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Können zwei Proteine ​​gleichzeitig dasselbe Gen aktivieren/inhibieren?

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Angenommen, es gibt zwei Proteine, die ein bestimmtes Gen hemmen. Es ist nicht notwendig, dass beide das Gen gleichzeitig hemmen, oder? Wenn also ein Protein dieses Gen bereits vor dem anderen Protein inhibiert hat, was bleibt dann für das andere Protein übrig, um dieses Gen zu hemmen? Es wurde bereits gehemmt, oder? Was hemmt das andere Protein noch?


Können Gene in Zellen an- und ausgeschaltet werden?

Jede Zelle exprimiert oder schaltet nur einen Bruchteil ihrer Gene zu einem bestimmten Zeitpunkt ein. Der Rest der Gene wird unterdrückt oder ausgeschaltet. Der Vorgang des Ein- und Ausschaltens von Genen wird als Genregulation bezeichnet. Die Genregulation ist ein wichtiger Bestandteil der normalen Entwicklung. Gene werden während der Entwicklung in unterschiedlichen Mustern an- und ausgeschaltet, damit eine Gehirnzelle anders aussieht und sich beispielsweise von einer Leberzelle oder einer Muskelzelle unterscheidet. Die Genregulation ermöglicht es Zellen auch, schnell auf Veränderungen in ihrer Umgebung zu reagieren. Obwohl wir wissen, dass die Regulation von Genen lebenswichtig ist, ist dieser komplexe Prozess noch nicht vollständig verstanden.

Die Genregulation kann zu jedem Zeitpunkt während der Genexpression erfolgen, erfolgt jedoch am häufigsten auf der Ebene der Transkription (wenn die Informationen in der DNA eines Gens an mRNA weitergegeben werden). Signale aus der Umgebung oder von anderen Zellen aktivieren Proteine, sogenannte Transkriptionsfaktoren. Diese Proteine ​​binden an regulatorische Regionen eines Gens und erhöhen oder verringern das Transkriptionsniveau. Durch die Kontrolle des Transkriptionsniveaus kann dieser Prozess bestimmen, wann und wie viel Proteinprodukt von einem Gen produziert wird.


Immunreaktion

Krankheitserreger sind Organismen, die Krankheiten verursachen. Wir alle sind darauf eingestellt, zu verhindern, dass diese von vornherein in unseren Körper gelangen. Schafft es sich ein Krankheitserreger einzudringen, tritt unser Immunsystem in Aktion und aktiviert verschiedene Arten von weißen Blutkörperchen, um Antikörper herzustellen und den Erreger abzutöten.

Barrieren gegen das Eindringen von Krankheitserregern

Unser Körper hat mehrere Abwehrbarrieren um zu verhindern, dass wir uns mit Krankheitserregern anstecken. Zum Beispiel:

Unsere Körperhöhlen (z.B. Augen, Nase, Mund, Genitalien) sind mit a . ausgekleidet Schleimhaut die ein Enzym namens . enthalten Lysozym. Lysozym tötet Bakterien ab, indem es ihre Zellwände schädigt und sie aufplatzt.

Unsere Haut fungiert als physische Barriere, um zu verhindern, dass Krankheitserreger in uns eindringen. Wenn unsere Haut geschnitten oder verletzt wird, gerinnt unser Blut schnell, um das Eindringen von Krankheitserregern zu minimieren.

Die Luftröhre (Luftröhre) enthält Becherzellen, die Schleim absondern. Krankheitserreger, die wir einatmen, werden im Schleim eingeschlossen, der durch die Wirkung von Flimmerepithelzellen in den Magen geschwemmt wird.

Unsere Magen enthält Magensäfte, die hoch sauer - diese denaturieren Proteine ​​und töten alle Krankheitserreger ab, die mit unseren Speisen und Getränken aufgenommen wurden.

Das Innere unseres Darms und die Oberfläche unserer Haut sind bedeckt mit harmlose Bakterien die mit allen pathogenen Organismen konkurrieren und ihre Wachstumsfähigkeit reduzieren.

Barrieren gegen das Eindringen von Krankheitserregern in den Körper.

Unspezifische Immunantwort

Die unspezifische Immunantwort ist unsere unmittelbare Reaktion auf eine Infektion und erfolgt unabhängig vom Erreger genau gleich (d.h. nicht spezifisch für einen bestimmten Erreger). Die unspezifische Immunantwort beinhaltet Entzündung, die Produktion von Interferone und Phagozytose.

Entzündung - die Proteine, die sich auf der Oberfläche eines Krankheitserregers (Antigene) befinden, werden von unserem Immunsystem erkannt. Immunzellen setzen Moleküle frei, um zu stimulieren Gefäßerweiterung (die Erweiterung der Blutgefäße) und um die Blutgefäße stärker zu machen durchlässig. Dies bedeutet, dass mehr Immunzellen an den Infektionsort gelangen können, indem sie aus dem Blutkreislauf in das infizierte Gewebe gelangen. Die erhöhte Durchblutung ist der Grund, warum ein entzündeter Teil Ihres Körpers rot und geschwollen aussieht.

Produktion von Interferonen - Wenn der Erreger, der Sie infiziert hat, ein Virus ist, beginnen Ihre Körperzellen, in die das Virus eingedrungen ist, antivirale Proteine ​​herzustellen, die sog. Interferone. Sie verlangsamen die Virusreplikation auf drei verschiedene Arten:

Stimulieren Entzündung um mehr Immunzellen an den Infektionsort zu bringen

Hemmen das Übersetzung von viralen Proteinen, um die virale Replikation zu reduzieren

T-Killerzellen aktivieren um infizierte Zellen zu zerstören

Phagozytose

Phagozyten sind eine Art von weißen Blutkörperchen, die Krankheitserreger zerstören können – zu den Fresszellen gehören Makrophagen, Monozyten und Neutrophile. Sie erkennen das Vorhandensein des Erregers erst, wenn Rezeptoren auf seiner Zelloberfläche an Antigene des Erregers binden. Der Fresser wickelt dann sein Zytoplasma um den Erreger und verschlingt es. Der Erreger ist in einem Vesikel namens a . enthalten Phagosom. Eine andere Art von Vesikel, genannt a Lysosom, was beinhaltet Verdauungsenzyme (Lysozymen) verschmelzen mit dem Phagosom zu a Phagolysosom. Lysozymen verdauen den Erreger und zerstören ihn. Der verdaute Krankheitserreger wird aus den Fresszellen entfernt durch Exozytose aber sie behalten einige Antigenmoleküle auf der Oberfläche ihrer Zellen vor - dies dient dazu, andere Zellen des Immunsystems auf das Vorhandensein eines fremden Antigens aufmerksam zu machen. Die Fresszelle wird jetzt als an . bezeichnet Antigen-präsentierende Zelle (APC).


Kampf der Plejaden gegen Pflanzenimmunität

Bildnachweis: ©floorfour/GMI

Mythologische Nymphen werden als Gruppe von Maisbrandproteinen wiedergeboren, um einen Kampf gegen die Maisimmunität zu beginnen. Eines dieser Proteine ​​scheint unter seinen Schwestern der Plejaden hervorzustechen, ähnlich wie sein Namensgeber in der griechischen Mythologie. Die Forschung am GMI – Gregor Mendel Institute of Molecular Plant Biology der Österreichischen Akademie der Wissenschaften – wird in der Zeitschrift . veröffentlicht PLOS-Erreger.

Pathogene Organismen existieren in verschiedenen Formen und nutzen verschiedene Strategien, um auf Kosten ihrer Wirte zu überleben und sich zu vermehren. Einige dieser Krankheitserreger werden als "biotroph" bezeichnet, da sie Parasiten sind, die ihre Wirte am Leben erhalten. Diese biotrophen Pathogene deregulieren physiologische Prozesse in ihren Wirten, indem sie ihre Immunabwehr unterdrücken und die Krankheitsentwicklung begünstigen. Bei biotrophen Pflanzenpathogenen werden solche feindseligen Wirkungen durch sekretierte Moleküle einschließlich Proteinen, die als "Effektoren" bezeichnet werden, hervorgerufen. Ein biotropher Erreger, der Maispflanzen infiziert, ist Ustilago maydis oder Maisbrand. Bis heute war das Arsenal der Effektorproteine ​​von U. maydis zum Kampf gegen die Mais-Immunantwort weitgehend unerforscht. Jetzt enthüllen Forscher um den Bonner Universitätsprofessor und früheren GMI-Gruppenleiter Armin Djamei die Funktion der Plejaden, einer heterogenen Gruppe von Effektorproteinen im Maisbrand, und erzählen eine Geschichte, die der griechischen Mythologie würdig ist.

Die Plejaden: Zwischen Mythologie, Sternen und Maisimmunität

Ob der Sternhaufen im Sternbild Stier nach den sieben Töchtern von Atlas und Pleione benannt wurde oder ob das Gegenteil der Fall ist, ist noch umstritten. Doch was bringt den Namen „Pleiades“ auf eine Gruppe von Effektorproteinen im Maisbrand? Tatsächlich sind die Gene, die die Plejaden kodieren, als koregulierter Cluster im Genom von U. maydis angeordnet, daher die Analogie zum Sternhaufen. Darüber hinaus ist der fragliche genetische Cluster besonders dynamisch. Dieses Phänomen ist teilweise auf die hohe Prävalenz von Transposonsequenzen oder "springenden Genen" zurückzuführen. Als Ergebnis produziert die hohe Sequenzdiversität im genetischen Cluster der Plejaden Effektorproteine, denen konservierte Domänen fehlen. Daher ist eine sequenzbasierte Vorhersage der Funktionen der Plejaden einfach nicht möglich. In diesem Sinne warteten die Kräfte im Kampf gegen die Maisimmunität noch auf eine genaue Prüfung.

Unterschiedliche Taktiken führen zum gleichen Ziel

Der Plejaden-Gencluster im Genom von Ustilago maydis (Maisbrand) kodiert für eine Proteinfamilie, die Plejaden, die auf die Immunität von Mais abzielen. Die beiden Plejaden Taygeta1 (Tay1) und Merope1 (Mer1) hemmen die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), wenn auch in unterschiedlichen Zellkompartimenten. Darüber hinaus wirkt Mer1 im Zellkern, um die Aktivität von RFI2-Homologen (Red und Far-Red Insensitiv 2) zu modifizieren, einer Familie von Enzymen, die an frühen Immunreaktionen beteiligt sind und die Blütezeit bei Pflanzen steuern. Bildnachweis: © Djamei/GMI

Förderung der Blüte, um die Immunität besser zu bekämpfen

Tatsächlich zeigen Djamei und sein Team, dass zwei der Plejaden, Taygeta1 und Merope1, die ROS-Produktion in verschiedenen Pflanzenzellkompartimenten hemmen. Taygeta1 tut dies im Zellzytoplasma, während Merope1 im Zellkern wirkt. Diese beiden "Schwestern" scheinen mechanistisch die Führung im Kampf gegen die Pflanzenimmunität zu übernehmen, indem sie neue Rollen investieren. Die Forscher entdecken jedoch ein noch weiter entwickeltes Arsenal in den Händen von Merope1: Diese Pleiade scheint eine Familie von Enzymen zu beeinflussen, die auch die Blütezeit kontrollieren. „Ein Effektor, der die Immunität dämpft und gleichzeitig die Blüte fördert, wäre für Brandflecken, die normalerweise nur im Blütengewebe des Wirts sporulieren, ein großer Vorteil“, erklärt Djamei.

In der griechischen Mythologie ist Merope die einzige Plejade, die nach der Heirat mit einem Sterblichen verblasst, während ihre Schwestern ihr ewiges Leuchten bewahren. Könnte es sein, dass diese "Verlorene Plejade", wie sie oft in Kunstwerken des 19. Jahrhunderts dargestellt wird, ihre Berufung im Kampf gegen die Pflanzenimmunität gefunden hat?


CH 105 - Chemie und Gesellschaft

DNA ist der Träger der genetischen Information in Organismen. Was bedeutet das? Große Moleküle im Organismus können viele Funktionen haben: Sie können Struktur bereitstellen, als Katalysator für chemische Reaktionen wirken, Veränderungen in ihrer Umgebung wahrnehmen (was zu Immunreaktionen auf fremde Eindringlinge und zu neuralen Reaktionen auf Reize wie Licht, Wärme, Geräusche, Berührung usw.) und sorgen für Beweglichkeit. DNA tut wirklich nichts von all diesen Dingen. Sie können es vielmehr als Informationsspeichersystem betrachten. Die Informationen müssen entschlüsselt werden, um die Konstruktion anderer großer Moleküle zu ermöglichen. Die anderen Moleküle sind normalerweise Proteine, eine andere Klasse großer Polymere im Körper. Chromosomen befinden sich im Kern einer Zelle.

Chromosomen befinden sich im Kern einer Zelle. DNA muss in einem Prozess namens . dupliziert werden Reproduzieren bevor sich eine Zelle teilt. Die Replikation der DNA ermöglicht es jeder Tochterzelle, ein vollständiges Komplement an Chromosomen zu enthalten.

Die eigentliche Information in der DNA der Chromosomen wird in einem Prozess namens . entschlüsselt Transkription durch die Bildung einer anderen Nukleinsäure, Ribonukleinsäure oder RNA. Die RNA, hergestellt durch das Enzym RNA-Polymerase, ist komplementär zu einem DNA-Strang. RNA unterscheidet sich von DNA dadurch, dass RNA einen Ribose- und keinen Desoxyribose-Zucker in ihrem Rückgrat enthält. Außerdem fehlt der RNA die Base T. Sie wird stattdessen durch die Base U ersetzt, die zu A komplementär ist (da T in der DNA zu A komplementär ist). Die gebildete RNA fungiert als Botenstoff, der vom Zellkern in das Zytoplasma der Zelle gelangt. Tatsächlich wird diese Art von RNA oft als Boten-RNA, mRNA, bezeichnet. Da die Informationen einer Nukleinsäure (DNA) in Informationen in Form einer anderen Nukleinsäure (RNA) umgewandelt werden, wird dieser Vorgang als Transkription bezeichnet (da die Sprache immer noch dieselbe ist, z geschriebenes Englisch).

Die Informationen aus der DNA, jetzt in Form einer linearen RNA-Sequenz, werden in einem Prozess namens . entschlüsselt Übersetzung, um ein Protein, ein weiteres biologisches Polymer, zu bilden. Das Monomer in einem Protein wird als Aminosäure bezeichnet, ein völlig anderes Molekül als ein Nukleotid. Es gibt zwanzig verschiedene natürlich vorkommende Aminosäuren, die sich in einer der 4 Gruppen unterscheiden, die mit dem zentralen Kohlenstoff verbunden sind. In einer Aminosäure hat der zentrale (Alpha-)Kohlenstoff eine Amingruppe (RNH2), eine Carbonsäuregruppe (RCO2H) und H und eine daran gebundene R-Gruppe. Da die Informationen einer Nukleinsäure (RNA) in Informationen in Form eines anderen Moleküls, eines Proteins, umgewandelt werden, nennt man diesen Vorgang Übersetzung (da die Sprache von Nukleinsäuren in die von Proteinen geändert wird, z. B. wenn Sie Englisch ins Chinesische übersetzen).

Im Gegensatz zur Komplementarität von DNA und RNA (1 Base in RNA komplementär zu 1 Base in DNA) gibt es keine 1:1-Entsprechung zwischen einer Base (Teil der monomeren Einheit der RNA) in RNA und dem Monomer in einem Protein . Nach langer Arbeit wurde entdeckt, dass eine zusammenhängende lineare Sequenz von 3 Nukleotiden in der RNA von der molekularen Maschinerie des Zytoplasmas entschlüsselt wird, so dass dem wachsenden Protein 1 Aminosäure hinzugefügt wird. Daher hat ein Triplett von Nukleotiden in DNA und RNA die Information für 1 Aminosäure in einem Protein. Dass es keine 1:1-Entsprechung zwischen Nukleotiden in Nukleinsäuren und Aminosäuren in Proteinen gab, war schon lange klar, da es nur 4 verschiedene DNA-Monomere (mit A, T, G und C) und 4 verschiedene RNA-Monomere (mit A , U, G und C), aber es gibt 20 verschiedene Aminosäuremonomere, die Proteine ​​bilden.

Nun stellt sich heraus, dass nicht alle Informationen in der DNA-Sequenz eines Organismus für ein Protein kodieren. Tatsächlich scheinen nur etwa 2% der 3 Milliarden Basenpaare in RNA transkribiert zu werden, die in Protein übersetzt werden kann. Die Funktion der restlichen DNA ist derzeit ungewiss. Woher weiß die molekulare Maschinerie der Zelle, welcher Teil der DNA für Proteine ​​kodiert. Es stellt sich heraus, dass sich am Anfang und Ende des Teils der DNA-Sequenz, der für ein Protein kodiert, einzigartige DNA-Sequenzen befinden. Gehen Sie die DNA eines Chromosoms hinunter und plötzlich kommen Sie zu jenen Signalen, die von der Zellmaschinerie erkannt werden. Aus diesem Abschnitt wird eine komplementäre RNA hergestellt, und die komplementäre RNA wird dann in ein einzelnes Protein dekodiert. Fahren Sie die DNA-Sequenz weiter nach unten fort und eine weitere solche codierende Sequenz wird gefunden, die in eine mRNA transkribiert werden kann, die dann in ein anderes einzigartiges Protein übersetzt werden kann. Insgesamt gibt es etwa 30.000 solcher DNA-Abschnitte in allen Chromosomen, die die Informationen für 30.000 einzigartige Proteine ​​kodieren. Diese einzigartigen kodierenden Abschnitte der DNA, die letztendlich in einzigartige mRNA transkribiert werden, die in einzigartige Proteine ​​übersetzt werden, werden als . bezeichnet Gene. Für unsere Zwecke schließen wir daraus, dass ein Gen die Informationen für ein Protein enthält. Jedes der Proteine ​​unterscheidet sich sowohl in der Länge als auch in der spezifischen Sequenz der Aminosäuren im Protein. Die DNA ist in der Tat der Bauplan der Zelle. Was die tatsächlichen Eigenschaften der Zellen bestimmt, sind die tatsächlichen Proteine, die von der Zelle hergestellt werden.

DNA muss nicht nur in DNA transkribiert werden, sondern die genetische Information in der DNA muss vor der Teilung einer bestimmten Zelle repliziert werden, damit die Tochterzellen beide die gleiche genetische Information enthalten. Bei der Replikation trennt sich die dsDNA, und ein Enzym, die DNA-Polymerase, erstellt komplementäre Kopien jedes Strangs. Die beiden resultierenden dsDNA-Stränge trennen sich während der Teilung in verschiedene Tochterzellen. Der Prozess, bei dem DNA repliziert wird, wenn sich Zellen teilen, und in RNA transkribiert wird, die in Protein übersetzt wird, wird als das zentrale Dogma der Biologie bezeichnet. (Ignorieren Sie tRNA, rRNA und snRNA im vorherigen Weblink)

Wie oben erwähnt, wird jede Aminosäure durch eine bestimmte Kombination von drei Nukleotiden in der RNA spezifiziert. Die drei Basen werden als Codon bezeichnet. Der genetische Code besteht aus einem Diagramm, das zeigt, welche Triplett-RNA-Sequenz oder welches Codon in der mRNA für welche der 20 Aminosäuren kodiert. Eines der Codons kodiert für keine Aminosäuren und dient dazu, die Synthese des Proteins aus der mRNA-Sequenz zu stoppen. Der genetische Code ist unten dargestellt:

Bestimmung der Proteinsequenz aus einer DNA-Sequenz.

Für ein bestimmtes Gen dient nur ein DNA-Strang als Matrize für die Transkription. Ein Beispiel ist unten gezeigt. Der untere (blaue) Strang in diesem Beispiel ist der Vorlage Strang, der auch als bezeichnet wird minus (-) Strang, oder die Sinn Strand. Dieser Strang dient als Matrize für die mRNA-Synthese. Das Enzym RNA-Polymerase synthetisiert eine zu diesem Matrizenstrang komplementäre mRNA in 5'-3'-Richtung. Der gegenüberliegende DNA-Strang (rot) wird als bezeichnet C oding Strang, der keine Vorlage Strang, der Plus (+) Strang, oder die Antisense Strand.

Der einfachste Weg, das entsprechende zu finden mRNA-Sequenz (unten in Grün dargestellt) ist zu lesen C oding, non-template , plus (+) , oder Antisense Strang direkt in 5' nach 3'-Richtung, wobei T durch U ersetzt wird. Finden Sie das Triplett im kodierenden Strang, ändern Sie alle Ts in U's und lesen Sie aus dem genetischen Code die entsprechende Aminosäure ab, die in das wachsende Protein eingebaut werden würde. (Die Stränge unten sind zur leichteren Visualisierung in Tripletts unterteilt.) Ein Beispiel ist unten gezeigt.

ENDE BASISREVIEW ZENTRALES DOGMA DER BIOLOGIE

Im Gegensatz zu den linearen Polymeren von DNA und RNA falten sich Proteine ​​(lineare Polymere von Aminosäuren) im 3D-Raum zu Strukturen mit einzigartigen Formen. Jede einzigartige Proteinsequenz (mit einer bestimmten Länge und Sequenz von Aminosäuren) faltet sich zu einer einzigartigen 3D-Form. Daher gibt es beim Menschen etwa 30.000 Proteine ​​unterschiedlicher Form. Proteine ​​haben nicht nur einzigartige Formen, sondern auch einzigartige Ecken und Kanten und Taschen, die es ihnen ermöglichen, andere Moleküle zu binden. Die Bindung anderer Moleküle an Proteine ​​oder DNA initiiert oder beendet die Funktion des Proteins oder Nukleins, ähnlich wie ein An/Aus-Schalter. Das folgende Beispiel zeigt verschiedene Proteinstrukturen, an die einige kleine Moleküle oder große Moleküle (wie DNA) gebunden sind. Einige häufige Motive finden sich innerhalb der 3D-Struktur des Proteins. Dazu gehören Alpha-Helices und Beta-Sheets. Diese werden durch H-Brücken zwischen dem leicht positiven H am N im Proteinrückgrat und einem leicht negativen O weiter entfernt am Proteinrückgrat zusammengehalten. Verwenden Sie in den Chime-Modellen unten die Maussteuerung, um das Molekül zu drehen. (Auch das Verschieben der L-Maustaste ändert die Größe des Moleküls). Klicken Sie auf den Befehl im rechten Rahmen, um das Rendering der Proteine ​​zu ändern. Die Cartoon-Ansicht ermöglicht eine einfache Interpretation der Gesamtstruktur der Hauptkette.

Wenn die DNA-Sequenz in einer kodierenden Region verändert wird, wird auch die resultierende mRNA verändert, was zu Veränderungen der Proteinsequenz führt. Diese Veränderungen haben möglicherweise keine Wirkung und sind still, wenn die Veränderung des Proteins die Faltung des Proteins oder seine Bindung an ein anderes wichtiges Molekül nicht beeinflusst. Beeinflussen die Veränderungen jedoch entweder die Faltungs- oder die Bindungsregion, kann das Protein möglicherweise nicht seine übliche Funktion erfüllen. Mutationen, die polare/geladene (oder umgekehrt) durch unpolare Aminosäuren ersetzen (oder umgekehrt), haben die größte Chance, signifikante Veränderungen in der Struktur und/oder Aktivität zu verursachen.

Wenn die Funktion die Zellteilung unterbrechen sollte, könnte das Ergebnis dazu führen, dass die Zelle krebsartig wird. Wenn das normale Protein eine Rolle beim Absterben der Zelle nach ihrer beabsichtigten Lebensdauer spielen würde, würde die Zelle mit dem mutierten Protein möglicherweise nicht sterben und wahrscheinlicher zu einem Tumor werden. Die gegenteiligen Szenarien könnten eintreten und die Zelle zu einem vorzeitigen Tod führen.

  • Punktmutationen: Von Pech und Nukleotidanaloga
  • Punktmutationen: Von chemischen Mutagenen
  • Große Mutationen: Deletionen, Insertionen, Duplikationen und Inversionen

Schauen Sie sich das untenstehende Modell des Sichelzellen-Hämoglobins an, das zeigt, wie eine einzelne Basenpaar-Änderung in der DNA eine Aminosäure in einem Protein mit tödlichen Folgen verändern kann.

Gene und Krankheit

Aktivierung und Unterdrückung der Gentranskription:

  1. Wie könnte die Genexpression in Abwesenheit von Quecksilber unterdrückt werden?
  2. Wie könnte die Genexpression in Gegenwart von Quecksilber aktiviert werden?

Eine der zentralen Fragen der modernen Biologie ist, was die Genexpression steuert. Wie wir zuvor beschrieben haben, müssen Gene zur richtigen Zeit in der richtigen Zelle "angeschaltet" werden. In erster Näherung enthalten alle Zellen eines Organismus die gleiche DNA (mit Ausnahme von Keimzellen und Immunzellen). Der Zelltyp wird dadurch bestimmt, welche Gene zu einem bestimmten Zeitpunkt exprimiert werden. Ebenso kann sich die Zelle ändern ( unterscheiden ) in verschiedene Zelltypen durch Veränderung der Genexpression. Das zentrale Dogma der Biologie beschreibt, wie Gene zunächst in RNA transkribiert werden und dann die mRNA in eine entsprechende Proteinsequenz übersetzt wird. Proteine ​​können dann posttranslational modifiziert, an bestimmten Orten innerhalb der Zellen lokalisiert und schließlich abgebaut werden. Betrachtet man funktionelle Proteine ​​als Endprodukt der Genexpression, könnte die Kontrolle der Genexpression theoretisch bei jedem dieser Schritte im Prozess erfolgen.

Meist wird die Genexpression jedoch auf Transkriptionsebene kontrolliert. Dies ist biologisch sehr sinnvoll, da es energetisch weniger verschwenderisch wäre, die endgültige Expression eines funktionellen Proteins zu einem frühen Zeitpunkt des Prozesses zu induzieren oder zu hemmen. Wie kann die Genexpression auf Transkriptionsebene reguliert werden? Viele Beispiele sind dokumentiert. Die Hauptkontrolle wird typischerweise auf der Ebene der RNA-Polymerase ausgeübt Bindung gerade stromaufwärts (5') einer Stelle für die Transkriptionsinitiation. Andere Faktoren, sogenannte Transkriptionsfaktoren (die normalerweise Proteine ​​sind), binden an dieselbe Region und fördern die Bindung von RNA-Polymerase an seiner Bindungsstelle, genannt Promoter. Proteine ​​können auch an DNA-Stellen (Operator in Prokaryonten) binden und den Zusammenbau des Transkriptionskomplexes und damit die Transkription hemmen. Die Regulierung der Gentranskription wird dann eine Frage von Bindung der angemessene Transkriptionsfaktoren und RNA-Polymerase zu der geeigneten Region an der Startstelle für die Gentranskription. Die Regulation der Genexpression durch Proteine ​​kann entweder positiv oder negativ sein. Die Regulation bei Prokaryoten ist normalerweise negativ, während sie bei Eukaryoten positiv ist.

Die meisten eukaryotischen Gene haben etwa 5 regulatorische Stellen für die Bindung von Transkriptionsfaktoren und RNA-Polymerase. Beispiele für diese Transkriptionsfaktoren sind in der Abbildung unten gezeigt.

STRUKTURELLE MERKMALE SPEZIFISCHER DNA-BINDUNGSSEITEN

Da die RNA-Polymerase an der Promotorstelle aller Gene interagieren muss, könnte man erwarten, dass alle Gene eine ähnliche Nukleotidsequenz in der Promotorregion aufweisen. Dies gilt sowohl für prokaryontische (wie Bakterien) als auch für eukaryontische Gene. Sie würden jedoch erwarten, dass nicht alle Transkriptionsfaktoren identische DNA-Bindungssequenzen aufweisen. Die DNA-Sequenzen direkt vor der Startstelle des Proteins (RNA-Polymerase, Transkriptionsfaktoren usw.) Promoter. Die folgende Tabelle zeigt das gemeinsame DNA-Sequenzmotiv namens Pribnow oder TATA Box, die bei etwa -10 Basenpaaren stromaufwärts von der Startstelle gefunden wurde, und eine weitere bei -35. Proteine ​​binden an diese Stellen und erleichtern die Bindung von RNA-Polymerase, was zu Gentranskripton führt.

Prokaryotik Promoter-Sequenzen

Darüber hinaus werden in eukaryotischen Promotoren Sequenzen weiter stromaufwärts als . bezeichnet Antwortelemente binden spezifische Proteine ​​(wie CREB oder zyklisches AMP-Antwortelement-Bindungsprotein), um die Gentranskription weiter zu kontrollieren.

Eukaryotische Reaktionselemente (RE)s

Proteine ​​können durch elektrostatische, H-Brücken- und hydrophobe Wechselwirkungen spezifisch mit DNA interagieren. AT- und GC-Basenpaare haben verfügbare H-Bindungs-Donoren und -Akzeptoren, die in der Haupt- und Nebenhöhle der ds-DNA-Helix exponiert sind und spezifische Protein-DNA-Wechselwirkungen ermöglichen.

Jmol: Einfaches DNA-Tutorial (siehe letzte Auswahlschaltflächen, um H-Bindungs-Donoren und -Akzeptoren im Haupt-Hain zu sehen.

STRUKTURELLE MERKMALE DNA-BINDENDER PROTEINE

  • Helix-Wind-Helix : in prokaryotischen DNA-bindenden Proteinen gefunden. Die Abbildungen zeigen zwei solcher Proteine, den cro-Repressor aus dem Bakteriophagen 434 und den Lambda-Repressor aus dem Bakteriophagen Lambda. (Bakteriophagen sind Viren, die Bakterien infizieren.) Beachten Sie, wie Spezifität zum Teil durch die Bildung spezifischer H-Brücken zwischen dem Protein und der Hauptgruppe der Operator-DNA erreicht wird.
  • Lambda-Repressor/DNA-Komplex
  • H-Bindungswechselwirkungen zwischen l-Repressor und DNA
  • Zinkfinger : (Eukaryoten) Diese Proteine ​​haben ein gemeinsames Sequenzmotiv von
    x3- Cys -X2-4- Cys -X12- Seine -X3-4- Seine -X4- wobei X eine beliebige Aminosäure ist. Zn 2+ ist tetraedrisch mit den Cys- und His-Seitenketten koordiniert, die sich auf einem von zwei antiparallelen Beta-Strängen bzw. einer Alpha-Helix befinden. Der Zinkfinger, stabilisiert durch das Zink, bindet an die große Furche der DNA.
  • Steroidhormonrezeptoren : (Eukaryoten) Im Gegensatz zu den meisten Hormonen, die an Zelloberflächenrezeptoren binden, passieren Steroidhormone (Derivate des Cholesterins) die Zellmembran und binden über eine Hormonbindungsdomäne an zytoplasmatische Rezeptoren. Dadurch ändert sich die Form des Rezeptors, der dann über eine DNA-Bindungsdomäne an eine spezifische Stelle der DNA (Hormon-Response-Element) bindet. In einer dem Zinkfinger analogen Struktur ist Zn 2+ tetraedrisch an 4 Cys koordiniert, in einer globulären Struktur, die als Dimer an zwei identische, aber umgekehrte DNA-Sequenzen (Palindrom) innerhalb der Hauptfurche bindet. (Ein Beispiel für ein Palindrom: Fähig war ich, bevor ich Elba sah.)
  • Leucin-Reißverschlüsse : (Eukaryoten) Diese Proteine ​​enthalten Abschnitte von 35 Aminosäuren, in denen Leu wiederholt in Abständen von 7 Aminosäuren gefunden wird. Diese Regionen des Proteins bilden amphiphile Helices mit Leu auf einer Seite. Zwei dieser Proteine ​​können ein Dimer bilden, das durch die Bindung dieser amphiphilen Helices aneinander stabilisiert wird und eine Coiled-Coil bildet, ähnlich wie beim Muskelprotein Myosin. Daher repräsentiert der Leucin-Zipper die Proteinbindungsdomäne des Proteins. Die DNA-Bindungsdomäne befindet sich in den ersten 30 N-terminalen Aminosäuren, die basisch sind und eine Alpha-Helix bilden, wenn das Protein an DNA bindet. Der Leucin-Zipper funktioniert dann, um zwei DNA-bindende Proteine ​​zusammenzubringen, was es den N-terminalen Basen-Helices ermöglicht, auf basenspezifische Weise mit dem Hauptstrang der DNA zu interagieren.

PHOSPHORYLIERUNG UND KONTROLLE DER GENEXPRESSION

Ein üblicher Weg zur Kontrolle der Genexpression ist die Kontrolle der Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren durch ATP. Diese Modifikation könnte den Transkriptionsfaktor beim Einschalten der Genexpression aktivieren oder hemmen. Die hinzugefügten Phosphatgruppen könnten für direkte Bindungsinteraktionen notwendig sein, die zur Gentranskription führen, oder sie könnten zu einer Konformationsänderung des Transkriptionsfaktors führen, die die Gentranskription aktivieren oder hemmen könnte. Ein aktuelles Beispiel für diesen späteren Fall ist die Kontrolle der Aktivität des Transkriptionsfaktors p53. p53 hat viele Aktivitäten in der Zelle, eine primäre als Suppressor des Tumorzellwachstums. Wenn eine Zelle Stress ausgesetzt ist, der zu genetischen Schäden führt (ein offensichtlicher Vorgang, der dazu führen könnte, dass sich eine Zelle in eine Tumorzelle verwandelt), wird dieses Protein zu einem aktiven Transkriptionsfaktor, der zur Expression vieler Gene führt, einschließlich derjenigen, die an programmierten Zellen beteiligt sind Tod und Zellzyklusregulation. Beide Effekte könnten die Zellproliferation eindeutig hemmen. Daher ist p53 ein Tumorsuppressorgen. p53 ist normalerweise an das Protein HDM2 gebunden, das seine Aktivität herunterreguliert, indem es zu seinem Abbau führt. Stresssignale führen zur Aktivierung von Proteinkinasen in der Zelle (wie p38, JNK und cdc2), was eine Phosphorylierung von Serin- und Threnin-Aminosäuren in p53 (Ser 33 und 315 und Thr 81) bewirkt. Dies führt zur Bindung des Proteni Pin 1, was die Form von p53 verändert und zu seiner Aktivierung als Transkriptionsfaktor führt.


DCas9-p300 CRISPR-Genaktivator

Das dCas9-p300 CRISPR-Genaktivatorsystem basiert auf einer Fusion von dCas9 mit der katalytischen Histonacetyltransferase (HAT)-Kerndomäne des menschlichen E1A-assoziierten Proteins p300. Dieser Ansatz wurde unabhängig vom Gersbach-Labor (Duke University) validiert, um Gene sowohl an proximalen als auch an distalen Stellen relativ zur Transkriptionsstartstelle (TSS) zu aktivieren. Der Ansatz der dCas9-p300-Histonacetylierung repräsentiert einen anderen Wirkmechanismus im Vergleich zu dCas9-VP64 oder anderen ähnlichen Genaktivierungsmotiven. Während Aktivierungsdomänen wie VP64 dabei helfen, Transkriptionskomplexe in die Promotorregion zu rekrutieren, sind sie dem epigenetischen Zustand des Gens ausgeliefert und von der Verfügbarkeit zusätzlicher Transkriptionsproteine ​​abhängig. Umgekehrt öffnet das p300-Histon-Acetyltransferase-Protein einen Transkriptions-Highway, indem es die DNA aus ihrem Heterochromatin-Zustand freisetzt und eine kontinuierliche und robuste Genexpression durch die endogene Zellmaschinerie ermöglicht.


Fußnoten

Elektronisches Zusatzmaterial ist online unter https://doi.org/10.6084/m9.figshare.c.5427713 verfügbar.

Veröffentlicht von der Royal Society unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, die eine uneingeschränkte Nutzung gestattet, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle angegeben werden.

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A form of gene expression maintenance in which the heritable state of gene activity neither requires the continuous presence of the initiating signal nor involves changes in the DNA sequence.

(HOX genes). A family of genes that encode transcription factors which are essential for patterning along the anterior–posterior body axis.

The consequences of mutations that lead to the transformation of the identity of one body segment into the identity of another.

(Su(var)3-9, Enhancer of Zeste, Trithorax). A motif ∼ 130 amino acids in length that provides histone methyltransferase activity. It is found in many chromatin-associated proteins, including some Trithorax group and Polycomb group proteins.

A family of histone acetyltransferases that is defined by the founding members Moz, Ybf2 (Sas3), Sas2 and Tip60.

An intracellular signal transduction pathway involving RAS. RAS activates many signalling cascades involved in multiple developmental events controlling cell proliferation, migration and survival.

(Switch/sucrose nonfermentable). A chromatin-remodelling complex family that was first identified genetically in yeast as a group of genes required for mating type switching and growth on alternative sugar sources to sucrose. This complex is required for the transcriptional activation of ∼ 7% of the genome.

A conserved protein module, which was first identified in the Drosophila melanogaster protein Brahma and has subsequently been found in many chromatin-associated proteins. This domain can recognize acetyl-Lys motifs.

A conserved histone-binding domain that takes its name from the proteins in which it was initially identified: Swi3, ADA2, N-CoR and TFIIB.

(NURF). A chromatin-remodelling complex identified in Drosophila melanogaster and belonging to the imitation switch subfamily.

A motif of ∼ 60 amino acids that is found in many chromatin-associated proteins and forms a binding pocket for methylated histone residues.

Bivalent chromatin domains

Domains that are characterized by the juxtaposition of active and inactive epigenetic histone marks.

(PHD finger). A PHD-linked zinc-finger that chelates double zinc ions. This protein motif is found in many chromatin regulators and binds histones in a methylation-dependent or -independent manner.

This term describes the fact that post-translational modifications on one histone tail can influence those on another, even when they are located on different histones, resulting in a specific gene expression output.

(Cyclin-dependent kinase inhibitor). Members of the CIP and KIP family of CDKIs (p21, p27 and p57) inhibit CDK2- and CDK1-containing complexes, and members of the INK4 family (p15, p16, p18 and p19) inhibit cyclin D-containing complexes. Expression of CDKIs generally causes growth arrest and, when CDKIs are acting as tumour suppressors, may cause cell cycle arrest and apoptosis.

(Skp–cullin–F box and anaphase-promoting complex (also known as the cyclosome)). Multiprotein E3 ubiquitin ligase complexes that are involved in the recognition and ubiquitylation of specific cell cycle target proteins for proteasomal degradation.

Enzymes that target specific proteins for degradation by the proteasome by causing the attachment of ubiquitin to Lys residues on their substrates.

A change undergone by animal cells, caused by escape from control mechanisms (for example, upon infection by a cancer-causing virus). Transformed cells have increased growth potential, alterations in cell surface, karyotypic abnormalities and the ability to invade and metastasize.

(Ataxia-telangiectasia- and RAD3-related). A caffeine-sensitive, DNA-activated protein kinase that is involved in DNA damage checkpoints.

Radioresistant DNA synthesis

(RDS). When mutant cells fail to repress the firing of DNA replication origins in the presence of ionizing radiation-induced DNA damage.

This pathway is a highly conserved intercellular signalling mechanism that is essential not only for cell proliferation but also for numerous cell fate-specification events.

Extracellular signal-regulated kinase

(ERK). A protein involved in a mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway that functions in cellular proliferation, differentiation and survival. Its inappropriate activation is a common occurrence in the human cancers.

The rapid phosphorylation of histone H3 that occurs concomitantly with the induction of immediate early genes, which is mediated through alternative mitogen-activated protein kinase cascades.

A signalling pathway involving widely conserved secreted signalling molecules of the Wingless family, which regulate many processes during animal development.

(Janus kinase–signal transducer and activator of transcription). A rapid signal transduction pathway used by a range of cytokines and growth factors. Binding of a cytokine or growth factor to its receptor activates cytoplasmic JAK, which then phosphorylates STAT and triggers its translocation into the nucleus, where it induces the transcription of specific genes.

(NPCs). A stem cell type found in adult neural tissue that can give rise to neuron and supporting cells (glia). During development, NPCs produce the enormous diversity of neurons and glia in the developing central nervous system, and they have been also shown to engage in the replacement of dying neurons.

(LT-HSCs). Haematopoietic stem cells that have long-term regeneration capacities and can restore the haematopoietic system of an irradiated mouse over months.

(ST-HSCs). Haematopoietic stem cells that, under normal circumstances, cannot renew themselves over a long term. They are also referred to as progenitor or precursor cells, as they are relatively immature cells that are precursors to a fully differentiated cell of the same tissue type.


Einführung

Genes and gene products interact on several levels. At the genomic level, transcription factors can activate or inhibit the transcription of genes to give mRNAs. Since these transcription factors are themselves products of genes, the ultimate effect is that genes regulate each other's expression as part of gene regulatory networks. Similarly, proteins can participate in diverse post-translational interactions that lead to modified protein functions or to formation of protein complexes that have new roles the totality of these processes is called a protein-protein interaction network. The biochemical reactions in cellular metabolism can likewise be integrated into a metabolic network whose fluxes are regulated by enzymes catalyzing the reactions. In many cases these different levels of interaction are integrated - for example, when the presence of an external signal triggers a cascade of interactions that involves both biochemical reactions and transcriptional regulation.

A system of elements that interact or regulate each other can be represented by a mathematical object called a graph (Bollobás, 1979). Here the word `graph' does not mean a `diagram of a functional relationship' but `a collection of nodes and edges', in other words, a network. At the simplest level, the system's elements are reduced to graph nodes (also called vertices) and their interactions are reduced to edges connecting pairs of nodes (Fig. 1). Edges can be either directed, specifying a source (starting point) and a target (endpoint), or non-directed. Directed edges are suitable for representing the flow of material from a substrate to a product in a reaction or the flow of information from a transcription factor to the gene whose transcription it regulates. Non-directed edges are used to represent mutual interactions, such as protein-protein binding. Graphs can be augmented by assigning various attributes to the nodes and edges multi-partite graphs allow representation of different classes of node, and edges can be characterized by signs (positive for activation, negative for inhibition), confidence levels, strengths, or reaction speeds. Here I aim to show how graph representation and analysis can be used to gain biological insights through an understanding of the structure of cellular interaction networks. For information on other important related topics, such as computational methods of network inference and mathematical modeling of the dynamics of cellular networks, several excellent review articles are available elsewhere (Friedman, 2004 Longabaugh et al., 2005 Ma'ayan et al., 2004 Papin et al., 2005 Tyson et al., 2003).


2. Conclusions

In summary, although Id proteins were initially identified as controllers of terminal myogenic differentiation, they play important roles in development including neural stem cell differentiation, osteoblast differentiation, and lymphocyte maturation. In the cardiovascular system, Id proteins play major roles in cardiogenesis. The major function of Id proteins in cancer appears to be to promote proliferation and inhibition of differentiation. 32, 98 Although BMPs are critical regulators on Id protein expression, additional growth factors and cytokines regulate Id gene expression in a highly cell- and tissue-specific context to impact on vascular cell proliferation, differentiation, and function. Research in atherosclerosis has revealed that Id protein expression is important in the multistep process of disease development. Furthermore, targeting Id proteins have proved to be an effective therapeutic strategy in PAH where they impact on PASMC proliferation and EC survival. However, the role of the individual Id proteins in the complex process of vascular disease remains to be fully elucidated. Determining the regulation and function of Id proteins during vascular development and disease will contribute to our understanding of cardiovascular disease, particularly PAH, and will be essential to develop approaches with tissue selectivity for targeted therapies.


Regulator Molecules of the Cell Cycle

The cell cycle is controlled by regulator molecules that either promote the process or stop it from progressing.

Lernziele

Differentiate among the molecules that regulate the cell cycle

Die zentralen Thesen

Wichtige Punkte

  • Two groups of proteins, cyclins and cyclin-dependent kinases (Cdks), are responsible for promoting the cell cycle.
  • Cyclins regulate the cell cycle only when they are bound to Cdks to be fully active, the Cdk/cyclin complex must be phosphorylated, which allows it to phosphorylate other proteins that advance the cell cycle.
  • Negative regulator molecules (Rb, p53, and p21) act primarily at the G1 checkpoint and prevent the cell from moving forward to division until damaged DNA is repaired.
  • p53 halts the cell cycle and recruits enzymes to repair damaged DNA if DNA cannot be repaired, p53 triggers apoptosis to prevent duplication.
  • Production of p21 is triggered by p53 p21 halts the cycle by binding to and inhibiting the activity of the Cdk/cyclin complex.
  • Dephosphorylated Rb binds to E2F, which halts the cell cycle when the cell grows, Rb is phosphorylated and releases E2F, which advances the cell cycle.

Schlüsselbegriffe

  • cyclin: any of a group of proteins that regulates the cell cycle by forming a complex with kinases
  • cyclin-dependent kinase: (CDK) a member of a family of protein kinases first discovered for its role in regulating the cell cycle through phosphorylation
  • retinoblastoma protein: (Rb) a group of tumor-suppressor proteins that regulates the cell cycle by monitoring cell size

Regulator Molecules of the Cell Cycle

In addition to the internally controlled checkpoints, there are two groups of intracellular molecules that regulate the cell cycle. These regulatory molecules either promote progress of the cell to the next phase (positive regulation) or halt the cycle (negative regulation). Regulator molecules may act individually or they can influence the activity or production of other regulatory proteins. Therefore, the failure of a single regulator may have almost no effect on the cell cycle, especially if more than one mechanism controls the same event. Conversely, the effect of a deficient or non-functioning regulator can be wide-ranging and possibly fatal to the cell if multiple processes are affected.

Positive Regulation of the Cell Cycle

Two groups of proteins, called cyclins and cyclin-dependent kinases (Cdks), are responsible for the progress of the cell through the various checkpoints. The levels of the four cyclin proteins fluctuate throughout the cell cycle in a predictable pattern. Increases in the concentration of cyclin proteins are triggered by both external and internal signals. After the cell moves to the next stage of the cell cycle, the cyclins that were active in the previous stage are degraded.

Cyclin Concentrations at Checkpoints: The concentrations of cyclin proteins change throughout the cell cycle. There is a direct correlation between cyclin accumulation and the three major cell cycle checkpoints. Also, note the sharp decline of cyclin levels following each checkpoint (the transition between phases of the cell cycle) as cyclin is degraded by cytoplasmic enzymes.

Cyclins regulate the cell cycle only when they are tightly bound to Cdks. To be fully active, the Cdk/cyclin complex must also be phosphorylated in specific locations. Like all kinases, Cdks are enzymes (kinases) that phosphorylate other proteins. Phosphorylation activates the protein by changing its shape. The proteins phosphorylated by Cdks are involved in advancing the cell to the next phase.. The levels of Cdk proteins are relatively stable throughout the cell cycle however, the concentrations of cyclin fluctuate and determine when Cdk/cyclin complexes form. The different cyclins and Cdks bind at specific points in the cell cycle and thus regulate different checkpoints.

Activation of Cdks: Cyclin-dependent kinases (Cdks) are protein kinases that, when fully activated, can phosphorylate and activate other proteins that advance the cell cycle past a checkpoint. To become fully activated, a Cdk must bind to a cyclin protein and then be phosphorylated by another kinase.

Although the cyclins are the main regulatory molecules that determine the forward momentum of the cell cycle, there are several other mechanisms that fine tune the progress of the cycle with negative, rather than positive, effects. These mechanisms essentially block the progression of the cell cycle until problematic conditions are resolved. Molecules that prevent the full activation of Cdks are called Cdk inhibitors. Many of these inhibitor molecules directly or indirectly monitor a particular cell cycle event. The block placed on Cdks by inhibitor molecules will not be removed until the specific event being monitored is completed.

Negative Regulation of the Cell Cycle

The second group of cell cycle regulatory molecules are negative regulators. Negative regulators halt the cell cycle. Remember that in positive regulation, active molecules cause the cycle to progress.

The best understood negative regulatory molecules are retinoblastoma protein (Rb), p53, and p21. Retinoblastoma proteins are a group of tumor-suppressor proteins common in many cells. Much of what is known about cell cycle regulation comes from research conducted with cells that have lost regulatory control. All three of these regulatory proteins were discovered to be damaged or non-functional in cells that had begun to replicate uncontrollably (became cancerous). In each case, the main cause of the unchecked progress through the cell cycle was a faulty copy of the regulatory protein.

Rb, p53, and p21 act primarily at the G1 checkpoint. p53 is a multi-functional protein that has a major impact on the cell’s commitment to division it acts when there is damaged DNA in cells that are undergoing the preparatory processes during G1. If damaged DNA is detected, p53 halts the cell cycle and recruits enzymes to repair the DNA. If the DNA cannot be repaired, p53 can trigger apoptosis (cell suicide) to prevent the duplication of damaged chromosomes. As p53 levels rise, the production of p21 is triggered. p21 enforces the halt in the cycle dictated by p53 by binding to and inhibiting the activity of the Cdk/cyclin complexes. As a cell is exposed to more stress, higher levels of p53 and p21 accumulate, making it less likely that the cell will move into the S phase.

Rb exerts its regulatory influence on other positive regulator proteins. Rb monitors cell size. In the active, dephosphorylated state, Rb binds to proteins called transcription factors, most commonly to E2F. Transcription factors “turn on” specific genes, allowing the production of proteins encoded by that gene. When Rb is bound to E2F, production of proteins necessary for the G1/S transition is blocked. As the cell increases in size, Rb is slowly phosphorylated until it becomes inactivated. Rb releases E2F, which can now turn on the gene that produces the transition protein and this particular block is removed. For the cell to move past each of the checkpoints, all positive regulators must be “turned on” and all negative regulators must be “turned off.”

Function of the Rb Regulator Molecule: Rb halts the cell cycle by binding E2F. Rb releases its hold on E2F in response to cell growth to advance the cell cycle.


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