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Warum haben Neutrophile segmentierte Kerne?

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Um das klarzustellen, ich frage nicht, was eine hohe Segmentierung bei Neutrophilen verursacht. Ich frage, wie segmentierte Kerne in einer normalen neutrophilen Zelle funktionieren.


Neutrophile

Unsere Redakteure prüfen, was Sie eingereicht haben, und entscheiden, ob der Artikel überarbeitet werden soll.

Neutrophile, eine Art von weißen Blutkörperchen (Leukozyten), die histologisch durch ihre Fähigkeit zur Färbung durch neutrale Farbstoffe und funktionell durch ihre Rolle bei der Vermittlung von Immunantworten gegen infektiöse Mikroorganismen gekennzeichnet ist. Neutrophile bilden zusammen mit Eosinophilen und Basophilen eine Gruppe von weißen Blutkörperchen, die als Granulozyten bekannt sind. Die Körnchen von Neutrophilen färben sich nach der Behandlung mit einem Farbstoff typischerweise rosa oder violett-blau. Etwa 50 bis 80 Prozent aller im menschlichen Körper vorkommenden weißen Blutkörperchen sind Neutrophile.

Die Neutrophilen haben eine ziemlich einheitliche Größe mit einem Durchmesser zwischen 9 und 15 Mikrometern. Der Kern besteht aus zwei bis fünf Lappen, die durch haarähnliche Filamente miteinander verbunden sind. Neutrophile bewegen sich mit amöboiden Bewegungen. Sie verlängern lange Fortsätze, die Pseudopodium genannt werden, in die ihre Körnchen fließen. Dieser Aktion folgt die Kontraktion von Filamenten im Zytoplasma, die den Kern und die Rückseite der Zelle nach vorne zieht. Auf diese Weise bewegen sich Neutrophile schnell entlang einer Oberfläche. Das Knochenmark eines normalen Erwachsenen produziert täglich etwa 100 Milliarden Neutrophile. Es dauert etwa eine Woche, um aus einer Vorläuferzelle im Knochenmark ein reifes Neutrophil zu bilden, doch im Blut leben die reifen Zellen nur wenige Stunden oder vielleicht etwas länger, nachdem sie in das Gewebe eingewandert sind. Um eine schnelle Erschöpfung der kurzlebigen Neutrophilen (z. B. während einer Infektion) zu verhindern, hält das Knochenmark eine große Anzahl von ihnen in Reserve, um als Reaktion auf eine Entzündung oder Infektion mobilisiert zu werden.

Innerhalb des Körpers wandern die Neutrophilen in Bereiche mit Infektionen oder Gewebeverletzungen. Die Anziehungskraft, die die Richtung bestimmt, in die sich Neutrophile bewegen, wird als Chemotaxis bezeichnet und wird auf Substanzen zurückgeführt, die an Stellen mit Gewebeschäden freigesetzt werden. Von den vielen Neutrophilen, die außerhalb des Knochenmarks zirkulieren, befindet sich die Hälfte im Gewebe und in den Blutgefäßen der Blutgefäße, die andere Hälfte befindet sich im Hauptstrom des schnell zirkulierenden Blutes und die andere Hälfte bewegt sich langsam entlang der Innenwände des Knochenmarks Blutgefäße (Marginalpool), die bereit sind, in Gewebe einzudringen, wenn sie ein chemotaktisches Signal von ihnen erhalten.

Neutrophile sind aktiv phagozytisch, sie verschlingen Bakterien und andere Mikroorganismen und mikroskopische Partikel. Die Granula des Neutrophilen sind mikroskopisch kleine Pakete potenter Enzyme, die in der Lage sind, viele Arten von Zellmaterialien zu verdauen. Wenn ein Bakterium von einem Neutrophilen verschlungen wird, wird es in eine Vakuole eingeschlossen, die von der invaginierten Membran ausgekleidet ist. Die Granulate geben ihren Inhalt in die den Organismus enthaltende Vakuole ab. Dabei werden die Granula des Neutrophilen erschöpft (Degranulation). Ein Stoffwechselprozess innerhalb des Granulats produziert Wasserstoffperoxid und eine hochaktive Form von Sauerstoff (Superoxid), die die aufgenommenen Bakterien zerstören. Die endgültige Verdauung des eindringenden Organismus wird durch Enzyme erreicht.

Eine ungewöhnlich hohe Anzahl von Neutrophilen, die im Blut zirkulieren, wird als Neutrophilie bezeichnet. Dieser Zustand ist typischerweise mit einer akuten Entzündung verbunden, obwohl er aus einer chronischen myeloischen Leukämie, einem Krebs des blutbildenden Gewebes, resultieren kann. Eine ungewöhnlich niedrige Anzahl von Neutrophilen wird Neutropenie genannt. Dieser Zustand kann durch verschiedene Erbkrankheiten verursacht werden, die das Immunsystem beeinträchtigen, sowie durch eine Reihe erworbener Krankheiten, einschließlich bestimmter Krankheiten, die durch die Exposition gegenüber schädlichen Chemikalien entstehen. Neutropenie erhöht das Risiko einer lebensbedrohlichen bakteriellen Infektion erheblich.

Dieser Artikel wurde zuletzt von Kara Rogers, Senior Editor, überarbeitet und aktualisiert.


Eigenschaften

Blut besteht aus verschiedenen zellulären Elementen. Einer von ihnen sind Leukozyten oder weiße Blutkörperchen, die wegen ihrer Farblosigkeit im Vergleich zu Erythrozyten oder roten Blutkörperchen so genannt werden.

Innerhalb der weißen Blutkörperchen gibt es verschiedene Arten, und eine davon sind Granulozyten. Sie werden so genannt, weil sie eine große Menge von Granula im Zytoplasma aufweisen. Wir haben wiederum verschiedene Arten von Granulozyten, die sich in Reaktion auf unterschiedliche Laborfärbungen voneinander unterscheiden.

Granulozyten sind Eosinophile, mit Körnchen, die reich an basischen Proteinen sind, die mit sauren Farbstoffen wie Eosin-Basophilen gefärbt sind, die saure Körnchen aufweisen und mit basischen Farbstoffen wie Methylenblau und Neutrophilen gefärbt sind, die sowohl saure als auch basische Körnchen und rosa oder lavendelfarbene Töne aufweisen .


1. EINLEITUNG

Die berichtete Halbwertszeit von zirkulierenden Neutrophilen reicht von 10 Stunden bis 5,4 Tagen beim Menschen, 1-4 und konsistenter 8-12,5 Stunden bei Mäusen. 2, 5, 6 Da ihre Lebensdauer viel kürzer ist als die anderer Blutleukozyten, haben einige die immunmodulatorische Rolle von Neutrophilen bei einer chronischen Krankheit wie Krebs in Frage gestellt. Trotz ihrer kurzen Zirkulationszeit sind Neutrophile schnelle Ersthelfer bei Entzündungen und können ein starkes, komplexes Milieu von entweder proapoptotischen, prosurvivalen, mutagenen oder wundheilenden Signalen hervorrufen, was ihre Rolle in der Krebspathogenese zu einer komplexen Rolle macht. 7, 8 Hohe Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnisse im Blut sind mit einer größeren Tumorgröße, weniger differenzierten Tumoren, einer erhöhten Tumorvaskularisierung, einem schlechten Gesamtüberleben und rezidivfreien Überlebensraten bei zahlreichen Krebsarten verbunden. 9-11 Andere Studien verbinden jedoch neutrophile Marker mit besseren Überlebensraten. 12-17 Anstelle ihrer bloßen Zahl können die Arten der tumorinfiltrierenden Neutrophilen und ihr Differenzierungs-/Aktivierungszustand, wie wir hier beschreiben werden, eine bedeutende Rolle bei Krebs spielen. Ihre Fähigkeit, das Knochenmark als funktionelle und ausgereifte oder abgeschwächte und unreife Granulozyten zu verlassen, kann durch die Mikrobiota stark beeinflusst werden. Daher verschmelzen die drei Konzepte zu einer Mikrobiota-Neutrophilen-Krebs-Achse, die ein aufkeimendes Forschungsgebiet ist.


Warum haben Neutrophile segmentierte Kerne? - Biologie

Weiße Blutkörperchen oder Leukozyten, werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt: Granulozyten und Nichtgranulozyten (auch bekannt als Agranulozyten).

  • Die Granulozyten, die einschließen Neutrophile, Eosinophile, und Basophile, haben Granula in ihrem Zellzytoplasma. Neutrophile, eosinophile, und Basophile haben auch einen mehrlappigen Kern. Daher werden sie auch polymorphkernige Leukozyten oder "Polys" genannt. Die Kerne von Neutrophilen scheinen ebenfalls segmentiert zu sein, daher können sie auch segmentierte Neutrophile oder "Segs" genannt werden
  • Die nicht granulozytär weiße Blutkörperchen, Lymphozyten und Monozyten, haben keine Körnchen und haben nichtlobuläre Kerne. Sie werden manchmal als mononukleäre Leukozyten bezeichnet.

Die Lebensdauer der weißen Blutkörperchen beträgt 13 bis 20 Tage, danach werden sie im Lymphsystem zerstört. Wenn unreife Leukozyten zum ersten Mal aus dem Knochenmark in das periphere Blut freigesetzt werden, werden sie "Bänder" oder "Stabs" genannt. Leukozyten bekämpfen Infektionen durch einen Prozess, der als Phagozytose bekannt ist. Während der Phagozytose umgeben und zerstören die Leukozyten fremde Organismen. Weiße Blutkörperchen produzieren, transportieren und verteilen auch Antikörper als Teil der körpereigenen Immunantwort.

Zwei Messungen der weißen Blutkörperchen werden üblicherweise in einem CBC durchgeführt:

  • die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen in einem Mikroliter (1x10 -6 Liter) Blut, angegeben als absolute Zahl von "X" Tausenden von weißen Blutkörperchen, und
  • der Prozentsatz jeder der fünf Arten von weißen Blutkörperchen. Dieser Test ist als a . bekannt Differential oder "diff" und wird in Prozent angegeben.

Normalwerte für Gesamt-WBC und Differential bei erwachsenen Männchen und Weibchen sind:

  • Gesamt-WBC: 4.500 - 10.000
  • Bänder oder Stiche: 3 - 5 %
  • Granulozyten (oder polymorphkernig)
    • Neutrophile (oder Segen): 50 - 70% relativer Wert (2500-7000 Absolutwert)
    • Eosinophile: 1 - 3% relativer Wert (100-300 Absolutwert)
    • Basophile: 0,4% - 1% relativer Wert (40-100 Absolutwert)
    • Lymphozyten: 25 - 35% relativer Wert (1700-3500 absoluter Wert)
    • Monozyten: 4 - 6% relativer Wert (200-600 absoluter Wert)

    Jeder Differential ergibt immer 100 %. Berücksichtigen Sie für eine genaue Bewertung sowohl relative als auch absolute Werte. Zum Beispiel kann ein relativer Wert von 70 % Neutrophilen innerhalb der normalen Grenzen erscheinen, aber wenn die gesamte Leukozytenzahl 20.000 beträgt, wäre der absolute Wert (70 % x 20.000) eine ungewöhnlich hohe Zahl von 14.000.

    Die Zahl der Leukozyten ändert sich mit dem Alter und während der Schwangerschaft.

    • Am Tag der Geburt hat ein Neugeborenes eine hohe Anzahl weißer Blutkörperchen, die von 9.000 bis 30.000 Leukozyten reicht. Diese Zahl sinkt innerhalb von zwei Wochen auf das Erwachsenenniveau.
    • Der Prozentsatz an Neutrophilen ist in den ersten Wochen nach der Geburt hoch, dann wird jedoch eine Lymphozyten-Überlegenheit beobachtet.
    • Bis zum Alter von etwa 8 Jahren sind Lymphozyten vorherrschend als Neutrophile.
    • Bei älteren Menschen nimmt die gesamte Leukozytenzahl leicht ab.
    • Die Schwangerschaft führt zu einer Leukozytose, hauptsächlich aufgrund einer Zunahme von Neutrophilen mit einer leichten Zunahme von Lymphozyten.

    Leukozytose, eine Leukozytenzahl über 10.000, ist normalerweise auf eine Zunahme einer der fünf Arten von weißen Blutkörperchen zurückzuführen und trägt den Namen der Zelle, die die primäre Zunahme zeigt.

    • Neutrophile Leukozytose = Neutrophilie
    • Lymphozytäre Leukozytose = Lymphozytose
    • Eosinophile Leukozytose = Eosinophilie
    • Monozytäre Leukozytose = Monozytose
    • Basophile Leukozytose = Basophilie

    Als Reaktion auf eine akute Infektion, ein Trauma oder eine Entzündung setzen weiße Blutkörperchen eine Substanz frei, die als koloniestimulierender Faktor (CSF) bezeichnet wird. CSF stimuliert das Knochenmark, um die Produktion der weißen Blutkörperchen zu erhöhen. Bei einer Person mit normal funktionierendem Knochenmark kann sich die Anzahl der weißen Blutkörperchen bei Bedarf innerhalb von Stunden verdoppeln. Eine Zunahme der Zahl der zirkulierenden Leukozyten ist selten auf eine Zunahme aller fünf Arten von Leukozyten zurückzuführen. Wenn dies auftritt, ist es meistens auf Dehydration und Hämokonzentration zurückzuführen. Bei einigen Krankheiten wie Masern, Keuchhusten und Sepsis ist die Zunahme der weißen Blutkörperchen so dramatisch, dass das Bild an eine Leukämie erinnert. Die leukämoide Reaktion, eine vorübergehende Leukozytose, muss von der Leukämie unterschieden werden, bei der die Leukozytose sowohl dauerhaft als auch fortschreitend ist.

    Eine Therapie mit Steroiden verändert die Leukozytose-Reaktion. Wenn gesunden Personen Kortikosteroide verabreicht werden, Leukozytenzahl erhebt sich. Wenn jedoch einer Person mit einer schweren Infektion Kortikosteroide verabreicht werden, kann sich die Infektion erheblich ausbreiten, ohne einen erwarteten Anstieg der Leukozyten zu verursachen. Ein wichtiges Konzept, an das man sich erinnern sollte, ist, dass Leukozytose als Zeichen einer Infektion bei einem Patienten, der Kortikosteroide einnimmt, maskiert werden kann.

    Leukopenie tritt auf, wenn die WBC unter 4.000 fällt. Virusinfektionen, überwältigende bakterielle Infektionen und Knochenmarkserkrankungen können alle eine Leukopenie verursachen. Patienten mit schwerer Leukopenie sollten vor allem geschützt werden, was die Integrität der Haut beeinträchtigt und sie einem Infektionsrisiko aussetzt, für das sie nicht genügend weiße Blutkörperchen haben, um sie zu bekämpfen. Leukopenische Patienten sollten beispielsweise keine intramuskulären Injektionen, rektale Temperaturen oder Einläufe erhalten.

    Zu den Medikamenten, die Leukopenie erzeugen können, gehören:

    • Antimetaboliten
    • Barbiturate
    • Antibiotika
    • Antikonvulsiva
    • Schilddrüsenhormone
    • Arsenika
    • Antineoplastika
    • Herz-Kreislauf-Medikamente
    • Diuretika
    • Analgetika und entzündungshemmende Medikamente
    • Schwermetallvergiftung

    Leukozyten: kritische niedrige und hohe Werte

    • EIN WBC von weniger als 500 gefährdet den Patienten für eine tödliche Infektion.
    • EIN WBC über 30.000 weist auf eine massive Infektion oder eine schwere Erkrankung wie Leukämie hin.

    Wenn ein Patient eine Chemotherapie erhält, die die Leukozytenproduktion im Knochenmark unterdrückt, wird der Punkt, an dem die Zahl am niedrigsten ist, als Nadir bezeichnet.


    Danksagung

    Die Autoren entschuldigen sich bei denen, deren Arbeiten sie aus Platzgründen nicht zitieren konnten. S.B.C. wird durch ein Marie Curie Intra-European Fellowship (BMDCMET 275610) unterstützt. Die Forschung im KdV-Labor wird unterstützt durch einen European Research Council Consolidator Award (InflaMet 615300), die Europäische Union (FP7 MCA-ITN 317445 TIMCC), die Niederländische Krebsgesellschaft (2011-5004), Worldwide Cancer Research (AICR 11-0677) , die niederländische Organisation für wissenschaftliche Forschung NWO VIDI (917.96.307) und die Beug Foundation for Metastasis Research.


    Labor für peripheres Blut

    Blut bietet einen Mechanismus, durch den Nährstoffe, Gase und Abfallstoffe durch den Körper transportiert werden können. Es besteht aus einer Reihe von Zellen, die in einem flüssigen Medium, dem sogenannten Plasma, suspendiert sind. Die Blutzellen bestehen aus Erythrozyten, Blutplättchen und Leukozyten oder weißen Blutkörperchen. Erythrozyten sind für den Gastransport zuständig,

    Die Blutzellen sind wichtig, weil sie eine leicht zugängliche Population darstellen, deren Morphologie, Biochemie und Ökologie Hinweise auf den Allgemeinzustand eines Patienten oder Hinweise auf die Diagnose einer Krankheit geben können. Aus diesem Grund werden in der klinischen Medizin routinemäßig das komplette Blutbild (CBC) und das Differentialblutbild verwendet. Es ist sehr wichtig, normale Blutzellen erkennen zu können und krankhafte Zellen von den normalen Varianten zu unterscheiden.

    Die Identifizierung von Blutzellen basiert hauptsächlich auf Beobachtungen des Vorhandenseins oder Fehlens eines Zellkerns und zytoplasmatischer Granula. Weitere hilfreiche Merkmale sind Zellgröße, Kerngröße und -form, Chromatin-Aussehen und zytoplasmatische Färbung. Die Tabelle am Ende dieses Abschnitts erklärt, worauf Sie bei der Identifizierung der einzelnen Zellen eines Blutausstrichs achten müssen.

    Erythrozyten

    Erythrozyten oder rote Blutkörperchen sind bei weitem der vorherrschende Zelltyp im Blutausstrich. Sie erscheinen als bikonkave Scheiben von einheitlicher Form und Größe (7,2 Mikrometer), denen Organellen und Körnchen fehlen. Rote Blutkörperchen haben aufgrund ihres hohen Hämoglobingehalts ein charakteristisches rosafarbenes Aussehen. Der zentrale blasse Bereich jedes roten Blutkörperchens ist auf die Konkavität der Bandscheibe zurückzuführen. Auf diesem Objektträger sind auch mehrere Blutplättchen zu sehen, die eine entscheidende Rolle in der Blutgerinnungskaskade spielen.

    Neutrophile

    Neutrophile sind bei weitem die zahlreichsten der Leukozyten. Sie zeichnen sich durch einen Kern aus, der in drei bis fünf Lappen unterteilt ist, die durch schlanke Stränge verbunden sind. Das Zytoplasma von Neutrophilen färbt sich blassrosa. Seine primären (größeren) Körnchen enthalten Säurehydrolasen und kationische Proteine, und seine sekundären (kleineren) Körnchen enthalten eine Vielzahl von antimikrobiellen Substanzen, die verwendet werden, um Bakterien zu zerstören, die sie während der akuten Entzündungsreaktion phagozytieren.

    Eosinophile

    Eosinophile sind größer als Neutrophile und zeichnen sich durch zweilappigen Kern und große rote oder orangefarbene Körnchen einheitlicher Größe aus. Dieses Granulat enthält ein wichtiges basisches Protein, das freigesetzt wird, um Organismen abzutöten, die zu groß für die Phagozytose sind, wie Parasiten und Helminthen (Würmer). Eosinophile machen zwischen 1 und 3% der gesamten weißen Blutkörperchen im menschlichen Blut aus.

    Basophile

    Basophile haben eine mittlere Größe zwischen Neutrophilen und Eosinophilen und haben einfache oder zweilappige Kerne. Sie enthalten viele grobe violette Körnchen, die in Größe oder Form variieren können. Dieses Granulat enthält Histamin, das freigesetzt wird, um bei Überempfindlichkeitsreaktionen eine vasoaktive Reaktion hervorzurufen, und Heparin, das ein Antikoagulans ist. Basophile sind nicht phagozytisch.

    Lymphozyten

    Lymphozyten können entweder klein oder groß erscheinen. Der kleine Lymphozyt hat ungefähr die gleiche Größe wie ein Erythrozyten und enthält einen dunklen Kern mit einem dünnen Rand des umgebenden Zytoplasmas. Lymphozyten enthalten keine sichtbaren Granula. Kleine Lymphozyten sind inaktiv. Große Lymphozyten (10 - 15 Mikrometer) enthalten mehr Zytoplasma als kleine Lymphozyten, und das Zytoplasma bleibt basophil. Große Lymphozyten sind aktive B- oder T-Zellen. Bei dieser Vergrößerung ist es nicht möglich, B- und T-Lymphozyten zu unterscheiden.

    Monozyten

    Monozyten sind größer als Lymphozyten und Granulozyten und enthalten Kerne, die oft auf einer Seite eine Einbuchtung aufweisen. Das Zytoplasma enthält kleine Granula mit lysosomalen Enzymen und Peroxidase. Monozyten sind phagozytische Zellen, die für die Entzündungsreaktion wichtig sind.


    Was sind Segmentierer in CBC?

    Neutropenie ist eine Bluterkrankung, die gekennzeichnet ist durch niedrig Neutrophilenspiegel, das sind weiße Blutkörperchen, die Ihren Körper vor Infektionen schützen. Ohne genügend Neutrophile kann Ihr Körper Bakterien nicht abwehren. Eine Neutropenie erhöht das Risiko für viele Arten von Infektionen.

    Zweitens, sind Segmenter und Neutrophile dasselbe? Segmentiert Neutrophile werden auch als Segs, polymorphkernige Leukozyten, Polys und PMNs bezeichnet. Segmentiert Neutrophile sind die reifsten neutrophilen Granulozyten im zirkulierenden Blut.

    Man kann sich auch fragen, was ist Segmenter in WBC?

    Weiße Blut Zelle Zählen (WBC) und Differential. Daher werden sie auch polymorphkernige Leukozyten oder "Polys" genannt. Die Kerne von Neutrophilen scheinen auch segmentiert zu sein, daher können sie auch segmentierte Neutrophile oder "Segs" genannt werden.

    Bänder: Diese werden gelegentlich als &ldquostabs&rdquo bezeichnet und sind unreif Neutrophile die nach Verletzungen oder Entzündungen freigesetzt werden. Das Vorhandensein von Bands zeigt an, dass ein entzündlicher Prozess auftritt.


    Hintergrund

    Im Kampf gegen Krebs wurden verschiedene Strategien erforscht und entwickelt. Klassischerweise wurden Therapien gegen molekulare Veränderungen entwickelt, die die Umwandlung normaler Zellen in Tumorzellen vorantreiben [1]. Dieser Ansatz war erfolgreich, und Wirkstoffe gegen onkogene Veränderungen wie diejenigen, die auf die HER2-Überexpression bei Brust- und Magenkrebs oder BRAF beim Melanom abzielen, haben einen klinischen Nutzen gezeigt [1]. In letzter Zeit haben Medikamente, die das Immunsystem des Wirts stärken, wie solche, die auf immunologische Checkpoints abzielen, vielversprechende Wirkung bei verschiedenen soliden Tumoren gezeigt [2]. Die Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten durch Vermeidung der Immuntoleranz des Wirts hat sich bei der Verwendung von CTLA4-, PD1- und PD-L1-Inhibitoren als nützlich erwiesen [2]. Jedoch könnten andere potentielle immunologische Ziele therapeutisch genutzt werden. Es ist bekannt, dass verschiedene Zellen an der Immunantwort gegen Krebs beteiligt sind und diesen Prozess dynamisch machen, wobei ein Gleichgewicht zwischen aktivierenden und unterdrückenden Signalen stattfindet. In letzter Zeit hat die Rolle von Neutrophilen bei Krebs Aufmerksamkeit erregt. Die Expression hoher Konzentrationen dieser Zellen wurde bei mehreren soliden Tumoren mit einem nachteiligen Ergebnis in Verbindung gebracht, und neue Strategien zur Verringerung ihres Vorhandenseins und ihrer Aktivität befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung [3,4,5,6].

    In diesem kurzen Überblick fassen wir einige der relevanten Daten zusammen, die Neutrophile mit Krebs in Verbindung bringen. Wir werden uns darauf konzentrieren, wie die Neutrophilenzahl als prognostischer und prädiktiver Biomarker verwendet werden könnte und wie Therapeutika dagegen das klinische Entwicklungsstadium erreichen.

    Die Biologie der Neutrophilen: Klinische Implikationen

    Neutrophile Granulozyten (Neutrophile) machen 50–70% aller Leukozyten aus und hängen von einem sequentiellen Reifungsprozess im Knochenmark ab, der die Umwandlung von Myeloblasten in segmentierte Neutrophile hervorruft [7]. Die Reifung hängt von verschiedenen stimulierenden Faktoren ab, darunter dem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) und dem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF), zwei der wichtigsten Wachstumsfaktoren, die einen solchen Reifungsprozess steuern. Die Neutrophilenreifung umfasst: Myeloblast, Promyelozyten, Myelozyten, Metamyelozyten, Band-Neutrophile und schließlich segmentierte Neutrophile [7,8,9]. Die Lebensdauer von Neutrophilen ist bei Krebs verändert und mit der Reifung verbunden, die von 7 Stunden unter normalen Bedingungen bis 17 Stunden bei Krebs reicht [8, 9]. Bemerkenswert ist, dass die Mehrheit der Neutrophilen im Knochenmark verbleibt, beispielsweise zirkulieren bei Mäusen nur 1–2% im peripheren Blut [10]. Die Freisetzung von Neutrophilen aus dem Knochenmark hängt von einer Reihe von stimulierenden Faktoren und Zytokinen ab, einschließlich IL-23, IL-17, G-CSF und CXC Chemokinrezeptoren [11, 12]. Die Erzeugung und Reifung von Neutrophilen hat wichtige Implikationen: vom Design therapeutischer Strategien bis hin zur Nutzung ihrer Expression als prognostischer Biomarker.

    Rolle der Neutrophilen bei Krebs

    Die Rolle von Neutrophilen bei Krebs ist multifaktoriell und noch nicht vollständig geklärt. Neutrophile spiegeln einen Zustand der Wirtsentzündung wider, der ein Kennzeichen von Krebs ist [13]. Sie können an verschiedenen Stadien des onkogenen Prozesses beteiligt sein, einschließlich Tumorinitiation, Wachstum, Proliferation oder metastatischer Ausbreitung [8, 9]. Generell spielen Neutrophile eine zentrale Rolle bei Entzündungen im Tumor, da sie von CXCR2-Liganden wie CXCL1, CXCL2 und CXCL5 ua angezogen werden [9, 14]. Die Tumorinitiation kann unter anderem durch die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), reaktiver Stickstoffspezies (RNS) oder Proteasen durch Neutrophile gefördert werden [15]. Ein relevanter Mechanismus ist die Induktion der Angiogenese. Tatsächlich vermindern die Depletion von Neutrophilen oder die Blockade von CXCR2 die Gefäßbildung [15]. Zu den Faktoren, die die Bildung der Angiogenese vermitteln, gehören unter anderem die Produktion von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor A (VEGFA), Prokineticin 2 (PROK2) oder MMP9 [16, 17]. Neutrophile können die Tumorproliferation erleichtern, indem sie das Immunsystem abschwächen. CD8+ T-Lymphozyten-Antitumorantwort kann durch Stickoxid-Synthase (iNOS) oder Arginase 1 (ARG1) unterdrückt werden, die von Neutrophilen unter Stimulation durch TGFβ freigesetzt werden (Abb. 1a) [18, 19]. Sie produzieren auch MMP9, das eine wichtige Rolle bei der Tumorinitiierung spielt. Darüber hinaus kann die Tumorproliferation durch den Abbau des Insulinrezeptorsubstrats 1 (IRS1) und die Aktivierung des PI3K-Signalwegs durch den Transfer neutrophiler Elastase auf Krebszellen vermittelt werden [20]. Bemerkenswert ist, dass die Produktion von iNOS auch in Neutrophilen durch die Hochregulation des Tyrosinkinase-Rezeptors MET stimuliert werden kann [21]. Schließlich können Neutrophile auch die Metastasenausbreitung motivieren, indem sie die natürliche Killerfunktion hemmen und die Extravasation von Tumorzellen erleichtern (Abb. 1a) [22, 23]. Wie hier zu sehen ist, ist die Rolle von Neutrophilen bei Krebs komplex und kann kontext- und tumorabhängig sein. Tatsächlich haben einige Studien sogar gezeigt, wie Neutrophile der Metastasenausbreitung entgegenwirken können, wie dies bei Lungenkrebs der Fall ist [24]. Es sollte erwähnt werden, dass dieser Funktionsunterschied mit der Existenz verschiedener neutrophiler Subpopulationen zusammenhängen könnte [8, 9].

    ein. Mechanismen im Zusammenhang mit der Beteiligung von Neutrophilen am onkogenen Prozess. Neutrophile sind an verschiedenen onkogenen Prozessen beteiligt, wie der Tumorinitiierung, dem Wachstum und der Proliferation, der Verbreitung in andere Gewebe und der Bildung neuer Blutgefäße im Tumor. B. Therapeutische Strategien zur Hemmung der onkogenen Wirkung von Neutrophilen auf verschiedenen Ebenen. Es wurden verschiedene Verbindungen entwickelt, um vom Tumor produzierte Faktoren sowie Rezeptoren in Neutrophilen zu bekämpfen, die die Migration von Neutrophilen in die Tumorbereiche begünstigen

    Eine andere Zellpopulation, die im Knochenmark aus myeloiden Vorläufern gebildet wird, sind die myeloid-derived Suppressor Cells (MDSC). Sie wandern durch mehrere stimulierende Faktoren in den Tumor, wobei die Chemokine CCL2 und CCL5 die am besten untersuchten sind [25,26,27]. Es gibt zwei verschiedene Arten von Zellen, polymorphkernige MDSC (PMN-MDSC), die morphologisch Neutrophilen ähnlich sind, und monozytäre MDSC (M-MDSC), die Monozyten ähnlich sind [27]. Bemerkenswert ist, dass MDSC eine starke Suppressorkapazität bei menschlichem Krebs haben [27].

    Zusammenhang zwischen Neutrophilenpräsenz und klinischem Ergebnis

    Angesichts der verschiedenen Rollen von Neutrophilen bei der Krebsentstehung und -progression haben mehrere Gruppen kürzlich die Rolle von Neutrophilen und anderen Markern der Wirtsentzündung auf die klinischen Ergebnisse untersucht. Somit ist eine erhöhte Neutrophilenzahl ein ungünstiger prognostischer Faktor, der in einen aktuellen prognostischen Score für metastasierendes Nierenzellkarzinom (mRCC) mit gezielter Therapie aufgenommen wird [28]. Darüber hinaus liegen die meisten Daten für das im peripheren Blut gemessene Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten, das sogenannte Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) vor. Ein erhöhter NLR ist bei vielen soliden Tumoren sowohl im frühen als auch im fortgeschrittenen Stadium der Krebserkrankung mit schlechteren Outcomes verbunden [3]. Darüber hinaus ist ein erhöhter NLR mit geringeren Ansprechraten bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom unter Behandlung mit Abirateron oder Docetaxel verbunden [29, 30] und eine Abnahme während der Behandlung mit Cabazitaxel wurde mit einem längeren Gesamtüberleben assoziiert [31]. Außerdem scheint eine frühzeitige Abnahme der NLR als Reaktion auf eine gezielte Behandlung mit günstigeren Ergebnissen und höheren Ansprechraten bei Patienten mit mRCC verbunden zu sein, selbst nach Anpassung an bekannte prognostische Faktoren, einschließlich NLR zu Studienbeginn [5]. Im Gegensatz dazu hatte ein steigender NLR in den ersten Behandlungswochen den gegenteiligen Effekt. Diese Ergebnisse machen NLR zu einem leicht zu bewertenden Biomarker, der das Potenzial für die Identifizierung von Early Respondern hat. Tabelle 1 fasst alle Metaanalyse-Studien zusammen, die durchgeführt wurden, um die Rolle der NLR-Expression und das Ergebnis bei Krebs zu untersuchen.

    Prognostisch relevant sind nicht nur erhöhte Neutrophilenzahlen im peripheren Blut im Sinne der NLR, sondern auch ihr Vorkommen im Tumor kann mit dem klinischen Outcome assoziiert werden. Die Expression von Neutrophilen im Tumor wurde bei einigen Indikationen wie Nierenzellkarzinom, Kopf-Hals-Karzinom oder Ösophaguskarzinom mit nachteiligen Ergebnissen in Verbindung gebracht [6, 32, 33], während sie bei anderen Indikationen mit einem besseren Überleben in Verbindung gebracht wurde [34, 35]. In diesem Zusammenhang ist zu beachten, dass das Vorliegen einer Entzündung im Tumor hauptsächlich das schlechtere Outcome beeinflusst, und die Beurteilung der Neutrophilen ist ein indirekter Maßstab dafür und kann je nach Tumortyp variieren.

    Therapeutische Strategien zur Verringerung der Neutrophilenaktivität

    Um die schädliche Wirkung der Neutrophilenexpression bei Krebs zu vermeiden, wurden Strategien untersucht, die ihre Aktivität reduzieren sollen, und einige wurden in die klinische Bewertung aufgenommen. Tabelle 2 beschreibt die Merkmale aller laufenden klinischen Studien. Der erste Ansatz besteht darin, auf Faktoren abzuzielen, die am Prozess der Neutrophilenreifung im späten Stadium beteiligt sind. Tatsächlich können einige Faktoren von Tumorzellen produziert werden, was die durch Neutrophile vermittelte Metastasenausbreitung begünstigen kann (Abb. 1b) [36, 37].

    Zu den untersuchten Strategien zur Hemmung von Neutrophilen gehört die Hemmung von CXC-Rezeptoren wie CXCR2, die mit der Migration von Neutrophilen in Tumorareale verbunden sind. CXCR1- und CXCR2-Inhibitoren befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung bei Krebs [38, 39]. Die Hemmung der IL-23- und IL-17-Achse ist ein weiterer Ansatz, da IL-17 und IL-23 die durch G-CSF vermittelte Expansion von Neutrophilen stimulieren (Abb. 1b) [40]. Dieser Ansatz hat jedoch das Gebiet der Onkologie noch nicht erreicht, aber Medikamente, die auf diese Zytokine abzielen, sind für die Behandlung anderer Erkrankungen wie Psoriasis zugelassen [41, 42].

    Eine andere Taktik besteht darin, G-CSF direkt zu hemmen und damit die Menge an Neutrophilen zu verringern, eine Strategie, die sich in präklinischen Modellen als wirksam erwiesen hat [43]. Wirkstoffe gegen dieses Ziel befinden sich derzeit in einem frühen Stadium der klinischen Entwicklung bei Krebs [44]. Es ist jedoch unklar, ob die Hemmung von G-CSF und die anschließende Reduktion von Neutrophilen Auswirkungen auf Patienteninfektionen haben können, hauptsächlich bei Patienten, die mit Chemotherapie behandelt werden. Kürzlich haben präklinische Studien gezeigt, dass die Hemmung von Alox5 durch Neutrophile auch die Verbreitung von Lungenmetastasen verringern kann (Abb. 1b) [45].

    Nächste Schritte

    Bei der Bewertung von Neutrophilen als prognostischer Marker oder bei der Entwicklung von Wirkstoffen gegen Neutrophile gibt es viele Unsicherheitsbereiche.

    Obwohl der NLR als einfacher, kostengünstiger und reproduzierbarer Biomarker gilt, der bei den meisten Tumoren mit dem klinischen Ergebnis assoziiert ist, müssen noch einige Fragen geklärt werden. So könnten beispielsweise die Identifizierung angemessener Cut-offs oder Längsschnittauswertungen über einen Behandlungszeitraum genauere Informationen liefern. Tatsächlich können Veränderungen im Laufe der Zeit über die Wirksamkeit der Behandlung informieren. In ähnlicher Weise könnte ein Vergleich dieses Verhältnisses mit der Expression von Zytokinen im Blut oder die Bewertung der Neutrophilen-Expression in Tumoren dazu beitragen, ihren prognostischen oder prädiktiven Wert zu verbessern.

    Es ist auch eine Herausforderung, Therapien gegen Neutrophile zu optimieren. Einige Studien haben eine verstärkte Wirkung vorgeschlagen, wenn Neutrophilen-Targeting-Mittel, CXCR2-Inhibitoren oder Anti-Ly6G, mit Checkpoint-Inhibitoren kombiniert wurden [46, 47]. Tabelle 2 enthält eine Liste von Verbindungen in der klinischen Entwicklung. In ähnlicher Weise könnten Kombinationen von antiangiogenen Wirkstoffen mit Neutrophilen-Targeting-Wirkstoffen eine weitere Taktik sein, da die Resistenz gegen antiangiogene Wirkstoffe mit der Neutrophilen-Stimulation in Verbindung gebracht wurde [48]. Bei Kombinationsstrategien mit Chemotherapie sind die Daten widersprüchlich zu Studien, die die Wirksamkeit der Kombination belegen und andere, die eine nachteilige Wirkung zeigen [49]. Bemerkenswert sind auch klinische Studien in Kombination mit Chemotherapie. Wie bei jedem neuen Therapeutikum könnte die Identifizierung eines Biomarkers oder eines spezifischen klinischen Szenarios zweifellos dazu beitragen, ansprechbare Patienten zu identifizieren. Angesichts der doppelten Rolle von Neutrophilen bei Krebs sind die Folgen der Depletion von tumorfördernden und antitumoralen Neutrophilen unklar, was die Bedeutung für die Patientenidentifizierung und die Entdeckung von Biomarkern unterstreicht.


    Artenunterschiede

    Neutrophile verschiedener Arten

    Rechts sind normale reife Neutrophile mehrerer Arten dargestellt.

    • Neutrophile Hunde ein weißes Zytoplasma haben, das kleine rosa spezifische oder sekundäre Granula enthält.
    • Neutrophile Katzen haben ein weißes Zytoplasma ohne sichtbare Granula.
    • Equine Neutrophile haben weißes oder leicht rosa Zytoplasma ohne sichtbare Granula. Die Kerne von equinen Neutrophilen sind typischerweise lang, dünn und „knollen„ mit Klumpen aus kondensiertem Chromatin, die von den Seiten hervorstehen.
    • Wiederkäuer-Neutrophile haben weißes Zytoplasma mit kleinen rosa Körnchen, die im Vergleich zu den anderen Arten eine insgesamt rosa Tönung verleihen.

    Kaninchen, Vögel, Amphibien und Reptilien haben Heterophile. Im Gegensatz zu den unauffälligen Granula der Neutrophilen sind die Granula der Heterophilen groß und tief orange bis rot gefärbt.


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