähigkeit nicht zeigten [93]. In einem Modell der mütterlichen Erdnuss-Nahrungsmittelallergie wiesen Nachkommen nach suboptimaler oraler Erdnuss-Provokation im Vergleich zu pränatal nicht exponierten Nachkommen höhere erdnussspezifische IgE- und Histaminspiegel mit schwererer Anaphylaxie auf [92]. Die Pyrosequenzierung ergab hypomethylierte IL-4-CpG-Stellen in Splenozyten und DNA-Methylierungsspiegel, die invers mit den IgE-Spiegeln korrelierten.

Experimentelle transgenerationale Epigenetik

Anzeichen für transGenerationsübertragung des Asthmarisikos über die F1-Generation hinaus wurde von Hollingsworth nachgewiesen et al. die als erste die Wirkung von Methyl-Diätspendern auf das Risiko für allergische Atemwegserkrankungen über epigenetische Mechanismen beschrieben haben [109]. In dieser Arbeit erhöhte die Methylsupplementierung von trächtigen und absetzenden Muttertieren die Schwere der allergischen Atemwegserkrankung bei den Nachkommen, aber nicht bei den Müttern. Es gab einen weniger ausgeprägten Effekt auf die eosinophile Entzündung der Atemwege und den IgE-Spiegel in der F2-Generation, und dieser Effekt wurde väterlicherseits übertragen. Das modifizierte Risiko war mit einer veränderten DNA-Methylierung mehrerer Gene, einschließlich RUNX3, in phänotypischen Extremen der F1-Nachkommenschaft verbunden. Wie bereits erwähnt, ist RUNX3 dafür bekannt, die Entwicklung von T-Zellen zu regulieren und die Eosinophilie der Atemwege herunterzuregulieren. Nichtsdestotrotz weisen Arbeiten an Mäusen darauf hin, dass das Risiko einer allergischen Atemwegserkrankung a) durch epigenetische Mechanismen und b) nur während gefährdeter Entwicklungsphasen modifiziert werden kann. Präkonzeptionelle Exposition gegenüber intranasalem A. begast, früh vs Spätschwangerschaft führte zu einem niedrigeren IgE bei Enkeln, die im jungen Erwachsenenalter erneut exponiert wurden [83]. BALF-Eosinophile waren in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Allergenexposition während der Schwangerschaft der Großmütter erhöht oder erniedrigt. Die Pyrosequenzierung von Lungen-DNA zeigte nach frühem hypomethylierte IL-4-CpG-Stellen A. fumigatus Exposition, wohingegen IFNγ unabhängig vom Zeitpunkt der Exposition hypomethyliert wurde. Die Ergebnisse der epigenetischen Studien stimmen nicht sehr gut mit den Daten zur Atemwegseosinophilie überein. Die Arbeit zeigt jedoch erneut, dass mütterliche Expositionen die zweite Generation beeinträchtigen können und dass die Auswirkungen vom Zeitpunkt der Exposition während der Schwangerschaft abhängen können.

Wirklich transIn einem Rattenmodell zur perinatalen Nikotinexposition wurde eine generationenübergreifende Übertragung des Asthma-Phänotyps auf F3-Nachkommen gezeigt [9]. Die F3-Generation entspricht den Urenkeln und ist somit die erste Generation, die dem ursprünglichen Wirkstoff völlig unexponiert ist. In diesem Modell führte die Exposition von F0-Muttertieren zu einer abnormalen Lungenfunktion sowie zu einer veränderten Expression des Remodeling-Markers Fibronectin in F3. Interessanterweise war dieser transgenerationale Effekt geschlechtsspezifisch und trat ausschließlich bei Männern auf. In der F2-Generation war die globale DNA-Methylierung in den Hoden erhöht, in den Eierstöcken jedoch verringert und in der Lunge nicht verändert. Die H3-Acetylierung war in den Lungen und Hoden erhöht, und die H4-Acetylierung nahm in der Lunge ab, während sie in den Hoden und Eierstöcken zunahm, was darauf hindeutet, dass in diesem Modell epigenetische Informationen, die für Asthma prädisponieren, durch die Keimbahn übertragen werden können. Es bleibt jedoch unklar, ob der transgenerationale Effekt über die männliche oder weibliche Keimbahn übertragen wird.

Mögliche Mechanismen, die zu einer transgenerationalen Vererbung führen

Reprogrammierung des Epigenoms

Ein Haupthindernis für die transgenerationale Vererbung ist die Neuprogrammierung der Entwicklung. Dabei werden DNA-Methylierung, Histonvarianten und deren Modifikationen sowie kleine RNAs zurückgesetzt. Dies ist erforderlich, um epigenetische Signaturen zu entfernen, die während der Entwicklung erworben oder von der Umgebung auferlegt wurden. Es ermöglicht der Zygote, den totipotenten Zustand zu erlangen, der für die Differenzierung in alle Zelltypen erforderlich ist. Bei Mäusen gibt es mindestens zwei Runden einer genomweiten Umprogrammierung der DNA-Methylierung.Die erste tritt unmittelbar nach der Befruchtung in den Zygoten- und frühen Spaltungsstadien auf, um gametische (Spermien und Eizellen) epigenomische Markierungen zu löschen. Der nächste große Umprogrammierungsprozess findet in den Zellen statt, die die Keimbahn des sich entwickelnden Embryos bilden, um einen epigenetischen Zustand zu erreichen, der sich von somatischen Zellen unterscheidet. In jedem Reprogrammierungsfenster reguliert ein bestimmter Satz von Mechanismen das Löschen und Wiederherstellen der DNA-Methylierung [13,14]. Dennoch gibt es starke Hinweise auf eine anhaltende Übertragung der DNA-Methylierung durch die Gameten an die nächste Generation an einer kleinen Anzahl von Loci in der Maus [110]. In einer Studie zur Untersuchung der DNA-Methylierung während der frühen Entwicklung der embryonalen Abstammungslinie der Maus in vivo, zeigte die Analyse von rund 1.000 CpG-Inseln (CGIs) in ovulierten Eiern, dass 15% methyliert sind [111]. Der Methylierungsgrad war in Spermien höher (25%), aber der Anteil der einzelnen CpG-Stellen, die in CGIs in Spermien methyliert waren, war niedriger. Im Blastozystenstadium zeigen viele dieser methylierten CGIs einen gewissen Verlust der Methylierung, jedoch nicht in dem sehr niedrigen Ausmaß, das vom akzeptierten Modell für die epigenetische Reprogrammierung vorhergesagt wird [112]. Dies waren nicht geprägte, sich nicht wiederholende Gene (Retrotransposons).

Elterliche Prägung

Parental Imprinting, auch als genomisches Imprinting bekannt, ist der Prozess, bei dem Gene nur auf einem der beiden von den Eltern geerbten Chromosomen (entweder von der Mutter oder vom Vater) exprimiert werden. Während der Keimbahnbildung werden nach der Keimbahnreprogrammierung, bei der die väterlichen und mütterlichen somatischen Programme gelöscht werden, durch epigenetische Mechanismen elternspezifische Prägungen in der Keimbahn abgelegt [11,113]. Die Prägung zeigt sich im menschlichen Genom in nur wenigen hundert Genen, von denen die meisten in Clustern lokalisiert sind, die durch den Einsatz von Isolatoren oder langen nicht-kodierenden RNAs reguliert werden. Da die Prägung oder Erinnerung jedoch eine Generation überdauert, wird die elterliche Prägung nicht als Beispiel für eine transgenerationale Vererbung angesehen [10].

Chromatinproteine ​​und epigenetische Vererbung

Während der Spermatogenese von Säugetieren wird Chromatin in differenzierenden Keimzellen weitgehend umgebaut, wobei die Mehrheit der Nukleosomen entfernt und schließlich durch hochbasische Proteine ​​namens Protamine ausgetauscht werden. Die verbleibenden Nukleosomen können im Gegensatz zu Protaminen, die in den Zygoten ausschließlich durch mütterliche Nukleosomen ersetzt werden, möglicherweise bestimmte Entwicklungsprozesse steuern und sind somit eine potenzielle Quelle für epigenetische Vererbung durch die väterliche Keimbahn [114]. Daher sind die genomischen Loci, die mit zurückgehaltenen Nukleosomen in Spermien assoziiert sind, von großem Interesse und wurden von mehreren Gruppen untersucht [115-118]. Dies hat in letzter Zeit zu einer Diskussion über die genomweite Lokalisierung dieser Nukleosomen und ihrer Modifikations- und/oder Variantenzustände geführt [119]. Zwei unabhängige Studien lieferten den Beweis, dass Nukleosomen in Säugerspermien überwiegend in distalen genarmen Regionen zurückgehalten werden und signifikant an Promotoren von Genen für Entwicklungsregulatoren erschöpft sind [117,118]. Diese Beobachtungen widersprechen jedoch einem früheren Bericht, dass die zurückbehaltenen Nukleosomen in menschlichen Spermien signifikant an entwicklungsrelevanten Loci angereichert sind, einschließlich geprägter Gencluster, microRNA-Cluster und HOX-Gencluster [116]. Eine genauere Kenntnis der genomweiten Verteilung der in Säugerspermatozoen zurückgehaltenen Nukleosomen ist wichtig, um ihre funktionelle Bedeutung zu klären.

MicroRNAs und epigenetische Vererbung

Nicht-Protein-kodierende RNAs (ncRNAs) sind RNA-Sequenzen, die Transkriptions- und/oder Translationsprozesse regulieren. Von den Arten von ncRNAs sind die vier am besten charakterisierten Formen microRNAs (miRNAs), kleine interferierende RNAs (siRNAs), Piwi-interagierende RNAs (piRNAs) und lange nicht-kodierende RNAs (lange ncRNAs) [120]. miRNAs sind eine eigene Klasse von ncRNAs und unterscheiden sich von anderen Arten von ncRNAs sowohl in ihrer Bildung als auch in ihrem besonderen Wirkmechanismus. miRNAs werden aus Vorläufertranskripten prozessiert, die sich selbst zurückfalten und Haarnadelstrukturen bilden [121]. Im Allgemeinen binden miRNAs an mRNAs von Protein-kodierenden Genen und direkte posttranskriptionelle Repression. Die Expression von miRNAs wird durch DNA-Methylierung von Promotor-assoziierten CpG-Stellen von miRNA-Genen sowie durch posttranslationale Histonmodifikationen kontrolliert [122].

Es ist bekannt, dass menschliche Spermatozoen eine Vielzahl von RNA-Molekülen enthalten, einschließlich über 100 miRNAs [5.120,123,124]. Interessanterweise wurden in den Spermatozoen von Rauchern insgesamt 28 bekannte humane miRNAs im Vergleich zu Nichtrauchern signifikant unterschiedlich exprimiert. Zehn der achtundzwanzig miRNAs hatten validierte Ziele. Diese veränderten miRNAs vermittelten hauptsächlich Signalwege, die für gesunde Spermien und eine normale Embryonalentwicklung wichtig sind, insbesondere Zelltod und Apoptose. Interessant ist, dass zusätzlich 25 Komponenten der epigenetischen Maschinerie (verschiedene Modulatoren der DNA-Methylierung und Histon-Modifikation, wie DNMT3A, DNMT3B und mehrere HDACs) als Ziele der veränderten miRNAs nachgewiesen wurden [5]. Dies bedeutet, dass diese miRNAs als potenzielle epi-miRNAs fungieren könnten, indem sie Veränderungen der DNA-Methylierung und/oder Histonmodifikation vermitteln. Auf diese Weise könnten miRNAs den Phänotyp zukünftiger Nachkommen beeinflussen.

Auch in Eizellen (Maus) wurden verschiedene Klassen von ncRNAs beschrieben [125].


ARTEN EPIGENETISCHER MODIFIKATIONEN

DNA-Methylierung beinhaltet die Modifikation einer DNA-Base, meistens eines Cytosins in einem CpG-Dinukleotidpaar, unter Hinzufügung einer Methylgruppe, wodurch das Wickeln der DNA um Histone beeinflusst und die potenzielle Bindung von Transkriptionsfaktoren teilweise durch Rekrutierung der Methyl-CpG-Bindung verändert wird Proteine ​​(MCBP). Obwohl die absoluten Werte der DNA-Methylierung zwischen Spezies und Zelltyp variieren (Lister et al., 2009 Feng et al., 2010a Zemach et al., 2010 Nanty et al., 2011), gibt es beim Menschen experimentelle Beweise für 80–96 % der CpG-Reste im Genom unter verschiedenen Bedingungen methyliert (Varley et al., 2013 Ziller et al., 2013 ). Ein Großteil unseres Verständnisses der Funktion der DNA-Methylierung stammt aus dem Imprinting bei Säugetieren (Übersicht in Abramowitz und Bartolomei, 2012) und der Untersuchung von Krebszelllinien (Übersicht in Laird und Jaenisch, 1996), bei denen die DNA-Methylierung oft abweichend ist, beides in der Platzierung und im Muster (Miremadi et al., 2007 Cedar und Bergman, 2012).

Frühere Studien konzentrierten sich auf die Rolle der DNA-Methylierung bei der allgemeinen Unterdrückung der Genexpression durch Methylierung von CpG-Inseln in der Nähe von Promotoren von Genen (Jones, 2012). DNA-Methylierung findet sich in allen Genen, nicht nur in Promotorregionen, in Tieren und Pflanzen (Feng et al., 2010a Zemach et al., 2010 Sarda et al., 2012). Die Methylierung von Promotoren scheint sich in der Vertebraten-Linie entwickelt zu haben, während die Methylierung von Genkörpern wahrscheinlich beim letzten gemeinsamen Vorfahren von Pflanzen und Tieren vorhanden war (Feng et al., 2010a Zemach et al., 2010). Es scheint, dass die Position der DNA-Methylierung relativ zum Gen (d. h. Intron, Exon, Transkriptionsstartstelle oder Promotor) bestimmt, wie die Gentranskription durch Methylierung beeinflusst wird (Jones, 2012). Zum Beispiel hat die Methylierung des Genkörpers mehrere Funktionen, einschließlich der Unterdrückung der intragenen Promotoraktivität (Maunakea et al., 2010), des alternativen Spleißens (Lyko et al., 2010 Shukla et al., 2011 Foret et al., 2012 Sati et al., 2012 ) und die Kontrolle der Transkriptionselongation (Lorincz et al., 2004), um sicherzustellen, dass das erste und letzte Exon in einem Transkript enthalten sind (Sati et al., 2012), während die DNA-Methylierung am 5'-Ende des Gens mit der transkriptionellen Stilllegung verbunden ist (Brenet et al., 2011).

DNA-Methylierung wird durch zwei Familien von DNA-Methyltransferase-Enzymen etabliert und aufrechterhalten: DNMT1 und DNMT3 (Übersicht in Goll und Bestor, 2005). Wir verstehen nicht, wie oder ob die DNA-Methyltransferase-Enzyme an bestimmte Stellen im Genom gerichtet sind, um Spezifität für die DNA-Methylierung bereitzustellen, obwohl es scheint, dass nicht-kodierende RNAs eine zentrale Rolle spielen könnten. In Pflanzen kann die DNA-Methylierung durch RNA-Moleküle auf spezifische genomische Loci gerichtet werden (RNA-directed DNA-Methylierung, RdDM) (Mahfouz, 2010, Zhang und Zhu, 2011). Einige Hinweise unterstützen die Rolle von RNA, insbesondere kleinen RNAs, bei der Steuerung der Methylierung bei Tieren (Weinberg et al., 2006, Aravin und Bourc'his, 2008 Holz-Schietinger und Reich, 2012).

Die Demethylierung, die Entfernung einer Methylgruppe von einem Cytosinrest, wurde als passiver Prozess über den Verlust von Methylierungsmarkierungen über Zellteilungen hinweg angenommen, aber es wurde jetzt gezeigt, dass sie unabhängig von der Zellteilung stattfindet (dh Mayer et al. , 2000 Oswald et al., 2000). Die Demethylierung von DNA kann über DNA-Reparaturwege erfolgen, die durch Gadd45 vermittelt werden (Growth Arrest and DNA Damage inducible protein 45) (Barreto et al., 2007 Ma et al., 2009a Niehrs, 2009 Niehrs und Schafer, 2012). Gadd45 kann durch externe Stimuli induziert werden (d. h. Ma et al., 2009b) und scheint auf spezifische Gene für die Demethylierung abzuzielen (Jin et al., 2008 Engel et al., 2009 Schafer et al., 2010).

Ein zweiter Weg zur Demethylierung von DNA verwendet TET-Enzyme (zehn 11 Translokation), die 5-Methylcytosin in 5-Hydroxymethylcytosin umwandeln (Tahiliani et al., 2009), das dann zu 5-Formylcytosin und 5-Carboxylcytosin prozessiert wird (He et al., 2011 Ito et al., 2011). Beide Derivate wirken als Substrate für eine Thymin-DNA-Glykosylase, die zur Regeneration eines nicht-methylierten Cytosins führt (He et al., 2011 Maiti und Drohat, 2011). Die biologischen Funktionen der Derivate von 5-Methylcytosin sind unbekannt, aber in menschlichen Zellen assoziiert jedes mit Proteinen, die nicht mit der DNA-Reparatur verbunden sind, was bedeutet, dass diese Derivate auch als epigenetische Marker wirken können, die Transkriptionsregulatoren rekrutieren (Spruijt et al., 2013). Wie bei Methylierungsenzymen verstehen wir nicht, wie Demethylierungsenzyme auf bestimmte Regionen des Genoms ausgerichtet sind.

Kernchromatin ist in Nukleosomen organisiert, ein DNA-Segment, das um acht Kernproteine ​​​​gewunden ist. Diese Proteine ​​werden durch eine Reihe von Enzymen (Biel et al., 2005 Marmorstein und Trievel, 2009), die zeitlich und entwicklungsmäßig reguliert werden (Lin und Dent, 2006, Heintzman et al.), umfassend posttranslational modifiziert (Übersicht in Peterson und Laniel, 2004). ., 2009 Kharchenko et al., 2011 Dunham et al., 2012 Pengelly et al., 2013 ). Es ist bekannt, dass die posttranslationale Modifikation dieser Histonproteine ​​die Genexpression reguliert, indem sie die Zugänglichkeit der zugrunde liegenden DNA für Transkriptionsfaktoren verändert (Wu et al., 1979 Bell et al., 2010). Es wurde vorgeschlagen, dass Histonmodifikationen als Signalintegrations- und Speicherplattform fungieren können, die es Zellen ermöglicht, Signalisierungsereignisse, einschließlich Umweltsignale, aufzuzeichnen und zu speichern (Badeaux und Shi, 2013).

Wir beginnen zu verstehen, wie Histon-modifizierende Enzyme gezielt auf Histone an bestimmten Loci abzielen können. Es wurden spezifische DNA-Sequenzen identifiziert, die histonmodifizierende Enzyme rekrutieren (Fritsch et al., 1999 Tillib et al., 1999 Klymenko et al., 2006) und es wurde auch vorgeschlagen, dass lange nicht-kodierende RNAs eine Rolle bei der gezielten Modifikation von Histonen spielen mit bestimmten Loci assoziiert (Tsai et al., 2010 Spital et al., 2011). Es gibt zunehmend Hinweise auf Cross-Talk zwischen DNA-Methylierung und Histon-Modifikationen (dh Hashimshony et al., 2003 Bartke et al., 2010 Hagarman et al., 2013 Spruijt et al., 2013 ), die die Idee unterstützen, dass diese Mechanismen zusammenwirken Genexpression zu regulieren. Es ist nicht bekannt, wie das Übersprechen zwischen diesen beiden Systemen vermittelt wird, aber die Daten deuten darauf hin, dass zumindest unter bestimmten Umständen Änderungen der Histonmodifikationen vor Methylierungsänderungen induziert werden können, die dann als stabilere epigenetische Markierungen dienen (Park et al. , 2008).

Neben diesen „klassischen“ epigenetischen Systemen besitzen kleine RNA-Moleküle, wie Small interfering RNA (siRNA) und piwi-RNA (piRNA), epigenetisches Potenzial. siRNAs sind 21–22 Nukleotide lang und werden aus endogener doppelsträngiger RNA hergestellt. Diese Moleküle assoziieren mit Argonaute-Proteinen, die eine lokalisierte Chromatin-Remodellierung induzieren (Fagegaltier et al., 2009 Burkhart et al., 2011) und können Gene in einem „ausgeglichenen“ Zustand halten, bereit zur Aktivierung (Cernilogar et al., 2011). piRNAs sind größer (23–29 Nukleotide) und werden nach einem anderen Mechanismus produziert als siRNAs (Übersicht in Castel und Martienssen, 2013). piRNAs wurden ursprünglich in Keimbahnzellen entdeckt, sind aber heute dafür bekannt, dass sie in somatischen Geweben weit verbreitet sind (Yan et al., 2011 Ishizu et al., 2012). In der Keimbahn vermitteln piRNAs die Transposon-Stummschaltung durch Chromatin-Remodeling (Brower-Toland et al., 2007 Wang und Elgin, 2011).

Epigenetische Markierungen können auch die Art und Weise vermitteln, wie DNA im dreidimensionalen Raum innerhalb des Zellkerns organisiert ist. Diese Struktur kann Enhancer- und Promotor-Elemente in Kontakt bringen oder Gene zu „Transkriptionsfabriken“ rekrutieren, die die Genexpression erleichtern. Dies bedeutet, dass sowohl genetische Polymorphismen als auch epigenetische Polymorphismen in regulatorischen Regionen des Genoms das Potenzial haben, in beiden zu wirken cis und trans um die Gentranskription zu beeinflussen. Looping kann auch Interaktionen mit Isolatorelementen ermöglichen, die eine Unterdrückung der Genexpression verursachen. Die Kompartimentierung des Genoms in drei Dimensionen ist dynamisch und mit zelltypspezifischen Genexpressionsmustern verbunden (Lieberman-Aiden et al., 2009 Varley und Mitra, 2010). Es ist nicht bekannt, ob die Assoziation von Chromatinstrukturen höherer Ordnung mit bestimmten Histonmodifikationen eine Ursache oder Folge dieser Strukturen höherer Ordnung ist (Greer und Shi, 2012).


Beuteltiere mit großen Hoden sterben nach dem Paarungswahn bei dem Versuch, ihr Sperma souverän zu machen

BOR–Papiere in der Presse veröffentlicht am 16. Oktober 2013

Das männliche Geschlecht in einer Gruppe von insektenfressenden Beuteltieren zahlt einen hohen Preis für die Fortpflanzung und ist nicht in der Lage, seine eigene wilde Paarung zu überleben. Eine neue Studie legt nahe, dass das verzweifelte destruktive Verhalten dieser Kreaturen auf mehrere Faktoren zurückzuführen ist, darunter eine extrem kurze Paarungszeit und eine Spermienkonkurrenz, bei der sich Weibchen mit mehreren Männchen paaren, um die fittesten Nachkommen zu produzieren. Die Weibchen scheinen das Sagen zu haben und halten die Paarungszeit kurz, um die Spermienkonkurrenz zu eskalieren, was zum Tod der Männchen durch den extremen Stress der epischen Kopulation führt.

Selbstmörderische Fortpflanzung, auch Semelparität genannt, kommt bei vielen Arten vor: Lachse legen sich nach dem Laichen den Bauch auf, weibliche Gottesanbeterinnen können ihren Artgenossen die Köpfe abreißen und einige männliche Spinnen werden nach der Kopulation zur Nahrung der Weibchen. Das Phänomen hat sich auch bei Säugetieren entwickelt: Es kommt in vier Gattungen von insektenfressenden Beuteltieren in Australien, Südamerika und Papua-Neuguinea vor. Eine gängige evolutionäre Erklärung für das Verhalten dieser Säugetiere ist, dass die Männchen sterben, um Nahrungsmangel zu vermeiden, wodurch mehr Ressourcen für ihre jungen Nachkommen übrig bleiben. Diana Fisher et al. eine alternative Ansicht präsentieren.

Die Forscher haben viele Jahre lang die Lebensweise dieser Beuteltiere untersucht und Faktoren wie die Verfügbarkeit von Insektenbeute und die Länge der Brutzeit dokumentiert. Sie maßen auch die Hodengröße, da Variationen auf eine Spermienkonkurrenz hinweisen. Fisher und ihre Kollegen haben zuvor festgestellt, dass bei Insektenfressern mit großen Hoden und kleinem Körper Antechinus stuartii– die braune Antechinus oder Macleay-Beutelmaus – Weibchen mit mehreren Partnern bringen fittere Nachkommen zur Welt. Die polyandren Tiere paaren sich während einer kurzen, 10- bis 14-tägigen Saison, und die Männchen kopulieren mit jedem Weibchen für 5 bis 14 aufeinanderfolgende Stunden. Dieses extreme Paarungsverhalten der Männer wird von einem massiven Ausbruch von Hormonen wie Testosteron und Kortikosteroiden begleitet, die zu Immunsuppression und Tod durch Infektionen und Blutungen führen.

Die neuen Daten zeigen, dass die Arten mit den höchsten Raten männlicher Selbstmorde auch die kürzesten Paarungszeiten und die größten Hoden im Verhältnis zur Körpergröße haben. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Weibchen ihre höchsten Ovulationstermine festlegen, um die Zuchtbemühungen der Männchen in einem kurzen Zeitrahmen zu maximieren, wodurch die Spermienkonkurrenz erhöht wird. Die Männchen sind während dieser kurzen Zeit wie verrückt darauf vorbereitet, sich zu paaren, aber die Anstrengung überwältigt ihre Körper und sie sterben.

Kürzere Paarungszeiten treten hauptsächlich bei Arten auf, die in höheren Breiten leben, wo Insekten zu bestimmten Jahreszeiten am häufigsten vorkommen. Obwohl der Nahrungsreichtum saisonabhängig ist, sind Insekten während der Entwöhnung im Allgemeinen reichlich vorhanden, was die Theorie schwächt, dass die Männchen sterben, damit ihre Nachkommen gedeihen können. Die Forscher spekulieren, dass die Saisonalität des Nahrungsreichtums zu einer kurzen Brutzeit führte, die durch den evolutionären Druck zur Intensivierung der Spermienkonkurrenz bei diesen polyandrischen Beuteltieren weiter verkürzt wurde.

Fisher DO, Dickman CR, Jones ME, Blomberg SP. Die Spermienkonkurrenz treibt die Entwicklung der selbstmörderischen Fortpflanzung bei Säugetieren voran. Proc Natl Acad Sci U S A 2013 110(44):17910–17914.


Verweise

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Wang B, Zhou J: Spezifische genetische Veränderungen von Haustieren durch Gen-Targeting und Tierklonen. Reprod Biol Endocrinol. 2003


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