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Wie wirken sich opportunistische Infektionen auf einen immungeschwächten oder AIDS-Patienten aus?

Wie wirken sich opportunistische Infektionen auf einen immungeschwächten oder AIDS-Patienten aus?


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Ich meine, jeder weiß, dass AIDS-Patienten nicht an der HIV-Infektion sterben, sondern an den opportunistischen Infektionen. Wenn HIV jedoch nur T-Lymphozyten beeinflusst und sie zerstört, bedeutet dies, dass nur die zellvermittelte Immunität und die humorale Immunität betroffen sind (da B-Zellen zur Aktivierung T-Helferzellen benötigen).

Der Körper sollte immer noch andere Arten von Leukozyten wie Neutrophile und Makrophagen produzieren, die die meisten Bakterien eliminieren sollten. Macht eine HIV-Infektion also auch das mononukleare Phagozytosesystem nutzlos? Wenn ja, wie?


Die klinische Diagnose von AIDS bei einer mit HIV infizierten Person basiert auf den folgenden Kriterien:

  • Eine CD4+-T-Zellzahl unter 200 Zellen/µl (oder ein CD4+-T-Zell-Prozentsatz der gesamten Lymphozyten von weniger als 14%)

ODER

  • Der Patient hat eine der wenigen "indizierten" Erkrankungen, die stark auf eine schwere Immunschwäche hindeuten. Sehen Sie die Liste dieser Krankheiten hier. In der Regel haben sie fatale Folgen.

Wie wir beobachten können, gibt es vor allem Pilz- und Virusinfektionen, die in den Wirtszellen leben, oder (bei Tuberkulose) Krankheiten, die durch intrazelluläre Bakterien verursacht werden. Sie können nur mit Arbeitsmechanismen der Zellimmunität überwunden werden. Andere Mechanismen sind einfach zu langsam, nicht spezifisch oder nicht präzise genug.

Ein weiteres Problem ist eine Beeinträchtigung der immunologischen Überwachung und ein viel höheres Krebsrisiko bei Personen, bei denen AIDS diagnostiziert wurde. Die genaue Eliminierung bösartiger Zellen hängt vollständig von der zellulären Immunität ab.

[BEARBEITET] Zur weiteren Lektüre ein kürzlich erschienener Artikel, der die häufigsten Todesursachen bei Patienten mit AIDS im Zeitalter der antiretroviralen Therapie analysiert.


Erstens ist die angeborene Reaktion ohne Unterstützung und Verstärkung durch das adaptive Immunsystem weniger effizient.

Zweitens verfügt praktisch jedes Pathogen, ob obligat oder opportunistisch, über Mechanismen, die es ihm ermöglichen, die angeborene Immunantwort zu umgehen oder zu unterlaufen. Aus diesem Grund sind AIDS-Patienten anfällig für Krankheitserreger (einschließlich opportunistischer Krankheitserreger), aber sie werden immer noch nicht mit Nicht-Krankheitserregern infiziert, wie z. Diese Agenten haben nicht die erforderliche Fähigkeit, angeborene Reaktionen zu vermeiden.

Auch bei AIDS-Patienten sind die angeborenen Immunantworten also hilfreich, nur reichen sie allein nicht aus, um Infektionen durch Krankheitserreger zu verhindern und die angeborene Immunität zu umgehen.


5-stufige psychiatrische Abklärung von HIV-Patienten: AIDS-bedingte und antiretrovirale Wirkungen von psychiatrischen Erkrankungen unterscheiden.

Herr G, ein 28-jähriger heterosexueller Puertoricaner, wird nach 3 Wochen zunehmender bifrontaler Kopfschmerzen in die Abteilung für Infektionskrankheiten (ID) des Krankenhauses eingeliefert. Er wird seit mehreren Jahren ambulant behandelt, seit er HIV-positiv ist und bei ihm wurde nach einer intrakraniellen Toxoplasmose-Infektion AIDS diagnostiziert. Obwohl er mehrere Monate lang keine antiretroviralen Medikamente eingenommen hat, hielt Herr G. zeitweise an seiner antiretroviralen Therapie fest und entwickelte zuvor andere opportunistische Infektionen, einschließlich Soor und bakterieller Lungenentzündung.

Drei Tage nach der Aufnahme von Herrn G. machen sich ID-Kliniken Sorgen, dass er schwer depressiv zu sein scheint, und bitten um eine psychiatrische Untersuchung.

Die psychiatrische Beurteilung und Diagnose bei Patienten mit HIV kann eine Herausforderung darstellen aus folgenden Gründen:

* die unzähligen Möglichkeiten, wie HIV das ZNS beeinflussen kann

* die Verbreitung antiretroviraler Medikamente

* Erhöhung der Lebenserwartung der Patienten durch hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) (1)

* die psychologischen Folgen des Lebens mit einer HIV-Infektion.

In dieser fallbasierten Übersichtsarbeit skizzieren wir einen rationalen 5-Schritte-Ansatz zur Bewertung und Diagnose psychiatrischer Symptome bei Patienten mit HIV.

Eine breite Differenzialdiagnose

HIV-positive Patienten haben überproportional viele psychiatrische Erkrankungen. Eine Studie mit etwa 2.800 Erwachsenen, die wegen HIV behandelt wurden, ergab, dass fast die Hälfte positiv auf schwere Depressionen, Dysthymie, generalisierte Angststörungen oder Panikattacken getestet wurde. (2) Einige psychiatrische Morbidität kann zusammenhängen mit:

* Stressfaktoren im Zusammenhang mit Risikofaktoren für die Ansteckung mit HIV, einschließlich niedriger sozioökonomischer Status, Obdachlosigkeit sowie Diskriminierung und soziale Stigmatisierung aufgrund von Rasse und sexueller Orientierung

* Drogenmissbrauch, der bei Patienten mit HIV häufig vorkommt. (2)

Andere "psychiatrische" Symptome können das Ergebnis einer HIV-Infektion im Gehirn sein, entweder akut (wie bei HIV-Enzephalopathie (3)) oder kumulativ (wie bei AIDS-assoziierter Demenz (4)). Psychiatrische Symptome können die Folge sein von intrakraniellen opportunistischen Infektionen bei immungeschwächten AIDS-Patienten (Tabelle 1) (5-8) Antiretrovirale Medikamente, die üblicherweise zur Behandlung von HIV eingesetzt werden, können auch psychiatrische Symptome verursachen (Tabelle 2) (9,10)

Aufgrund des Umfangs und der Vielfalt der bei einer HIV-Erkrankung auftretenden Psychopathologie sollten Sie bei der Beurteilung von Patienten mit HIV eine breite Differenzialdiagnose berücksichtigen.

Ein 5-Schritte-Prozess kann Ihnen dabei helfen, festzustellen, ob die Symptome bei einem Patienten – unabhängig vom HIV-Status – durch eine primäre psychiatrische Störung oder eine Beeinträchtigung des ZNS verursacht werden (Kasten, Seite 64).

SCHRITT 1 Erstuntersuchungen durchführen

Eine sorgfältige diagnostische Untersuchung, die eine Untersuchung des mentalen Status mit Tests der groben kognitiven Funktion umfasst, ist notwendig, um primäre psychiatrische Störungen von einer HIV-bedingten ZNS-Pathologie zu unterscheiden, einschließlich:

* HIV-assoziierte geringfügige kognitive motorische Störung (eine weniger schwere Form von HIV-bedingter kognitiver und psychomotorischer Beeinträchtigung)

Herr G. sitzt allein in seinem Zimmer auf einem Stuhl und schaut aus dem Fenster. Er reagiert minimal auf Ihre anfänglichen Grüße und hat einen starren Ausdruck und einen flachen Eindruck. Herr G. ist bei der Prüfung ruhig und kooperativ, hat aber fast keine spontane Sprache und beantwortet Fragen mit langsamen, ungenauen 3- oder 4-Wort-Antworten. Er ist entspannt und wirkt nicht zurückhaltend oder paranoid.

Herr G. bestreitet depressive Verstimmungen oder Selbstmordgedanken und scheint überrascht zu sein, nach diesen Symptomen gefragt zu werden. Er bestreitet auch eine Vorgeschichte von manischen oder psychotischen Symptomen oder Problemen mit Schlaf, Appetit oder Energie. Die kognitive Untersuchung am Krankenbett – mit Fokus auf Wachsamkeit, Orientierung, Aufmerksamkeit und Gedächtnis – zeigt keine groben Defizite.

Kognitive Aufarbeitung. Achten Sie auf Aufmerksamkeits- und Orientierungsdefizite, die auf ein akutes Hirnsyndrom hinweisen könnten. Suchen Sie außerdem nach abweichenden Symptomenmustern oder anderen Merkmalen, die auf eine ZNS-Pathologie hinweisen können. Beispielsweise deuten die verarmte Sprache und der Mangel an Motivation von Herrn G. – kombiniert mit einem klaren Sensorium und dem Fehlen offensichtlicher Stimmungs-, Angst- oder psychotischen Symptome – darauf hin, dass eine primäre psychiatrische Störung seine Präsentation möglicherweise nicht erklärt.

Obwohl die Mini-Mental-State-Untersuchung am Krankenbett häufig verwendet wird, kann sie auf kognitive Defizite bei HIV-assoziierter Demenz unempfindlich sein. Die HIV-Demenz-Skala reagiert empfindlicher auf die typischen subkortikalen Merkmale von HIV.

Körperliche Aufarbeitung. Bei der Beurteilung der Symptome eines immungeschwächten Patienten mit einem Risiko für opportunistische Infektionen ist es wichtig, eine umfassende körperliche Untersuchung durchzuführen. Achten Sie auf Anzeichen einer Sekundärinfektion und auf neurologische Symptome. Fieber kann auf eine opportunistische Infektion hinweisen, die zu psychiatrischen Symptomen beitragen könnte. Immunschwäche bei HIV kann mit einer Vielzahl von Formen der infektiösen Meningitis in Verbindung gebracht werden, wie zum Beispiel:

* aseptische Meningitis (die durch HIV verursacht werden kann)

Ein steifer Nacken oder positive Kernig- und Brudzinski-Zeichen (Schmerzen, die bei passiver Streckung des Knies bei gebeugter Hüfte oder bei Beugung des Nackens ausgelöst werden) weisen speziell auf eine Infektion oder einen anderen entzündlichen Prozess innerhalb der Hirnhäute hin, der zu Veränderungen des mentalen Zustands führen kann. Motorische, sensorische und Hirnnervenuntersuchungen können Hinweise auf intrakranielle Massenläsionen als Folge von ZNS-Neoplasmen oder Infektionen erkennen, für die immungeschwächte Patienten anfällig sind.

Die körperliche Untersuchung zeigt, dass Herr G. leichtes Fieber (100,2 [Grad] F) und eine Erosion des Penis hat, die mit einer Herpes-simplex-Infektion übereinstimmt. Er hat keine meningealen Zeichen und eine ansonsten normale neurologische Untersuchung.

SCHRITT 2 Laborergebnisse auswerten

Verwenden Sie Labortests, um nach möglichen medizinischen Ursachen für die Präsentation des Patienten zu suchen. Führen Sie ein vollständiges Blutbild, Elektrolyte, Blutharnstoff-Stickstoff und -Kreatinin sowie Leberfunktionstests durch, um nach zugrunde liegenden Stoffwechselproblemen zu suchen.

Vollständiges Blutbild, Elektrolyte, Nierenfunktion und Leberfunktionstests liegen alle innerhalb der normalen Grenzen, und das schnelle Plasmareagin (RPR) für Syphilis ist negativ. Die Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) zeigt normale Öffnungsdrücke, Protein und Glukose. Tuschefärbung ist negativ für Cryptococcus neoformans, aber eine Woche später sind Liquorkulturen positiv für Cryptococcus. Der Patient hat eine CD4-Zahl von 15 und eine Viruslast von ungefähr 44.000.

Bei Patienten mit HIV kann die CD4-Zahl den Grad der Immunschwäche anzeigen, während die Viruslast das Ausmaß der Virusaktivität anzeigt. Typischerweise sind Patienten mit einer CD4-Zahl von >500 nicht gefährdet für opportunistische Infektionen. Ein Wert von <50 weist auf ein hohes Infektionsrisiko hin. Bei einem antiretroviral anhaftenden Patienten deutet eine nachweisbare Viruslast darauf hin, dass die Virusaktivität durch das Medikationsschema nicht unterdrückt wird.

Untersuchen Sie Patienten mit einer CD4-Zahl von <200 sorgfältig auf eine HIV-assoziierte ZNS-Erkrankung. Generell gilt: Je niedriger der CD4-Wert, desto höher der Verdacht auf sekundäre Ursachen psychiatrischer Symptome.

Ziehen Sie dringend in Betracht, den RPR-Test für Syphilis zu bestellen, weil:

* HIV und Syphilis teilen sexuelle Risikofaktoren

* Syphilis zu haben erhöht die Wahrscheinlichkeit einer komorbiden HIV-Infektion um das 7- bis 9-fache (11)

* Syphilis kann den Verlauf einer HIV-Infektion verschlechtern (12)

* Syphilis kann psychiatrische Symptome nachahmen. (13,14)

Eine Liquoranalyse kann Hinweise auf eine Meningitis ergeben, und spezielle Färbungen können verwendet werden, um für AIDS charakteristische Meningitis-verursachende Organismen nachzuweisen. CSF kann auch direkt auf ZNS-Syphilis getestet werden.

SCHRITT 3 Neuroimaging bestellen

Neuroimaging ist ein wesentlicher Bestandteil der Abklärung eines Patienten, bei dem Ihre klinische Untersuchung den Verdacht auf eine ZNS-Beeinträchtigung ergibt. Bei Patienten mit langjähriger HIV-Infektion kann die Bildgebung des Gehirns eine Hirnatrophie aufdecken, die die kognitiven Veränderungen bei HIV-assoziierter Demenz begleiten kann. Darüber hinaus sind immungeschwächte Patienten, insbesondere solche mit einer CD4-Zahl von <50, einem Risiko für ZNS-Lymphom und ZNS-Toxoplasmose-Infektion ausgesetzt. Beide dieser AIDS-assoziierten Entitäten zeigen ringverstärkende Läsionen im Gehirn-CT oder MRT und können röntgenologisch schwer zu unterscheiden sein. (fünfzehn)

Die MRT des Gehirns zeigt eine mäßige zerebrale und zerebelläre Atrophie, die ID-Kliniken auf die langfristigen Auswirkungen einer HIV-Infektion zurückführen. Es sind keine Hinweise auf fokale oder massenhafte Läsionen zu sehen.

Wenn Sie die Krankenakte von Herrn G. weiter untersuchen, finden Sie eine Gehirn-MRT, die durchgeführt wurde, als Herr G. 2001 erstmals mit Toxoplasmose vorstellig wurde. Dieser Scan zeigt eine große ringverstärkende Masse im rechten Frontallappen. Obwohl der Patient eine Hirnbiopsie abgelehnt hatte, stellte der Radiologe fest, dass die Läsion am ehesten mit einer intrakraniellen Toxoplasmose übereinstimmte.

SCHRITT 4 Führen Sie neuropsychologische Tests durch

Wenn eine körperliche Untersuchung, eine Untersuchung des mentalen Status oder eine Neurobildgebung auf eine mögliche ZNS-Ursache für die psychiatrische Präsentation eines Patienten hindeutet, können neuropsychologische Tests helfen, zu charakterisieren, welche Gehirnfunktionen des Patienten beeinträchtigt sind, und ihre anatomische Quelle zu bestimmen. Dieser Test ermöglicht eine vollständigere und genauere Beurteilung der Gehirnfunktion, als dies durch eine kognitive Untersuchung am Krankenbett möglich wäre. Es umfasst in der Regel die Trail Making Test Teile A und B und den Grooved Pegboard Test zur Bewertung der exekutiven und psychomotorischen Funktionen sowie den Controlled Oral Word Association Test zur Bewertung der kognitiven Geschwindigkeit.

Eine Durchsuchung von Krankenakten zeigt, dass Herr G. vor kurzem in der ambulanten HIV-Psychiatrie des Krankenhauses einer kurzen neuropsychologischen Untersuchung unterzogen wurde. Der Psychologe fand Hinweise auf eine Dysfunktion des Frontallappens, darunter Probleme mit dem Verschieben von Sätzen, der Sprachflüssigkeit und der Benennung der Monate des Jahres rückwärts. Die Leistung von Herrn G. zeigte ein subkortikales Demenzmuster, das eine ausgeprägte feinmotorische Beeinträchtigung beinhaltete.

Bei HIV-positiven Patienten mit Anzeichen einer kognitiven Beeinträchtigung können neuropsychologische Tests helfen, festzustellen, ob das Defizitmuster mit einer HIV-assoziierten Demenz übereinstimmt. Solche Defizite folgen typischerweise dem Muster einer subkortikalen Demenz, die durch Apathie, Amotivation, psychomotorische Retardierung und Verlangsamung der allgemeinen Informationsverarbeitung gekennzeichnet ist. Dies unterscheidet sie von der Alzheimer-Demenz, die typischerweise durch eine Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses, Persönlichkeitsveränderungen und affektive Veränderungen wie Depressionen gekennzeichnet ist.

SCHRITT 5 Synthetisieren Sie alle Daten, um eine Diagnose zu erstellen

Psychiatrische Erkrankungen bei HIV-positiven Patienten können Faktoren auf mehreren biopsychosozialen Ebenen beinhalten, darunter Probleme mit sozialer Unterstützung, psychischer Stress, primäre psychiatrische Erkrankungen, Immunschwäche und ZNS-Erkrankungen. Berücksichtigen Sie Daten aus all diesen Ebenen, um zu einer Diagnose zu gelangen.

Nach sorgfältiger Betrachtung der Anamnese von Herrn G., der Untersuchungen des körperlichen und geistigen Zustands, der Labordaten, der aktuellen und vergangenen Neurobildgebung sowie der neuropsychologischen Tests kommen Sie und die ID-Kliniken zu dem Schluss, dass die neuropsychiatrische Präsentation von Herrn G. in erster Linie die Restdefizite seiner diagnostizierten Toxoplasmose-Läsion des großen Frontallappens darstellt im Jahr 2001, möglicherweise mit einem Beitrag einer zugrunde liegenden HIV-assoziierten Demenz. Sie meinen, dass eine depressive Störung mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden kann, weil der Patient Stimmungsschwankungen oder hedonische Tonus leugnete, keine Defizite in neurovegetativen Funktionen wie Appetit, Energie und Schlaf aufwies und keine Hinweise auf Suizidalität aufwies . Sie führen den flachen Affekt und die Amotivation, die die psychiatrische Untersuchung veranlasst hatten, auf seine sekundären neuropsychiatrischen Defizite zurück.

Ohne eine weitere neurologische Diagnose würde Herrn G. wahrscheinlich eine HIV-assoziierte Demenz im Stadium 1 zugeordnet. (Tisch 3). (9,16) Es ist jedoch schwierig zu bestimmen, welche seiner Defizite auf einen zugrunde liegenden HIV-bedingten Demenzprozess zurückzuführen sind und welche auf seine stärkere Fokussierung des Frontallappens, die in neuropsychologischen Tests nachgewiesen wurde, zusammenhängen.

Da Herr G. keine Hinweise auf ein Stimmungssyndrom hatte, empfehlen Sie keine Antidepressiva. Sie stellen fest, dass, obwohl ein Stimulans die kognitive Funktion und Apathie des Patienten verbessern kann, der starke Kokainkonsum von Herrn G. als Kontraindikation angesehen wird.

Die kognitiven Defizite und Motivationsdefizite von Herrn G. werden die Behandlung seines komplexen medizinischen Zustands und seiner Medikamente erschweren. Sie empfehlen, ihn an ein strukturiertes ambulantes Wohn- und Pflegeumfeld zu überweisen, um seine HAART-Adhärenz zu unterstützen. Trotz der Bemühungen des Primärteams bei der Entlassungsplanung hält der Patient seine Kliniktermine jedoch nicht ein und geht für die Nachsorge verloren.

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2. Bing EG, Burnam MA, Longshore D, et al. Psychiatrische Erkrankungen und Drogenkonsum bei mit dem Humanen Immundefizienzvirus infizierten Erwachsenen in den Vereinigten Staaten. Arch. Gen. Psychiatrie 200158(8):721-8.

3. Krikorian R, Wrobel AJ, Meinecke C, et al. Kognitive Defizite im Zusammenhang mit der Enzephalopathie des humanen Immunschwächevirus. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 19902(3):256-60.

4. Clifford-DB. Humane Immunschwächevirus-assoziierte Demenz. Arch Neurol 200057(3):321-4.

5. Collazos J. Opportunistische Infektionen des ZNS bei Patienten mit AIDS: Diagnose und Behandlung. ZNS-Medikamente 200317(12):869-87.

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9. Cespedes MS, Aberg JA. Neuropsychiatrische Komplikationen einer antiretroviralen Therapie. Arzneimittel-Saf 200629(10):865-74.

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12. Zetola NM, Klausner JD. Syphilis und HIV-Infektion: ein Update. Clin Infect Dis 200744(9):1222-8.

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16. Preis RW, Gebräu BJ. Der AIDS-Demenz-Komplex. J Infect Dis 1988158:1079-83.

Postdoc-Forschungsstipendiat

HIV-Zentrum für klinische und Verhaltensstudien

New York State Psychiatric Institute/Columbia University

Chefarzt: Sprechstunde-Verbindungspsychiatrie

New York Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center

Kasten Neu auftretende Symptome: Psychose oder ZNS-Beeinträchtigung?

Der in diesem Artikel beschriebene schrittweise Ansatz zur Bewertung und Diagnose psychiatrischer Symptome bei HIV-positiven Patienten kann bei jedem Patienten angewendet werden, um festzustellen, ob psychiatrische Symptome das Ergebnis einer primären psychiatrischen Störung oder einer Beeinträchtigung des ZNS sind. Dieser Ansatz kann besonders hilfreich sein, wenn Patienten mit neu aufgetretenen oder ungewöhnlichen Symptomen untersucht werden, wie im folgenden Fall beschrieben.

Frau K, 34, hat die Diagnose Augenherpes und wird ins Krankenhaus eingeliefert, um starke Schmerzen im linken Auge zu kontrollieren. Am zweiten Tag wirkt sie mäßig ängstlich und etwas unruhig. Obwohl es möglich ist, einige Wörter und Verbindungen zwischen einigen Ideen zu erkennen, ist ihre Rede ansonsten unverständlich. Der Augenarzt bittet um eine psychiatrische Konsultation, da er befürchtet, dass die Veränderung des psychischen Zustands eine aufkommende Psychose darstellt.

Da Frau K. nicht in der Lage ist, kohärente Informationen bereitzustellen, überprüft die Psychiaterin sorgfältig ihre Kranken-, Sozial- und psychiatrischen Vorgeschichte und Medikamente. MS.Ks Vorgeschichte umfasst eine Tonsillektomie im Alter von 2 Jahren, eine arthroskopische Knieoperation nach einem Skiunfall im College und die Anwendung oraler Kontrazeptiva.

SCHRITT 1 Während der Untersuchung des psychischen Zustands von Frau K. wirkt sie aufmerksam, aufmerksam und kooperativ, wenn auch mäßig ängstlich. Anstatt Tangentialität oder Auflockerung von Assoziationen, zeichnet sich ihre Rede durch durchdringende Wortersetzungen und paraphasische Fehler aus, wie zum Beispiel "Stuhl", wenn sie aufgefordert wird, den Nachttisch in ihrem Zimmer zu identifizieren.

Abgesehen von ihrer Augenverletzung ist die körperliche Untersuchung von Frau K. normal.

SCHRITT 2 Labortests zeigen normale Elektrolyte, Nierenfunktion, Leberfunktionstests, Schilddrüsenfunktion sowie B12- und Folatspiegel. Rapid Plasma Reagin für Syphilis ist negativ.

SCHRITT 3 Die Psychiaterin ist der Meinung, dass ihre Untersuchung eher aphasische Merkmale als psychotische Denkprozessanomalien aufzeigt und ordnet Neuroimaging an. Eine Hirn-CT mit Kontrastmittel zeigt, dass Frau K. eine ringverstärkende Läsion im linken temporal-parietalen Bereich hat, die mit einer Toxoplasmose oder einem Glioblastom vereinbar ist. Biopsie bestätigt Toxoplasmose.

SCHRITTE 4/5 Neuropsychologische Tests wurden in diesem Fall nicht durchgeführt. Es hätte die Aphasie aufgedeckt. Die Zusammenführung aller Daten ergab, dass der Patient nicht psychotisch war.

Da bei Patienten mit stark geschwächtem Immunsystem häufig eine Toxoplasmose auftritt, rät das Gesundheitsteam Frau K. zu einem HIV-Test. Ihr enzymgekoppelter Immunadsorptionstest ist positiv auf HIV-Antikörper und ihre HIV-Infektion wird mit einem Western-Blot-Test bestätigt.

Die Behandlung mit Pyrimethamin und Sulfadiazin lindert ihre neurologischen Symptome schnell. Als sie nicht mehr aphasisch ist, berichtet Frau K. von mehreren sexuellen Beziehungen in den letzten 4 Jahren. Sie benutzte normalerweise Kondome während der sexuellen Aktivität, erinnerte sich jedoch an Fälle, in denen das Kondom beim Geschlechtsverkehr geplatzt war. Sie bestreitet alle anderen Risikofaktoren für eine HIV-Infektion. Frau K. erholt sich vollständig von der Toxoplasmose ohne Anzeichen einer kognitiven Beeinträchtigung. Sie wird mit einer antiretroviralen Therapie begonnen und ambulant weiterverfolgt.


Abstrakt

Kurz nach dem Ausbruch der Epidemie des erworbenen Immunschwäche-Syndroms (AIDS) in den 1980er Jahren begannen in der medizinischen Literatur Berichte über strahlenassoziierte Toxizität bei Patienten mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) und AIDS zu erscheinen. Obwohl sich die Mehrzahl der Berichte auf AIDS-definierende maligne Erkrankungen wie das Kaposi-Sarkom konzentrierten, wurde eine stärker als erwartete Toxizität nach einer Strahlentherapie oder Radiochemotherapie auch bei Krebsarten dokumentiert, die nicht allgemein als HIV-assoziiert klassifiziert wurden. Mit verbesserten antiretroviralen Therapien leben HIV-Patienten länger und haben das Potenzial, eine Vielzahl von HIV-assoziierten und nicht-assoziierten malignen Erkrankungen zu entwickeln, die einer Behandlung, einschließlich einer Strahlentherapie, bedürfen. Dieser Review berichtet über die veröffentlichten Daten zu den Wechselwirkungen von HIV, AIDS und antiretroviraler Therapie mit Strahlentherapie und den Auswirkungen auf die Behandlung von malignen Erkrankungen bei Patienten mit HIV. Krebs 2010. Veröffentlicht 2009 von der American Cancer Society.

Seit den Anfängen der Epidemie des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) ist bekannt, dass bestimmte bösartige Erkrankungen wie das Kaposi-Sarkom (KS) und das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) überproportional immungeschwächte AIDS-Patienten 1 betreffen und diese sowie invasiven Gebärmutterhalskrebs, werden als AIDS-definierende Malignome bezeichnet. 2 Darüber hinaus treten bei HIV-positiven Personen mehrere andere Tumoren häufiger auf als bei HIV-negativen Personen. 3 , 4 In jüngerer Zeit hat eine hochaktive antiretrovirale Kombinationstherapie (cART) zu einem verbesserten Überleben von HIV-Patienten und einer erhöhten Inzidenz von nicht-AIDS-assoziierten malignen Erkrankungen geführt. 5 Da immer mehr HIV-Patienten eine Krebsbehandlung in Anspruch nehmen, stehen Ärzte vor mehreren kritischen Fragen: Sprechen HIV-Patienten auf eine Strahlentherapie ähnlich an wie ihre immunkompetenten Kollegen? Welche Rolle spielt die cART beim Ansprechen auf die Behandlung? Sollte bei allen Patienten vor einer Strahlentherapie eine cART eingeleitet werden? Wir haben versucht, diese Fragen zu untersuchen, indem wir die Literatur zur Strahlentherapie bei HIV-positiven Patienten durchgesehen haben. Neben einem umfassenden Review schlagen wir Behandlungsempfehlungen vor, die auf der Stärke der besten verfügbaren Evidenz basieren. Wir haben die Strength of Recommendation Taxonomy (SORT) verwendet, weil sie umfassend und unkompliziert ist. 6 Eine Zusammenfassung von SORT und unseren Empfehlungen finden Sie in den Tabellen 1, 2 und 3.

Stärke der Empfehlung Definition
EIN Empfehlung basierend auf konsistenter und qualitativ hochwertiger patientenorientierter Evidenz.a a Die patientenorientierte Evidenz misst Ergebnisse, die für die Patienten von Bedeutung sind: Morbidität, Mortalität, Symptombeteiligung, Kostensenkung und Lebensqualität.
B Empfehlung basierend auf inkonsistenter oder eingeschränkter Qualität, patientenorientierter Evidenz.a a Die patientenorientierte Evidenz misst Ergebnisse, die für Patienten von Bedeutung sind: Morbidität, Mortalität, Symptombeteiligung, Kostensenkung und Lebensqualität.
C Empfehlung basierend auf Konsens, üblicher Praxis, Meinung, krankheitsorientierter Evidenz,b b Krankheitsorientierte Evidenz misst intermediäre, physiologische oder Surrogatendpunkte, die Verbesserungen der Patientenergebnisse widerspiegeln können oder nicht.
oder Fallserien.
  • a Patientenorientierte Evidenz misst Ergebnisse, die für Patienten von Bedeutung sind: Morbidität, Mortalität, Symptombeteiligung, Kostensenkung und Lebensqualität.
  • b Krankheitsorientierte Evidenz misst intermediäre, physiologische oder Surrogatendpunkte, die Verbesserungen der Patientenergebnisse widerspiegeln können oder nicht.
  • Angepasst von Ebell MH, Siwek J, Weiss BD, et al. Stärke der Empfehlungstaxonomie (SORT): ein patientenzentrierter Ansatz zur Einstufung von Evidenz in der medizinischen Literatur. J Am Board Fam Pract. 200417:59-67.
Studienqualität Beweis
Level 1 Systematische Überprüfung/Metaanalyse von RCTs mit konsistenten Ergebnissen.
Hochwertige individuelle RCT.
Alles-oder-nichts-Studium.
Level 2 Systematische Überprüfung/Metaanalyse von RCTs von klinischen Studien geringerer Qualität oder von Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen.
Klinische Studien von geringerer Qualität.
Kohortenstudie.
Fall-Kontroll-Studie.
Stufe 3 Konsensrichtlinien Extrapolationen aus Bench Research, üblicher Praxis, Meinung oder Fallserien.
  • SORT gibt die Stärke der Empfehlungstaxonomie an RCT, randomisierte kontrollierte Studie.
  • Angepasst von Ebell MH, Siwek J, Weiss BD, et al. Stärke der Empfehlungstaxonomie (SORT): ein patientenzentrierter Ansatz zur Bewertung von Evidenz in der medizinischen Literatur. J Am Board Fam Pract. 200417:59-67.
Malignität Potenzielle Toxizität Evidenzgrad Empfehlung Empfohlene Dosis, (Gesamt Gy/Fraktionen Stärke der Empfehlung Kommentare
KS Schwere Mukositis 3 In ausgewählten Fällen kann RT palliativ angewendet werden, die Patienten sollten jedoch engmaschig auf Toxizität überwacht werden. 8/1 C Die Toxizität tritt vorübergehend und zu Beginn der Behandlung auf.
Kutane Toxizität 20/5
24/12
30/10
Zervikal GI 3 Die Daten reichen für eine Empfehlung nicht aus. Prospektive Studien in Kenia und Indien berichteten von einer erhöhten GI-, GU- und kutanen Toxizität, wenn RT ohne Chemotherapie angewendet wurde.
GU
Haut
Systemische NHL Hämatologische 3 Die Daten reichen für eine Empfehlung nicht aus. Prospektive Daten zum Einsatz von Chemotherapie und RT sind erforderlich
PCNSL Neurotoxizität 3 War früher Standardversorgung, aber die optimale Therapie für PCNSL in der cART-Ära ist noch nicht festgelegt ≥30 Gy C RT ist wirksam, aber es ist bekannt, dass sie bei der Behandlung von PCNSL potenziell verheerende Neurotoxizität verursacht.
Nachgewiesener Überlebensvorteil mit RT, ART und Chemotherapie.
Anal GI 3 Standard-RT Standard C Umstritten, erfordert weitere Untersuchungen. Erwägen Sie eine Änderung der RT-Feldgröße oder der Chemotherapie-Dosierungen für diejenigen mit <200 CD4-Zellen/mm 3 .
GU
Haut
Brust Keine gemeldet 3 Standard-RT Standard C Unzureichende Evidenz, um Behandlungsänderungen zu empfehlen.
Prostata Keine gemeldet 3 Standard-RT Standard C Serien und Fallberichte haben durchweg eine angemessene Toleranz gegenüber RT gefunden.
Kolorektal Keine gemeldet 3 Standard-RT Standard C Unzureichende Evidenz, um Behandlungsänderungen zu empfehlen.
Kopf und Hals Mukositis 3 Die Daten reichen für eine Empfehlung nicht aus. Es wurden nur sehr wenige Fälle gemeldet, ohne Hinweise auf eine erhöhte Toxizität.
Lunge Ösophagitis 3 Die Daten reichen für eine Empfehlung nicht aus. Es wurden nur wenige Fälle von Radiotoxizität berichtet. Ösophagitis und Ösophagusstriktur sind besorgniserregend.
Ösophagusstriktur
Hoden 3 Standard-RT Standard C Serien und Fallberichte haben durchweg eine angemessene Toleranz gegenüber RT gefunden, ähnlich wie bei HIV-negativen Patienten.
  • HIV weist auf humanes Immunschwächevirus RT, Strahlentherapie Gy, Grays KS, Kaposi-Sarkom, GI, Magen-Darm-GU, Urogenital-NHL, Non-Hodgkin-Lymphom PCNSL, primäres Zentralnervensystem-Lymphom cART, antiretrovirale Kombinationstherapie hin.

Fledermaus-(Guano-)Virom

Fledermäuse sind als natürliches Reservoir vieler zoonotischer Viren bekannt, darunter Lyssaviren, Erreger der Tollwut, Henipaviren, das Coronavirus des schweren akuten respiratorischen Syndroms und das Ebola-Virus (Li et al. 2010a). Ihre Fähigkeit, verschiedene Viren zu beherbergen, wird durch ihre weite geografische Verbreitung, ihre Migrations- und Ernährungsgewohnheiten und in vielen Fällen durch eine hohe Populationsdichte ermöglicht (Wibbelt et al. 2009). In mehreren neueren Studien, die auf Metagenomanalysen und anderen Methoden basieren, wurden mehr als 80 Virusarten isoliert oder nachgewiesen. Zu diesen Spezies zählen neben den bereits erwähnten Adenoviren, Adeno-assoziierte Viren, Herpesviren, Astroviren und Polyomaviren (Chu et al. 2008 Misra et al. 2009 Li et al. 2010b). Die Untersuchung des Vorhandenseins von Viren in Guanoproben mehrerer insektenfressender Fledermausarten ergab eine große Vielfalt an identifizierten Virusarten (Li et al. 2010a). Zu diesen Gruppen gehören Tierviren aus den Familien Parvoviridae, Circoviridae, Adenoviridae, Poxviridae, Picornaviridae, Astroviridae und Coronaviridae sowie Bakteriophagen aus den Familien Siphoviridae und Microviridae. Dieselbe Studie zeigte auch, dass das Fledermaus-Guanovirom Pflanzen- und Pilzviren aus den Familien Luteoviridae, Secoviridae, Tymoviridae und Partitiviridae enthielt Sobemovirus Gattung. Innerhalb der nachgewiesenen Familien sind einige Arten besonders interessant Zyklovirus, eine neue Gattung aus der Familie Circoviridae enthält Viren mit kovalent geschlossenen zirkulären einzelsträngigen DNA (ssDNA) Genomen. Diese Viren wurden in Liquorproben von Patienten mit ungeklärter Querschnittslähmung in Malawi nachgewiesen (Smits et al. 2013). Im Fall des Fledermaus-Cyclovirus GF-4, das in den Guanoproben identifiziert wurde, ordnete eine phylogenetische Analyse der Rep-Proteinsequenz dieses Virus in die Gruppe der bekannten Cycloviren als charakteristische Spezies ein. In einer anderen Studie zeigte die metagenomische Analyse von insektenfressenden Fledermaus-Guano in Ungarn das Vorhandensein von Viren in der Größenordnung von Picornavirales. In getesteten Proben wurden in Ungarn erstmals das Blattlaus-Lethal-Paralyse-Virus (ALPV) und das Big-Sioux-River-Virus (BSRV) nachgewiesen (Zana et al. 2018). Darüber hinaus sind unter anderem auch Tollwutviren Bestandteil des Viroms der Fledermäuse. Tollwut ist die Zoonose, die, wenn sie nicht behandelt wird, für alle Säugetiere einschließlich des Menschen tödlich ist. Der Erreger der Krankheit ist das Tollwutvirus (RABV), ein RNA-Virus, das zur Gattung . gehört Lyssavirus innerhalb der Familie Rhabdoviridae. Fledermäuse sind die wichtigsten natürlichen Reservoirs der Tollwutviren. Bisher wurden 64 Fledermausarten weltweit positiv auf RABV gemeldet, darunter insektenfressende, frugivore und hämatophage Arten (Jiménez et al. 2017). Fledermausarten, die das Tollwutvirus übertragen können, kommen in Süd- und Nordamerika sowie in Afrika, in West- und Südosteuropa vor. In Europa wurden nur mehrere Todesfälle durch Tollwut-infizierte Fledermäuse verzeichnet (Lina und Hutson 2006). In den meisten Fällen können Menschen infiziert werden, wenn sie von Hauskatzen gebissen werden, die die Haupträuber von Fledermäusen sind. Obwohl die Tollwut eine im Allgemeinen ausgerottete Krankheit ist, sind Fledermäuse in den Vereinigten Staaten nach Angaben der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten für 7 von 10 Tollwuttoten verantwortlich.

Fledermaus-Coronaviren

Das Virom der Fledermaus und die Beziehungen zwischen Fledermäusen und Viren, darunter mehr als 200 neuartige Coronaviren, sind sehr wahrscheinlich spezifisch für die Fledermausart (Calisher et al. 2006 Vijaykrishna et al. 2007). Seit den neuen Fledermausviren hat sich die Isolierung bereits als schwierig erwiesen, die aktuelle SARS-CoV-2-Pandemie, bei der Übertragung auf den Menschen noch unerforscht, erforderte einen weitgehenden Nachweis bei Fledermäusen und die Sequenzierung ihrer Genome. Coronaviren sind die Gruppe der lipidumhüllten, einzelsträngigen RNA-Viren (Positivstrang) mit der Genomgröße von 27 bis 32 kb, die zu den größten Genomen aller RNA-Viren zählen. Mehrere neuere Studien zeigten, dass Fledermaus-Coronaviren die Quelle menschlicher Coronaviren wie SARS-CoV und MERS-CoV darstellen. Coronaviren wurden aus den Proben von Fledermaus-Guano von gewöhnlichen Flughunden isoliert (Pteropus medius) in Sri Lanka (Kudagammana et al. 2018). Diese Viren zeigten mehr als 97 % der Nukleotidsequenzidentität mit Coronaviren, die in Flughunden nachgewiesen wurden Cynopterus-Sphinx und insektenfressende Fledermäuse Scotophilus heathii und Scotophilus kuhlii Fledermäuse in Thailand. Obwohl die in dieser Studie nachgewiesene Linie D der Betacoronaviren die Gruppe von Coronaviren darstellt, die bisher auf Fledermäuse beschränkt war, könnten sie sich zu neuen Stämmen entwickeln, die potenziell für den Menschen pathogen sind, da sie in einigen Teilen Südasiens gejagt und als Nahrung verzehrt werden. Darüber hinaus wird Fledermaus-Guano in einigen Ländern gesammelt und als Dünger verkauft, darunter Thailand, Indonesien, Mexiko, Kuba und Jamaika. In Proben von Fledermaus-Guano-Dünger in Thailand wurde ein Betacoronavirus der Gruppe C isoliert (Wacharapluesadee et al. 2013). Diese Praxis kann ein ernsthaftes Gesundheitsrisiko für Guano-Miner darstellen und sie ohne präventive Maßnahmen Zoonoseerregern aussetzen. Auch in den Fledermaus-Guanoproben und Rektalabstrichen in Myanmar wurden Coronaviren nachgewiesen (Valitutto et al. 2020). In dieser Studie wurden erstmals drei neuartige Alphacoronaviren, drei neuartige Betacoronaviren und ein zuvor identifiziertes Alphacoronavirus bei Fledermäusen in Myanmar nachgewiesen. Neue Abstammungslinien von Alphacoronaviren wurden auch in Fledermaus-Guanoproben aus Höhlen an mehreren Orten in Kasachstan nachgewiesen (Mendenhall et al. 2019).


Umfassende, aktuelle Informationen zur HIV/AIDS-Behandlung und -Prävention von der University of California San Francisco

Dieses Kapitel befasst sich mit den wichtigsten Anwendungen und Ergebnissen der Röntgenbildgebung bei HIV-bedingten Erkrankungen. Die Rolle bildgebender Verfahren bei der Diagnose von Krankheiten, die mit einer HIV-Infektion verbunden sind, hängt von Faktoren wie Kosten, Verfügbarkeit und Fachkenntnis des das Bild interpretierenden Klinikers oder Radiologen ab. Zum Beispiel werden in einigen medizinischen Zentren nuklearmedizinische Scans mit Gallium oder hochauflösende Computertomographie (HRCT) verwendet, um Patienten auf Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP), während in anderen Fällen die Thoraxradiographie die Methode der Wahl ist und eine weiterführende Bildgebung selten, wenn überhaupt, verlangt wird. Obwohl sich die Behörden hinsichtlich der genauen Rolle radiologischer Untersuchungen bei der Bewertung von HIV-bedingten Pathologien unterscheiden können, sind viele zu ähnlichen Schlussfolgerungen über die Stärken und Schwächen verschiedener Methoden gekommen.(1)

Häufige pulmonale Röntgenbefunde bei HIV und die damit verbundenen Differenzialdiagnosen sind in Tabelle 1 dargestellt.

Obwohl die Inzidenz aufgrund prophylaktischer Maßnahmen rückläufig ist, bleibt die PCP eine der am häufigsten auftretenden opportunistischen Pneumonien bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung. (2-4) Obwohl die Röntgenbefunde bei Patienten mit PCP variieren, zeigen die meisten Röntgenaufnahmen des Thorax bilaterale, ziemlich symmetrische, fein- bis mittelretikuläre heterogene Trübungen.(5,6) Mit Fortschreiten der Erkrankung vereinigen sich die Trübungen und erscheinen schließlich als bilaterale homogene Konsolidierung. Gelegentlich kann ein gröberes retikuläres Muster oder ein miliares Muster festgestellt werden.(7)

Einseitige oder unilobäre Beteiligung kann auftreten, aber das Röntgenbild bleibt als feine retikuläre Trübungen. Die überwiegende Beteiligung des Oberlappens tritt mit erhöhter Häufigkeit bei Patienten auf, die aerosolisiertes Pentamidin zur Prophylaxe verwendet haben.(8,9) Da die Verwendung dieser Form der Prophylaxe nachgelassen hat, hat die Häufigkeit dieses Erscheinungsbildes in ähnlicher Weise abgenommen. Das Vorliegen einer hilären oder mediastinalen Adenopathie sowie Pleuraflüssigkeit ist selten und sollte auf einen anderen Krankheitsverlauf hinweisen. Diese Befunde werden normalerweise bei Patienten beobachtet, die aerosolisiertes Pentamidin einnahmen und eine disseminierte Pneumozystose entwickelt haben.(10,11) Einige Fälle von Pneumozystose nach Anwendung einer Dapson-Prophylaxe wurden berichtet.(12) Verkalkte Hilus- und Mediastinallymphknoten treten selten auf.( 13)

Ungefähr 10 % der Patienten mit HIV-Erkrankung und nachfolgend nachgewiesener PCP hatten normale Röntgenaufnahmen des Brustkorbs. Unter bestimmten Umständen können Gallium-Scans oder HRCT bei diesen Patienten Lungenanomalien, insbesondere Mattglastrübungen im HRCT nachweisen.(14) In vielen Einrichtungen wird jedoch eine empirische Behandlung ohne weitere Bildgebung empfohlen.(15,16)

Nach entsprechender Therapie der PCP zeigen Röntgenuntersuchungen bei den meisten Patienten eine Besserung innerhalb von 10 Tagen und eine anschließende vollständige Abheilung. Allerdings kann die röntgenologische Verbesserung um mehrere Tage hinter der klinischen Verbesserung zurückbleiben.(17) Außerdem können Anomalien über einen längeren Zeitraum sichtbar sein, die wahrscheinlich eine interstitielle Fibrose darstellen.(18) Luftgefüllte zystische Räume oder Pneumatozelen mit dünnen Wänden werden in 10 % gesehen. der HIV-infizierten Patienten mit PCP(19) und Spontanpneumothorax tritt bei 5 % auf.(20,21) Die Auflösung der Pneumatozelen kann mehrere Monate dauern. Fokale Knötchen mit oder ohne Kavitation sind ein weiteres seltenes Merkmal der PCP. Kavitätenwände sind in der Regel dicker und unregelmäßiger als die Wände von Pneumatozelen. (22, 23) Ungefähr 4 Tage nach Beginn der intravenösen Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Therapie können bei Patienten röntgenologische Thoraxbefunde vorliegen, die auf eine Verschlechterung ihres klinischen Zustands hindeuten. Diese Befunde können auf ein Lungenödem zurückzuführen sein, das normalerweise innerhalb von 1-2 Tagen mit einer Diuretikatherapie und/oder einem sorgfältigen Flüssigkeitsmanagement verschwindet.

M Tuberkulose ist eine immer wichtigere Infektion bei Patienten mit HIV-Erkrankung.(24) In den letzten Jahren ist die Gesamtinzidenz von Tuberkulose teilweise aufgrund der HIV-Epidemie gestiegen. Im Frühstadium einer HIV-Infektion können die Röntgenbefunde bei Patienten mit Lungentuberkulose denen von Personen mit normalem Immunstatus ähneln: Heterogene und gelegentlich kavitierende Läsionen treten im apikalen und posterioren Segment der Oberlappen und im oberen Segment des Oberlappens auf unteren Lappen. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion zeigt das Röntgenbild keine Kavitation oder eine Tendenz zur Lokalisation in bestimmten Segmenten der Lunge.Stattdessen werden in beiden Lungen diffuse, meist grobe, heterogene, retikuläre und gelegentlich knötchenförmige Trübungen festgestellt. Zuvor wurde angenommen, dass Kavitation mit der CD4-Lymphozytenzahl zusammenhängt, aber eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass bei 65 % der Patienten mit Brustfilmen, die mit einer postprimären Tuberkulose übereinstimmen, Kavitation auftrat, unabhängig davon, ob die CD4-Zahl größer oder kleiner als 200 Zellen war. 181L.(25) Dies bleibt ein umstrittenes Thema. Eine hiläre oder mediastinale Adenopathie tritt bei 25-90 % auf und Pleuraflüssigkeit kann bei etwa 20 % der Patienten vorhanden sein.(26) Bei Patienten mit HIV-Erkrankung ist die mittels Computertomographie (CT) entdeckte Lymphadenopathie höchstwahrscheinlich auf mykobakterielle Ursachen zurückzuführen.( 27)

Bei geeigneter Therapie zeigen Röntgenaufnahmen bei den meisten Patienten mit HIV-Erkrankung und Lungentuberkulose eine Auflösung. Eine fehlende Besserung oder röntgenologischer Nachweis einer Verschlechterung deutet auf das Vorliegen anderer opportunistischer Infektionen hin.(28) In Gebieten, in denen arzneimittelresistente Tuberkulose häufig vorkommt, ist eine Änderung der Therapie gerechtfertigt.(29) Nach Beginn einer antiretroviralen Therapie (ART) bei einigen Patienten mit AIDS und Tuberkulose kam es zu einer Verschlechterung der Röntgenaufnahmen des Brustkorbs. Dies wird aufgrund einer erhöhten Immunantwort vermutet. Der Thoraxfilm kann eine zunehmende Lymphadenopathie, Lungentrübungen und Pleuraflüssigkeit zeigen. (30, 31) Eine andere Studie ergab, dass Patienten mit ART eher ein postprimäres Muster als ein primäres Muster auf Thoraxfilmen aufwiesen, vermutlich aufgrund eines erhöhten Immunsystems Antwort.(32)

M avium Komplexe (MAC) Lungenentzündung ist selten. Die meisten Patienten mit positiver Sputumkultur werden einfach kolonisiert. Die röntgenologische Untersuchung einer pulmonalen MAC-Infektion kann bilaterale, diffuse, retikuläre, heterogene Trübungen aufdecken. Es wurde keine spezifische Verteilung gemeldet. Hilare und mediastinale Adenopathie treten bei 6-20% der Patienten auf.(33,34) Kavitation und Pleuraflüssigkeit sind selten.(35) Ähnliche Befunde wurden bei Kindern mit MAC berichtet, wobei Thoraxaufnahmen eine mediastinale Adenopathie, Kavitation und Bronchiektasen zeigten. (36) Röntgenaufnahmen des Brustkorbs erscheinen bei HIV-infizierten Patienten mit MAC-Pneumonie häufig normal.(37)

Eine Vielzahl von mykobakteriellen Organismen ist für Thoraxerkrankungen bei HIV-infizierten Patienten verantwortlich. Mycobacterium kansasii können fokale homogene Trübungen oder fokale oder diffuse heterogene Trübungen aufweisen. Es kann zu Kavitation kommen. Lymphadenopathie wird bei bis zu 25 % der Patienten beobachtet. Pleuraflüssigkeit ist selten.(38) Die Merkmale der Thoraxbildgebung anderer Arten von mykobakteriellen Infektionen können sich mit denen bei Tuberkulose überschneiden.(39) Es wurde eine zunehmende Zahl ungewöhnlicher Spezies berichtet. Zum Beispiel, Mycobacterium tilburgii Es wurde berichtet, dass es im Gegensatz zu dem zuvor beschriebenen verbreiteten Muster als lokalisierte Lungenerkrankung auftritt.(40)

HIV-infizierte Patienten können sich mit Pilzen infizieren, die in einigen Teilen der Welt endemisch sind.(41,42) Röntgenaufnahmen des Brustkorbs von Patienten mit Histoplasmose zeigen überwiegend bilaterale, diffuse, grobknötchenförmige Trübungen. Andere berichtete Befunde bei Patienten mit HIV-Erkrankung und klinisch nachgewiesener Histoplasmose umfassen Alveolarkonsolidierung, Hilusadenopathie, Kavitation, Pleuraflüssigkeit und normale Röntgenbefunde. (43-46)

Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, die im Südwesten der USA, im Nordwesten Mexikos oder in Regionen Mittel- und Südamerikas gelebt haben, können eine systemische Kokzidioidomykose entwickeln, obwohl das Aufkommen der wirksamen ART zu einem Rückgang der Inzidenz geführt haben könnte.(47) Röntgenaufnahmen des Brustkorbs bei diesen Patienten umfassen diffuse, grobe, knötchenförmige Trübungen, die nicht von denen im Zusammenhang mit Histoplasmose zu unterscheiden sind und den Befunden in einigen Fällen von Tuberkulose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung ähnlich sind. Andere berichtete Befunde umfassen Kavitation und in mindestens einem Fall CT-Nachweise einer Hilusadenopathie.(48-51) In einer großen Reihe von HIV-infizierten Patienten mit Kokzidioidomykose hatten 65 % eine diffuse retikulonoduläre Erkrankung, 14 % hatten fokale Befunde und 16% hatten normale Brustfilme.(52)

Bei HIV-infizierten Patienten können sich die Befunde einer Kryptokokken-Lungeninfektion von denen bei nicht immunsupprimierten Personen unterscheiden. Einige Studien haben eine stärker verbreitete heterogene Erkrankung festgestellt, aber ein Bericht besagt, dass eine höhere Wahrscheinlichkeit für fokale homogene Trübungen sowie eine größere Neigung zu Lungenknötchen und -massen besteht.(53) Röntgenaufnahmen des Brustkorbs bei Patienten mit dieser Infektion umfassen am häufigsten Hilar und mediastinale Adenopathie und diffuse, oft knötchenförmige, heterogene Trübungen. Größere, gut definierte Knötchen und kavitäre Läsionen sind ebenfalls häufig. Bei einigen Patienten wurden Pleuraerguss und Miliarterien beschrieben. (54-57)

Zahlreiche Fälle von invasiver Aspergillose wurden beobachtet. Röntgenologische Befunde des Thorax bei diesen Patienten können fokale Pneumonie, Erkrankungen der oberen Lappenhöhle und bilaterale retikuläre Trübungen umfassen. (58-60) Knötchen, Pleuraerguss und Adenopathie werden ebenfalls berichtet, treten jedoch weniger häufig auf.(61)

Bei den meisten Patienten tritt die Cytomegalievirus-(CMV)-Infektion gleichzeitig mit anderen opportunistischen Infektionen, insbesondere PCP, auf. Es gibt Kontroversen darüber, ob und inwieweit CMV tatsächlich zur Lungenpathologie beiträgt.(62) Ein Bericht besagt, dass eine positive Immunfärbung von CMV auf bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit auf die Notwendigkeit einer antiviralen Behandlung hinweisen kann.(63) Eine zuverlässige Diagnose hängt vom Nachweis von CMV-Einschlüssen ab auf Lungenbiopsien.(64) Bei einigen Patienten mit pathologisch nachgewiesener CMV-Pneumonie zeigen Röntgenaufnahmen des Thorax eine bilaterale, retikuläre, interstitielle Erkrankung. CT-Scans können bilaterale oder fokale heterogene Trübungen, matte oder konsolidierende Veränderungen und bei vielen Personen gut definierte einzelne oder mehrere Knötchen mit einem Durchmesser von bis zu 3 cm zeigen.(65) Abgrenzung dieser Infektion von PCP auf der Grundlage von Röntgenbefunden nicht möglich sein.

Konventionelle bakterielle Pneumonien treten bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung häufiger auf, obwohl die Inzidenz bei entsprechender Anwendung von ART zurückgegangen ist.(66) Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, und Staphylococcus aureus gehören zu den für diese Lungenentzündungen verantwortlichen Organismen. Die Röntgenuntersuchung des Thorax zeigt bei diesen Patienten in der Regel eine unilobäre oder multilobäre Luftraumkonsolidierung (dh die typische Anomalie, die durch diese Erreger bei Nicht-HIV-Infizierten verursacht wird). Zu den weiteren Befunden zählen parapneumonische Ergüsse.(67) Die klinische Besserung zeigt sich in der Regel innerhalb von Tagen nach entsprechender Antibiotikabehandlung röntgenologisch.

Nosokomiale bakterielle Infektionen werden typischerweise verursacht durch Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, und Lungenentzündung und in der Regel mit fokalen einseitigen homogenen Trübungen vorhanden, kann aber auch diffus und heterogen oder diffus und homogen sein. Pleuraergüsse wurden bei 10 % der Patienten in einer Serie beobachtet.(68)

Bronchitis, die häufig von denselben Erregern verursacht wird, die eine Lungenentzündung verursachen, tritt bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung häufiger auf.(69) Zu den Manifestationen gehören eine peribronchiale Verdickung und Tram-Tracking.(70) Diese Befunde sind nicht typisch für PCP und können bei der Unterscheidung helfen pyogene Infektionen durch PCP. Bronchiektasen werden ebenfalls beobachtet und mit CT-Scans besser beurteilt.(71)

Nokardie Infektionen wurden bei Patienten mit HIV-Erkrankung berichtet.(72) Bei einem HIV-infizierten Patienten im San Francisco General Hospital, Lungen- Nokardie verursachte eine homogene Konsolidierung im rechten Mittellappen. Kavitation in Bereichen homogener Konsolidierung wurde ebenfalls festgestellt.(73) In einer großen Serie zeigten Röntgenaufnahmen des Thorax bei 74 % der Patienten Luftraumtrübungen und bei 32 % Kavitation.(74)

Rhodococcus equi, ein grampositiver Bazillus, kann große, ziemlich dickwandige Hohlräume und Empyeme verursachen.(75) Es wird auch über Lymphadenopathie berichtet.(76,77) CT- und HRCT-Befunde umfassen homogene Trübungen mit Kavitation, Mattglastrübungen, zentrilobuläre Knötchen, und Baum-in-Knospe-Trübungen.(78)

Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung wird über eine pulmonale Toxoplasmose berichtet.(79-81) Die Röntgenaufnahme zeigt bei einigen Patienten schlecht definierte Knötchen, die über die Lunge verstreut sind,(82) und Pleuraflüssigkeit kann vorhanden sein.

Das typische Röntgenbild, das bei HIV-infizierten Patienten mit Kaposi-Sarkom (KS) beobachtet wird, besteht aus schlecht definierten knötchenförmigen Trübungen mit einem Durchmesser von etwa 1-2 cm, die über beide Lungen verstreut sind. Das Zusammenwachsen von Trübungen zu homogenen Konsolidierungsflächen wird später im Krankheitsverlauf beobachtet. Ebenfalls zu sehen sind diffuse, grobe, lineare Trübungen, insbesondere im perihilären und unteren Lungenbereich. Hilaradenopathie wird bei Patienten mit KS selten nachgewiesen, aber Pleuraflüssigkeit wird bei 35-50% der Patienten beobachtet.

Die Entwicklung von KS ist im Allgemeinen langsam, aber wenn eine Blutung auftritt, verschlechtert sich das Röntgenbild schnell. (83-85) Die zuvor erwähnten Röntgenbefunde des Thorax sind für KS praktisch pathognomonisch, ebenso wie das Auftreten von intrabronchialen Läsionen, die durch Bronchoskopie sichtbar gemacht werden, aber nuklearradiologische und CT-Scans werden gelegentlich in der Diagnose verwendet.(86,87) Normalerweise zeigen Patienten mit KS KS-bedingte radiologische Veränderungen im späten Krankheitsverlauf, obwohl pulmonale KS-Manifestationen in einigen berichteten Fällen vor den lymphokutanen Manifestationen auftraten.(88) Immun Das entzündliche Rekonstitutionssyndrom kann zu einem Aufflackern des pulmonalen KS führen.(89)

In einer Serie trat bei 10 % der AIDS-Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) eine intrathorakale Beteiligung auf.(90) Zu den Anomalien zählen Pleuraergüsse, hiläre und/oder mediastinale Lymphadenopathie, perihiläre retikulonoduläre Trübungen und gut definierte, schnell wachsende Knötchen mit einer Größe von 0,5-5,0 cm Durchmesser (Abbildung 1 und Abbildung 2). (91-93) Mindestens 1 dieser großen Knötchen kavitierte nach der Therapie. Es gibt einen Bericht über einen Fall eines primären pulmonalen Lymphoms mit Atelektase einer Lunge.(94) Das radiologische Erscheinungsbild der multizentrischen Castleman-Krankheit bei Patienten mit HIV-Infektion zeigt retikuläre und/oder noduläre heterogene Lungentrübungen, mediastinale Lymphknotenvergrößerung und, seltener Pleuraerguss.(95)

Obwohl Lungenkrebs bei Patienten mit AIDS beschrieben wurde, ist es umstritten, ob ein Ursache-Wirkungs-Zusammenhang besteht.(96,97-99) Eine Serie umfasste 22 junge HIV-seropositive Patienten mit Lungenkrebs.(100) Es ist unklar ob diese Neoplasmen mit einer HIV-Erkrankung zusammenfallen oder mit einer abnormalen Immunfunktion zusammenhängen könnten. In einer anderen Serie wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Lungenkrebs bei jungen Patienten in Populationen vor und nach der AIDS-Ära beobachtet. (101) In einer anderen Übersicht kamen die Autoren zu dem Schluss, dass AIDS-Patienten zwar in einem früheren Alter an Lungenkrebs erkrankt sind, ein eindeutiger Ursache-Wirkungs-Zusammenhang kann nicht hergestellt werden.(102) Eine kürzlich veröffentlichte Veröffentlichung legt nahe, dass ein höheres Lungenkrebsrisiko bei diesen Patienten auf eine höhere Raucherprävalenz zurückzuführen sein könnte.(103) Röntgenologische Befunde umfassen mediastinale Adenopathie, hiläre und parenchymale Massen, Atelektase und Pleuraergüsse.(104)

Die lymphozytäre interstitielle Pneumonitis (LIP) ist eine Indexdiagnose von AIDS bei Kindern und Jugendlichen. Röntgenaufnahmen des Thorax zeigen feine retikuläre oder retikulonoduläre Trübungen bei etwa einem Drittel der Patienten, grobe retikuläre Trübungen bei etwa 12% und kombinierte heterogene und verstreute homogene Trübungen bei etwas mehr als der Hälfte. (105) Die röntgenologischen Anomalien bleiben während des gesamten Verlaufs der HIV-Infektion stabil 75% der Patienten. Mit der Zeit kann sich eine Lymphadenopathie entwickeln. (106) Das röntgenologische Erscheinungsbild der LIP kann von dem der PCP nicht zu unterscheiden sein. Die CT zeigt kleine Knötchen in einer peribronchovaskulären Verteilung und Mattglastrübungen. (107) Die HRCT kann bei normalem Thoraxbild perilymphatische und subpleurale Knötchen aufdecken. (108) Die Behandlung mit antiretroviralen Wirkstoffen hat ein gemischtes Ansprechen hervorgerufen, kann aber sicherlich zu einer Verbesserung der klinische und radiologische Befunde.(109,110)

Patienten mit HIV-assoziiertem Lymphadenopathie-Syndrom zeigen normalerweise eine subdiaphragmatische Lymphadenopathie und Splenomegalie. Bei Patienten mit diesem Syndrom allein wurde keine signifikante hiläre oder mediastinale Adenopathie auf Thoraxröntgenaufnahmen oder CT-Scans berichtet. Das Vorliegen einer hilären oder mediastinalen Adenopathie bei einem Patienten mit HIV-Erkrankung und dem Lymphadenopathie-Syndrom weist auf die Möglichkeit von Lymphomen, KS, Tuberkulose oder Pilzerkrankungen hin. Gelegentlich zeigt ein Röntgenthorax bei diesen Patienten eine vergrößerte Milz. Abdominale oder retroperitoneale Lymphknoten mit zentraler Nekrose im CT sind ebenfalls unwahrscheinlich auf ein HIV-Lymphadenopathiesyndrom zurückzuführen. In einigen Fällen kann eine Nadelaspiration oder Exzisionsbiopsie erforderlich sein, um Lymphome, KS, mykobakterielle Erkrankungen oder andere Infektionen auszuschließen.

Bei Behandlung mit wirksamer ART können Patienten mit zuvor ruhenden opportunistischen Infektionen neue oder wiederkehrende klinische und radiologische Krankheitsbefunde zeigen. (111, 112, 113) Dieses Phänomen wurde bei atypischen Mykobakterien, Pilzen und Viren berichtet. Auch eine Verschlechterung der Tuberkulose kann beobachtet werden.(114) Einige Fälle von Sarkoidose, die nach Beginn der ART begannen, wurden ebenfalls erkannt.(115) Ein Fall von Zysten- und Knötchenbildung, die nicht mit einer definitiven rezidivierenden Infektion verbunden war, wurde bei einem Patienten mit früherer TB . berichtet .(116)

In einer Überprüfung von 351 Patienten mit HIV-Infektion und mutmaßlicher PCP wurde bei 67 Patienten letztendlich kein PCP festgestellt. 16 dieser Patienten hatten eine unspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP). Die Diagnosen waren aufgrund der klinischen Merkmale nicht unterscheidbar, obwohl diejenigen mit NSIP höhere CD4-Zahlen aufwiesen. Interstitielle Trübungen waren der häufigste Befund eines Brustfilms bei NSIP. Bei 6 Patienten waren diese diffus und bei 8 nahmen sie weniger als 2 Quadranten ein. Ein Patient hatte diffuse alveoläre Trübungen, ein anderer einen normalen Film.(117)

Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, die zur Röntgenuntersuchung des Gastrointestinaltrakts (GI) überwiesen werden, weisen eine hohe Inzidenz und ein breites Spektrum auffälliger Befunde auf. Obwohl Patienten mit endoskopisch bestätigten Magen-Darm-Infektionen eine normal erscheinende Bariumstudie haben können, ist die Kontrastmittelradiographie im Allgemeinen relativ empfindlich (aber nicht spezifisch) beim Nachweis von Magen-Darm-Infektionen und Tumoren. Eine potenziell wichtige Beobachtung ist das Vorhandensein multifokaler Bereiche mit Beteiligung des Gastrointestinaltrakts (z. B. Duodenum plus Dünndarm oder Dickdarm) bei den meisten Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und gastrointestinaler Pathologie. (118) Multifokale Anomalien sind in der Allgemeinbevölkerung selten. unabhängig von der Art der GI-Pathologie. Bei der HIV-Erkrankung können multiple Herde von KS, weit verbreitete opportunistische Infektionen, multiple opportunistische Infektionen, koexistenter Tumor und Infektion oder sogar koexistierende Tumoren (z. B. KS und Lymphom) multifokale Anomalien verursachen.(119)

Der Nachweis multifokaler gastrointestinaler Anomalien kann ein wichtiger Indikator für eine HIV-Infektion bei nicht diagnostizierten HIV-Risikopatienten sein. Bei Patienten, bei denen bereits eine HIV-Infektion diagnostiziert wurde, hilft die Barium-Radiographie des Magen-Darm-Trakts, diejenigen Personen zu identifizieren, die eine Endoskopie benötigen, und die Auswahl der Biopsiestellen zu lenken. Die Radiographie mit Barium ist auch wertvoll, um leicht behandelbare, nicht mit HIV in Zusammenhang stehende Zustände, wie z. B. Magengeschwüre, die mit einer HIV-Infektion koexistieren können, zu erkennen. CT-Scans können Informationen über intraluminale sowie solide Organ- oder Lymphknotenerkrankungen liefern. Ultraschall kann als alternatives Verfahren nützlich sein, wenn der Zugang zu fortgeschrittener Bildgebung eingeschränkt ist.(120)

Infektionen der Leber und des Gallensystems mit einer Reihe von Organismen können zu einzelnen oder multiplen Leberabszessen oder zu verschiedenen Formen der Gallenbeteiligung führen, einschließlich papillärer Stenose und sklerosierender Cholangitis. Eine papilläre Stenose führt zu einer Dilatation des Gallengangs und einer verzögerten Entleerung des Kontrastmittels in das Duodenum sklerosierende Cholangitis mit fokalen Strikturen und Erweiterungen der intra- und extrahepatischen Gallengänge. Beide Formen der Gallenwegserkrankung können gleichzeitig auftreten, und gelegentlich werden lange Gallengangsstrikturen beobachtet. Lebererkrankungen können mit CT oder Ultraschall diagnostiziert werden. Gallenwegserkrankungen können mit CT, Ultraschall oder endoskopischer retrograder Cholangiopankreatikographie (ERCP) diagnostiziert werden. (121, 122)

Candida albicans ist der opportunistische Organismus, der bei Patienten mit HIV-Erkrankung am häufigsten den GI-Trakt befällt. Die Röntgenbefunde von Kandidat (moniliale) Ösophagitis reichen von leichten Schleimhautunregelmäßigkeiten des proximalen bis mittleren Ösophagus bis hin zu diffusen Knoten, Kopfsteinpflaster, ausgedehnter Plaquebildung und gelegentlich tiefen Ulzerationen. In seltenen Fällen handelt es sich um große Pilzbälle und Bezoare. Invasive Candidiasis kann einen primären oder sekundären Tumor der Speiseröhre nachahmen und eine Verengung des Lumens und eine masseartige Verdickung der Speiseröhrenwand verursachen. (118) Eine Verbreitung ist ungewöhnlich, kann jedoch zu Leber-, Milz- oder Nierenabszessen führen.(123)

CMV und andere Herpesviren können eine Ösophagitis verursachen, die röntgenologisch nicht von zu unterscheiden ist Kandidat Infektion in kontrastmittelverstärkten Studien. Charakteristischer sind jedoch flache Ulzerationen mit einem umgebenden Ödemhof oder tiefe, längsgerichtete Ulzera. Knötchenförmige oder vertikale lineare Plaques sind eine weitere Manifestation. In einigen Fällen ähneln die röntgenologischen Merkmale der CMV-Gastritis (flache Geschwüre und vergrößerte Falten) denen anderer Formen der Gastritis (Abbildung 3).(124,125)

Häufiger betrifft CMV den Dünndarm und Dickdarm und verursacht eine Krankheit, die klinisch, radiologisch und pathologisch eine idiopathische entzündliche Darmerkrankung oder ischämische Kolitis vortäuschen kann. (126) Kontrastmittelunterstützte Studien bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer CMV-Kolitis können oberflächliche Erosionen zeigen, granuläre Schleimhaut, Spasmus und prominente submuköse noduläre Vertiefungen (2-4 mm), die eine lymphoide noduläre Hyperplasie darstellen. Bei Personen mit schwerer Erkrankung können Studien offene Ulzerationen, submuköse Blutungen ("Daumenabdruck") und Perforationen aufdecken. Die Befunde können in einigen Serien diffus sein oder eine fokale Beteiligung des Blinddarms überwiegt. CT-Scans zeigen typischerweise eine umlaufende Dickdarmwandverdickung mit submukösen Ödemen und Hyposchwäche. Normalerweise sind der Blinddarm und der Colon ascendens betroffen, aber andere Bereiche können abnormal sein. Lymphadenopathie wird normalerweise nicht gesehen. (119)

Bei Patienten mit HIV-Erkrankung und Kryptosporidiose sind die röntgenologischen Manifestationen in kontrastmittelunterstützten Studien unspezifisch und vielfältig und reichen von diffuser, regelmäßiger Verdickung der Zwölffingerdarm- und Jejunalfalten bis hin zu einem desorganisierten, unregelmäßigen Faltenmuster. Im Dünndarm und seltener im Dickdarm ist eine erhöhte Sekretion röntgenologisch als Verdünnung und Ausflockung des intraluminalen Bariums erkennbar.CT-Scans können ähnliche Befunde einer Dünndarmdilatation, einer Wandverdickung und einer erhöhten Sekretion zeigen.(127) Eine Antrumverengung wurde beschrieben, wenn der Magen betroffen ist.(128) Es wurde auch über benigne Pneumatosen berichtet.(129) Einige Forscher berichten von einem Muster von diffuser Kolitis, wenn der Parasitenbefall mehrere Monate andauert. (118,130)

Patienten mit einer HIV-Erkrankung haben eine erhöhte Inzidenz von Infektionen mit atypischen Mykobakterien, insbesondere MAC. Patienten mit einer disseminierten MAC-Infektion im Zusammenhang mit einer HIV-Erkrankung klagen häufig über systemische und abdominale Symptome, insbesondere Nachtschweiß, Bauchschmerzen, Durchfall und Gewichtsverlust. Kliniker erhalten in dieser Umgebung häufig Bariumstudien des GI-Trakts und des Abdomens. Die häufigsten CT-Befunde sind vergrößerte retroperitoneale und mesenteriale Lymphknoten (42 %), Hepatomegalie (50 %), Splenomegalie (46 %) und Dünndarmwandverdickung (14 %). (131)

Bariumstudien des oberen Gastrointestinaltrakts können Ösophagusulzerationen oder pathologische Veränderungen des Dünndarms zeigen, die durch verdickte, verzerrte Falten und erhöhte Sekretionen gekennzeichnet sind.(132) Die CT des Abdomens zeigt häufig (ᢈ%) eine große, voluminöse, retroperitoneale und mesenteriale Adenopathie.(133 .) ) Die Lymphknoten sind normalerweise gruppiert und haben einen einheitlichen Schwächungswert, im Gegensatz zu den Lymphknoten bei Tuberkulose, die häufiger eine geringe zentrale Schwächung aufweisen und normalerweise größer sind.(134) Eine Hepatomegalie kann vorhanden und schwerwiegend sein(127) und ist wahrscheinlicher in MAC als in M Tuberkulose (134) In den meisten Fällen zeigen die durch CT-gesteuerte Biopsie gewonnenen Proben definitiv große, schaumige Makrophagen, die mit säurefesten Bakterien gefüllt sind. Die intrazellulären, stäbchenförmigen Organismen können sich auch mit Periodsäure-Schiff (PAS)-Färbung positiv färben. Dieses letztgenannte Merkmal, die klinische Präsentation sowie die Röntgen- und CT-Befunde ähneln den Befunden bei Morbus Whipple, was zur Bezeichnung einer abdominalen MAC-Infektion als "Pseudo-Whipple-Krankheit" führt und darauf hindeutet, dass der Darm eine Eintrittspforte in disseminierte sein könnte MAC.(135)

Ösophagitis sekundär zur Ausbreitung von M Tuberkulose aus Mediastinalknoten kann zu Barium-Röntgen- und CT-Befunden von extrinsischen Raumforderungen, Ulzerationen, Nebenhöhlen- und Fistelgängen führen. Die tuberkulöse Kolitis tritt hauptsächlich in der Nähe des Ileozökalbereichs auf, und kontrastmittelunterstützte CT-Scans können eine verdickte Darmwand zeigen. Nekrotische Lymphknoten mit schwach abgeschwächten Zentren können in Verbindung mit Tuberkulose beobachtet werden.(127,134) Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung besagt, dass Lymphknoten mit zentraler geringer Abschwächung häufiger sind und dass Lymphknoten größer sind (im Mittel 4,0 cm bzw. 2,0 cm) mit tuberkulöse Beteiligung als bei MAC.(134)

Diese Reaktion auf eine Infektion mit Bartonella henselae und Bartonella quintana führt zu einer kutanen und systemischen Hämangioproliferation, insbesondere bei Patienten mit stark reduzierten CD4-Zahlen. In Lymphknoten führt dies zu einer Hyperschwächung. In der Leber wird die Krankheit als Peliosis hepatis bezeichnet und kann als multiple blutgefüllte Zysten auftreten. Auch die Milz kann an diesen Läsionen mit geringer Dämpfung beteiligt sein. Wenn die Zysten größer als 2 cm sind, umfasst das Differential eine bazilläre Angiomatose und ein Lymphom. Die Kombination aus hyperattenuierenden Lymphknoten, größeren Läsionen mit geringer Dämpfung in Leber und Milz und einer starken Abnahme der CD4-Zahlen deutet auf eine bazilläre Angiomatose hin.(119)

Wo eine wirksame ART zur Verfügung steht, haben sich die Inzidenz von KS und die Aussichten für betroffene Patienten verbessert. (136) Eine frühe Lymphknoten- und viszerale Beteiligung ist bei HIV-assoziierten KS häufig, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Immunsuppression. Spät im Verlauf der HIV-Erkrankung können Läsionen praktisch jedes Organsystem betreffen. Die Endoskopie zeigt, dass fast 50 % der Patienten mit mukokutaner KS auch GI-KS haben, obwohl die Bariumradiographie nur eine Minderheit dieser Läsionen zeigt.(137) KS kann jeden Teil des GI-Trakts vom Pharynx bis zum Anus betreffen. Die meisten Personen mit GI-Läsionen sind asymptomatisch, obwohl fortgeschrittenere KS GI-Blutungen, Obstruktion, Perforation und Durchfall beinhalten können. Es wurde über einen Fall von Invagination durch eine ileale KS-Läsion berichtet. (138) Die typischen radiologischen Manifestationen der GI KS sind submuköse Plaques, einige mit zentralen Ulzerationen ("Ziel"- oder "Bull's-Eye"-Läsionen). Größere polypoide Raumforderungen sind relativ häufig umlaufend und diffus ausbreitende Läsionen sind selten.

Erste Berichte über CT-Befunde bei HIV-assoziierten KS betonten die Ähnlichkeiten mit dem Lymphadenopathie-Syndrom.(139) Splenomegalie und leichte retroperitoneale und mesenteriale Knotenvergrößerung sind beiden gemeinsam und weisen nicht unbedingt auf eine weit verbreitete Beteiligung an KS hin, insbesondere wenn die Lymphknoten 601,5 cm im größten Durchmesser.

Eine sperrige Knotenvergrößerung kann jedoch der einzige CT-Beweis für eine abdominale KS sein. KS-betroffene Knoten können eine signifikante Kontrastmittelanreicherung aufweisen.(140) Bulkige Adenopathie bei HIV-assoziierter KS kann radiologisch nicht von Lymphomen oder Infektionen wie MAC unterschieden werden, und weitere Untersuchungen durch eine Feinnadelaspirationsbiopsie können erforderlich sein.(141)

Obwohl die charakteristischen "Ziel"-Läsionen von KS, die in Luftkontraststudien des GI-Trakts zu sehen sind, in CT-Studien selten offensichtlich sind, kann eine Wandverdickung größere fokale Massen identifizieren. Der CT-Nachweis von fokalen kleinen Leber- oder Milzläsionen von KS ist selten. Diese Läsionen können bei verzögerten Scans eine Verstärkung aufweisen. (142)

Wie bei KS in retroperitonealen Knoten weist KS in Leber oder Milz ein unspezifisches CT-Erscheinungsbild auf, und eine Biopsie kann erforderlich sein, um sie von anderen neoplastischen oder infektiösen Ursachen zu unterscheiden. Normalerweise besteht die Beteiligung von Leber und Milz aus mikroskopischen Herden entlang von Gefäßen und ist röntgenologisch nicht sichtbar. Bei bis zu 41 % der Patienten mit KS kann jedoch eine unspezifische Hepatosplenomegalie beobachtet werden.(119) Da die KS praktisch jedes Organ betreffen kann, kann sie ungewöhnliche intraabdominale Läsionen hervorrufen, die im CT leicht nachweisbar sind und einer CT-gesteuerten Biopsie zugänglich sein können. Unserer Erfahrung nach ist die Feinnadelaspirationsbiopsie bei der Diagnose einer HIV-assoziierten KS zuverlässig. Anfärbungen von Biopsieproben zeigen kohäsive Ansammlungen von milden Spindelzellen, die in charakteristischen schlitzartigen Räumen angeordnet sind.

Neben KS wird eine Vielzahl aggressiver B-Zell-Lymphome mit einer HIV-Erkrankung in Verbindung gebracht. Bis heute ist NHL das häufigste Lymphom bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung. Es kann jedoch auch die Hodgkin-Krankheit auftreten.

Bei einigen Patienten treten die Manifestationen eines Lymphoms vor denen einer fortgeschrittenen HIV-Erkrankung auf. In einem Bericht über NHL bei 90 homosexuellen Männern(90) gehörten zu den einzigartigen Manifestationen eine hohe Prävalenz einer extranodalen Beteiligung bei HIV-assoziierten Lymphomen, die das Gehirn und das Knochenmark sowie abdominale, viszerale und mukokutane Stellen betrafen (Abbildung 4) . Von den 90 Patienten hatten 88 extranodale Beteiligungsstellen. Darüber hinaus wiesen Patienten mit HIV-assoziierten Lymphomen typischerweise hochmaligne histologische Subtypen und fortgeschrittene Stadien des NHL auf.

Ein signifikanter Prozentsatz der Patienten mit HIV-assoziierten Lymphomen weist fokale Leber- und Milzläsionen auf (Abbildung 5). Leber und Milz sind normalerweise normal groß, können sich jedoch vergrößern, wenn fokale Läsionen vorliegen.(143) In einer Serie von 19 HIV-bedingten Lymphomen hatten 26 % der Patienten mit NHL biopsiebewiesene fokale Leberläsionen im Vergleich zu 4-6 % der Patienten ohne HIV-Erkrankung.(144) Bei Patienten mit relativ diffuser Leberbeteiligung des Lymphoms sind kleinere mikroskopische Herde (ə cm) gelegentlich auf kontrastmittelunterstützten CT-Bildern schwer zu erkennen. Die Sonographie kann nützlich sein, um eine desorganisierte hepatische Echogenität mit kleinen echoarmen Herden bei Patienten mit Hepatomegalie und ohne offensichtliche fokale Läsionen auf CT-Scans darzustellen. Eine sperrige retroperitoneale und mesenteriale Adenopathie ist häufig. Die Knoten sind in der Regel von Weichteiltrübung und neigen nicht zur Anreicherung durch intravenöses Kontrastmittel, wie dies der Fall ist, wenn die Ursache KS ist.(140) Bei einer enteralen Beteiligung können Bariumuntersuchungen unregelmäßig verdickte Magen- oder Darmfalten zeigen.(127)

Die HIV-assoziierte Hodgkin-Krankheit scheint wesentlich seltener zu sein als die HIV-assoziierte NHL. Die Merkmale der Hodgkin-Krankheit sind jedoch in der Bevölkerung mit HIV-Erkrankung charakteristisch. Patienten mit HIV-Krankheit und Hodgkin-Krankheit weisen typischerweise eine Hodgkin-Krankheit im Stadium III oder IV mit gemischter Zellularität oder nodulär sklerosierender Histologie auf. Darüber hinaus umfassen ungewöhnliche Manifestationen der Hodgkin-Krankheit eine Beteiligung der Haut über den betroffenen Lymphknoten und eine Beteiligung des Knochenmarks ohne Milzläsionen. In einer Reihe von 10 Patienten mit HIV-bedingter Hodgkin-Krankheit, die am San Francisco General Hospital untersucht wurden, wiesen 2 Patienten voluminöse Mesenterialknotenmassen auf, ein ungewöhnliches Merkmal der Hodgkin-Krankheit in der nicht HIV-infizierten Bevölkerung. Darüber hinaus zeigte das CT-Scannen nicht zusammenhängende Stellen mit Knotenbeteiligung, an denen eine Beckenadenopathie ohne periaortale Beteiligung auftrat.

Die CT-gesteuerte perkutane Nadelbiopsie vergrößerter Lymphknoten kann bei der Diagnose von Lymphomen sehr hilfreich sein. Obwohl die Technik beträchtliche zytologische Fähigkeiten erfordert, hat die Feinnadelbiopsie die Diagnose und Subtypisierung der meisten HIV-bezogenen Lymphome bei Patienten, die im San Francisco General Hospital behandelt werden, ermöglicht.

Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung werden neurologische Anzeichen und Symptome durch eine Vielzahl von Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS), Tumore und direkte Auswirkungen von HIV auf Nervengewebe verursacht. CT-Scans und Magnetresonanztomographie (MRT) sind wichtige Instrumente für die Früherkennung und Nachsorge der Behandlung dieser Prozesse, obwohl eine genaue Diagnose schwierig bleibt und die endgültige Prognose in der Regel schwerwiegend ist.(145)

Das häufigste Auftreten von unbehandeltem Toxoplasma gondii Enzephalitis auf CT-Scans besteht aus mehreren tiefen und oberflächlichen Läsionen in beiden Großhirnhemisphären, die mit Ödemen und Masseneffekten verbunden sind. Die Läsionen befinden sich charakteristischerweise am kortikomedullären Übergang und in den Basalganglien.(146) Die Läsionen sind in der kontrastmittelunterstützten CT oder MRT typischerweise ringaufnehmend.

Das CT-Erscheinungsbild von Toxoplasma Enzephalitis ist nicht pathognomonisch, zum Beispiel kann Toxoplasmose röntgenologisch nicht von einem primären ZNS-Lymphom zu unterscheiden sein. In vielen Fällen wiederholte CT-Bildgebung nach Anti-Toxoplasma Medikamente verabreicht wurden, können die Diagnose unterstützen. Wenn die Läsion auf Toxoplasma, serielle CT-Scans zeigen eine fortschreitende Abnahme von kontrastmittelverstärkten Läsionen, Ödemen und Raumforderungen innerhalb von 2-4 Wochen nach der Behandlung. Klinische Besserung tritt normalerweise innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung ein. Bei kontinuierlicher und langfristiger medikamentöser Therapie kommt es zu einer Heilung, wie die Normalisierung einiger Scans und bei anderen das Auftreten von Enzephalomalazie-Bereichen zeigt. Aufgrund anhaltender zellulärer Immundefekte bei Patienten mit HIV-Erkrankung kann sich dieser Heilungsprozess jedoch umkehren, wenn die medikamentöse Therapie unterbrochen wird. CT-Scans sind ein zuverlässiger Indikator für wiederkehrende Läsionen, die genauso aussehen wie die ursprünglichen Läsionen. In einem Bericht wurde gezeigt, dass die Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)-Thallium-Kern-Scans Toxoplasmose (negative Untersuchung) von Lymphomen (positive Untersuchung) unterscheiden kann.(147) In einigen Einrichtungen wurde sequenzielles Thallium-Gallium-Scanning verwendet, um zwischen Toxoplasmose und Lymphom.(148) Wenn der klinische Status und die CT-Scans kein zufriedenstellendes Ansprechen auf die medikamentöse Therapie zeigen, kann eine Biopsie von ZNS-Läsionen gerechtfertigt sein.

MRT scheint empfindlicher als CT-Scans bei der Erkennung von HIV-bedingten ZNS-Pathologien.(149) Wenn CT-Bilder keine Läsion zeigen, die für eine Biopsieprobe zugänglich ist, ist MRT eine nützliche Ergänzung. Einige Forscher glauben, dass die MRT die Methode der Wahl für alle HIV-bezogenen ZNS-Pathologien ist und in den meisten Fällen eine CT-Untersuchung überflüssig macht.

Viele Fälle von Enzephalitis und Enzephalopathie sind direkte oder immunologisch vermittelte Folgen einer HIV-Infektion. Klinische Manifestationen des AIDS-Demenzkomplexes, einschließlich Persönlichkeitsveränderungen, Verwirrung, Gedächtnisverlust und motorische Defizite, entwickeln sich über Wochen bis Monate. Der häufigste CT-Befund bei Patienten mit HIV-Enzephalitis ist diffuse Atrophie und Sulkusdilatation.(150) CT-Scans können auch Läsionen mit geringer Dämpfung in der weißen Substanz erkennen, obwohl die MRT in dieser Hinsicht empfindlicher ist.(150,151) Die MRT zeigt ein erhöhtes Signal auf T2-gewichteten Bildern der periventrikulären weißen Substanz und des Centrum semiovale bei Patienten mit HIV-Enzephalitis und eine diffuse Zunahme der Signalintensität der weißen Substanz auf Langzeit-Wiederholungs-(TR)-Bildern mit HIV-Leukenzephalopathie.(152) Kein Masseneffekt oder Verstärkung von diese Läsionen werden demonstriert. Progressive Atrophie ist in Folgestudien manifest und spiegelt eine klinische Verschlechterung wider. Diese Korrelation ist jedoch nicht perfekt, und einige Patienten mit klinischer Erkrankung können normale Studien haben. Einige Forscher vermuten, dass eine ART einschließlich Zidovudin sowohl zu einer klinischen Verbesserung als auch zu einem Nachweis einer solchen Verbesserung bei der MRT führt.(151,153) Obwohl eine wirksame antiretrovirale Therapie die Häufigkeit vieler HIV-assoziierter Erkrankungen reduziert, konnte in mindestens einer Autopsiestudie keine Abnahme der HIV-Enzephalopathie festgestellt werden nachdem eine wirksame ART verfügbar wurde.(154) MRT-Studien mit einer kleinen Anzahl von Patienten, die eine ART erhielten, haben gezeigt, dass eine anfängliche Verschlechterung bei der Bildgebung von einer endgültigen klinischen Verbesserung gefolgt sein kann und dass sich die Signalanomalien bei nachfolgenden Untersuchungen stabilisieren oder sogar zurückbilden können.(155 ) Bei einer anderen Serie von Patienten, bei denen ein viraler Rebound unter ART auftrat, wurde jedoch über eine schwere Enzephalopathie berichtet, die möglicherweise mit dem wiederhergestellten Immunstatus der Patienten zusammenhängt.(156)

Cryptococcus neoformans ist eine häufige Ursache für opportunistische ZNS-Infektionen bei Patienten mit AIDS. CT-Scans können unspezifische Befunde wie Atrophie oder Hydrozephalus zeigen. MRT kann fokale parenchymale Kryptokokkome, Zysten, miliare Parenchymerkrankungen oder erweiterte Virchow-Robin-Räume zeigen.(157)

ZNS-Tuberkulose kann verschiedene Formen annehmen. Tuberkulöse Meningitis tritt häufiger in Gebieten auf, in denen endemische tuberkulöse Infektionen häufig sind. Eine ZNS-Infektion tritt ohne Anzeichen einer Tuberkulose an anderer Stelle im Körper auf. Die kontrastmittelunterstützte CT-Untersuchung zeigt eine meningeale Anreicherung in der Nähe der basalen Zisternen und über der Großhirnrinde. Ein kommunizierender Hydrozephalus ist relativ häufig und Veränderungen können mit CT-Scans verfolgt werden. Auch Infarkte, am häufigsten im Bereich der mittleren Hirnarterie, treten auf. Tuberkulome treten im Allgemeinen in der supratentoriellen Region auf, insbesondere im Frontal- und Parietallappen bei Erwachsenen und in der infratentoriellen Region bei Kindern. Tuberkulome können einzeln oder multipel auftreten, und kontrastmittelunterstützte CT-Scans können eine Ringverstärkung mit unregelmäßigen Wänden zeigen. Ödeme umgeben oft die Läsionen. Tuberkulöse Abszesse sind selten, können einzeln oder multipel auftreten und sind oft nicht von pyogenen Abszessen zu unterscheiden. Typisch ist die Kontrastverstärkung der Wände.(158)

Die MRT ist möglicherweise empfindlicher als die CT, um eine tuberkulöse Infektion des ZNS zu erkennen. Bei tuberkulöser Meningitis zeigen Gadolinium-verstärkte T1-gewichtete Bilder eine meningeale Anreicherung in den basalen Zisternen, in den Sulci und über der Konvexität des Gehirns. Andere Befunde, die eher durch MRT als durch CT erkannt werden, sind kommunizierender Hydrozephalus, Tuberkulome und Infarkte.

Im MRT zeigen Tuberkulome auf T1-gewichteten Bildern eine Hypointensität relativ zum Hirngewebe und sind auf T2-gewichteten Bildern hyperintens, wenn das Tuberkulom ein verkäsendes Flüssigkeitszentrum aufweist. Tuberkulome mit soliden Zentren können hypointense oder isointense T1- und T2-gewichtete Bilder aufweisen. Gadolinium-verstärkte T1-gewichtete Bilder zeigen eine Randverstärkung und Läsionen können von pyogenen Abszessen nicht zu unterscheiden sein. Die Auflösung der Läsionen kann nach einer antituberkulösen Therapie mit CT oder MRT überprüft werden.(159)

Diese ZNS-Infektion wird durch das JC-Virus verursacht, ein opportunistisches humanes Polyomavirus. Die Infektion ist durch mehrere Herde der Demyelinisierung der weißen Substanz gekennzeichnet. Die Reaktivierung des Virus in immundefizienten Wirten kann eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) verursachen. Klinisch präsentieren sich Patienten mit verändertem mentalen Status, Persönlichkeitsveränderungen, Gedächtnisverlust oder sensorischen Anomalien. Charakteristischerweise zeigt das CT-Scannen eine oder mehrere Läsionen der weißen Substanz mit geringer Dämpfung. Masseneffekt und Kontrastmittelanreicherung sind nicht üblich, können aber auftreten. (160,161) Die MRT ist bei der Diagnosestellung empfindlicher als die CT. T2-gewichtete Bilder zeigen eine erhöhte Signalintensität in der periventrikulären und subkortikalen weißen Substanz. Der Parietooccipital- und der Frontallappen sind häufiger betroffen. Eine bilaterale Beteiligung ist üblich. Die MRT zeigt in der Regel iso- oder hypointense T1-gewichtete Bilder und eine erhöhte Signalintensität in T2-gewichteten Bildern. Die Befunde können von denen im Zusammenhang mit HIV-Enzephalitis nicht zu unterscheiden sein, obwohl letzterer Prozess häufiger diffus und periventrikulär ist, während PML häufiger subkortikal und fokal ist(151) und Läsionen der HIV-Enzephalitis auf T1-Bildern tendenziell isointens sind, während PML im Allgemeinen ist hypointens. Neuere Arbeiten legen nahe, dass Magnetresonanzspektroskopie und Magnetisierungstransfer-Bildgebung, eine andere Art von MRT, bessere Modalitäten für die Diagnose und Nachverfolgung dieser Krankheit sein könnten.(162) Effektive ART hat zu einer gewissen Verbesserung der Morbidität und des Überlebens geführt, aber auch zu einer einige Fälle zu einer Verschlechterung als Folge eines vermuteten entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms.(163)

NHL ist die häufigste Neubildung des ZNS bei HIV-Patienten und tritt fast ausschließlich bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung auf. Symptome sind Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Krampfanfälle, Kopfschmerzen und Verwirrtheit. Das intrakranielle Lymphom liegt im Allgemeinen zentral in den Basalganglien, im Thalamus oder im Corpus callosum. Bei bis zu der Hälfte der Patienten mit ZNS-NHL zeigt die Bildgebung multiple Läsionen. Bei AIDS-Patienten neigen Lymphome dazu, nekrotisch zu sein, und viele Läsionen sind auf CT-Bildern hypodens, auch eine Ringverstärkung dieser Läsionen kann festgestellt werden. Die Differenzierung von Lymphomen von Toxoplasmose kann äußerst schwierig sein. Häufig wird ein Therapieversuch gegen Toxoplasmose durchgeführt und anschließende CT-Bilder angefertigt, um zu sehen, ob die Läsion abgeklungen ist. Wenn keine Auflösung festgestellt wird, kann eine Biopsie erforderlich sein, um ein Lymphom oder eine andere Infektion auszuschließen. Wie oben erwähnt, kann die SPECT-Thallium-Kernuntersuchung Toxoplasmose (negative Untersuchung) von Lymphomen (positive Untersuchung) unterscheiden.(147) Sequenzielle Thallium-Gallium-Untersuchungen sind ebenfalls nützlich.(148) MRT-Befunde von iso- oder hypointensem Signal im Vergleich zu Hirnparenchym, on nicht nur T1-, sondern auch T2-gewichtete Bilder, weisen sehr auf ein Lymphom hin. Da in den Läsionen Nekrosen auftreten, können T2-gewichtete Bilder leicht hyperintens werden.Gadolinium-T1-gewichtete Bilder zeigen eine dichte feste oder ringförmige Anreicherung.(147) Es gab einige Arbeiten zur Unterscheidung zwischen benignen und malignen Hirnläsionen mit Magnetresonanzspektroskopie, aber ihre Wirksamkeit für diesen Zweck ist fraglich.(164) Eine aktuelle Übersicht über mehrere Patienten mit Lymphomen deuten darauf hin, dass sich die Muster ändern und spontane Blutungen, nicht verstärkende Läsionen und diffuse Erkrankung der weißen Substanz umfassen.(165)


Fledermaus (Guano) Mykobiota

Da viele Fledermausarten nachtaktive Tiere sind, die in Höhlen schlafen, viel häufiger als in Baumhöhlen, könnten Höhlen als natürliche Lebensräume angesehen werden Chiroptera (Kunz 1982). Obwohl Pilze in Höhlen eine Vielzahl von Substraten besiedeln können, wie Höhlensedimente, Vermiculationen an Höhlenwänden, Kadaver und Kot von Troglobiten oder Troglophilen (Nováková 2009), wird Fledermausguano nach Ogórek et al. (2016) das am besten geeignete Substrat für das Wachstum und die Vermehrung von Pilzen. Da Höhlen in der Regel als oligotroph ohne Primärproduktion gelten, sind Fledermaus-Guanohaufen eine wichtige Quelle für organisches Material (Ferreira 2019). Es hängt davon ab Chiroptera Ernährung werden drei Arten von Fledermausguanos beschrieben. Die Mehrheit der troglophilen Mikrofledermäuse (ehemalige Mikrochiropteren) aus den nördlichen gemäßigten Klimazonen sind daher insektenfressend, ihr Guano ist feinkörnig und besteht aus kleinen Stücken der Insektenkutikula. Chitin-abbauende Saprobes könnten als die ersten Kolonisatoren neu angelegter Guano-Haufen in Höhlen mit insektenfressenden Fledermäusen angesehen werden. Auf der anderen Seite Megabats (Pteropodidea oder Yinpterochiroptera) sind überwiegend frugivore, und ihre geografische Verbreitung umfasst tropische Regionen der Alten Welt sowie Australien. Guano von fruchtfressenden Fledermäusen enthält kleine unverdaute Samen, die leicht von Saprobes besiedelt werden können. Hämatophage oder Vampirfledermäuse (Desmodontinae) sind in Mittel- und Südamerika beheimatet und ihr Guano ist von pastöser Konsistenz und rötlicher Farbe oder manchmal schwarz mit pudriger Konsistenz (Gnaspini 2012). Alle Arten von Guano (von insektenfressenden, frugivonen und hämatophagen Fledermäusen) sind geeignete Substrate für die Pilzbesiedelung. Untersuchungen in einer Sandsteinhöhle Meu Rei im Catimbau-Nationalpark (Brasilien) zeigten, dass sich der Pilzreichtum zwischen insektenfressenden, frugivoren und hämatophagen Fledermäusen oder zwischen frischem und nicht frischem Guano nicht stark unterscheidet, während die Häufigkeit der Guanoarten in Bezug auf die Verbreitung von Pilzen in aufsteigender Reihenfolge: frugivorous< hämatophage< insektenfressend (Cunha et al. 2020). Sobald sich eine Pionierpilzgemeinschaft etabliert hat, setzt sich eine weitere heterotrophe Sukzession fort, gefolgt von Veränderungen in der Gemeinschaftsstruktur und den physikalisch-chemischen Eigenschaften von Guano (Ferreira 2019). Guano-Gemeinschaften sind sehr einfach und bestehen nur aus wenigen trophischen Ebenen (meist aus zwei mit Guanophagen und ihren Räubern), können jedoch eine große Anzahl von Pilzvermehrungen beherbergen (Gnaspini 2012). Frühere Studien deuten darauf hin, dass die Pilzdichte in Fledermaus-Guanohaufen hoch sein könnte. Ogórek et al. (2016) berichteten von einer sehr hohen Pilzdichte in Guanoproben in der Höhle Harmanecká in der Slowakei (3498,3 KBE/g), während eine noch höhere Pilzdichte in Guanoproben aus der Ogorelička Pećina Höhle (Serbien) von 6384,61 KBE/g war präsentiert von Dimkić et al. (2020). Neben einer hohen Pilzdichte kann die in Guanoproben dokumentierte Mykobiota auch mäßig bis hoch sein (Vaughan 2012). Frühere Studien deuten auf das Vorkommen eines breiten Spektrums von Pilzarten hin, die im Guano dokumentiert sind (Nováková 2009). Obwohl die meisten in Guano lebenden Arten Saprobes sind, kann Guano auch ein Reservoir für pathogene Pilze sein, die für Tiere und Menschen schädlich sind. Opportunistische Krankheitserreger, Erreger schwerer oder leichter Mykosen und toxigene Schimmelpilze sind weltweit im Fledermausguano nachweisbar. Larcheret al. (2003) dokumentierten die hohe Pilzvielfalt in Fledermaus-Guanoproben aus Höhlen in der Region Pays de la Loire (Westfrankreich). Ihre Befunde umfassten pathogene Hefen (Candida glabrata und Meyerozyma guilliermondii) und acht Arten pathogener keratinophiler Pilze (Trichophyton terrestre, Scopulariopsis brevicaulis, Aphanoascus fulvescens, Myceliophthora thermophila, Chrysosporium lobatum, CH. merdarium, CH. Pseudomerdarium, und CH. pruinosum). Sugitaet al. (2005) berichteten über das Vorkommen von neun Gattungen Trichosporon, Erreger von weiße piedra und opportunistische Trichosporonose aus Guano aus von Fledermäusen bewohntem Kalkstein und vulkanischen Höhlen in Japan. Andere opportunistische Krankheitserreger, die in dieser Arbeit vorgestellt wurden, waren Candida lusitaniae und Debaryomyces hansenii. Ulloa et al. (2006) berichteten über das Vorhandensein von Krankheitserregern Aphanoascus fulvescens, Candida catenulata, C. ciferri, M. guilliermondii, und Sporothrix sp. in getesteten Guanoproben aus verschiedenen Höhlen im Bundesstaat Guerrero in Mexiko. Das Vorhandensein von Aspergillus fumigatus, ein bekannter Erreger der invasiven Lungenmykose bei immunsupprimierten Personen, wurde in Guanoproben aus den Höhlen Domica und ჎rtova in der Slowakei dokumentiert (Nováková 2009). Krankheitserregende Hefe m. guilliermondii wurde aus Guanoproben isoliert, die in der Höhle Ogorelička Pećina in Serbien gesammelt wurden (Dimkić et al. 2020). Nach Ogórek et al. (2016) Fledermaus-Guano ist ein “hidden Treasure” von Pilzen, die für die Gesundheit von Säugetieren gefährlich sein können, wie z Kandidat, Geomyces, Mikrosporum, Trichosporon, und Trichophyton Spezies.

Die größte Aufmerksamkeit hinsichtlich der in Guano lebenden Pilze gilt dimorphen humanen Pilzpathogenen, die die Erreger schwerer Krankheiten in bestimmten geografischen Gebieten mit bekannter Endemie sind. Es ist bereits bekannt, dass sich endemische Mykosen in einem begrenzten geografischen Gebiet als fokale und systemische Erkrankungen manifestieren und in mehreren Ländern ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit darstellen. In den letzten Jahrzehnten haben jedoch neue epidemiologische Berichte gezeigt, dass endemische Pilze in bestimmten Gebieten als “nicht-endemisch” gelten (Ashraf et al. 2020). Interessanterweise könnten diese Erreger auch außerhalb dieser Gebiete die Ursache für verschiedene Infektionen sein. Endemische Mykosen, die außerhalb ihres etablierten geografischen Verbreitungsgebiets diagnostiziert werden, könnten die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei immungeschwächten Personen sein, insbesondere bei AIDS-Patienten und Patienten mit anderen immunsuppressiven Erkrankungen (Wheat 1995 Ashraf et al. 2020). Diesbezüglich kann das Auftreten und die Entwicklung dieser Mykosen bei solchen Patienten aufgrund der signifikanten Tatsache, dass es viele asymptomatische Fälle gibt, ein wichtiger Maßstab für den Nachweis dieser Erreger außerhalb von Endemiegebieten sein. Der bekannteste Guano-assoziierte dimorphe Pilz ist Histoplasma capsulatum, Erreger der systemischen Histoplasmose, auch bekannt als Höhlenkrankheit (Rodrigues et al. 2020). Neben der Histoplasmose werden endemische Mykosen auch durch andere dimorphe Pilze wie z Coccidioides immitis, Co. posadasii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, P. lutzi, und Talaromyces marneffei (früher bekannt als Penicillium marneffei) (Sil und Andrianopoulos 2014). Die oben genannten Arten sind mehr oder weniger mit den Lebensräumen von Guano und Fledermäusen verwandt, aber die vielleicht größte Anzahl von Berichten und wissenschaftlichen Arbeiten in den letzten zwei Jahrzehnten bezieht sich auf Kokzidioide Arten (Barker et al. 2007 Brown et al. 2013 Engelthaler et al. 2016 Kollath et al. 2019 Van Dyke et al. 2019 Oltean et al. 2020) und B. Dermatitis (Saccente und Woods 2010 Smith und Gauthier 2015 Slomka und Doub 2020).

Coccidioides immitis und Co. posadasii sind Erreger einer potenziell tödlichen Kokzidiomykose, bekannt als Talfieber, endemisch für den Südwesten der USA, Nordmexiko, Mittelamerika und einige Regionen Südamerikas (del Rocío Reyes-Montes et al. 2016). Der erste Bericht über die Anwesenheit von Co. immitis in Fledermaus-Guano-Proben, stammten aus Schlafplätzen tief in verlassenen Minentunneln im südlichen Arizona (Krutzsch und Watson 1978). Später haben Cordeiro et al. (2012) bewiesen, dass mehrere Chiropteran-Arten aus Brasilien (Carollia perspicillata, Glossophaga soricina, und Desmodus Rotundus) könnte infiziert sein mit Co. posadasii und diese Autoren stellten auch die Hypothese auf, dass die Fähigkeit der Fledermäuse, bei ihrer Nahrungssuche täglich weite Strecken zurückzulegen, und das Sozialverhalten diesen Pilz in zuvor nicht endemischen Gebieten einschleppen könnten. Der vorherrschende Infektionsweg mit Kokzidioide spp. ist Inhalation. Die Mehrzahl der Fälle verläuft asymptomatisch, bei einigen Patienten kann sich aber auch eine komplizierte Form der Lungenentzündung entwickeln (Saubolle et al. 2007). In den letzten Jahrzehnten ist die Inzidenz von Kokzidioide Infektionen nehmen in Endemiegebieten zu, mit 㺐% in Arizona und Kalifornien zwischen 2001 und 2006 (Hector et al. 2011). Das Ergebnis dieses Anstiegs hat erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit auf der ganzen Welt.

Blastomyces dermatitidis ist als endemische Art in den Tälern des Mississippi und des Ohio River, der Bundesstaaten des Mittleren Westens und der Gegend von New York und Kanada bekannt (Klein et al. 1986a, 1987 Cano et al. 2003 Dworkin et al. 2005 Sil und Andrianopoulos 2014). Im Endemiegebiet ist diese Art nicht gleichmäßig verbreitet. Es ist bekannt, dass es eine ökologische Nische bewohnt, die durch bewaldete, sandige und feuchte Böden mit einem sauren pH-Wert abbauender Vegetation oder organischem Material und verrottenden Holzflächen mit hohem organischem Schuttgehalt in der Nähe von Wasserquellen (z. B. Flüssen und Seen) gekennzeichnet ist ( Smith und Gauthier 2015). Ähnlich zu H. capsulatum und Kryptokokkus Arten kann dieser Pilz auch im Vogelguano persistieren (Klein et al. 1986b McBride et al. 2017). Der erste Bericht über die Isolierung von B. Dermatitis aus Leber von Arten Rhinopoma hardwickei (die “lesser rat-tailed bat”), die im Keller des Safdar-Jang-Grabes, einem historischen Denkmal in Neu-Delhi, gefunden wurden, wurde von Randhawa et al. (1985). Zurück bedeutet, dass Chiroptera könnten die Überträger der Blastomykose sein, einer systemischen Erkrankung, die durch diesen Erreger, der auch genannt wird, verursacht wird Gilchrist’-Krankheit (Pappas and Dismukes 2002) oder Nordamerikanische Blastomykose. Die klinischen Manifestationen dieser Mykose sind breit gefächert und reichen von einer asymptomatischen Infektion über ein akutes Atemnotsyndrom bis hin zu tödlichem Ausgang (McBride et al. 2017).

Im Gegensatz zu den zuvor diskutierten Pilzen gibt es nur wenige Berichte über das Vorkommen von Cryptococcus neoformans, Erreger der potenziell tödlichen Kryptokokkose, bei Fledermäusen und Fledermausguano. Cryptococcus neoformans div. Neoformans wurde in einem alten, von Fledermäusen bewohnten, verlassenen Haus in Rio de Janeiro, Brasilien, dokumentiert (Lazera et al. 1993). Darüber hinaus haben Montagna et al. (2003) berichtete über die Anwesenheit von Kr. Neoformans in den oberen Schichten des Fledermausguanos in drei Höhlen in der Region Apulien in Italien. Obwohl Kryptokokkose als eine tödlichere Krankheit gilt als Histoplasmose, Kr. Neoformans verbreitet sich nicht so leicht und Ausbrüche wurden nie dokumentiert. Trotzdem schaffen Höhlen und Fledermausguano geschützte Bedingungen, die Austrocknung verhindern und schützen Kr. Neoformans durch Umweltbelastungen, d. h. UV-Strahlung sowie extreme Temperaturen und Wind (Montagna et al. 2003).

Histoplasma capsulatum

Histoplasma capsulatum wird oft als �r Hauptschuldiger der Königreichspilze” angesehen, der im Fledermaus-Guano verborgen sein könnte. Es gibt zwei Sorten, die zunächst aufgrund der von ihnen verursachten Symptome unterschieden wurden. Histoplasma capsulatum div. Kapsel kommt weltweit vor (hauptsächlich Nord-, Süd- und Mittelamerika, Südostasien und Afrika) und ist mit pulmonaler und systemischer (d. h. klassischer) Histoplasmose verbunden, während H. capsulatum div. duboisii kommt überwiegend in West- und Zentralafrika vor und verursacht Haut- und Knochenläsionen (Cockshott und Lucas 1964 Sil und Andrianopoulos 2014).

Es ist bekannt, dass Höhlenforscher sich des Risikos bewusst sein sollten, das von Fledermäusen bewohnte Höhlen für die Entwicklung von Histoplasmose verursacht durch H. capsulatum, insbesondere wenn sie in irgendeiner Weise immungeschwächt sind (Lyon et al. 2004). Die pulmonale Histoplasmose ist eine häufige Erkrankung der Bewohner der Ohio- und Mississippi-Täler, in denen der Pilz vorherrscht und ist die Ursache der häufigsten endemischen Pilzinfektion in den USA (Paul und Kuhlenschmidt 2018). Neue epidemiologische Berichte deuten jedoch darauf hin, dass auch andere Regionen als die endemischen Gebiete (Mittelwesten und Südosten der USA sowie Mittel- und Südamerika) betroffen sind, was darauf hindeutet, dass H. capsulatum ist weiter verbreitet als ursprünglich angenommen (Deepe Jr 2018). Darüber hinaus passen sich die Fledermauspopulationen als Reaktion auf die Abholzung und Urbanisierung in den anthropogenen ländlichen und urbanisierten Umgebungen näher an menschlichen Behausungen an und siedeln sich an, was zu einer Verschiebung des Musters der Krankheitsausbrüche führt, um auch städtische Gebiete mit der Anzahl der Infizierten abzudecken Personen, die über denen in ländlichen Gebieten liegen (Jung und Threlfall 2018 Deepe Jr 2018). Obwohl die meisten dieser Infektionen klinisch stumm verlaufen und bei immunkompetenten Personen ohne Folgen verschwinden, H. capsulatum Es ist bekannt, dass hinter so ungewöhnlichen Fällen wie der rätselhaften Krankheit des Pastors steckt, der reichlich Fledermaus-Guano aus dem Glockenturm der Kirche reinigte (Wynbrandt und Crouser 2007), der Ausbruch einer unbekannten schweren fieberhaften Krankheit bei Arbeitern in der Dominikanischen Republik, die mit der Reinigung beauftragt waren angesammelter Fledermaus-Guano aus Zugangstunneln zu einem von großen Fledermauskolonien bewohnten Wasserkraftwerk (Armstrong et al. 2018) oder ein Ausbruch, von dem amerikanische Touristen in einem Hotel in Acapulco (Guerrero, Mexiko) betroffen sind, wo die Zierpflanzen des Hotels mit Guanokompost gedüngt wurden , als Infektionsquelle bestimmt (Taylor et al. 2005). Im Zeitraum 1938 bis 2013 wurden insgesamt 105 Ausbrüche mit 2.850 Fällen in 26 Bundesstaaten und auf dem Territorium von Puerto Rico gemeldet (Benedict und Mody 2016). In Indianapolis sind im 20. Jahrhundert zwei Ausbrüche extremen Ausmaßes aufgetreten, die zunächst mit dem Bau eines Tennisstadions in der Innenstadt und dem Bau eines neuen Natatoriums auf dem IUPUI-Campus mit insgesamt etwa 200.000 infizierten Personen verbunden waren (Deepe Jr 2018). . Schon seit H. capsulatum Es ist bekannt, dass es in Umwelttaschen, d. h. “hotspots” (Armstrong et al. 2018), existiert, eine Störung dieser Bodenreservoirs und die Freisetzung großer Mengen von Mikrokonidien in die Luft eine mögliche Ursache für diese Ausbrüche sein kann. Überwachung und Daten zum Auftreten von Histoplasmose in Europa als nicht endemischem Krankheitsgebiet sind sehr spärlich. In Deutschland, Italien, Großbritannien, Frankreich, Belgien, Schweden, der Schweiz, Österreich, Bulgarien und der Türkei wurde über Erkrankungen bei verschiedenen Risikogruppen berichtet (Ashbee et al. 2008), wobei nur ein Fallbericht über seltene pulmonale Histoplasmose mit bronchozentrischer Granulomatose berichtet in Griechenland (Botsa et al. 2017). Histoplasma capsulatum Infektionen sind recht heterogen und können erhebliche Konsequenzen für die immunologische Reaktion und das Fortschreiten der Krankheit haben. Koinfektionen sind ebenfalls ein wichtiger zu berücksichtigender Aspekt, da einige von ihnen einen tödlichen Ausgang haben können, wie zum Beispiel gemeldete menschliche Koinfektionen mit C. neoformans (Cordero et al. 2016) und Blastomyces und Kokzidioide spp. (Jehangir et al. 2015). Angesichts der aktuellen Pandemie ist es wichtig zu betonen, dass kürzlich zwei Fälle von Histoplasmose-Koinfektion bei immungeschwächten AIDS-Patienten mit COVID-19 gemeldet wurden (Messina et al. 2020 Basso et al. 2020).


Pathologische Bewertung

Der Patient wurde einer Single-Ballon-Enteroskopie zur Beurteilung der Malabsorption und der CT-Befunde unterzogen. Im zweiten Teil des Duodenums und bis in das Jejunum reichend, fanden sich diffuse, feine weiße Knötchen (Abb. 2a). Darüber hinaus fanden sich im Jejunum mehrere Bereiche brüchiger und erythematöser Schleimhaut mit tiefen Ulzerationen, die am auffälligsten im Bereich eines stenotischen Segments waren (Abb. 2b).

(ein) Die endoskopische Aufnahme des Jejunums zeigt eine Verdickung der Dünndarmfalte mit diffusen weißen Knötchen der Schleimhaut (Pfeile). (B) Endoskopisches Bild des Jejunums zeigt ein stenotisches Segment (Pfeilspitzen) mit ausgedehnten serpentinentiefen Ulzerationen und brüchigen, ödematösen Rändern (Pfeile).

Bei der Biopsie zeigte die histopathologische Untersuchung der weißen Knötchen im Jejunum in einigen Bereichen gut erhaltene Zotten und fokale Ulzerationen mit mehreren Periodsäure-Schiff (PAS)-positiven, diastaseresistenten Makrophagen mit dichtem fibrillärem zytoplasmatischem Material in der Lamina propria ( Abb. 3a – 3c). Mit der Ziehl-Neelsen-Färbung wurden säurefeste Bazillen innerhalb der Histiozyten nachgewiesen (Abb. 3d). Nein Tropheryma Whippelii Mikroorganismen wurden elektronenmikroskopisch identifiziert.

(ein) Eine Mikrophotographie mit geringer Vergrößerung (ursprüngliche Vergrößerung, × 100 Hämatoxylin-Eosin [H-E]-Färbung) zeigt das Oberflächenepithel am oberen Bildrand mit Ausdehnung der Lamina propria durch Zellen mit blassem Zytoplasma. (B) Mikrophotographie mit höherer Vergrößerung (Originalvergrößerung, 200 H-E-Färbung) des gleichen Schnitts wie in ein zeigt ein großes Konglomerat von Zellen in schlecht ausgebildeten Aggregaten innerhalb der Lamina propria, die Histiozyten mit exzentrisch gelegenen Kernen und reichlich rosa Zytoplasma darstellen (Pfeile). (C) Mikrophotographie (Originalvergrößerung, × 200 PAS-Diastase-Färbung) zeigt PAS-positive, Diastase-resistente Einschlüsse innerhalb der Histiozyten (Pfeilspitzen). (D) Die Mikrophotographie (Originalvergrößerung, 400-fache Ziehl-Neelsen-Färbung) zeigt zahlreiche säurefeste Stäbchen (Pfeilspitzen) im Zytoplasma der Histiozyten.


ERGEBNISSE

Konstruktion eines rekombinanten HCMV ohne Epithel- und Endothelzelltropismus.

Der HCMV-Stamm TR wurde aus einer Augenprobe abgeleitet (54) und nach einer sehr begrenzten Anzahl von Passagen auf menschlichen Fibroblasten in einen BAC kloniert (35). HCMV TR, das sowohl aus der klinischen Originalprobe als auch aus dem BAC-Klon gewonnen wurde, kann Epithel- und Endothelzellen viel effizienter infizieren als HCMV AD169 oder Towne (60 I. Smith, unveröffentlichte Ergebnisse M. Jarvis, unveröffentlichte Ergebnisse). TR enthält alle Gene UL128 bis UL150 (35), jedoch ist wenig über die Mechanismen bekannt, durch die diese Gene eine HCMV-Infektion von Epithel- oder Endothelzellen fördern.Das Ziel unserer Experimente war es zu bestimmen, welche Stadien der HCMV-Replikation in Epithel- und Endothelzellen betroffen waren, wenn die UL128-zu-UL150-Gene deletiert wurden. AD169 enthält Mutationen und Deletionen in dieser Region, birgt aber wahrscheinlich auch Mutationen an anderer Stelle im Virusgenom, die Analysen erschweren können. Um die Rolle der UL128-zu-UL150-Gene bei der Infektion von Epithel- und Endothelzellen spezifisch anzugehen, produzierten wir daher eine HCMV-TR-UL128-zu-UL150-Mutante.

Die UL128-bis-UL150-Gene von TR-BAC wurden durch eine β-Galactosidase/Ampicillin-Resistenz (LacZ/Ampr)-Genkassette ersetzt (siehe Abb. ​ Abb.1). 1)). Die Mutagenesestrategie umfasste die lineare Rekombinationsmaschinerie des Lambda-Phagen (RED-Locus) des bakteriellen Wirtsstamms EL250 und wurde zuvor beschrieben (7, 29, 65). Kurz gesagt können die Lambda-Rekombinations-Genprodukte die Rekombination zwischen den Enden einer linearen DNA-Spezies und homologen Sequenzen innerhalb des BAC-klonierten HCMV-Genoms vermitteln. Eine Expressionskassette mit den LacZ- und Ampr-Genen flankiert von 60 Nukleotiden von Sequenzen stromaufwärts des UL128-Startcodons und stromabwärts des UL150-Stoppcodons wurde durch PCR erzeugt und verwendet, um rekombinationskompetente Bakterien zu transformieren, die das HCMV TR-BAC beherbergen. Transformanten wurden auf Wachstum auf Ampicillin selektiert und die resultierenden Klone wurden durch Restriktionsverdau und Southern-Blot-Analyse auf korrekte Rekombination gescreent. Die UL128-zu-UL150-Region des HCMV-Stamms TR umfasst zwei EcoRI-Fragmente von 22,3 kb und 10 kb (Abb. ​ (Abb. 1A, 1A, Zeile 3)). Es wurde vorhergesagt, dass der Ersatz von UL128 durch UL150 eine EcoRI-Stelle entfernt und dadurch die beiden Fragmente in ein einzelnes 15-kb-Fragment kollabieren (Abb. ​ (Abb. 1A, 1A, Zeile 4)). Southern-Blot-Analyse unter Verwendung einer Sonde, die für die Ampr-Sequenzen spezifisch ist, bestätigte die Anwesenheit einer einzelnen Insertion von die LacZ/Ampr-Kassette an der vorgesehenen Stelle innerhalb des Genoms (auf einem 15-kb-EcoRI-Fragment) in fünf von acht Klonen (Fig. ​ (Fig. 1B, 1B, Spuren 1 bis 5). Andere Analysen zeigten die Fehlen der 22- und 10-kb-Fragmente in den Rekombinanten 1 bis 5 (nicht gezeigt). Klon 3 wurde durch Sequenzanalyse bestätigt, und infektiöses Virus wurde durch Transfektion menschlicher Fibroblasten produziert. Die resultierende UL128-zu-UL150-Mutante wurde als TR" x003944. TR und TR㥄 produzierten ähnliche Mengen an infektiösem Virus in Fibroblasten (nicht gezeigt), jedoch wurde weniger infektiöses Virus in cu . gefunden Lture Überstände mit TR㥄, im Einklang mit einem kürzlich veröffentlichten Bericht, dass UL132 beim Virusaustritt funktioniert (56).

HCMV-Genom und Struktur der UL128-zu-UL150-Mutante TR㥄. (A, Zeilen 1 und 2) Schematische Diagramme der HCMV AD169- und TR-Genome. Angegeben sind die eindeutigen langen (UL) und eindeutig kurz (US) Segmente und invertierte terminale und interne Wiederholungen (graue und schwarze Rechtecke). Das offene Rechteck repräsentiert die UL128-bis-UL150-Gene. AD169 fehlen die meisten der UL128-zu-UL150-Gene und es gibt Mutationen in anderen (35). (Zeile 3) Die UL128-bis-UL150-Region des TR-Genoms. Schraffierte Rechtecke stellen 60-bp-Sequenzen dar, die verwendet werden, um die homologe Rekombination mit TR-BAC-Sequenzen zu vermitteln. Die Positionen der EcoRI-Restriktionsschnittstellen (Ec) und die vorhergesagten Fragmentgrößen (10 kb und 22,3 kb) sind angegeben. (Zeile 4) Schematische Darstellung der UL128-bis-UL150-Gene in TR㥄, ersetzt durch LacZ/Ampr-Sequenzen (breites horizontales schwarzes Rechteck). (B) Southern-Blot-Analyse von viraler DNA. Acht Ampicillin-resistente BAC-Klone wurden auf den Ersatz von UL128-bis-UL150-Genen durch LacZ/Ampr-Sequenzen gescreent. DNA wurde mit EcoRI verdaut und einer Elektrophorese und Southern-Blot-Analyse mit einer gegen Ampr-Gensequenzen gerichteten Sonde unterzogen. W.T., Elterntier (Wildtyp) TR. Für Rekombinanten, in denen UL128 bis UL150 durch LacZ/Ampr-Sequenzen ersetzt wurden, wurde ein 15-kb-Fragment erwartet.

HCMV, dem die UL128-bis-UL150-Gene fehlen, adsorbiert oder bindet schlecht an Epithelzellen.

Um die früheste Phase der HCMV-Replikation zu untersuchen, haben wir die Adsorption von HCMV an Epithelzellen charakterisiert. Die Zentrifugation von HCMV auf Zellen erhöht die Infektiosität, möglicherweise durch Erhöhung der Adsorption (22). Um zu bestimmen, ob die Zentrifugation die Adsorption von  HCMV TR an Epithelzellen erhöhen könnte, wurde mit [ 3 H]Thymidin radiomarkiertes Virus aus Fibroblasten-Zellkulturüberständen gereinigt und dann mit ARPE-19-Epithelzellen in Verbindung mit Zentrifugation bei 800 °C inkubiert g für 2 h (bei 4ଌ, um das Eindringen und andere Prozesse zu verhindern). Die Zentrifugation erhöhte durchgängig die Adsorption oder Bindung von radioaktiv markiertem HCMV an Epithelzellen um das 5- bis 10-fache im Vergleich zu der an Zellen, die nicht zentrifugiert wurden (Daten nicht gezeigt). Aus diesem Grund wurde in den meisten anderen Studien die zentrifugale Verstärkung verwendet.

Um die Adsorption von TR, TR㥄 und AD169 an ARPE-19-Zellen zu vergleichen, wurden [ 3 H]Thymidin-markierte HCMV-Virionen teilweise gereinigt und durch Immunblotting auf pp65-Spiegel charakterisiert. Die spezifischen Radioaktivitäten von TR㥄 und TR waren sehr ähnlich, und AD169 war ungefähr halb so groß wie die von TR. Radiomarkierte Partikel wurden bei 4ଌ auf Zellen zentrifugiert, die Zellen wurden ausgiebig gewaschen und die mit den Zellen assoziierte Radioaktivität wurde bestimmt. TR㥄 band reproduzierbar in etwa 10 % der für TR beobachteten Spiegel, was darauf hindeutet, dass mindestens eines der UL128-zu-UL150-Gene die Adsorption an Epithelzellen fördert (Tabelle ​ (Tabelle1, 1 , Experiment 1). In diesem Experiment , AD169 band gut an Epithelzellen (Tabelle ​ (Tabelle1). 1) In einem zweiten Experiment wurden die Zellen mit TR㥄 inkubiert, das dreimal höher konzentriert war (im Vergleich zu TR) und die Adsorption wurde auf ungefähr 50 % erhöht der für TR beobachtete Spiegel (Tabelle ​ (Tabelle1, 1 , Experiment 2). Dies weist darauf hin, dass bei höheren Virusdosen oder wenn TR㥄-Partikel konzentrierter sind, die Adsorption verstärkt werden kann. Die Beobachtung, dass AD169 besser bindet als TR könnte die Tatsache widerspiegeln, dass AD169 in Kultur ausgiebig passagiert wurde und möglicherweise kompensatorische Mutationen erworben hat, die die Virusadsorption an kultivierte Zellen verstärken.Ein ähnlicher Defekt in der TR㥄-Bindung wurde bei Fibroblasten beobachtet (nicht gezeigt). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die U Der L128-zu-UL150-Gencluster kodiert für ein oder mehrere Proteine, die die Adsorption von Wildtyp-HCMV an Epithelzellen und Fibroblasten erhöhen.

TABELLE 1.

Bindung radioaktiv markierter HCMV-Stämme an ARPE-19-Epithelzellen

HCMV TR㥄 und AD169 sind für den Eintritt in Epithelzellen defekt.

Um den Eintritt von HCMV in Epithelzellen zu untersuchen, wurden 10 PFU/Zelle TR, TR㥄 oder AD169 auf die Zellen aufgetragen und die Kulturen wurden entweder zentrifugiert oder nicht zentrifugiert. Der Prozentsatz der infizierten Zellen wurde dann durch indirekte Immunfluoreszenz-Detektion des HCMV-IE86-Proteins bestimmt. Ohne Zentrifugation verursachte der Stamm TR eine IE-Expression in 76 % der ARPE-19-Zellen, während TR㥄 und AD169 nur 0,5 % und 0,8% infizierten (Abb. ​ (Abb. 2 2 und Tabelle ​ Tabelle2). 2 ). Die Zentrifugation erhöhte die Infektion durch TR auf 90% und führte zu einer 3,6-fachen Verstärkung der Infektion durch TR㥄 und AD169, so dass 1,8 und 2,6% der Zellen infiziert wurden. Während die Adsorption durch Zentrifugation verstärkt wurde, war daher die Anzahl der Zellen, die mit AD169 oder TR㥄 infiziert wurden, gemessen an der IE-Expression, immer noch dramatisch niedriger als die mit TR beobachtete. Angesichts der Tatsache, dass den Zellen in diesen Experimenten relativ hohe Eingangsdosen an Virus verabreicht wurden, war das Versagen von TR㥄 und AD169, die IE-Expression zu induzieren, wahrscheinlich nicht allein auf Defekte in der Virusbindung oder -adsorption zurückzuführen.

Auswirkungen von Polyethylenglykol und Zentrifugation auf die Infektion von ARPE-19-Epithelzellen durch HCMV. Replikatkulturen von ARPE-19-Zellen wurden mit 10 PFU/Zelle des HCMV-Stamms TR, TR㥄 oder AD169 beimpft und entweder bei Raumtemperatur für 2 Stunden inkubiert oder bei 800 °C zentrifugiert g 2 h bei Zimmertemperatur. Alle Kulturen wurden dann für 2 h auf 37 °C verschoben und anschließend entweder mit PBS oder 44% PEG für 30 s behandelt. Nach 48 h wurden die Zellen fixiert und durch Immunfluoreszenz analysiert, um HCMV IE86 nachzuweisen. Repräsentative Felder werden angezeigt.

TABELLE 2.

Auswirkungen von Polyethylenglykol und Zentrifugation auf die HCMV-Infektion von ARPE-19-Epithelzellen

Virus ein% IE86 positiv (fache Zunahme) B
Keine BehandlungDrehenANBINDUNGSpin + PEG
TR7690 (1.18)93 (1.22)98 (1.28)
TR㥄0.51.8 (3.6)44 (88)62 (124)
AD1690.82.6 (3.6)38 (47.5)70 (87.5)

PEG kann eine Fusion chemisch induzieren, indem es die Oberflächen von nebeneinander angeordneten Membranen dehydriert (30). Auf diese Weise kann PEG den Eintritt ansonsten eintrittsdefekter Herpesviren erzwingen, wenn es an die Zelloberfläche adsorbiert wird (31, 46, 48). Um die Hypothese zu testen, dass AD169 und TR㥄 für den Eintritt in Epithelzellen defekt sind, wurden Zellen mit TR, AD169 oder TR㥄 mit oder ohne Zentrifugation inokuliert und dann einer kurzen Behandlung mit 44% PEG unterzogen. Wie in Abb. ​ Abb.2 2 und Tabelle ​ Tabelle2, 2 gezeigt, erhöhte die PEG-Behandlung die Zahl der mit TR㥄 und AD169 infizierten Zellen dramatisch (88- bzw. 47,5-fach). Zentrifugation gefolgt von PEG-Behandlung erhöhte die Infektion durch TR㥄 und AD169, so dass 62 % bzw. 70 % der Zellen infiziert waren. Diese Ergebnisse zeigen, dass ausreichend TR㥄 und AD169 von den Zellen absorbiert wurden, um eine Infektion auszulösen, wenn der Eintritt mit PEG erzwungen wurde. Darüber hinaus legt der dramatische Anstieg der Infektion durch TR㥄 und AD169 mit PEG-Behandlung nahe, dass diese UL128-zu-UL150-Mutanten für den Eintritt in Epithelzellen defekt sind.

Die Infektion von Endothelzellen durch HCMV, denen UL128 bis UL150 fehlt, wird in Postentry-Stadien blockiert.

Wie bei Epithelzellen infiziert AD169 auch Endothelzellen schlecht (17, 20, 60). Um den Eintritt in Endothelzellen und das Erfordernis der UL128-bis-UL150-Gene zu charakterisieren, wurden t-HUVECs mit TR, TR㥄 oder AD169 infiziert und mit PEG behandelt. Ohne zentrifugale Verstärkung oder PEG-Behandlung infizierte der HCMV-Stamm TR 85 % der Endothelzellen, während TR㥄 und AD169 weniger als 1 % bzw. 6 % infizierten (Abb. ​ (Abb. 3 und Tabelle ​ Tabelle3) . 3 ). Zentrifugation allein hatte keinen Einfluss auf die Zahl der Zellen, die entweder mit TR㥄 oder AD169 infiziert waren (Abb. ​ (Abb. 3 und Tabelle ​ Tabelle3). 3). Die PEG-Behandlung, mit oder ohne vorherige Zentrifugation, hatte keine Wirkung auf die TR㥄-Infektion und verstärkte die Infektion durch AD169 nur geringfügig (Abb. ​ (Abb. 3 3 und Tabelle ​ Tabelle 3 3 ).

Auswirkungen von Polyethylenglycol und Zentrifugation auf die Infektion von t-HUVECs durch HCMV. Replikatkulturen von t-HUVECs wurden mit 10 PFU/Zelle des HCMV-Stamms TR, TR㥄 oder AD169 beimpft und anschließend wie in Abb. 2 2 zentrifugiert und mit 40% PEG behandelt. Nach 48 h wurde IE86 durch Immunfluoreszenz nachgewiesen. Repräsentative Felder werden angezeigt.

TISCH 3.

Auswirkungen von Polyethylenglykol und Zentrifugation auf die HCMV-Infektion von t-HUVECs

Virus ein% IE86 positiv (fache Zunahme) B
Keine BehandlungDrehenANBINDUNGSpin + PEG
TR85.894.5 (1.1)89.5 (1.04)95.2 (1.11)
TR㥄ρρ (1)ρ (1)ρ (1)
AD1695.95.8 (1)7.9 (1.34)12.7 (2.15)

Trotz der Wirksamkeit von PEG auf Epithelzellen war es möglich, dass die PEG-Behandlung keine Fusion zwischen HCMV und Endothelzellen verursachte. Um zu bestimmen, ob Endothelzellen irgendwie weniger empfindlich gegenüber PEG sind, wurde eine HSV-Mutante mit Eintrittsdefekt verwendet. Das gD-Gen von HSV vRR1097 wurde durch ein für GFP kodierendes Gen ersetzt (44). Glykoprotein D ist essentiell für den Eintritt von HSV in alle bisher charakterisierten Zellen (57), und es wurde gezeigt, dass PEG die Infektiosität von HSV-Virionen erhöht, denen gD fehlt (31). Daher wurden HUVECs mit vRR1097 (gewachsen auf nicht-komplementierenden Vero-Zellen) inkubiert und dann zentrifugiert und mit 40% PEG behandelt. In Kulturen, die nicht mit PEG behandelt wurden, wurden keine infizierten Zellen (d. h. GFP-exprimierende Zellen) nachgewiesen, wohingegen nach der PEG-Behandlung Spiegel von über 50 infizierten Zellen pro Kultur beobachtet wurden (Daten nicht gezeigt). Dies zeigte, dass die PEG-Behandlung den Eintritt eines anderen Herpesvirus in diese Endothelzellen fördern kann und daher wahrscheinlich eine ähnliche Wirkung auf den Eintritt von TR㥄 hatte. Aus diesen Experimenten kann nicht ausgeschlossen werden, dass TR㥄 in Endothelzellen eindringt. Da PEG jedoch den Eintritt fördert und dennoch nicht zu einer zusätzlichen IE86-Expression durch TR㥄 führte, scheint es, dass die UL128-zu-UL150-Gene für ein Infektionsstadium nach dem Eintritt erforderlich sind, das die Zerlegung von Kapsiden, den Transport in die Zellkerne umfassen könnte Poren, Freisetzung viraler DNA in den Zellkern oder IE-Genexpression.

Internalisierung von HCMV in Epithel- und Endothelzellen.

Behüllte Viren erreichen das Zytoplasma durch zahlreiche Mechanismen, einschließlich Fusion mit der Plasmamembran und Endozytose, gefolgt von Fusion mit endosomalen Membranen (33, 37). PEG umgeht im Wesentlichen normale Eintrittsprozesse, indem es eine Fusion mit der Plasmamembran induziert. Um die Internalisierung von HCMV direkter zu verfolgen, wurden [ 3 H]Thymidin-markierte Virionen aus Fibroblastenkulturüberständen gereinigt und bei 4ଌ an Fibroblasten-, Epithel- oder Endothelzellen adsorbiert, um die Aufnahme zu synchronisieren. Die Zellen wurden dann auf 37ଌ verschoben und nach verschiedenen Zeiten wurde die Aufnahme des Virus in die Zellen gemessen, indem die Zellen mit PK behandelt wurden, um jegliches Zelloberflächenvirus freizusetzen. Die Internalisierung zu jedem Zeitpunkt wurde quantifiziert, indem die HCMV-Fraktion, die bei 0 min PK-resistent war (5 bis 15%) von der Fraktion, die zu diesem Zeitpunkt PK-resistentes Virus war, abgezogen wurde. Dieser Assay misst nur die Internalisierung: entweder Fusion mit der Plasmamembran, Endozytose oder andere Aufnahmeprozesse, die das Virus von der Zelloberfläche entfernen. Zunächst wurde die Internalisierungskinetik von radioaktiv markierten TR-Partikeln zwischen Fibroblasten und Epithelzellen verglichen. Fibroblasten internalisierten mehr TR als Epithelzellen, und in beiden Fällen begann die Internalisierung nach 120 min ein Plateau zu erreichen (Abb. ​ (Abb.4A). 4A). Nachfolgende Experimente verglichen die Fraktion jedes Stamms, die nach 180 Minuten bei 37ଌ internalisiert wurde. Ungefähr 25 bis 45% des zellgebundenen TR, TR㥄 und AD169 wurden in der 3-h-Periode in Fibroblasten internalisiert (Abb. ​ (Abb. 4B). 4B). AD169 wurde effizienter in Fibroblasten internalisiert als andere Viren. Dies war nicht überraschend, da AD169 ausgiebig auf Fibroblasten vermehrt wurde. Auf Epithelzellen wurden TR㥄 und AD169 mindestens genauso effizient internalisiert wie TR, obwohl die Internalisierung bei allen drei Viren geringer war als auf Fibroblasten (Abb. ​ (Abb. 4B). 4B). Dies weist darauf hin, dass die UL128-zu-UL150-Genprodukte für die Internalisierung in Epithelzellen nicht erforderlich sind. Da die IE-Genexpression in mit AD169 und TR㥄 inokulierten Epithelzellen nicht beobachtet wurde, es sei denn, PEG wurde verwendet (Abb reicht nicht aus, um eine Infektion auszulösen. Wenn die Internalisierung hauptsächlich über die Fusion an der Plasmamembran erfolgt, wäre zu erwarten, dass sowohl TR㥄- als auch AD169-Kapside in das Zytoplasma eintreten und eine IE-Genexpression erwartet wird. Wahrscheinlicher ist, dass die Internalisierung von TR㥄 und AD169 eine Endozytose beinhaltet, die zu einer unproduktiven Infektion führt. Dies wäre ähnlich der Akkumulation von HSV-Virionen in Endosomen von Zellen, die gD exprimieren (Expression von gD blockiert den HSV-Eintritt), die zuvor als Sackgasse beschrieben wurde (9).

Internalisierung von radioaktiv markierten HCMV-Partikeln. (A) Gereinigte [ 3 H]Thymidin-markierte HCMV-TR-Partikel wurden auf Fibroblasten oder Epithelzellen bei 4°C für 2 h zentrifugiert. Die Zellen wurden ausgiebig mit PBS gewaschen und für 0, 30 oder 120 min auf 37 °C verschoben. Auf der Zelloberfläche verbliebene radioaktiv markierte Partikel wurden entfernt, indem die Zellen auf Eis gelegt und mit PK bei 4ଌ behandelt wurden. Die Internalisierung des Virus wurde wie folgt berechnet: % PK-resistenter Virus nach 30 oder 120 min (Virus verbleibt bei Zellen nach PK-Behandlung/Virus verbleibt bei Zellen nicht PK-behandelt) − % PK-resistenter Virus bei 0 min (Virus verbleiben bei Zellen nach PK-Behandlung bei 0 min/Virus verbleiben bei Zellen, die nicht PK-behandelt bei 0 min). (B) Radiomarkierte TR-, AD169- oder TR㥄-Partikel wurden auf Fibroblasten, Epithelzellen oder Endothelzellen bei 4°C zentrifugiert, und die Zellen wurden ausgiebig mit PBS gewaschen. Die Zellen wurden sofort oder nach 3 h bei 37 °C mit Proteinase K behandelt. Gezeigt ist die Internalisierung des Virus, wie für Panel A beschrieben. Die Werte sind der Mittelwert von drei Experimenten und die Fehlerbalken repräsentieren die Standardabweichungen.

Die Internalisierung auf Endothelzellen war im Allgemeinen effizienter als die auf Fibroblasten oder Epithelzellen, und die Internalisierungsgrade waren für TR, TR㥄 und AD169 vergleichbar (Abb. ​ (Abb.4B). 4B). Dies weist darauf hin, dass Gene im Bereich von UL128 bis UL150 für die Internalisierung auf Endothelzellen nicht erforderlich sind. Unabhängig davon, ob die Internalisierung in Endothelzellen eine Fusion an der Plasmamembran oder eine Endozytose darstellt, stimmen diese Ergebnisse mit der früheren Beobachtung überein, dass TR㥄 und AD169 in einem oder mehreren postentry-Stadien der Infektion blockiert wurden, die mit PEG nicht überwunden werden konnten (Abb. 㥄 x200B (Abb.3 und 3 und Tabelle ​ Tabelle3 3 ).

Die Infektion von Epithel- und Endothelzellen durch HCMV erfordert eine Ansäuerung der Endosomen.

Viele Viren, die durch Endozytose internalisiert werden, benötigen anschließend die Umgebung mit niedrigem pH-Wert der Endosomen, um die fusionsfördernden viralen Membranglykoproteine ​​auszulösen (27, 37). Lysosomotrope Wirkstoffe wie NH4Cl und Chloroquin stören die Endosomensäuerung durch Pufferung des endosomalen pHs, und das Medikament Bafilomycin verhindert die Endosomensäuerung durch Vergiftung der endosomalen ATPase-Protonenpumpe (5, 18). Es wurde gezeigt, dass diese Mittel die Infektion durch Viren hemmen, die einen niedrigen endosomalen pH-Wert erfordern (21, 32, 33, 37, 64).

Um zu testen, ob HCMV einen niedrigen endosomalen pH-Wert erfordert, wurden Fibroblasten, Epithelzellen und Endothelzellen mit NH . behandelt4Cl, Chloroquin oder Bafilomycin während der frühen Stadien der Infektion mit dem HCMV-Stamm TR. Um die Toxizität gegenüber Prozessen nach dem Viruseintritt zu kontrollieren, wurde jedes Mittel 4 h nach der Infektion zu den Replikatkulturen hinzugefügt. Nach 20 h (Fibroblasten und Epithelzellen) bzw. 8 h (Endothelzellen) wurde die Zahl der IE86-exprimierenden Zellen durch Immunfluoreszenz bestimmt. Keines der lysosomotropen Mittel hatte irgendeine nachweisbare hemmende Wirkung auf die IE86-Expression in Fibroblasten (Fig. 5A bis C).Dies stimmt mit dem vorherigen Bericht überein, dass HCMV Fibroblastenzellen durch pH-unabhängige Fusion an der Plasmamembran infiziert (11). Darüber hinaus weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass NH4Cl, Chloroquin und Bafilomycin schädigen HCMV-Virionen nicht direkt, und die bei anderen Zelltypen beobachteten Wirkungen sind wahrscheinlich auf die Modifikation zellulärer Prozesse zurückzuführen. Bei Zugabe 1 h vor und während der Virusinfektion wird NH4Cl und Bafilomycin reduzierten dramatisch die Anzahl von IE86-exprimierenden Epithel- und Endothelzellen (Fig. 5A und B). Diese Medikamente hatten keine Wirkung, wenn sie 4 Stunden nach dem Virus hinzugefügt wurden. Die Behandlung mit Chloroquin erzeugte einen ähnlichen, aber weniger dramatischen Effekt sowohl auf Epithel- als auch auf Endothelzellen (Abb. ​ (Abb. 5C). 5C). Diese Ergebnisse zeigen, dass eine effiziente HCMV-Infektion von Epithel- und Endothelzellen eine Ansäuerung der Endosomen erfordert.

Wirkungen lysosomotroper Mittel auf die HCMV-Infektion von Fibroblasten, Epithelzellen und Endothelzellen. NHDF-, ARPE-19- oder t-HUVEC-Kulturen wurden entweder nicht behandelt (offene Balken) oder 1 h lang mit (A) 50 mM NH . behandelt (schwarze Balken).4Cl, (B) 35 nM Bafilomycin oder (C) 100 μM Chloroquin und dann mit HCMV TR (5 PFU/Zelle) infiziert. hpi, Stunden nach der Infektion. Alternativ wurden Medikamente 4 h nach der Viruszugabe zugegeben (graue Balken). Nach 20 h (Fibroblasten und Epithel) oder 8 h (Endothel) wurden die Zellen fixiert und durch Immunfluoreszenz auf das HCMV-IE86-Protein und DAPI-gefärbte Kerne analysiert. Für jede Bedingung wurden mindestens 350 Zellen in Zufallsfeldern gezählt und das Verhältnis von IE86-positiven Kernen zu DAPI-positiven Kernen bestimmt. Jedes Experiment wurde mindestens dreimal durchgeführt und repräsentative Ergebnisse werden gezeigt.

Mutierte HCMVs, denen UL128 bis UL150 fehlt, können sich nicht auf Epithelzellen ausbreiten.

Viele Herpesviren können sich von Zelle zu Zelle ausbreiten, ohne in den extrazellulären Raum freigesetzt zu werden. Oft bleiben diese Viren an einer Zelle haften, während sie sich über schmale Zellverbindungen zu einer benachbarten Zelle ausbreiten (siehe Referenz 24). Die Ausbreitung über Zellverbindungen in Epithelgeweben sowie in kultivierten Epithelzellen beinhaltet Prozesse, die den Eintritt extrazellulärer Viren nachahmen, aber zwischen diesen Prozessen kann es wichtige Unterschiede geben. HSV gE/gI funktioniert beispielsweise selektiv bei der Ausbreitung von Zelle zu Zelle und nicht beim Eindringen extrazellulärer Viren (24, 26). Im Gegensatz dazu ist Pseudorabiesvirus gD für den Eintritt extrazellulärer Viren essentiell, wird jedoch weder in kultivierten Zellen noch in Geweben für die Ausbreitung von Zelle zu Zelle benötigt (41, 45).

Um die Rolle der UL128-zu-UL150-Gene bei der Epithelzell-zu-Zell-Ausbreitung zu charakterisieren, wurden ARPE-19-Zellen mit TR, TR㥄 oder AD169 unter Verwendung von Zentrifugalverstärkung und PEG infiziert, um den Eintritt zu fördern. Die Kulturen wurden dann 21 Tage bei 37ଌ in Gegenwart neutralisierender Antikörper inkubiert und anschließend durch Immunfluoreszenz auf die HCMV-Proteine ​​IE86 und gB analysiert. Die Expression von gB würde nahelegen, dass Viren späte Genprodukte exprimieren und vermutlich infektiöse Nachkommen produzieren. HCMV TR, TR㥄 und AD169 breiten sich ähnlich auf Fibroblasten aus und produzieren robuste Plaques, die aus mehr als 300 Zellen bestehen (Abb. ​ (Abb.6). 6). Zellen an der Peripherie jedes Plaques enthielten nur IE86-Protein, was darauf hinweist, dass sie ein früheres Infektionsstadium darstellten als Zellen näher am Zentrum der Plaques, die auch gB exprimierten. Wenn ungefähr 20 PFU/Schale TR, TR㥄 und AD169 auf ARPE-19-Zellmonolayer aufgetragen und die Zellen mit PEG behandelt wurden, gab es ungefähr 60 bis 80 % der von TR㥄 und AD169 produzierten Plaques im Vergleich zu Wildtyp-TR, ähnlich dem Eintrag, der in Experimenten mit hoher Infektionsmultiplizität beobachtet wurde. Eine Ausbreitung von TR㥄 auf benachbarte Epithelzellen wurde jedoch nie beobachtet, nur einzelne infizierte Zellen, die sowohl IE86 als auch gB exprimierten, wurden nachgewiesen (Abb. ​ (Abb. 6). 6). Im Vergleich dazu breitete sich TR während 21 Tagen auf ungefähr 5 bis 10 Zellen aus. Wie bei Fibroblasten wurde gB hauptsächlich in ARPE-19-Zellen in Richtung der Mitte der Plaques nachgewiesen, was auf eine Virusausbreitung nach außen hindeutet. AD169 breitete sich in diesen Experimenten auch weitgehend nicht auf benachbarte Epithelzellen aus. Dies unterschied sich etwas von früheren Ergebnissen, bei denen einzelne infizierte Zellen und kleine Herde mit AD169 auf ARPE-19-Zellen beobachtet wurden (22). In diesen früheren Experimenten wurden die Zellen mit Neuraminidase vorbehandelt, was die Plaquebildung und -ausbreitung gefördert haben könnte. Alternativ kann AD169 zwischen TR und TR㥄 liegen. Ein Vergleich von TR und TR㥄 legt jedoch nahe, dass Wildtyp-HCMV auf einem oder mehreren der UL128-zu-UL50-Gene für die Ausbreitung von Zelle zu Zelle zwischen kultivierten Epithelzellen angewiesen ist.

Plaquebildung durch HCMV auf Fibroblasten und Epithelzellen. Fibroblasten oder ARPE-19-Epithelzellen wurden mit dem HCMV-Stamm TR, AD169 oder TR㥄 bei ungefähr 20 PFU/Vertiefung infiziert, und die Zellen und das Virus wurden bei 800 × . zentrifugiert g 2 h bei Raumtemperatur. Anschließend wurden die Epithelzellen kurz mit 44% PEG behandelt. Alle Kulturen wurden bei 37ଌ in Gegenwart von neutralisierenden Antikörpern für 21 Tage inkubiert, fixiert und durch Immunfluoreszenz auf HCMV IE86 Protein (rot) und gB (grün) analysiert. Repräsentative Felder werden angezeigt. Die Vergrößerung der Tafeln, die Epithelzellen zeigten, war dreimal größer als die für Fibroblasten.


NS. KSHV-VERMITTELTE ONKOGENESE

Aufgrund der umfangreichen Assoziation von KSHV mit zwei verschiedenen menschlichen Malignomen (KS und PEL) wird KSHV als humanes onkogenes Virus angesehen (Brooks et al., 1997 Cathomas, 2003 Ensoli und Sirianni, 1998). Im Gegensatz zu anderen onkogenen Viren ist KSHV ein komplexes DNA-Virus und eine Infektion führt nicht nur zu Veränderungen der Zellmorphologie (Endothel), Wachstumsrate und verlängerter Lebensdauer, sondern provoziert auch eine deregulierte Angiogenese, Entzündung und Modulation des Immunsystems zugunsten des Tumorwachstums ( Abb. 3 Dagna et al., 2005 Ensoli und Sturzl, 1998). In den meisten experimentellen Systemen in vitro Die Infektion von Endothelzellen mit KSHV führte nicht vollständig zu einer neoplastischen Transformation. Obwohl KSHV onkogene Gene kodiert, die potenziell alle KS-bezogenen malignen Phänotypen induzieren könnten, treten die Hinweise, die eine KSHV-Infektion mit der Entwicklung von KS in Verbindung bringen, hauptsächlich bei AIDS- oder immunsupprimierten Patienten, aber selten in der Allgemeinbevölkerung auf. Dies weist darauf hin, dass das Vorhandensein von KSHV-DNA allein bei gesunden Personen nicht ausreicht, um eine klinische KS zu verursachen, und dass das Vorhandensein von Cofaktoren wie einer HIV-Infektion oder einer medikamenteninduzierten Immunsuppression für die KSHV-assoziierte Krankheitsprogression wichtig ist (Cathomas, 2003 Goedert, 2000). .

Mutmaßliche Mechanismen der KSHV-vermittelten Regulation von Angiogenese, Zellwachstum und Überleben sowie Immunevasion. Das Fortschreiten des Zellzyklus in G1 wird durch Cyclin D/Cdk4/6-Komplexe kontrolliert, die Rb phosphorylieren. Die Phosphorylierung von Rb führt zur Inaktivierung von Rb und setzt den Transkriptionsfaktor E2F und die Transkription von S-Phase-Genen wie Cyclin E und A frei (Malumbres und Barbacid, 2005). Darüber hinaus induzieren die p53-vermittelte Cdk2- und Bax-Aktivierung und die Fas-vermittelte Caspase-Aktivierung individuell den Zellzyklusarrest und die Apoptose. In den latent infizierten Zellen treiben KSHV-kodierte latente Antigene (grün) wie LANA und vCyclin die Zellproliferation an, indem sie auf zwei Zellzyklus-Checkpoints abzielen: (1) Rb inaktivieren, um E2F freizusetzen und (2) p53/p27 Kip1 -vermittelte Zell- Zyklusarrest (Cai et al., 2006a,b Freiburg et al., 1999 Jarviluoma et al., 2006 Mann et al., 1999). In der Zwischenzeit kooperiert LANA mit vFLIP, um die Caspase- und Bax-vermittelte Apoptose (Sarid et al., 1999). In einer kleinen Menge lytisch infizierter Zellen kodiert KSHV jedoch einige frühe lytische Proteine ​​(orange) wie vGPCR vIRF und MIR1/2 oder miRNA, die das Immunsystem fehlregulieren, um bestimmte Zytokine zu produzieren und virale Infektionen durch Angiogenese und Entzündung zu unterstützen (Wang et al., 2004).

Angesichts der Tatsache, dass die allermeisten KS-Spindelzellen latent mit KSHV infiziert sind, ist dokumentiert, dass die latente Infektion eine wesentliche Rolle bei der KSHV-induzierten Malignität und Pathogenese spielt (Deng et al., 2004 Fachari et al., 2006 Staudt und Dittmer, 2003). Nichtsdestotrotz wurde auch festgestellt, dass ein kleiner Prozentsatz infizierter Zellen eine lytische Replikation durchläuft, die zur Produktion von reifem Virus und zur Zelllyse führt. Dies weist darauf hin, dass die lytische Replikation von KSHV auch für die KS-Entwicklung wichtig sein kann ( 3 ). Diese Annahme wird weiter gestützt durch die Tatsache, dass sich einige Medikamente, die auf die KSHV-Replikation abzielen, als wirksam bei der Hemmung des KS-Tumorwachstums erwiesen haben in vivo (Mocroft et al., 1996 Robles et al., 1999) und dass es eine starke Korrelation zwischen der Viruslast und dem Fortschreiten des KS-Tumors gab (Brown et al., 2005 Duprez et al., 2005 Polen et al., 2004).

A. Induktion von Zellwachstum und Überleben

Umfangreiche Studien haben gezeigt, dass KSHV auf mehrere Wege abzielt, um die Zellproliferation und das Überleben zu induzieren, um die Tumorentwicklung zu fördern. Ein Beweis dafür ist, dass genetische Instabilität häufig in KS-Tumoren und PEL-Zellen beobachtet wird (Delli Bovi et al., 1986 Gaidano et al., 1997 Popescu et al., 1996), und dass eine KSHV-Infektion ausreicht, um eine Chromosomeninstabilität zu induzieren (Pan et al., 2004). Dies erfordert mindestens fünf KSHV-Gene—LANA-1 (oder LANA Cai et al., 2006b Freiburg et al., 1999 Radkov et al., 2000 Si und Robertson, 2006), RTA (Gwack et al., 2001b), k-ZIP, LANA-2 (Rivas et al., 2001) und vIRF-1 (Nakamura et al., 2001 SEO et al., 2001 Shin et al., 2006), von denen gezeigt wurde, dass sie mit den Tumorsuppressoren p53 und Rb interagieren und deren Funktion unterdrücken, was zu einer Unterdrückung ihrer Aktivitäten führt. Der Verlust der p53- und Rb-Funktion führt zur Hemmung der DNA-Schadensreparatur, des Zelltods und des Zellzyklus-Checkpoints, die zur KSHV-induzierten Onkogenese beitragen. Um die Zellproliferation zu beschleunigen, kodiert KSHV außerdem für vCyclin, um die Zellzyklusprogression von der G1- zur S-Phase durch Interaktion mit der phosphorylierten Cyclin-abhängigen Kinase 6 (Cdk6 Chang et al., 1996 Kind und Mann, 2001 Godden-Kent et al., 1997 Li et al., 1997 Sarek et al., 2006).

Aufgrund des konstanten Selektionsdrucks, der das Überleben von Zellen begünstigt, haben Viren verschiedene Strategien entwickelt, um Apoptose zu vermeiden, um das Tumorwachstum und das Überleben durch eine Fehlregulation zellulärer Signalwege zu fördern. Zum Beispiel kodiert KSHV für vFLIP (K13/ORF71), das wie sein zelluläres Homolog FLIP die DED-Domäne enthält, um die Apoptose zu hemmen, indem es die Signalübertragung durch den Todesrezeptor blockiert (Belanger et al., 2001 Djerbi et al., 1999). Dennoch stellt ein kürzlich veröffentlichter Bericht, der ein transgenes Mausmodell verwendet, die Fähigkeit von vFLIP in Frage, die Fas-vermittelte Apoptose (Chugh et al., 2005). Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Anti-Apoptose-Fähigkeit von vFLIP in erster Linie mit der Aktivierung des NF-kB-Signalwegs verbunden ist, der für das Überleben der Zellen essentiell ist (Chaudhary et al., 1999 Feld et al., 2003 Guasparri et al., 2006 Keller et al., 2000, 2006 Liu et al., 2002 Matta und Chaudhary, 2004 Matta et al., 2003So et al., 2005, 2006). Konsequenterweise führt die NF-kB-Aktivierung durch vFLIP zu einer zellulären Transformation und einer erhöhten Inzidenz von Lymphomen bei den transgenen vFLIP-Mäusen (Chugh et al., 2005 So et al., 2003). Es ist auch wichtig zu beachten, dass KSHV den NF-kB-Signalweg konstitutiv aktiviert, indem es vGPCR kodiert, um mehrere Zytokine und Chemokine zu produzieren (Bais et al., 1998 Couty et al., 2001, 2009 Grisotto et al., 2006 Montaner et al., 2001 Munshi et al., 1999 Schwarz und Murphy, 2001) und vIRF1𠄳 (Burysek et al., 1999Blumen et al., 1998 Gao et al., 1997 Kirchhoff et al., 2002 Li et al., 1998 Lubyova und Pitha, 2000 Seo et al., 2002). Die Behandlung mit Inhibitoren des NF-kB-Signalwegs hat in einem Mausmodell gezeigt, dass PEL-Tumoren vollständig unterdrückt werden und in vitro Gewebekultur (Keller et al., 2006 Wang und Damania, 2008). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass KSHV die Zellproliferation durch autokrine und/oder parakrine Signalübertragung fördert, indem es verschiedene Wachstumsfaktoren wie vIL-6 (Molden .) kodiert oder deren Sekretion induziert et al., 1997 Nikolaus et al., 1997), IL-6 (Xie et al., 2005), IL-8 (Cerimele et al., 2001), VEGF (Masood et al., 2002) und basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF Naranatt et al., 2004 Wang et al., 2004a). Es wird angenommen, dass eine Vielzahl von zellulären Wachstumsfaktoren und Zytokinen, die durch KSHV reguliert werden, alle eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und Progression von KS spielen. Darüber hinaus wird gezeigt, dass der Zelltod durch KSHV-kodierte antiapoptotische Proteine ​​dereguliert wird. Zum Beispiel ist das KSHV-kodierte zelluläre Bcl-2-Homolog vBcl-2 (ORF16) in der Lage, Zellen vor Bax-vermittelter Apoptose (Cheng et al., 1997 Polster et al., 2004 Sarida et al., 1997), und das virale Homolog von menschlichem Survivin, das auch als Inhibitor des Apoptoseproteins (vIAP) bezeichnet wird, das von KSHV ORF K7 kodiert wird, hemmt die Caspase-3-Aktivität und Apoptose, indem es eine Brücke zwischen zellulärem Bcl-2 und aktiver Caspase 3 bildet ( Mahotka et al., 1999 Wang et al., 2002).

Eine andere kritische Strategie besteht darin, dass KSHV ein großes nukleäres Antigen namens LANA (ORF73) kodiert, das keine zellulären Homologe hat. Es wurde dokumentiert, dass LANA für viele virale Funktionen wie Genexpression, DNA-Replikation und episomale Aufrechterhaltung des KSHV-Genoms (Ballestas .) essentiell ist et al., 1999 Barbera et al., 2006 Cotter und Robertson, 1999 Garber et al., 2002 Hu et al., 2002 Lim et al., 2002). Zusätzlich zur Bindung der KSHV-DNA an das Wirtschromosom während der Mitose spielt LANA nicht nur eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Latenz, indem es die Transkriptionsaktivität von RTA (einem lytischen Reaktivator von KSHV Lan et al., 2004), sondern induzieren auch die Onkogenese, indem sie die p53- und Rb-Funktion am Zellzyklus-Checkpoint stören (Cai et al., 2006b Freiburg et al., 1999 Radkov et al., 2000 Si und Robertson, 2006). Unsere jüngsten Studien legten nahe, dass LANA auch in der Lage ist, das Niveau der zellulären IAP-Expression direkt zu induzieren, um die Lebensdauer und Proliferation von KSHV-infizierten Zellen zu erhöhen (Lu et al., 2009).

B. Regulation der Angiogenese

Die typische Tumorzelle in KS-Biopsien ist eine spindelförmige Zelle, die Endothelzellmarker mit einigen Markern für glatte Muskelzellen, Makrophagen und dentric Zellen exprimiert (Flore, 2004). Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, dass KS ein stark angiogenes Neoplasma mit dichten und unregelmäßig geformten Blutgefäßen ist und dass die KSHV-Infektion an der Angiogenese und Lymphangiogenese beteiligt ist (Carroll et al., 2004 Hongkong et al., 2004 Wang et al., 2004a). Anders als die Angiogenese bei der Wundheilung und der weiblichen Fortpflanzung korreliert die pathologische Angiogenese jedoch mit Tumorwachstum und Metastasierung (Carmeliet, 2005 Folkman, 2006). Obwohl die Mechanismen der Angiogenese bei der KS-Tumorentwicklung noch weiter aufgeklärt werden müssen, wurde gezeigt, dass KSHV-induzierte angiogene Faktoren und inflammatorische Zytokine eine wesentliche Rolle bei der Förderung der späten Stadien der KS-Tumorentwicklung spielen. In einem SCID-Mausmodell mit menschlichen Hauttransplantaten blockiert beispielsweise die Neutralisierung von VEGF die KS-Zellen im Frühstadium, die zu KS-ähnlichen Tumoren heranwachsen (Masood et al., 2002 Samaniego et al., 2002). Viele andere angiogene Zytokine, einschließlich bFGF, IL-6, IL-8, TNF-β und Ephrin B2, werden ebenfalls von KSHV (Masood et al., 2005 Naranatt et al., 2004 Wang et al., 2004a Xie et al., 2005). In klinischen Proben wurden bei AIDS-Patienten mit KS auch höhere Serum-VEGF- und mRNA-Spiegel von Angiopoietinen (Ang-1 und Ang-2) beobachtet als ohne KS (Brown et al., 2000 Weindel et al., 1992). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass auch Cyclooxygenase-2 (Cox-2) und Häm-Oxygenase-1, die durch eine KSHV-Infektion induziert werden, eine wichtige Rolle bei der Angiogenese spielen (McAllister et al., 2004 Sharma-Walia et al., 2006, 2010a,b). Zusätzlich zum Wirtsfaktor wurde gezeigt, dass eine Reihe von KSHV-kodierten Proteinen wie vIL-6, vGPCR, vCCL-1 und vCCL-II zusammen mit vCyclin, vFLIP und vIRF1 wirken, um die Hämatopoese zu stimulieren und die Angiogenese durch Regulierung der parazinischen Sekretion von Angiogenese-assoziierten Wachstumsfaktoren und proinflammatorischen Molekülen über verschiedene Signalwege (Aoki et al., 1999 Lagos et al., 2007 Montaner et al., 2001, 2003, 2006 Sodhi et al., 2000 Stine et al., 2000). Darüber hinaus haben neuere Studien das kleine GTP-bindende Protein Rac1 als Schlüsselmediator der vGPCR-vermittelten parazinischen Neoplasie identifiziert. Die Verhinderung der vGPCR-induzierten Aktivierung von Rac1 blockiert effizient die Aktivierung einer Reihe von wichtigen Transkriptionsfaktoren, einschließlich NF-kB, AP-1 und NF-AT, und die Hemmung der Zytokinsekretion und der Sarkomagenese in vitro und in vivo (Montaner et al., 2004).

C. Immunevasion

Es wurde gezeigt, dass die von KSHV genutzten Immunevasionsstrategien zu einer unkontrollierten Zellproliferation führen und dadurch die Tumorgenese fördern (Choi et al., 2001 Moore und Chang, 2003 Ploegh, 1998). Mit Ausnahme der Modulation der Immunantwort kodiert KSHV mehrere viral kodierte Proteine, die direkt an der Hemmung der angeborenen und adaptiven Immunität des Wirts beteiligt sind (Choi et al., 2001 Mittel et al., 2002). Dazu gehören die viralen Proteine, die die Interferon-Signalgebung, das Komplementsystem, die Zytokinsekretion und die Antigen-Prozessierung und -Präsentation stören ( 3 ).

1. Interferenz der Interferon-Signalisierung

Die Interferon-Reaktion ist die erste Linie der Immunantwort des Wirts gegen eine Virusinfektion (Fenner et al., 2006). Wirtszellen beginnen nach einer Virusinfektion mit der Produktion und Sekretion von Interferon α/β. Es wurde gezeigt, dass die Interferonantwort durch zelluläre Interferonfaktoren (cIRFs) auf Transkriptionsebene reguliert wird. Um diese Reaktion zu stören, kodiert KSHV vier virale Homologe von IRF (vIRF1𠄴 Means et al., 2002 Moore und Chang, 2003). Unter diesen fungiert vIRF1 als Repressor der zellulären IFN-vermittelten Signaltransduktion durch direkte Bindung an das IFN-stimulierte Antwort-DNA-Element. Die Sequestrierung von p300/CBP bietet eine weitere Strategie für vIRF1, um die IFN-vermittelte Genexpression (Li et al., 2000). Die Beobachtung von vIRF1-induzierter Zelltransformation und Tumorgenese bei Nacktmäusen legt nahe, dass vIRF1 eine potenzielle Rolle bei der Onkogenese spielt (Gao et al., 1997 Li et al., 1998). Ein weiteres von KSHV kodiertes IRF ist vIRF3, auch LANA-2 genannt (Esteban et al., 2003 Rivas et al., 2001). Es wurde gezeigt, dass vIRF3 ein B-Zell-spezifisches virales latentes Protein ohne DNA-Bindungsfähigkeit ist und in der Lage ist, die dsRNA-aktivierte Protein-PKR und die p53-abhängige Apoptose (Esteban et al., 2003 Rivas et al., 2001). Ein weiterer Mechanismus für KSHV, um die Wirkung der Interferon-Antwort zu umgehen, ist die Expression von viralem IL-6. Durch die Verwendung des anderen Bindungsrezeptors aus dem zellulären Homolog bindet vIL-6 direkt gp130 unabhängig von gp80 und aktiviert die STAT1-Phosphorylierung und die MAPK-Serin/Threonin-Kinase-Wege (Chatterjee et al., 2002 Meilen et al., 1990 Molden et al., 1997).

2. Fehlregulation des Komplementsystems

Eine weitere Strategie des ersten Abwehrmechanismus gegen Virusangriffe besteht darin, das Komplementsystem zu deregulieren. Wie viele andere Viren interferiert KSHV auch mit dem Komplement, und dies wird durch das KSHV-kodierte ORF4, auch Komplementkontrollprotein (KCP) genannt, das eine Homologie zu menschlichen Komplementregulatoren aufweist (Mark et al., 2004, 2006). Durch vier konservierte Elemente, die als Short Consensus Repeats (SCRs) bezeichnet werden, unterbricht KCP das Fortschreiten der Komplementkaskade (Mark et al., 2004, 2007 Mullick et al., 2003 Spiller et al., 2003, 2006). Die Unterbrechung der Komplementaktivierung in einem Mausmodell kann sowohl zu einer akuten Virusinfektion führen, als auch die Etablierung einer Latenzzeit hat die Bedeutung der Komplementhemmung während einer Virusinfektion verdeutlicht (Kapdia et al., 2002).

3. Virale Induktion der Zytokinsekretion

Zytokine sind die Signalmoleküle, die in der zellulären Kommunikation für die Immunantwort ausgiebig verwendet werden. Normalerweise sind Zytokine instabil und kurzlebig, und diese Eigenschaft wird verwendet, um eine zu starke und schädliche Reaktion des Wirtsabwehrsystems zu verhindern. Um die Zytokinstabilisierung zu fördern, exprimiert KSHV das latente Protein Kaposin B, das den p38-MK2-Weg aktiviert und zu einer erhöhten Expression von Zytokinen einschließlich zellulärem IL-6 und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor führt (GM-CSF McCormick und Ganem, 2005, 2006 Wang et al., 2004a). Eine andere Strategie der KSHV-Modulation der Zytokin-Signalgebung besteht darin, Signalliganden und Rezeptoren direkt zu exprimieren. Beispielsweise wird der vom KSHV K1-Gen kodierte Transmembranrezeptor KIS durch sein zytoplasmatisches Immunrezeptor-Tyrosin-basiertes Aktivierungsmotiv (IATM Lagunoff .) konstitutiv aktiviert et al., 1999 Lee et al., 1998a). Bei Stimulation wird K1 IATM tyrosinphosphoryliert. Der K1-Signalweg aktiviert den PI3K/Akt-Signalweg und wiederum eine Reihe nachgeschalteter zellulärer Transkriptionsfaktoren, einschließlich AP-1, NF-AT und NF-kB, die zur Expression einer Reihe von inflammatorischen Zytokinen wie IL-6, IL . führen -8, IL-10 und VEGF (Lee et al., 1998b Samaniego et al., 2001 Wang et al., 2004b). Weitere Studien haben bestätigt, dass das K1-Protein ein onkogenes Protein ist, das in der Lage ist, primäre HUVEC (Lee et al., 1998b Wang und Damania, 2008 Wang et al., 2006). Neben Kaposin B und KIS induziert auch das latente Protein vFLIP die IL-8- und IL-6-Expression über NF-kB- und JNK/AP-1-Wege (An et al., 2003 So et al., 2006). Zusammenfassend kann die KSHV-induzierte Zytokinsekretion in den latent infizierten Zellen sowohl autokrin als auch parakrin funktionieren und zur Entwicklung von KSHV-assoziierten Neoplasmen beitragen.

4. Virale Störung der Antigen-Prozessierung und -Präsentation

Die Antigenverarbeitung und -präsentation durch den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) ist ein entscheidender Schritt bei der Initiierung einer wirksamen zellvermittelten adaptiven Immunantwort gegen Krankheitserreger. Die Herunterregulierung der MHC-Klasse-I-Moleküle auf der Zelloberfläche ist eine Schlüsselstrategie der viralen Immunevasion. KSHV kodiert für zwei Zinkfingermembranproteine ​​MIR1 und MIR2 (auch K3 und K5 genannt), bei denen es sich um E3-Ubiquitinligasen zur Modulation durch Ubiquitylierung von MHC I-Molekülen auf den infizierten Zelloberflächen handelt (Coscoy und Ganem, 2000, 2001). Die ubiquitylierten MHC I-Moleküle durchlaufen dann eine Endozytose und werden im Lysosom abgebaut (Coscoy et al., 2001). Interessanterweise wurde auch gezeigt, dass MIR1 bei der Ubiquitylierung von lysinfreien Molekülen als E3-Ubiquitin-Ligase wirken kann (Cadwell und Coscoy, 2005, 2008, Coscoy und Ganem, 2003). Darüber hinaus reguliert MIR2 ICAM-1 und B7-2, die Liganden für NK-Zell-vermittelte Zytotoxizitätsrezeptoren (Ishido et al., 2000). Die zweite Strategie für KSHV, das adaptive Immunsystem zu umgehen, besteht darin, mehrere virale Chemokine (vCCL) zu codieren. Mindestens drei vCCLs wurden identifiziert und hemmen bekanntermaßen Th1-Zell-vermittelte Immunantworten durch Bindung an zelluläre Chemokinrezeptoren auf Th1-Helferzellen, was zu einer Blockierung der Signalübertragung von G-Proteinen führt (Mittel et al., 2002 Moore und Chang, 2003). Darüber hinaus kodiert KSHV auch seine eigenen Versionen der Chemokinrezeptoren wie vGPCR (Sodhi et al., 2004a). vGPCR ist ein Verwandter der zellulären IL-8-Rezeptoren CXCR1 und CXCR2 (Sodhi et al., 2004a). Ähnlich wie K1 ist auch vGPCR konstitutiv aktiv und induziert eine Reihe von proinflammatorischen Zytokinen und Wachstumsfaktoren wie IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, VEGF und bFGF über AP-1. NF-kB- und HIF1-Wege (Montaner et al., 2004 Schwarz und Murphy, 2001 Sodhi et al., 2000). Allerdings aktiviert vGPCR mehrere nachgeschaltete Kinasen, darunter Lyn, JNK, Akt und p38 nicht nur durch konstitutive Aktivierung, sondern auch durch bestimmte Induktion von Chemokinen wie IL-8 (Montaner et al., 2001 Sodhi et al., 2000, 2004b).

D. Reaktion auf Mikroumgebungsstress

Wenn der Tumor fortschreitet, bilden die Krebszellen und das umgebende Gewebe eine Mikroumgebung mit Charakterisierungen sowohl von Hypoxie als auch von Oxidation. Viele Beobachtungen haben gezeigt, dass prämaligne Zellen in verschiedenen Mikroumgebungen unterschiedlich fortschreiten und die Wirksamkeit von Antitumorbehandlungen wie Strahlentherapie und Chemotherapie behindern (Bissell und Radisky, 2001, Liotta und Kohn, 2001). Dieser feindliche Mikroumgebungsstress fördert nicht nur das Tumorwachstum und schützt es vor Immunangriffen, sondern beeinflusst auch die Anfälligkeit des Wirts für Krankheitserreger (Bissell und Radisky, 2001, Liotta und Kohn, 2001). KSHV-assoziierte KS-Läsionen finden sich in der Regel an der unteren Extremität des menschlichen Körpers wie Füßen und Händen mit geringer Sauerstoffversorgung (Hypoxie). Die Untersuchung der Beziehung zwischen der Mikroumgebung des Wirts und viralen Tumorzellen wird neue Einblicke in die Mechanismen der Tumorgenese liefern und einen großen Wert bei der Entwicklung therapeutischer Strategien gegen klinisch relevante Viruserkrankungen haben ( Abb. 4 ).

Mikroumweltstress fördert die Entwicklung von KSHV-vermittelten Malignomen. (A) Proliferation von KSHV-infizierten Tumorzellen initiiert die Bildung einer Hypoxie-Mikroumgebung (B) Hypoxischer Stress induziert Zellselektion durch Apoptose und Mutation und erhöht währenddessen die HIFα- und VEGF-Spiegel, (C) Oxidativer Stress verursacht durch Reoxygenierung oder Überproduktion von ROS induziert auch eine ähnliche Reaktion wie hypoxischer Stress und selektiert dadurch (D) das Überleben von malignen Tumorzellen, um die Angiogenese und die Tumorprogression zu fördern. Auf der anderen Seite (E) reaktivieren die Mikroumgebungsbelastungen KSHV aus einer latenten Infektion, um neue Virionpartikel zu produzieren und die virale Primärinfektion zu unterstützen.

1. Hypoxie-Stress

Das schnelle Fortschreiten des Primärtumors erzeugt normalerweise eine hypoxische Mikroumgebung innerhalb der Tumorläsion. Um die Wirkung von hypoxischem Stress auf KSHV-infizierte Zellen zu untersuchen, haben wir und andere gezeigt, dass KSHV hypoxischen Stress nachahmen kann, um eine latente Infektion in diesen Zellen zu etablieren (Cai et al., 2007 Carroll et al., 2006). Unsere Studien zeigten weiterhin, dass der EC5S (Elongin BC-Cul5-SOSC-Box) E3-Ubiquitin-Komplex vom latenten KSHV-Antigen LANA rekrutiert wird, um die HIF1α negativen Regulatoren p53 und VHL (Cai et al., 2006b, 2007). Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte auch, dass ein weiteres latentes Antigen vIRF3 eine Rolle bei der Stabilisierung von HIF1α und der Produktion von VEGF (Shin et al., 2008). Interessanterweise haben sich mehrere Studien auf den Lebenszyklus von KSHV konzentriert und festgestellt, dass das KSHV-Genom mehrere HIF1α-bindende DNA-Elemente enthält und dass hypoxischer Stress die lytische Replikation von KSHV induziert (Cai et al., 2006a Davis et al., 2001 Haque et al., 2003, 2006). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Hypoxie auch die Zelltoxizität von Ganciclovir und Azidothymidin in PEL-Zellen erhöht in vitro (Davis et al., 2007 Lang et al., 2009), sowie die Funktion des Tumorsuppressors VHL inaktivieren und so zur Virusinfektion beitragen (Cai et al., 2010b).

2. Oxidativer Stress

Oxidativer Stress stellt ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und der zellulären Fähigkeit dar, ROS zu entfernen und Zellschäden zu reparieren. Wenn die Konzentrationen von ROS die Fähigkeit der Zelle überschreiten, diese Spezies umzuwandeln, wird oxidativer Stress die Folge sein und zu einer weit verbreiteten Oxidation und Schädigung von Biomolekülen einschließlich DNA und Proteinen führen (Berlett und Stadtman, 1997, Finkel und Holbrook, 2000). Es mehren et al., 2000). Jüngste Studien haben gezeigt, dass Herpesvirusinfektionen wie HSV-1 und RRV oxidativen Stress in Zellen und Geweben durch Induktion von oxidierten Proteinen, die im VICE angereichert sind (virus-ichverursacht Chaperon eangereicherte Domänen) Herde im Zellkern (Mathew et al., 2010). Die biologischen Folgen von virusinduziertem oxidativem Stress sind jedoch noch nicht vollständig charakterisiert. Für KSHV wird spekuliert, dass der Redoxstatus die Replikation und Pathogenität von KSHV (Wang et al., 2004d). Kürzlich wurde bei transgenen Rac1-Mäusen gezeigt, dass die konstitutive Aktivierung von Rac1 ausreicht, um KS-ähnliche Tumore zu verursachen, und die Behandlung mit Antioxidantien zur Hemmung des KS-ähnlichen Tumorwachstums beiträgt (Ma et al., 2009). Darüber hinaus wurde berichtet, dass KSHV-kodierte miRNA xCT (die induzierbare Untereinheit eines membrangebundenen Aminosäuretransporters) hochreguliert, was die Verbreitung und Persistenz von KSHV in der Umgebung von oxidativem Stress (Qin et al., 2010b). Dies deutet darauf hin, dass oxidativer Stress eine kausale Rolle bei der durch chronische Virusinfektion und Entzündung vermittelten Karzinogenese spielen kann und ein potenzieller Angriffspunkt für therapeutische Interventionen sein könnte.


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Bemerkungen:

  1. Teijo

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