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9.5: Schwellenwertmodelle - Biologie

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Kürzlich hat Joe Felsenstein (2005, 2012) ein Modell aus der quantitativen Genetik, das Schwellenmodell, in vergleichende Verfahren eingeführt. Schwellenwertmodelle funktionieren, indem sie einen diskreten Charakter modellieren, der von einem anderen, unbeobachteten, kontinuierlichen Merkmal (sogenannte Haftung) unterlegt wird. Überschreitet die Verbindlichkeit einen bestimmten Schwellenwert, ändert sich der diskrete Zustand. Genauer gesagt können wir ein einzelnes Merkmal betrachten, ja, mit zwei Zuständen, 0 und 1, die wiederum durch eine zugrundeliegende stetige Variable bestimmt werden, x, Haftung genannt. Wenn x größer als der Schwellenwert ist, T, dann ja ist 1; Andernfalls, ja ist 0. Felsenstein (2005) geht davon aus, dass x entwickelt sich unter einem Brownschen Bewegungsmodell, obwohl andere Modelle wie OU prinzipiell möglich sind.

Wir können die Wahrscheinlichkeit für dieses Modell ermitteln, indem wir die Beobachtungen von Charakterzuständen an den Spitzen des Baums betrachten. Wir beobachten den Zustand jeder Art, jaich. Die Haftungswerte für diese Arten sind uns nicht bekannt. Wir behandeln diese Verbindlichkeiten jedoch als unbeobachtet und betrachten deren Verteilung. Unter einem Brownschen Bewegungsmodell wissen wir, dass die Verbindlichkeiten einer multivariaten Normalverteilung folgen (siehe Kapitel 3). Wir können die Wahrscheinlichkeit der Beobachtung der Daten berechnen (jaich), indem das Integral der Verteilungen der Verbindlichkeiten auf der Seite des Schwellenwerts ermittelt wird, die mit den Daten übereinstimmt. Wenn also die Verteilung der Haftung für Arten ich ist Pich(x), dann:

$$ p(y_i = 0) = {intlimits_{-infty}^{t} p_i (x) dx} label{9.1}$$

und

$$ p(y_i = 1) = {intlimits_{t}^{infty} p_i (x) dx} $$

(Siehe Abbildung 9.3 für eine Illustration dieser Berechnung, die einfacher ist als sie aussieht, da es Standardformeln gibt, um die Fläche unter einer Normalverteilung zu finden).

Dieses Modell kann mit Standard-ML- oder Bayes-Methoden angepasst werden. Aktuelle Implementierungen umfassen einen Erwartungs-Maximierungs-(EM)-Algorithmus (Felsenstein 2005, 2012) und einen Bayes'schen MCMC (Revell 2014).

Das Schwellenwertmodell unterscheidet sich in einigen wesentlichen Punkten von Standardmodellen des Typs Mk. Zuallererst entwickeln sich Schwellenzeichen aufgrund ihrer zugrunde liegenden Haftung anders als Nichtschwellenzeichen. Insbesondere hängt die effektive Änderungsrate des diskreten Zeichens von der Zeitdauer ab, die sich eine Abstammung in diesem Zeichenzustand befunden hat. Zeichen, die sich gerade geändert haben (z. B. von 0 auf 1), ändern sich wahrscheinlich wieder (von 1 auf 0), da die Verbindlichkeit wahrscheinlich nahe dem Schwellenwert liegt. Im Gegensatz dazu neigen Charaktere, die sich seit langem in dem einen oder anderen Staat befinden, eher dazu, sich zu ändern (da die Haftung wahrscheinlich sehr weit von der Schwelle entfernt ist). Dieser Unterschied entspricht bei einigen Charakteren der biologischen Intuition, bei der Millionen von Jahren in einem Zustand bedeuten, dass ein Wechsel in einen anderen unwahrscheinlich ist. Dieses Verhalten des Schwellenmodells kann potenziell Variationen der Übergangsraten zwischen den Kladen berücksichtigen, ohne zusätzliche Modellparameter hinzuzufügen. Zweitens skaliert das Schwellenwertmodell leichter als Mk-Modelle, um mehr als ein Zeichen abzudecken. Schließlich ist es in einem Schwellenwert-Framework einfach, das Modell auf eine Mischung aus diskreten und kontinuierlichen Zeichen zu erweitern – im Grunde geht man davon aus, dass die kontinuierlichen Zeichen wie „beobachtete Verbindlichkeiten“ sind und zusammen mit den diskreten Zeichen modelliert werden können.


Genetische Haftung, Schwellenwertmodell.

Sowohl die Haftpflicht als auch das Schwellenwertmodell sind mit multifaktoriellen Störungen assoziiert. Viele multifaktorielle Merkmale wie Größe und Intelligenz weisen eine kontinuierliche Variation auf, die aufgrund der großen Anzahl genetischer und Umweltfaktoren, die sie beeinflussen können, logisch erscheint. Es kann jedoch beobachtet werden, dass einige multifaktorielle Störungen wie Diabetes mellitus und Autismus diskontinuierliche Variationen aufweisen, wobei Individuen entweder betroffen sind oder nicht, ohne dass ein Zwischenzustand vorliegt. Mit dem Schwellenwertmodell lässt sich dieses Phänomen erklären.


Hintergrund

Ein wichtiges Ziel bei der Sequenzierung verschiedener Genome ist es, die genetischen Veränderungen zu identifizieren, die für die physiologischen Unterschiede zwischen diesen Organismen verantwortlich sind. In dieser Hinsicht hat der Vergleich zwischen menschlichen und Nagetiergenomen eine Ausbreitung von Genen bei Nagetieren identifiziert, die an der Befruchtung und Spermienreifung, der Wirtsabwehr, der Geruchswahrnehmung oder der Entgiftung beteiligt sind [1–3], was auf genetischer Ebene die physiologischen Unterschiede bestätigt in diesen Prozessen zwischen Mensch und Nagetier. Darüber hinaus wurde die Entwicklung spezifischer biologischer Prozesse während der Evolution, beispielsweise die Milchproduktion bei Säugetieren, durch das Auftreten neuer Gene, die an diesen neuen Funktionen beteiligt sind, wie Casein und α-Lactalbumin, begleitet [4]. Daher scheint es, dass der Erwerb neuer physiologischer Funktionen während der Wirbeltierevolution durch die Generierung neuer Gene, die an diese neueren Funktionen angepasst sind, vorangetrieben wurde. Obwohl Gengewinne einen intuitiven Mechanismus für die Entwicklung neuer biologischer Funktionen darstellen, waren jedoch auch Genverluste während der Evolution sowohl quantitativ als auch qualitativ wichtig [5–9]. Die jüngste Verfügbarkeit zahlreicher Vertebratengenome hat die Möglichkeit eröffnet, groß angelegte evolutionäre Analysen durchzuführen, um unterschiedliche Gene zu identifizieren, die für die spezifischen Unterschiede in bestimmten biologischen Prozessen verantwortlich sind.

Das Entenschnabelschnabeltier (Ornithorhynchus anatinus) stellt aufgrund seiner phylogenetischen Position und des Vorhandenseins einzigartiger biologischer Merkmale eine wertvolle Ressource zur Entschlüsselung der molekularen Mechanismen dar, die während der Säugetierevolution aktiv waren [10]. Zusammen mit den Echidnas bildet das Schnabeltier die Unterklasse der Monotremata (Prototherier) dies ist eine der beiden Unterklassen, in die Säugetiere eingeteilt werden, zusammen mit Therians, die weiter in Beuteltiere (Metatherier) und Plazenta-Säugetiere (Eutherier) unterteilt werden [11]. Das Auftreten von säugerspezifischen Merkmalen wie Homöothermie, Vorhandensein von Fell und Brustdrüsen macht diesen Organismus zu einem Schlüsselelement bei der Aufklärung der genetischen Faktoren, die am Auftreten dieser biologischen Funktionen beteiligt sind. Dennoch sind seit dem letzten gemeinsamen Vorfahren von Säugetieren vor mehr als 166 Millionen Jahren (MYA) [12, 13] andere Merkmale aufgetaucht, wie das Vorhandensein von Giftdrüsen oder die Elektrorezeption, und einige Wirbeltiermerkmale sind verloren gegangen, was zu Fehlen erwachsener Zähne oder eines funktionsfähigen Magens [14, 15].

In dieser Arbeit zeigen wir, dass im Schnabeltiergenom mehrere Gene, die an der Aktivität des Magens beteiligt sind, selektiv gelöscht und inaktiviert wurden, einschließlich aller Gene, die Pepsin-Proteasen kodieren, die an der anfänglichen Verdauung von Proteinen im sauren pH-Wert des Magens sowie die Gene, die für die Säuresekretion in diesem Organ erforderlich sind (Abbildung 1). Der Verlust und die Inaktivierung dieser Gene bieten eine molekulare Grundlage für das Verständnis der Mechanismen, die für das Fehlen eines funktionsfähigen Magens im Schnabeltier verantwortlich sind, und erweitern unser Wissen über die Evolution von Säugetiergenomen.

Schema des eutherischen Magen-Darm-Systems, das Magendrüsen und bestimmte Zelltypen zeigt. Proteine, die von jedem Zelltyp sezerniert werden und direkt an der Nahrungsverdauung beteiligt sind, sind angezeigt, wobei die Proteine ​​rot hervorgehoben sind, die im Schnabeltier fehlen. *Der Magen-Intrinsic-Faktor wird von Belegzellen des Menschen produziert, aber in der Bauchspeicheldrüse von Monotremen und anderen Säugetieren.


Statistiken von Altmetric.com

Interleukin-15 (IL-15) ist ein häufig vorkommendes γ-Ketten-Zytokin, das eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Funktion von natürlichen Killer- (NK) und CD8 + -Gedächtnis-T-Zellen spielt.1 2 Es signalisiert über den heterotrimeren IL-15-Rezeptor ( IL-15R), umfassend die IL-15Rα-, IL-2Rβ- und IL-2Rγ-Untereinheiten.3 Sobald der IL-15/IL-15Rα-Komplex an die Membran IL-15Rα gebunden ist, wird er IL-2Rβγ auf demselben (cis) oder . präsentiert benachbarte (trans) Zellen3 4 oder von der Zelloberfläche abgespalten, wodurch der lösliche Komplex an IL-2Rβγ binden kann.3 5 Eingreifen von IL-2Rβγ kann Januskinase (JAK)-Signaltransducer und Aktivator der Transkription (STAT5) aktivieren, Phosphoinositid 3 -Kinase (PI3K) und Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) Signalwege.3 Diese Reaktionen haben einen grundlegenden Einfluss auf die Entwicklung, Funktion und das Überleben von NK- und CD8+-T-Zellen, was sich im Verlust dieser Zellpopulationen in Mäuse mit genetischem Mangel an IL-15 oder IL-15Rα.6 7 Rekombinante humane IL-15 (rhIL-15)-basierte Immuntherapeutika sind von großer Bedeutung Interesse an einer Krebsbehandlung. Bei nicht-menschlichen Primaten induzierte rhIL-15 die bevorzugte Aktivierung und Proliferation von NK- und CD8 + -T-Zellen.8 Darüber hinaus zeigte rhIL-15 in mehreren experimentellen Modellen eine Antitumorwirksamkeit, indem es die zytotoxische Funktion in Wirtsimmunzellen oder adoptiv übertragenen T-Zellen verstärkte .9 10 Trotz einer starken mechanistischen Begründung hat die Pharmakologie von rhIL-15 seinen Fortschritt in der klinischen Praxis behindert. In der ersten am Menschen durchgeführten Studie von rhIL-15 betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit etwa 2,5 Stunden nach intravenöser Bolusgabe.11 Diese relativ kurze Halbwertszeit bedeutete, dass eine tägliche Dosierung erforderlich war, um eine optimale pharmakodynamische (PD) Reaktion zu erreichen , wurde jedoch mit einer nicht durchführbaren Spitzenkonzentrations-bezogenen Toxizität in Verbindung gebracht.11 Alternative Dosierungsstrategien wurden evaluiert, um die Toxizität zu reduzieren, aber die Pharmakologie von rhIL-15 ist weiterhin eine Herausforderung.12

Alternative Agonisten auf rhIL-15-Basis wurden entwickelt, um das pharmakokinetische (PK) Profil von rhIL-15 zu verbessern. Viele basieren auf präkomplexierten rhIL-15/IL-15Rα-Molekülen, die rhIL-15 mit einer löslichen Version von IL-15Rα4 13 kombinieren, um unabhängig von der zellulären Expression von IL-15Rα als IL-2Rβ-Kettenagonist zu wirken.14 Anfänglich wurde präkomplexiertes rhIL- Von 15/IL-15Rα-Molekülen wurde erwartet, dass sie IL-15-Reaktionen mit höherer Potenz vermitteln, was zu einer bevorzugten Stimulation von IL-2Rβ-exprimierenden Lymphozyten-Untergruppen führt /IL-15Rα-Moleküle können zur Erschöpfung der Lymphozyten führen.4 13 Ein solches Molekül, N-803 (ALT-803), ist ein Komplex aus einem Aminosäure-substituierten (N72D) rhIL-15-Agonisten und einer fusionierten IL-15R-Sushi-Domäne auf ein IgG1 Fc.15 Obwohl in klinischen Studien ein gewisses Maß an therapeutischer Wirksamkeit gezeigt wurde,16 17 lässt die proliferative Reaktion auf N-803 nach wiederholter Gabe nach, was darauf hindeutet, dass eine längere Behandlung zu einer abgeschwächten biologischen Reaktionsfähigkeit (Tachyphylaxie) führen kann.15

NKTR-255 wurde entwickelt, um bestehende rhIL-15-basierte Immuntherapeutika zu verbessern. Dieses neuartige Polyethylenglycol (PEG)-Konjugat von rhIL-15 wurde entwickelt, um alle bekannten Rezeptorbindungsinteraktionen des nativen IL-15-Moleküls beizubehalten und ein verbessertes PK-Profil gegenüber rhIL-15 zu haben. Hier berichten wir über die präklinischen Wirkungen von NKTR-255, um sein Potenzial als Krebstherapeutikum zu charakterisieren. Wir untersuchen auch die biologischen und pharmakologischen Unterschiede zwischen endogenen IL-15Rα-abhängigen (NKTR-255 und rhIL-15) und IL-15Rα-unabhängigen (präkomplexierten rhIL-15/IL-15Rα) Zytokinen. Unsere Ergebnisse unterstützen die zukünftige Entwicklung von NKTR-255 zur Behandlung von Krebs.


Nierenschwelle für Glukose

Der renale Schwellenwert für die Glukoseausscheidung ist definiert als die Plasmaglukosekonzentration, bei der die renale tubuläre Wiederaufnahme von Glukose überschritten wird. Wenn die Glukosekonzentrationen über diesem Schwellenwert liegen (Nierenschwelle für die Glukoseausscheidung), steigt die Glukoseausscheidung im Urin linear an, die Glukosurie ist unterhalb der renalen maximal Schwellenwert für die Glukoseausscheidungskonzentration, Glukosurie ist minimal 1) . Die Nierenschwelle für Glukose bei gesunden Probanden beträgt ∼ 180 mg/dl, während die Nierenschwelle für Glukose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus auf ∼ 240 mg/dl ansteigt. Dieser höhere Wert scheint auf eine erhöhte Expression des Natriumglucose-Cotransporters 2 (SGLT-2) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zurückzuführen zu sein.

Die Nieren spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Glukosehomöostase durch die Verwertung von Glukose, Glukoneogenese und Glukoseresorption über Natriumglukose-Cotransporter (SGLTs) und Glukosetransporter, indem sie bei gesunden Personen 160 bis 180 g Glukose pro Tag filtern, die vollständig resorbiert wird innerhalb der proximalen Tubuli 2) . Glukosetransporter, der im distalen proximalen Tubulus exprimiert wird (Natrium:Glukose-Verhältnis von 2:1) und dann über den Glukosetransporter 1 (GLUT1) 3 ins Blut resorbiert wird. Die Nierenschwelle für die Glukoseausscheidung ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus möglicherweise aufgrund einer Hochregulierung der Expression des Natriumglukose-Cotransporters 2 (SGLT-2) und des Natriumglukose-Cotransporters 1 (SGLT-1) erhöht. Es wird angenommen, dass die daraus resultierende Zunahme der renalen Glucoseresorption zur Aufrechterhaltung der Hyperglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus beiträgt. Selektive Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT-2)-Hemmer senken die Nierenschwelle für Glukose und erhöhen dadurch die Glukosurie .

Die physiologische Beziehung zwischen der Plasmaglucosekonzentration und dem renalen Glucosefluss (d. h. Filtration, Reabsorption und Ausscheidung) wurde typischerweise als eine Beziehung vom Schwellenwerttyp beschrieben (Abbildung 1) 4 . Die von den Nieren gefilterte Glukosemenge nimmt mit steigender Plasmaglukosekonzentration linear zu und mit abnehmender glomerulärer Filtrationsrate (GFR) ab. Es gibt jedoch eine deutliche Abweichung (das „Splay“) von dieser linearen Beziehung, da sich die renale Kapazität zur Resorption von Glukose der Sättigung nähert, was vermutlich auf die Variabilität der maximalen Resorptionskapazität zwischen einzelnen Nephronen zurückzuführen ist 6) .

Unter normalen Bedingungen wird bei gesunden Personen fast die gesamte gefilterte Glukose in den Nierentubuli resorbiert 7 ). Übersteigt die gefilterte Glukosebelastung jedoch die tubuläre maximale Glukose-Resorptionskapazität (Nierenschwelle für Glukose ca. 375 mg/min [425 g/Tag] bei Gesunden), wird überschüssige Glukose mit dem Urin ausgeschieden (Abbildung 1) 8 . Kürzlich wurde eine neuartige Methode zur Messung der Nierenschwelle für Glukose im Rahmen klinischer Studien entwickelt und validiert, die Daten aus einem Mischmahlzeit-Toleranztest verwendet 9) . Die Parameter Blutzuckerkonzentration, Glukoseausscheidung im Urin und geschätzte GFR (eGFR) werden verwendet, um die Nierenschwelle für die Glukoseausscheidung zu berechnen, wenn die Glukoseausscheidung im 24-Stunden-Urin mehr als 600 mg beträgt. Dies kann ein einfaches Werkzeug für die weitere Untersuchung der Rolle der Nierenschwelle für Glukose während einer Hyperglykämie darstellen.

Eine erhöhte tubuläre Reabsorption im Zusammenhang mit Diabetes wurde in einem Rattenmodell für Diabetes beobachtet – eine Nierenschwelle für Glukosespiegel von etwa 415 mg/dl (23 mmol/l) wurde beobachtet und eine Glukosurie war erst bei Blutzuckerspiegeln über 400 mg/l erkennbar. dl (22 mmol/l) 10) . In Übereinstimmung damit wird häufig berichtet, dass die Nierenschwelle für Glukose bei gesunden Personen bei etwa 180–200 mg/dL (10–11 mmol/L) liegt 11), während bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus die Nierenschwelle für Glukose erhöht ist ( Abbildung 2) 12) . Während Studien zur Bewertung der Nierenschwelle für Glukose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus auf eine gewisse interindividuelle Variabilität hindeuten, weisen viele Patienten erhöhte Werte auf, die über dem Normbereich liegen, mit Werten von 112 bis 240 mg/dl (6,2–13,3 mmol/l) 13) .

Bei Personen mit Diabetes kann auch die Nierenschwelle für Glukose erhöht sein, was zur Verschlechterung der Hyperglykämie beiträgt 14) . Eine erhöhte tubuläre Reabsorption kann auf eine Zunahme der Glucosetransporter (GLUT)-Expression oder -Aktivität zurückzuführen sein, wobei eine Hochregulierung von SGLT2 oder GLUT2 mögliche Mechanismen für die Erhöhung der Glucose-Reabsorption sind. In einer Studie wurden proximale Tubuluszellen aus dem Urin von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und gesunden Kontrollpersonen isoliert 15) . In einer hyperglykämischen Kulturumgebung waren sowohl die SGLT2- als auch die GLUT2-mRNA-Spiegel und der Glukosetransport in der Gruppe mit Diabetes mellitus Typ 2 im Vergleich zu den Kontrollen signifikant höher. Nagetiermodelle für Diabetes haben ähnliche Ergebnisse erbracht und berichteten, dass die Expression von renalem SGLT2, GLUT2 und SGLT1 im Vergleich zu normalen Kontrollen signifikant erhöht war 16) .

Die Zunahme der tubulären Reabsorption bei Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus führt zu einem Anstieg des Glukoseflusses in das Blut, was zu einer Exazerbation der Hyperglykämie führt 17) . Basierend auf Beobachtungen, dass die mittlere Nierenschwelle für Glukose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus um etwa 40 mg/dl (2,2 mmol/l) höher ist als die üblicherweise berichteten Werte von 180–200 mg/dl (10–11 mmol/l .) ) bei gesunden Personen 19) und unter Verwendung einer mittleren GFR von 100 ml/min deuten Berechnungen darauf hin, dass eine erhöhte Nierenschwelle für Glukose zu einer durchschnittlichen zusätzlichen Resorption von ca. 50 bis 70 mg/min Glukose in den Kreislauf führt, wenn die Plasmaglukose über dem Nierenschwelle für Glukose, relativ zur Glukoseresorption, wenn die Nierenschwelle für Glukose nicht erhöht war. Zum Vergleich wird geschätzt, dass eine erhöhte hepatische Glukoseproduktion bei einem 100 kg schweren Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus etwa 24 mg/min zusätzlicher Glukose beisteuert (unter Annahme einer 12%igen Zunahme gegenüber einem Ausgangswert von 2 mg/kg/min) 20) . Somit tragen sowohl die Niere als auch die Leber wesentlich zur Hyperglykämie bei, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus beobachtet wird. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die zusätzliche renale Glukoseresorption bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wesentlich geringer sein kann, da ihre GFR niedriger als 100 ml/min ist.

Abbildung 1. Nierenschwelle für Glukose

Fußnote: Umgang mit Nierenglukose. Die Flussraten (Filtration, Resorption und Ausscheidung) wurden mit einer glomerulären Filtrationsrate von 120 ml/min pro 1,73 m² und einer Nierenschwelle von 180 mg/dl (10 mmol/l) berechnet. Wenn die Plasmaglukosekonzentrationen und die Glukosefiltrationsraten ansteigen, steigt die Reabsorption linear bis zu ihrem Maximum (TmG) bei einem gespreizten Plasmaglukoseschwellenwert (traditionell 180 mg/dl), wonach die Ausscheidung linear zu steigen beginnt.

Figur 2.Nierenschwelle für Glukose

Fußnote: Lineare Beziehung zwischen der Harnglukoseausscheidung (UGE) und der Plasmaglukosekonzentration bei gesunden Personen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Die tatsächliche Beziehung zwischen der Plasmaglucosekonzentration und der Glucoseausscheidung im Urin (UGE) enthält eine gewisse Spreizung im Bereich nahe der Nierenschwelle für Glucose (RTG) 21) eine idealisierte Beziehung ist hier dargestellt.

Die Hemmung von SGLT2 hat sich als Schwerpunkt für die Entwicklung neuartiger Therapien für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus herausgestellt 22) . Diese Therapien senken die Blutglukosekonzentration, indem sie die Nierenschwelle für Glukose senken und insulinunabhängig eine Glukosurie induzieren 23) . Zwei SGLT2-Inhibitoren, Canagliflozin und Dapagliflozin, sind derzeit in über 30 Ländern weltweit, einschließlich der Vereinigten Staaten und der Europäischen Union, für die Anwendung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zugelassen, und weitere Medikamente befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung 24) .

Canagliflozin ist ein oral wirksamer SGLT2-Inhibitor, der bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erhöhte Plasmaglukosekonzentrationen senkt, indem er die Rückresorption von gefilterter Glukose verringert 25) . Die Affinität von Canagliflozin für SGLT2 ist ungefähr 150-fach höher als seine Affinität für SGLT1 26) .Die Behandlung mit Canagliflozin senkt die durchschnittliche 24-Stunden-Nierenschwelle für Glucosein dosisabhängig mit maximaler Suppression (bei Dosen >100 mg einmal täglich). auf ungefähr 60 mg/dl (3,3 mmol/l) bei gesunden Personen 27) und auf ungefähr 70 bis 90 mg/dl (3,9–5,0 mmol/l) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus 28) . Die Analyse von Daten aus vier pharmakodynamischen Phase-1-Studien mit Canagliflozin hat gezeigt, dass die Nierenschwelle für Glukose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus konsistent mit der mittleren 24-Stunden-Plasmaglukosekonzentration korreliert 29) . Es wurde gezeigt, dass die 300-mg-Dosis von Canagliflozin eine stärkere Verringerung der postprandialen Plasmaglukose-Exkursion bewirkt als die, die mit der 100-mg-Dosis beobachtet wurde 30) . Dieser Effekt kann teilweise auf eine lokale Hemmung von intestinalem SGLT1 (einem wichtigen intestinalen GLUT) zurückzuführen sein, die mit vorübergehend hohen Konzentrationen von Canagliflozin im Darmlumen vor der Resorption des Arzneimittels verbunden ist (Canagliflozin ist ein Inhibitor von SGLT1 mit geringer Wirksamkeit1) 31) . Systemische Canagliflozin-Spiegel von 300 mg hemmten jedoch SGLT1 nicht signifikant, und Studien zeigten keine Glucose-Malabsorption mit Canagliflozin 32) .

Als Monotherapie oder als Zusatzbehandlung zu bestehenden oralen Antidiabetika konnte gezeigt werden, dass Canagliflozin HbA1c und Nüchtern-Plasmaglukose im Vergleich zu Placebo signifikant senkt 33) . Die erhöhte Glukoseausscheidung im Urin mit SGLT2-Hemmung führt auch zu einer osmotischen Diurese, wobei die diuretische Wirkung zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks im Vergleich zu Placebo führt. Die Erhöhung der Glucoseausscheidung im Urin führt auch zu einem Nettokalorienverlust und damit zu einer nachhaltigen Gewichtsreduktion, wie in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 2 Jahren bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nachgewiesen wurde 34) .

Dapagliflozin ist ein oral wirksamer SGLT2-Inhibitor mit einer im Vergleich zu SGLT1 mehr als 1400-fach höheren Selektivität für SGLT2 35) . Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Dapagliflozin die Nierenschwelle für Glukose senkt und eine Glukoseausscheidung im Urin induziert, was bei gesunden Personen 36) und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus 37) zu signifikant verringerten Plasmaglukosekonzentrationen führt. In randomisierten, placebo- und wirkstoffkontrollierten Studien führte Dapagliflozin zu statistisch signifikanten Verbesserungen in Bezug auf HbA1c und Nüchtern-Plasmaglukose 38) Körpergewichts- und systolische Blutdrucksenkungen waren in diesen Studien beobachtete nicht-glykämische Vorteile 39) .


Fußnoten

Elektronisches Zusatzmaterial ist online unter https://doi.org/10.6084/m9.figshare.c.4971059 verfügbar.

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Inhaltsverzeichnis

Wie kommunizieren biologische Objekte, bauen Strukturen auf, treffen Messungen und Entscheidungen, suchen nach Nahrung, also tun sie alles, was zum Überleben notwendig ist? Dieses Buch wurde für ein fortgeschrittenes Studentenpublikum entwickelt und verwendet Mathematik, um diese Geschichte zu erzählen. Es baut auf einem Hintergrund in der Multivariablenrechnung, gewöhnlichen Differentialgleichungen und grundlegenden stochastischen Prozessen auf und verwendet partielle Differentialgleichungen als Rahmen, um diese Fragen zu untersuchen.

Ein Lösungshandbuch für Dozenten für diesen Titel steht den Dozenten, die das Lehrbuch für den Unterricht übernommen haben, elektronisch zur Verfügung. Bitte senden Sie eine E-Mail an [email protected] für weitere Informationen.

Dieses Buch erzählt die Geschichte von lebendigen Prozessen, die sich in Zeit und Raum verändern. Angetrieben von wissenschaftlichen Untersuchungen kommen Methoden aus partiellen Differentialgleichungen, stochastischen Prozessen, dynamischen Systemen und numerischen Methoden zum Einsatz, deren Darstellung im Streben nach tieferem biologischem Verständnis mühelos erscheint. Mit Themen, die von Fichtenknospenwurmpopulationen bis hin zu Kalziumdynamik und von Tigerbuschmustern bis hin zu kollektivem Verhalten reichen, ist dies ein Muss für jeden, der sich ernsthaft mit der modernen mathematischen Biologie beschäftigt.

&ndash Mark Lewis, University of Alberta

Prof. Keener ist einer der Great Minds in Math Biology, der im Laufe der Jahre Generationen von guten Wissenschaftlern und Mathematikern ausgebildet hat.

&mdash Leah Edelstein-Keshet, University of British Columbia

Dies ist ein fantastisches Buch für diejenigen von uns, die die mathematische Modellierung raumzeitlicher Phänomene in der Biologie lehren, und für jeden, der in dieses Feld einsteigen möchte. Es leitet den Leser an, wie man die Kunst des Modellierens angehen sollte und führt auf sehr systematische und natürliche Weise viele der notwendigen mathematischen und rechnerischen Ansätze ein und integriert sie nahtlos in die Biologie. Es ist eine Freude zu lesen.


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Wang, L. et al. Verein der ENGRAILED 2 (DE2) Gen mit Autismus in der chinesischen Han-Bevölkerung. Bin. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 19. Okt. 2007 (doi: 10.1002/ajmg.b.30623).

Brune, C.W.et al. Heterogene Assoziation zwischen Engrailed-2 und Autismus im CPEA-Netzwerk. Bin. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 19. Okt. 2007 (doi: 10.1002/ajmg.b.30585).


Weitere Informationen

Autorenbeiträge

IW hat die Kontakt- und Entfernungskartenprädiktoren entwickelt, trainiert und getestet. DB entwarf den Rekonstruktor von C αSpuren und führte die Rekonstruktionsversuche durch. AJMM half bei der Definition des Problems, dem Design des Sets und der CASP7-Analyse. CM baute die Trainings- und Testsets sowie die Pipeline für die Homologieerkennung und analysierte einen Teil der Ergebnisse. AV und GP steuerten Design- und experimentelle Ideen für alle Bühnen bei. GP entwickelte die algorithmische Grundidee zur Einbindung von Templates. Alle Autoren haben zum Manuskript beigetragen und genehmigen seinen Inhalt.


Kommentare der Rezensenten

Gutachterbericht 1: Alexander Kel, Genexplain, Deutschland

Kommentare von Rezensenten

In diesem Papier haben die Autoren das Genom der Ölpalme erfolgreich mit einer qualitativ hochwertigen Annotation von über 26.000 Genen annotiert. Eine wichtige Neuheit des Ansatzes ist die Anwendung von zwei unabhängigen Genvorhersagepipelines Fgenesh++ und Seqping, die zumindest für Pflanzengenome am besten verfügbar sind.Die Genvorhersage wird mit vielen zusätzlichen Beweislinien kombiniert, wobei wirklich eine große Anzahl verschiedener Werkzeuge verwendet wird, was sie zu einer hochqualitativen Genom-Annotation-Initiative macht. Sehr wichtig ist, dass die Autoren den reinen Rechenaufwand mit der experimentellen Transkriptomik-Analyse (unter Verwendung von RNA-seq) kombinierten, was ihnen half, eine bessere Genannotation durchzuführen und auch zusätzliche Möglichkeiten zur funktionalen Interpretation der Ergebnisse bietet. Zusammenfassend empfehle ich dieses Manuskript zur schnellen Veröffentlichung, das der Gemeinschaft eine neue reichhaltige Ressource für die Analyse dieser sehr wichtigen Genome bietet.

1) Die in der Arbeit verwendeten eigenen gewebespezifischen RNA-Sequenzierungsdaten (aus MPOB) sollten besser beschrieben werden. Idealerweise in einem separaten Abschnitt.

Antwort des Autors: Wir danken dem Gutachter für den freundlichen Vorschlag und haben die Liste der RNA-Sequenzierungsbibliotheken in Zusätzliche Datei hinzugefügt 1 .

2) Die Integrationsregeln zwischen den Ergebnissen der beiden verwendeten Pipelines sollten ebenfalls etwas besser beschrieben werden. Die Tabelle 2 ist etwas verwirrend. Vielleicht könnte ein Beispiel mit überlappenden Genmodellen aus zwei verschiedenen Werkzeugen für den Leser hilfreich sein.

Antwort des Autors: Um Pipelines zusammenzuführen, haben wir uns Cluster von Genen mit kontinuierlicher Überlappung innerhalb des Clusters bei unterschiedlichen Prozentsätzen der Länge angesehen. Jedes Gen im Cluster überlappt mit mindestens einem anderen Gen aus dem Cluster bei einer gegebenen Überlappungsschwelle (Single-Linkage-Ansatz). ORF-Vorhersagen mit < 300 Nukleotiden wurden ausgeschlossen. Wir haben verschiedene Überlappungsschwellen von 60 % bis 95 % in 5 %-Schritten getestet, wie in Abb. 2 . Genmodelle desselben Strangs, die aus den beiden Pipelines vorhergesagt wurden, werden als zum selben Locus gehörend angesehen, wenn die Genmodelle innerhalb des Locus an der ausgewählten Schwelle mit mindestens einem anderen Gen im Locus überlappen. In einem Locus können sich Genmodelle in verschiedenen Regionen überlappen, wie in gezeigt Zusätzliche Datei 3 : Abbildung S1a. Genmodelle, die die Überlappungsschwelle nicht erfüllen, bilden unterschiedliche Gensätze (Zusätzliche Datei 3 : Abbildung S1B). Als bester Schwellenwert wurde eine Überlappung von 85% gewählt, da die Anstiegsrate der Anzahl einzelner Genloci nach diesem Schwellenwert höher war. Das repräsentative Genmodell für jeden Locus wurde basierend auf dem Genmodell mit dem niedrigsten E-Wert-Vergleich zu RefSeq im jeweiligen Locus ausgewählt. Die Einzelheiten zur Auswahl der repräsentativen Genmodelle sind im Abschnitt Methoden (Zeile 246-263) beschrieben.

3) Bezüglich der intronlosen Gene (IG). Ich denke, dass weitere Erklärungen erforderlich sind, um zu argumentieren, dass die IG-Gene tatsächlich „arbeitende“ Gene im Genom sind, aber keine möglichen Pseudogene. Wie wir aus Tabelle 1 sehen können, hat nur ein Bruchteil der vorhergesagten Gene Hinweise aus der Transkriptomik und RefSeq, dass sie tatsächlich transkribiert werden. Wie hoch ist der Anteil der IG-Gene, der solche Beweise hat?

Antwort des Autors: Die IG-Gene, die im Manuskript charakterisiert wurden, stammten aus den 26.059 repräsentativen Genmodellen mit sowohl RefSeq- als auch Ölpalm-Transkriptom-Beweis. Sie stammen aus der „high-confidence“-Untergruppe aller Gene, die in der Abb. 1 . Dies wird auch in Zeile 358-360 erwähnt. Tabelle 1 wurde in ein Flussdiagramm (Abb. 1 ) um die Übersichtlichkeit zu verbessern.

Gutachterbericht 2: Igor Rogosin, NIH, USA

Kommentare von Rezensenten

Das Papier beschreibt eine neue Annotation von 26.059 Ölpalmen-Genen unter Verwendung von zwei unabhängigen Gen-Vorhersage-Pipelines, Fgenesh++ und Seqping. Die Autoren identifizierten 42 Schlüsselgene, die an der FA-Biosynthese in Ölpalmen beteiligt sind. Für drei dieser Gene, nämlich EgFABF, EgFABH und EgFAD3, wurden kürzliche Duplikationsereignisse nachgewiesen.

1) Ich würde GC3 im Abstract definieren.

Antwort des Autors: Die Beschreibung von GC 3 wurde dem Abstract hinzugefügt (Zeile 109).

2) "mit einem schweren Schwanz hoher GC3 Regionen, die viele intronlose und stressbezogene Gene beherbergen. " Wird dieses Ergebnis durch statistische Tests gestützt?

Antwort des Autors: Im GC wurde zusätzlicher Text hinzugefügt 3 (Zeile 442-443) und GO-Analyse (Zeile 415-423), um dieses Problem zu beheben. 36% der intronlosen Gene waren GC 3 -rich, während die GO-Analyse zeigte, dass stressbedingte Gene im GC stärker vertreten waren 3 -reicher Gensatz im Vergleich zu allen Ölpalmgenen.

3) "Unsere Analyse zeigt, dass die de novo FA-Biosynthese im Mesokarp und Kern der Ölpalme hauptsächlich von EgFAB2_1 angetrieben wird." Ich bin mir nicht sicher, ob die Autoren genug Unterstützung für diese Aussage haben. Vielleicht habe ich etwas übersehen.

Antwort des Autors: Wir stimmen dem Rezensenten zu und haben die Aussage entfernt. Im Ergebnisteil wird das Gen als „die dominante Kopie des FAB2-Gens und weitgehend verantwortlich für die Umwandlung von C18:0-ACP in C18:1-ACP in der de novo FA-Biosynthese im Mesokarp und Kernel der Ölpalme“ aufgeführt es hat die höchste Expression in beiden Geweben. Wir danken dem Rezensenten für seine Kommentare.

4) Die Schlussfolgerungen in der Zusammenfassung sehen zu allgemein aus: ". und bieten gleichzeitig eine theoretische Grundlage für die markergestützte Züchtung dieser weltweit wichtigen Kulturpflanze". Die Autoren können versuchen, diesen Abschnitt genauer zu gestalten.

Antwort des Autors: Wir danken dem Gutachter für seine Empfehlungen und haben den Abschnitt Schlussfolgerungen im Abstract bearbeitet, um das Manuskript besser widerzuspiegeln.

Gutachterbericht 3: Vladimir A. Kuznetsov, Bioinformatics Institute, Singapur

Kommentare von Rezensenten

In dieser Studie entwickeln die Autoren ein integriertes Genfindungs-Framework und wendeten es an, um qualitativ hochwertige Ölpalm-Genmodelle unter Verwendung des Pisifera-Gerüstaufbaus und der Kombination von Kartierungspipelines zu identifizieren. Das beste Genmodell für jeden Locus wurde ausgewählt, um einen repräsentativen Gensatz mit „hohem Vertrauen“ zu erstellen. Dieses Papier bietet die Identifizierung und Charakterisierung des „high-confidence“-Satzes von 26.059 Ölpalmen-Genen, die Transkriptom- und RefSeq-Unterstützung haben, und wird durch bioinformatische Analysen der Gene unterstützt. Die Studie umfasst vergleichende Genomik und regelmäßige bioinformatische Analysen, statistische Tests und eine neue Datenbank. Es ist eine gut durchdachte und interessante Studie. Allerdings müssen einige wichtige Aussagen, Ergebnisse und deren Interpretation geklärt und verbessert werden.

1) Ich schlage vor, die Zusammenfassung zu revidieren. Hintergrund. Ersetzen Sie einen üblichen Einleitungssatz „Das Aufkommen einer schnellen und kostengünstigen DNA-Sequenzierungstechnologie hat zu einer Lawine von Daten geführt, die darauf warten, in wertvolle Erkenntnisse über Genomorganisation und -funktion umgewandelt zu werden. Ein typischer Ausgangspunkt für die Genomanalyse ist üblicherweise die Annotation“ zu spezifischeren wissenschaftlichen Problem(en) in der Genombiologie von Ölpalmen (zB genaue Genannotation) und die Ausrichtung der Methoden und Ergebnisse auf die Bedürfnisse der Palmölindustrie (Öl Erträge und Qualität) und/oder Wirtschaftlichkeit der Branche. „Dieses Papier präsentiert eine Studie des Ölpalm-Genoms, einschließlich vergleichender Genomikanalyse, zusammen mit der Entwicklung der relevanten Datenbank und < Bioinformatik>-Tools.“ Informationen zum Methodenabschnitt sind nicht vorhanden. Ergebnisse: Der Satz „Unsere Analyse zeigt, dass die de novo FA-Biosynthese im Mesokarp und Kern der Ölpalme hauptsächlich durch EgFAB2_1 angetrieben wird.“ ist zu stark für ein Bioinformatik-Papier. Schlussfolgerungen. Die Schlussfolgerung ist Woche und ist nicht spezifisch. Der Satz „Die Untersuchung des Genoms von Ölpalmen wird das weitere Verständnis seiner genetischen Regulation erleichtern“ ist kein Hauptergebnis dieser Studie. Die Formulierung „theoretische Grundlagen schaffen“ ist im Kontext der Zielsetzung dieser Studie nicht korrekt.

Antwort des Autors: Wir stimmen mit dem Gutachter überein und haben das Abstract bearbeitet. Der Abschnitt Hintergrund wurde geändert, um einige Informationen über die Ölpalme und die Gründe für die Studie bereitzustellen. Obwohl wir keinen Methodenteil haben, der den Anforderungen der Zeitschrift entspricht, wurden die verwendeten Methoden in den Ergebnisteil aufgenommen. Wir stimmen mit den Gutachtern überein, dass die Aussage für EgFAB2_1 zu stark ist und haben sie entfernt. Die Schlussfolgerungen wurden auch bearbeitet, um das Manuskript besser widerzuspiegeln.

2) Informationen zur Datenbank sollten in den Abschnitten Methode/Ergebnis enthalten sein.

Antwort des Autors: Informationen zum Zugriff auf die Datenbank finden Sie im Abschnitt Deklaration. Wir haben diese Informationen auch im Abschnitt Zusammenfassung hinzugefügt. Informationen zur Datenbank wurden auch dem Abschnitt Ergebnisse hinzugefügt (Zeile 360-364) und Zusätzliche Datei 4 .

3) Drei bis vier Hauptergebnisse sollten in der Schlussfolgerung zusammengefasst werden.

Antwort des Autors: Wir danken dem Gutachter für den konstruktiven Kommentar und haben den Abschnitt Schlussfolgerungen im Abstract bearbeitet, um das Manuskript besser widerzuspiegeln.

4) Einführungsziele: Sie sollten ein Ziel und die Vision eines Problems besser spezifizieren. Die Ziele des Programmkomplexes und der Datenbank können beispielsweise sein: 1. Entwicklung eines Genreferenz-/Anmerkungssystems mit hohem Standard für die Genomanalyse von Ölpalmen. 2. Um die Gene und regulatorischen DNA-Signale/Sequenzen zu kartieren, die mit wichtigen agronomischen Merkmalen verbunden sind. 3. Entwicklung und Nutzung der Genominformationen, um die krankheits- und stressresistenten Palmen mit erhöhter Produktivität zu lösen.

Antwort des Autors: Der letzte Absatz des Abschnitts Einführung wurde überarbeitet, um die Ziele des Projekts besser widerzuspiegeln.

5) Methoden Der Arbeitsablauf für die Genvorhersagemethode und die Datenanalyse sollte einbezogen werden.

Antwort des Autors: Wir haben den Abschnitt Methoden verbessert, um mehr Details zu den verwendeten Prozessen bereitzustellen, und das Flussdiagramm der Pipeline hinzugefügt. Die Details der Genvorhersage sind im Abschnitt Methoden unter den Überschriften „Fgenesh++ Gene Prediction“ und „Seqping Gene Prediction“ beschrieben. Die Prozesse zur Integration der Genmodelle aus beiden Pipelines sind im Abschnitt „Integration of Fgenesh++ and Seqping Gene Predictions“ beschrieben.

6) Datenbank. Tatsächlich haben Sie Ihre Datenbank nicht verwendet, um die Ergebnisse zu unterstützen. Der DB sollte ein wichtigerer Teil Ihrer Arbeit sein, um beschrieben und aktiv in der Studie verwendet zu werden. Sie können die Abbildung(en) mit der Webschnittstelle bereitstellen und benutzerfreundliche Hilfe-/Kommentarinformationen hinzufügen. Einige Beispiele (Abbildung(en)) der nützlichen Spuren, die die wichtigsten Aussagen unterstützen (bekannte wichtige und neue Gene, gemeinsame Spuren der Genmodelle und Transkriptionsdaten und wichtige regulatorische Signale usw.) könnten diese Studie interessanter und attraktiver machen.

Antwort des Autors: Die Datenbank PalmXplore ist ein integriertes Datenbanksystem, das es Forschern ermöglicht, die Geninformationen der Ölpalme und die zugehörigen funktionalen Anmerkungen mithilfe einer praktischen Benutzeroberfläche und einer schnellen Datenbank im Back-End zu suchen, abzurufen und zu durchsuchen. Es wurde als Werkzeug für Forscher entwickelt, um die Ergebnisse dieser Studie einfach zu suchen und darauf zuzugreifen. Die URL der Datenbank ist im Abschnitt Zusammenfassung und Deklaration verfügbar. Außerdem haben wir im Abschnitt Ergebnisse (Zeile 360-364) zusätzliche Informationen zur Datenbank hinzugefügt und Zusätzliche Datei 4 .

7) S.8-9 Reproduzierbarkeits- und Verfügbarkeitsprobleme: Informationen über das „high-confidence“-Genset, Chromosomenkoordinaten dieser Gene sollten in der (neuen) Mastertabelle verfügbar sein. Informationen über Genstruktur und Annotation, die für die intronlosen, zwei und mehr Exons-Gene gezeigt werden, könnten für zukünftige Studien nützlich sein. S.11 „alle Gene nach ihrem GC3-Gehalt und bezeichnet die oberen 10 % (2.605 ORFs) als GC3-reich (GC3≥0.75) und die unteren 10 % als GC3-arm (GC3≤0.37).“ Die Reproduzierbarkeit und Zugänglichkeit der wichtigsten Daten/Ergebnisse ist ein wichtiges Thema. Könnten Sie bitte in die (neue) Stammtabelle Daten für 2605 ORFs mit expliziter Darstellung der GC3-reichen und GC3-armen und GC-skew-Eigenschaften der Gene/Transkript-Isoformen aufnehmen, die die Intron-losen und multiplen Exon-Gene, UTRs, spezifizieren , Exon- und Intron-Orte? Auch die Datenbank sollte entsprechend aktualisiert werden. Die enthaltene Hilfedatei, zusammenfassende Statistiken und einige Beispiele werden sehr geschätzt.

Antwort des Autors: Wir haben eine Tabelle in eingefügt Zusätzliche Datei 1 . Die Lage und Struktur der Gene ist in der PalmXplore-Datenbank verfügbar. Die URL der Datenbank ist im Manuskript enthalten.

8) p. 11 und Abb. 3. „Trotz der relativ geringen Anzahl der GC3-reichen Gene im Ölpalmgenom gibt es charakteristische Muster von Positionsgradienten (Abb. 3c und d) in der Nähe des vorhergesagten Translationsbeginns…“. Fig. 3c und d liefern keine Informationen über die Häufigkeitsverteilung von GC3 in stromaufwärts oder stromabwärts gelegenen Regionen der Transkriptionsstartstelle (TSS). Sie sollten diese Häufigkeitsverteilungsfunktion unter Verwendung der GC-Skew-Sequenzdaten für TSS der annotierten interessierenden Gene konstruieren.

Antwort des Autors: GC3 ist eine Frequenz von Cytosinen und Guaninen in der dritten Position des Codons. Es wird daher nur verwendet, um die Cytosin- und Guanin-Spiegel der kodierenden Regionen zu definieren. Das vorliegende Manuskript konzentriert sich auf die Generierung, Charakterisierung und Annotation von qualitativ hochwertigen Genmodellen bzw. den Genregionen des Ölpalmgenoms. Obwohl wir uns einig sind, dass die Charakterisierung der Promotorregion wichtig ist, liegt sie nicht im Rahmen des vorliegenden Manuskripts. Wir arbeiten derzeit an der besten Methode, um die TSS- und Promoterregionen genau vorherzusagen.

9) S.11 und Abb. 3d CG3-Skew-Gradient entlang der offenen Leseraster von GC3-reichen und -armen Genen. Achse Y zeigt den CG-Skew-Score, berechnet nach Gl. CG-Schräglage = (C-G)/(C + G). Im Haupttext wurde diese Formel jedoch nicht eingeführt und diskutiert, stattdessen wurde CG3-Skew = (C3-G3)/(C3 + G3) eingeführt und diskutiert, wobei C3 und G3 nicht definiert wurden. Bitte erläutern Sie dies und nehmen Sie entsprechende Korrekturen vor.

Antwort des Autors: Wir danken dem Rezensenten für den Kommentar. Auf der y-Achse von ist ein Tippfehler aufgetreten Abb. 3 (jetzt Abb. 4 ) und wurde korrigiert. Abb. 3d (jetzt Abb. 4d ) zeigt jetzt CG3-Skew an. Wir haben auch eine Erklärung in der Abbildungslegende hinzugefügt.

10) S.11 Analyse der GC-Gehalte, GC-Skew-Eigenschaften in Exons reichen nicht aus, um die regulatorischen Signale und die biologische Komplexität der Gene auf Genom- und Transkriptomskala zu charakterisieren. Für die Identifizierung von Genregulationssignalen, speziell für die Transkriptionsinitiation und -termination, ist es wichtig, die GC-skew-Regionen und die G-reichen Cluster in den proximalen Promotorregionen eines Gens, Genkörpers, Downstream-Genregion (nicht nur die Exons). Diese Arten von Signalen können eine spezifische Genexpressionsregulation bereitstellen, die oft mit den transkriptionalen R-Schleifen-Bildungssequenzen verbunden ist. Es wurde gezeigt, dass die R-Schleifenbildungsstrukturen (RLFS) mit dem QmRRFS-Tool zuverlässig identifiziert/vorhergesagt werden können [Wongsurawat et al., NAR, 2012 Jenjaroenpun et al., NAR, 20,015], das die RLFS-Sequenzen innerhalb des proximalen Gens vorhersagt Regionen und im Genkörper mit einer Genauigkeit von 90–92 %. Durch die Kartierung von RLFS-Daten könnten Sie die Leistung und die Spezifität der Genmodelle erhöhen. Diese Analyse könnte die Verbindungen der Genmodelle mit wichtigen regulatorischen Signalen in Bezug auf die Transkriptionsinitiation, Polymerase-Pausierungsstellen, alternative Starts und Spleißvarianzen, offene Chromatinregionen, krankheitskritische Regionen usw. liefern. Alle diese Genomsignale sind stark mit RLFS-Orten assoziiert [ Wongsurawat et al., NAR, 2012 Jenjaroenpun et al., NAR, 20.015, Ginno et al., Genome Res., 2013, Sanz et al., Molecular Cell, 2016]. Die RLFS-Analyse kann diese Studie interessanter, neuartiger und biologisch wichtiger machen.

Antwort des Autors: Dies ist ein ausgezeichneter Vorschlag. Wir verwendeten QmRRFS, um R-Loop-bildende Sequenzen (RLFS) in der Region [ATG-2000, ATG + 40] jedes Gens zu finden [153,154,155,156]. Wir fanden, dass die Region unmittelbar stromaufwärts von ATG, [ATG-200, ATG] signifikant für RLFS angereichert ist (p-Wert

0,0). Die Untersuchung von R-Schleifen, die für transkriptionelle Prozesse essentiell sind, ist jedoch nicht Teil der vorliegenden Studie, die sich auf die kodierenden Regionen konzentriert, und wird Teil der nächsten Studie sein. Außerdem verfügt das Ölpalmgenom derzeit nicht über eine Sammlung von cDNA-Sequenzen voller Länge. Sobald wir in der Lage sind, den TSS der Ölpalme genau vorherzusagen, werden wir CG-Skews, R-Loops und andere Merkmale analysieren. Diese Analysen werden nach Abschluss der Analyse in einem separaten Manuskript vorgestellt.

11) p. 11 Die Analyse der Genontologie zeigt, dass viele der GC3-reichen Gene stressbedingt sind, während viele der GC3-armen Gene Housekeeping-Funktionen haben (siehe GO-Anmerkung in Zusatzdatei 2: Tabelle S2). Tabelle 2 zeigt jedoch vielfältigere (und eigentlich interessantere) Ergebnisse, die auch auf eine Schwäche der Autorenaussage hindeuten. Das Aussortieren der GO-Kategorien in Zusatzdatei 2: Tabelle S2 nach der Punktzahl S = (CG3-reich – CG3-arm)/(CG3-reich + CG-arm) beim kleinsten Cut-off-Wert der Punktzahl gleich |0,2 | beobachteten wir, dass die 10 stärksten Begriffe (Sauerstoffbindung, Strukturmolekülaktivität, sekundärer Stoffwechselprozess, Translation, sequenzspezifischer DNA-bindender Transkriptionsfaktor, Reaktion auf abiotischen Stimulus, Zellwachstum, Reaktion auf endogenen Stimulus (letzter Rang)) folgen der Bedingung S > 0,2 (CG3-reich). Darüber hinaus sind die 17 GO-Terme (Regulation der Genexpression und Epigenetik, motorische Aktivität, RNA-Bindung, Nukleotid-Bindung, Nuklease-Aktivität, Lipid-Bindung, Kinase-Aktivität, Nukleinsäure-Bindung, Chromatin-Bindung, Translationsfaktor-Aktivität, Nukleinsäure-Bindung, Signalwandler-Aktivität) , Protein-Stoffwechselprozess, kataboler Prozess, Hydrolase-Aktivität, Embryoentwicklung, Zellzyklus, Reaktion auf extrazellulären Stimulus (letzter Term)) folgen der Bedingung S < –0,2 (CG3-arm). Ich schlage vor, dass eine ausgewogenere und vollständigere Analyse, Interpretation und Diskussion der GO-Anreicherungsdatenanalyse durchgeführt wird.

Antwort des Autors: Wir haben die Anreicherungsstatistik berechnet: (#GC3-reich-#GC3-poor)/Gesamtzahl der Gene, (#GC3-rich-#GC3-poor)/(#GC3rich + #GC3-poor) und auch die Chi-Quadrat-Statistik. Die Ergebnisse sind in der GO-Anreicherungstabelle in . dargestellt Zusätzliche Datei 1 .

12) Zusätzliche Datei 2: Tabelle S8 Könnten Sie bitte die beobachteten Unterschiede zwischen prozentualen intronlosen (PI) Genen in GC3-reichen Genen erklären und diskutieren, die zum gleichen GO-Zweig „Wachstum“ (PI = 19%), „Zellwachstum“ gehören ( PI = 13%), „Zellzyklen“ (PI = 6) Tabelle 8)? Wie viele der „Zellzyklus“-Gene sind in den Kategorien „Wachstum“ und „Zellwachstum“ enthalten? Wie viele der „Zellzyklus-Gene“ sind einzigartig?

Antwort des Autors: Es gibt keine Gene, die zu allen drei Kategorien („Wachstum“, „Zellwachstum“ und „Zellzyklus“) gehören. Es gibt jedoch Gene im Schnittpunkt zweier Kategorien. Die Anzahl der annotierten Gene, die in die drei Kategorien fallen, ist wie folgt:


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