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Genotoxische Wirkstoffe und ihr Stoffwechselweg

Genotoxische Wirkstoffe und ihr Stoffwechselweg


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Was sind die Mechanismen (Reihe biochemischer Reaktionen), die ein bestimmtes genotoxisches Mittel ermöglichen?

  • die Mutationsrate an einer bestimmten Stelle zu ändern?
  • um nur einen bestimmten Mutationstyp zu induzieren (z. B. von Gs zu Cs)?
  • eine andere Konsequenz, von der Sie denken, dass sie es wert ist, darüber gesprochen zu werden!

Ich suche nicht unbedingt nach einer sehr detaillierten Erklärung des biochemischen Weges, sondern eher nach einem Verständnis dafür, wie solche Dinge möglich sind (nicht evolutionär, sondern in Bezug auf Physiologie und Zytologie).

Diese Frage kommt als Reaktion auf diesen Beitrag.


Was DNA-Mutationen angeht, ist es normalerweise nur reine Chemie. Der Artikel über Mutagene gibt einen kurzen Überblick über einige der üblichen Verdächtigen, aber um ein paar von denen auszuwählen, die mir bekannt sind:

  • UV-Licht kann Pyrimidin-Dimere verursachen, bei denen es sich eindeutig um eine Dimerisierung von Cytosinen oder Thyminen handelt, die Replikationsprobleme verursachen können.
  • Deaminasen, die Amingruppen entfernen, sind wahrscheinlich das coolste Beispiel. Die Desaminierung kann auf natürliche Weise erfolgen und Cytosin in Uracil verwandeln, wird jedoch oft absichtlich als Teil der Bisulfit-Sequenzierung durchgeführt, um den Methylierungsstatus zu bestimmen.
  • Insbesondere von Guanin kann eine Alkylierung auftreten, die zu einer Bevorzugung der Bindung für Thymin führen kann; die anschließende Replikation führt zu einer Umwandlung von Guanin in Adenin.

In ähnlicher Weise gibt es viele Basenanaloga, die eine gegebene stickstoffhaltige Base ersetzen. Diese Analoga ziehen es oft vor, wie oben (und in der Abbildung unten mit 5-Bromuracil) an eine "falsche" Base zu binden, was zu spezifischen Fehlern führt.

Gezielter können biotechnologische Werkzeuge wie Zinkfinger-Nukleasen, TALENs und das (oh-so-sexy) CRISPR-System verwendet werden, um Genomsequenzen der Wahl gezielt zu verändern. Gerade deshalb werden ZFNs als gentherapeutisches Instrument eingesetzt.

Andernfalls können Viren (und Transposons), die sich in das Genom einfügen, spezifische Mutationen oder Fehler verursachen, wenn sie dies nicht zufällig tun. Das herauszufinden, kann jedoch schwierig sein; die meisten Onkoviren verursachen Mutationen durch bestimmte Gene, die unkontrolliertes Wachstum und Tumorentstehung ermöglichen, nicht auf eine zielgerichtete Weise. Es gibt jedoch eine wachsende Hypothese, dass bestimmte Retroviren, die dazu neigen, keinen Krebs zu verursachen, insbesondere HIV, in Stellen mit bestimmten Charakterisierungen, wie zum Beispiel dem Chromatinspiegel, inserieren. Das ist aber noch lange nicht bekannt.

Wenn Sie nach zufälligen Ursachen suchen, ist das einfach. Alles, was DNA-Reparaturmechanismen wie p53 oder Rb stört, wird dies tun. Bei Chemikalien fügen sich Interkalatoren wie Ethidiumbromid und Thalidomid zwischen die DNA-Basen ein und verhindern eine ordnungsgemäße DNA-Reparatur.


Chemotherapie

CancerQuest präsentiert eine Video-Einführung in die Chemotherapie. Klicken Sie auf das Bild unten, um die Dokumentation und Patienteninterviews zu sehen.

Der Begriff Chemotherapie oder Chemotherapie bezieht sich auf eine breite Palette von Medikamenten zur Behandlung von Krebs. Diese Medikamente wirken normalerweise, indem sie sich teilende Zellen abtöten. Da Krebszellen viele der in normalen Zellen vorhandenen regulatorischen Funktionen verloren haben, werden sie weiterhin versuchen, sich zu teilen, während andere Zellen dies nicht tun. Diese Eigenschaft macht Krebszellen anfällig für eine Vielzahl von Zellgiften.

Viele Chemotherapeutika töten Krebszellen, indem sie die DNA (ihre Gene) schädigen. Da Krebszellen bereits geschädigt sind, kann dieser zusätzliche Schub sie töten.

Die Chemotherapeutika wirken auf verschiedene Weise, um den Zelltod zu verursachen. Einige der Medikamente sind natürlich vorkommende Verbindungen, die in verschiedenen Pflanzen identifiziert wurden, und einige sind vom Menschen hergestellte Chemikalien. Im Folgenden werden einige verschiedene Arten von Chemotherapeutika kurz beschrieben. Weitere Informationen zu einem bestimmten Arzneimitteltyp finden Sie in der folgenden Liste.

    Antimetaboliten: Medikamente, die die Bildung wichtiger Biomoleküle in der Zelle stören. Diese Medikamente stören letztendlich die Zellteilung.
      : Diese werden auch als Antifolate bezeichnet, hemmen die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR), ein Enzym, das an der Bildung von Nukleotiden beteiligt ist. Wenn dieses Enzym blockiert ist, werden keine Nukleotide gebildet, was die DNA-Replikation und Zellteilung unterbricht

    Normale Zellen sind resistenter gegen die Medikamente, da sie sich oft nicht mehr teilen, wenn die Bedingungen nicht günstig sind. Normale Zellen können ihre DNA auch besser reparieren als Krebszellen. Nicht alle sich normal teilenden Zellen entkommen jedoch, eine Tatsache, die zur Toxizität dieser Medikamente beiträgt. Zelltypen, die sich normalerweise schnell teilen, wie diejenigen im Knochenmark (die Blutzellen bilden) und in der Darmschleimhaut, sind am stärksten betroffen. Der Tod der normalen Zellen führt zu einigen der häufigsten Nebenwirkungen einer Chemotherapie, einschließlich Haarausfall, Anämie, Immunsuppression und Magen-/Verdauungsproblemen.

    Viele Krebsmedikamente töten Zellen, indem sie DNA-Schäden verursachen. Einige normale Zellen werden ebenfalls abgetötet, was zu Nebenwirkungen führt.

    Sehen Sie sich das Video an, um zu erfahren, wie der Sarkom-Überlebende Ned Crystal mit den Nebenwirkungen einer hochdosierten Chemotherapie umgegangen ist.
    Sehen Sie sich das vollständige Interview mit Ned Crystal an.

    Der Ein-Kohlenstoff-Stoffwechselweg hebt therapeutische Ziele für Magen-Darm-Krebs hervor (Übersicht)

    Nach einem zentralen Dogma wird der Informationsfluss aus dem Genom durch die Transkription von kodierenden Genen in mRNA und anschließende Translation in Proteine ​​bestimmt. Vielschichtige Omics-Informationen liefern umfangreiche Daten, die mit der Gesamtgenomsequenz, dem Epigenom, Methylom, Transkriptom, Proteom und Metabolom verbunden sind, die alle mit krankheitsspezifischen Zellphänotypen in Verbindung gebracht wurden (1). Das Metabolom umfasst physiologisch aktive Substanzen wie Nährstoffe (z. B. Glucose), Lipide, Aminosäuren (z. B. Serin und Glycin) und Nukleinsäuren. Wichtig ist, dass in Tumorzellen die Prozesse des Zellwachstums und der Zellproliferation den Aufbau von Bausteinen für neue zelluläre Komponenten aus Substanzen erfordern, die mit einem Redoxstatus assoziiert sind (Abb. 1) (2). Der Ein-Kohlenstoff-(C1)-Stoffwechsel umfasst ein komplexes Stoffwechselnetzwerk, das auf der chemischen Reaktion von Folatverbindungen beruht (3). Der Folatzyklus koppelt sich mit dem Methioninzyklus, um einen bizyklischen Stoffwechselweg zu bilden, der im Rahmen eines Prozesses, der als C1-Stoffwechsel bezeichnet wird, Kohlenstoffeinheiten zirkulieren lässt (3). Diese beiden Zyklen sind auch mit dem Trans-Sulfurierungsweg verbunden, der bei der Regulierung des Redoxzustands durch die Produktion von Glutathion eine entscheidende Rolle spielt (3). Der C1-Metabolismus ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität durch den Nukleotidstoffwechsel sowie für die epigenetische Kontrolle von DNA und Histone, deren veränderte Expression ein charakteristisches Merkmal von Tumorzellen ist. Letztendlich sollten diese Ergebnisse neue Möglichkeiten für translationale Ansätze, die Wirkstoffforschung und Studien zur Krebspathogenese aufdecken. Die Untersuchung und Kontrolle des C1-Stoffwechsels ist die Grundlage für Präzisionsmedizin im Rahmen der Krankheitsprävention, Identifizierung von Biomarkern, Diagnose und Behandlung verschiedener Krankheiten, einschließlich Krebs (3–5). Es wurde gezeigt, dass eine hohe Expression von C1-metabolischen Enzymen wie SHMT2, MTHFD2 und ALDH1L2 unabhängig mit RFS assoziiert ist. Diese Ergebnisse legen nahe, dass mitochondriale Folat-Stoffwechselenzyme als potenzielle therapeutische Ziele für die Behandlung von Darmkrebs dienen könnten (6). Die genomische Analyse klinischer Proben ist ein Einstiegspunkt für Entwicklungen in der Präzisionsmedizin. Hier heben wir die jüngsten Entwicklungen in der C1-Stoffwechselforschung hervor.

    Abbildung 1

    Facettenreiche Funktionen des Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsels. Drei mitochondriale Enzyme, SHMT2, MTHFD2 und ALDH1L2, spielen vermutlich durch die Purinproduktion eine entscheidende Rolle für das Überleben und die Proliferation von Krebs und werden daher als potenzielle diagnostische und therapeutische Ziele in Magen-Darm-Krebszellen vorgeschlagen. THF, Tetrahydrofolsäure me-THF, N5N10-Methylen-Tetrahydrofolsäure m-THF, N5-Methyl-Tetrahydrofolsäure F-THF, N10-Formyl-Tetrahydrofolsäure MET, Methionin SAM, S-Adenosylmethionin SAH, S-Adenosyhomocystein hCYS, Homocystein DMG, Dimethylglycin ROS, reaktive Sauerstoffspezies.

    2. Therapeutische Ziele im C1-Stoffwechsel

    Natürlich haben Forscher den Folatstoffwechsel als plausibles Ziel für die Krankheitskontrolle angesehen. Der Antagonismus des Folatstoffwechsels ist seit mehr als 60 Jahren das Hauptelement des chemotherapeutischen Konzepts. Farber und Kollegen (7) stellten fest, dass Folsäure die Proliferation von Zellen der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) stimulieren könnte und fragten sich, ob die Zwischenprodukte der chemischen Synthese der Zellproliferation entgegenwirken könnten. Sie führten eine bahnbrechende Studie durch, in der sie Aminopterin, eines der oben genannten Zwischenprodukte, verwendeten, um eine klinische Remission bei Patienten mit ALL zu induzieren (8). Danach wurden mehrere Stoffwechselwege stromabwärts des C1-Metabolismus identifiziert und von verschiedenen zytotoxischen Chemotherapeutika angesteuert. Methotrexat (MTX), ein Antifolat-Wirkstoff, der auf die Dihydrofolat-Reduktase abzielt, wird beispielsweise zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt und ist trotz der damit verbundenen Toxizität eine wirksame Therapie für rheumatoide Arthritis (RA) (9). Die erste dokumentierte Anwendung von 5-Fluorouracil (5-FU) wurde von Spears et al. (10) berichtet. Später wurde es für die Behandlung von Dickdarmkrebs zugelassen. 5-FU ist ein Analogon der DNA-Base Uracil und ein potenter Thymidin-Synthase-Inhibitor, der die Methylierung von dUMP zu dTMP blockiert und den Folatzyklus stört (11). Ebenso wird Gemcitabin, ein weiterer Inhibitor des Nukleotidstoffwechsels im C1-Stoffwechselweg, zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt (12). Eine frühere Studie mit Gemcitabin-resistenten Bauchspeicheldrüsenkrebszellen zeigte, dass microRNA-1246, die zu einer Klasse von nicht-kodierenden RNAs gehört, an der Modulation der Chemotherapieresistenz und der Eigenschaften von Krebsstammzellen beteiligt ist, was auf eine entscheidende Rolle des Nukleotidstoffwechsels in Krebszellstoffwechsel (12). Die konzeptionelle Grundlage von 5-FU wurde verwendet, um ein Thymidin-Analogon, Trifluorthymidin (TFT), zu entwickeln, wie unten diskutiert.

    Kürzlich wurde gezeigt, dass C1-Stoffwechselenzyme neue therapeutische Angriffspunkte für Krebs sind. Pandey et al. (13) zeigten, dass die Hemmung von SHMT1 mit gezielten siRNAs die Tumorgröße in einem Maus-Xenotransplantatmodell reduzierte. Pickman et al. (14) zeigten die Hemmung von akuten myeloischen Leukämiezellen durch MTHFD2-Knockdown-induzierte Suppression von TCA in vivo. Kleine Verbindungen zur Hemmung von SHMT1 oder MTHFD2 wurden bereits identifiziert (15-18). Diese Verbindungen könnten in absehbarer Zeit als neuartige Medikamente für die Krebstherapie weiterentwickelt werden.

    In Bezug auf die Nukleotidmedizin haben microRNAs verschiedene Wirkungen auf Zellen gezeigt, wie zum Beispiel die epigenetische Reprogrammierung über die Modulation des Methylierungsweges (19,20). Spätere Studien zeigten, dass spezifische microRNAs, wie microRNA-302, eine Reprogrammierung in Krebszellen induzieren könnten, wodurch diese als Kandidaten für die Behandlung von refraktären Krebszellen aus nukleotidmedizinischer Sicht identifiziert wurden (21–23). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass microRNA-369 die Aktivität eines Spleißfaktors der Pyruvatkinase (PK) moduliert, der eine metabolische Reprogrammierung induziert (24). Zusammengefasst spielt der Nukleotidstoffwechsel eine entscheidende Rolle im C1-Stoffwechsel und ermöglicht die Entwicklung nützlicher Werkzeuge für mechanistische Studien und therapeutische Werkzeuge, mit denen Krebszellen gezielt werden können.

    Angesichts der Bedeutung epigenetischer Ereignisse im Hinblick auf den malignen Phänotyp von Krebs könnte die Kontrolle von Methylierungsereignissen plausibel sein (25, 26). Frühere Forschungen haben gezeigt, dass für ein kontinuierliches Tumorwachstum eine temporär ausgeprägte Subpopulation von langsam zyklierenden Melanomzellen benötigt wird, in denen die H3K4-Demethylase JARID1B (KDM5B/PLU-1/RBP2-H1) eine Rolle spielt (27). Diese langsam zyklierenden Zellen, die eine langsame DNA-Replikation aufweisen und wahrscheinlich gegen chemotherapeutische Reagenzien (z. B. genotoxische Mittel) und Bestrahlung resistent sind, können bei Tumorrezidiven und Metastasen hilfreich sein. Bei soliden Krebsarten sind Mitglieder der KDM-Familie an der Karzinogenese beteiligt, und es wurde gezeigt, dass der Knockdown assoziierter Gene die Tumorigenität hemmt und eine zelluläre Alterung hervorruft (28, 29). Mehrere Reagenzien, wie Dimethylsulfoxid (DMFO), wurden entwickelt, um Methylierungsdonatoren, Ornithin-Decarboxylierung (ODC) und den Polyamin-Stoffwechsel zu bekämpfen und wurden in klinischen Studien evaluiert (30).

    3. Anwendung von Nukleotidanaloga im C1-Stoffwechsel

    Nukleosid-Analoga, einschließlich Desoxyadenosin-Analoga, Adenosin-Analoga (31), Desoxycytidin-Analoga, Guanosin- und Desoxyguanosin-Analoga, Thymidin- und Desoxythymidin-Analoga und Desoxyuridin-Analoga, können gegen Hepatitis B- oder C-Virus (HBV und HCV), Herpes-simplex-Virus ( HSV) und das humane Immunschwächevirus (HIV). Das Uracil-Analogon 5-FU enthält ein Fluoratom anstelle von Wasserstoff an der C-5-Position (32). 5-FU ist der Eckpfeiler der Behandlung verschiedener bösartiger Erkrankungen, einschließlich Dickdarm-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die derzeitige Strategie zur Krebsbehandlung umfasst normalerweise eine Kombination von zytotoxischen Medikamenten und gezielteren Medikamenten, die beispielsweise Signaltransduktionswege beeinflussen. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit des Kombinationsarzneimittels Tegafur/Gimeracil/Oteracil (TS-1 in Japan) bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs in einer adjuvanten Behandlung berichtet (33). Es wurde berichtet, dass Gimeracil den Abbau von Tegafur hemmt und somit die Wirkung von Tegafur verstärkt. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass das Thymidin-Analogon TFT ein potenter Inhibitor der DNA-Replikation ist. Ursprünglich wurden die Wirkungen von TFT bei Tumoren untersucht, die in den 1960er Jahren in Mäuse transplantiert wurden (34). Die kurze Halbwertszeit von TFT, die seine klinische Anwendung als Chemotherapeutikum einschränkt, muss jedoch noch überwunden werden. TFT ist ein antivirales Medikament, das die DNA-Replikation stört. Von diesem Wirkstoff wird angenommen, dass er Signalwege, die an der Resistenz gegen 5-FU-Derivate (S-1) beteiligt sind, in mehreren Modelleinstellungen überwindet. 5-Chlor-6-(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (TPI) ist ein starker Inhibitor der Thymidinphosphorylase, dem Enzym, das FTD abbaut und dadurch die Wirksamkeit verstärkt von TF in viv o. In TAS-102 wurde ein TFT:TPI-Molekülverhältnis von 2:1 verwendet. Die Bewertung dieser Kombination zeigte, dass die Zytotoxizität von TFT durch TPI verstärkt wird. Darüber hinaus besitzt TPI auch spezifisch antiangiogene Eigenschaften, dieses Mittel hemmt die Thymidin-Phosphorylase (TP). Die Bewertung dieser Arzneimittel in Kombination mit anderen zytotoxischen Mitteln zur Behandlung verschiedener Krebsarten hat ebenfalls konsistente Ergebnisse erbracht. Die kombinatorische Verwendung dieser Wirkstoffe mit anderen zielgerichteten Wirkstoffen reguliert synergistisch Signaltransduktionswege, die für Tumorwachstum, Progression und Metastasierung verantwortlich sind. Bei Patienten mit refraktärem Kolorektalkarzinom war TAS-102 sowohl in Phase-II- als auch in Phase-III-Studien mit einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo verbunden (35, 36). Weitere Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von S-1 oder TAS-102 in einem neoadjuvanten Setting sind im Gange (37–39). Die oben beschriebenen Ergebnisse zeigen deutlich, dass diese Mittel in Zukunft die Wirksamkeit von Anti-Metaboliten-Mitteln, die für die Krebs-Chemotherapie verwendet werden, verändern werden.

    4. Polyamine im C1-Stoffwechsel

    Der Methioninzyklus produziert S-Adenocylmethionin (SAM), das bei Methylierungsreaktionen als Methyldonor fungiert (40). SAM ist an der Methylierung von Histonen, DNA und RNA sowie von Lysin und Arginin in allgemeinen Proteinen beteiligt. SAM ist mit dem Ornithin-Stoffwechselweg gekoppelt. In einer Studie über PK, die den letzten Schritt der Glykolyse katalysiert, trug der PKM2-Knock-down im Allel zur Bildung von SAM bei Mäusen bei (24), was auf eine wichtige Rolle von PKM2 bei der Modulation von Krebsphänotypen über SAM-vermittelte . hindeutet Kontrolle der Methylierung. PKM2, das aus alternativem Spleißen des PK-Gens resultiert, wurde im Vergleich zu PKM1, das in differenzierten Zellen exprimiert wird, bevorzugt in Tumoren exprimiert. PK trägt zur Produktion und zum Transport von Pyruvat in den Mitochondrien bei und ist somit mit der Folatproduktion im C1-Stoffwechsel verbunden. Diese Gateway-Funktion der PK ist bei Darmkrebs verändert, wobei die Translokation des PKM2-Proteins in den Zellkern über TGF-β-Stimulation in metastatischen Krebszellen beobachtet wurde (41), insbesondere ist die Pyruvat-Dehydrogenase auch in Krebszellen betroffen (42).

    Die SAM-Produktion ist mit dem Polyamin-Stoffwechsel verbunden, bei dem die Ornithin-Decarboxylierung (ODC) als ein einschränkender Schritt im Stoffwechselfluss fungiert (43). Studien an einem ODC-Enzym zeigten die charakteristischen Eigenschaften von Krebsstammzellen von fluoreszierenden Krebszellen, die eine GFP-ODC-Enzymfusionskassette beherbergen (44–46). Diese GFP-ODC-markierten Krebszellen zeigten die aggressivste Tumorigenität bei immundefizienten Mäusen, waren resistent gegen Chemotherapie und Strahlentherapie und zeigten eine reduzierte Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Eine mathematische Transomics-Analyse, die Metabolomdaten mit Transkriptomdaten verknüpfte, zeigte neue Funktionen des Ornithin-Stoffwechselwegs in Krebsstammzellen (47). Da Ornithin dem Polyaminstoffwechsel vorgelagert ist, könnte der Polyaminfluss eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Krebsstammheit spielen. Somit hilft der C1-Stoffwechsel, therapierefraktäre Krebsstammzellen zu kontrollieren.

    5. Diadenosinphosphathydrolasen im C1-Stoffwechsel

    Obwohl genetische Veränderungen nicht der einzige pathogenetische Mechanismus der Karzinogenese sind, spielen diese Faktoren zweifellos eine bedeutende Rolle bei der Krankheitsentstehung und -progression (48–50). Studien zu Erbkrankheiten, von denen bekannt ist, dass sie zu Krebs prädisponieren, haben die Beteiligung ektopisch aktivierter Onkogene und die Hemmung von Tumorsuppressorgenen gezeigt (51). In den 1990er Jahren deuteten zahlreiche Studien darauf hin, dass bei Krebspatienten häufig deletierte Genomregionen Tumorsuppressorgene enthalten könnten (52). . Positionale Klonierungsansätze zur Identifizierung kritischer Gene in den gemeinsamen fragilen Stellen auf Chromosom 3p14 führten zur Identifizierung des fragilen Histidin-Triade-Gens (FHIT), das ein Enzym mit Dinukleotid-Hydrolase-Aktivität (Diadenosin-Triphosphat-Hydrolase) kodiert und eine Rolle in Purinstoffwechsel (54). Eine anschließende biochemische Studie zeigte die Bedeutung von His96 als Katalysator für die Hydrolyse von Phosphoanhydriden wie Ap3A (55). Mehr als 50 % der menschlichen Tumoren weisen eine fokale Deletion dieses Gens auf (56). Experimente an Mäusen haben einen Mangel an FHIT-induzierter genomischer Instabilität und spontaner Tumorbildung gezeigt, die beide durch die Einführung von FHIT unterdrückt wurden (3,57).

    Studien zur genomischen Struktur der FHIT-Loci identifizierten LINE-1, ein humanes transponierbares Element, das vermutlich an genomischen Deletionsbruchpunkten im Zusammenhang mit Krebs beteiligt ist (58, 59). Da bekannt ist, dass Aphidicholin, ein Inhibitor der DNA-Polymerase α und , die Fragilität der oben erwähnten gemeinsamen fragilen Stellen beeinflusst (56), könnte die Fragilität in Krebszellen Prozesse wie Replikation, Rekombination und DNA-Reparatur beinhalten. Tatsächlich haben Studien zur Genfunktion die Beteiligung des Fhit-Proteins an der Aktivierung des Checkpoint-Systems als Reaktion auf genomische Schäden gezeigt (60). Bei Krebs wurden Veränderungen dieser Checkpoint-Reaktion mit der Aktivierung eines Akt-Survivin-Signalweg-vermittelten Zellüberlebensmechanismus in Verbindung gebracht (61). Der Mechanismus, durch den das oben erwähnte Phänomen in Tumoren auftritt, muss noch aufgeklärt werden, jedoch erfordert die DNA-Reparatur vermutlich, dass die Reparaturenzyme Nukleotidbasen in geeigneter Weise in die DNA einbauen (3). Daher weist diese historisch wichtige Entdeckung von FHIT von den aktivsten gemeinsamen fragilen Stellen im menschlichen Genom auf die Homologie des kodierten Proteins mit Dinukleotidhydrolase (62) hin und legt nahe, dass der C1-Metabolismus zum Nukleotidstoffwechsel in Krebszellen führt.

    6. ROS im C1-Stoffwechsel

    Es ist bekannt, dass die mitochondriale Qualität die Zelldifferenzierung beeinflusst. Bestimmte Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) beeinflussen beispielsweise die zelluläre Reprogrammierung. Die Reprogrammierungsinduktion in Fibroblasten mit mtDNA-Mutationen zeigte eine drastisch reduzierte Reprogrammierungseffizienz dieser Zellen im Vergleich zu Wildtyp-Fibroblastenzellen (63). Eine verringerte Reprogrammierungseffizienz wurde auch in menschlichen Zellen beobachtet, die große mtDNA-Deletionen aufweisen (64), sowie in klonalen menschlichen Fibroblastenzellen mit sehr hoher Häufigkeit von mt-tRNA-Punktmutationen. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass mtDNA die Reprogrammierungseffizienz beeinflusst (57, 58). Allerdings zeigten die induzierten pluripotenten Stammzelllinien unterschiedliche pathologische mtDNA-Punktmutationen (20,25,63–66). In diesen Zellen wurde kein signifikanter Unterschied in der Reprogrammierungseffizienz zwischen den normalen und mutierten Linien beobachtet. Viele Studien haben heteroplasmatische mtDNA-Mutationen mit spezifischen Segregationsmustern während der Reprogrammierung in Verbindung gebracht. Dieses Phänomen wurde nicht nur bei den induzierten pluripotenten Stammzellen beobachtet, sondern auch bei Mauskeimzellen und bei der Epiblastendifferenzierung bei Affenembryonen (11,67).

    Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine tDNA-Mutation ROS induziert. Die ROS-Signalgebung bestimmt das Zellschicksal. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass mitochondriale ROS die Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) induzieren (9,30). Daher wurde angenommen, dass ROS Signalübertragung vermittelt und somit die Zelldifferenzierung beeinflusst. Induzierte pluripotente Stammzellen mit mtDNA-Mutationen behalten hohe ROS-Spiegel (63), obwohl dieser Phänotyp durch Behandlung mit Antioxidantien wie N-Acetyl-l-Cystein (NAC) gerettet werden kann. Es wird angenommen, dass eine veränderte ROS-Signalgebung den mtDNA-Mutationsphänotyp in Stammzellen induziert (63). Daher sind die Mitochondrien eine Organelle, die an der Signalübertragung beteiligt ist (Abb. 2).

    Figur 2

    Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel in Mitochondrien. Der Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel umfasst drei kritische Reaktionen: den Folat- und Methionin-Zyklus und den Trans-Schwefel-Weg. Im Folatzyklus versorgen Glycin und Serin mitochondriale Enzyme über die Purinproduktion. Im Methioninzyklus dient S-Adenocylmethionin (SAM) sowohl Kohlenwasserstoffen als auch Polyaminen. Der Transsulfurierungsweg ist entscheidend für die Synthese von Glutathion, das an der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies beteiligt ist. Diese Moleküle wirken gemeinsam und fördern das Überleben und die Aufrechterhaltung von Magen-Darm-Krebszellen. NAD, Nicotinamidadenindinukleotid NADH, reduziertes Nicotinamidadenindinukleotid ETC, Elektronentransportkette GSH, Glutathion PHGDH, 3-Phosphoglyceratdehydrogenase SOD1, Superoxiddismutase 1 SOD1, Superoxiddismutase 2 TRX, Thioredoxin VDAC, spannungsabhängiger Anionenkanal 1.

    7. Rollen bei der Kontrolle von Krebsstammzellen

    ROS wie Superoxid (O 2 − ), Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ) und Hydroxylradikal (OH.) sind chemisch hochreaktive Spezies, die von molekularem Sauerstoff abgeleitet sind (68,69). ROS werden in den Mitochondrien erzeugt (69). ROS kann auch von verschiedenen Oxidasen (z. B. NADPH-Oxidasen und Peroxidasen) in verschiedenen Zellkompartimenten oder Organellen, wie den Zellmembranen, Peroxisomen und dem endoplasmatischen Retikulum (70) produziert werden. Darüber hinaus können Chemotherapie, Radioaktivität und sogar Rauchen die zellulären ROS-Spiegel erhöhen (66, 71, 72). Ein niedriger ROS-Spiegel fördert die Zellproliferation und das Zellwachstum und erhöht das Zellüberleben (73). Im Gegensatz dazu kann ein hoher ROS-Spiegel zelluläre Toxizität verursachen und Apoptose auslösen (74, 75). Zelluläre Antioxidanssysteme können ROS abfangen und irreversible oxidative Zellschäden verhindern (76). Es ist wichtig für die Zellen, die ROS-Erzeugung und die antioxidative Aktivität auszugleichen, und die Redox-Regulierung zellulärer Prozesse ist für Wachstum und Entwicklung unerlässlich. Die ROS-Spiegel sind in vielen Krebszellen erhöht, was teilweise auf die höhere Stoffwechselrate zurückzuführen ist (65, 77). Abweichende ROS-Spiegel können Apoptose und Nekrose von Krebszellen auslösen (78). Krebszellen haben eine hohe antioxidative Kapazität, um ROS entgegenzuwirken und abzufangen. Da diese hohe antioxidative Kapazität das Überleben der Zellen verbessert und die zellulären Reaktionen auf eine Krebstherapie beeinträchtigt (79), ist die Induktion von ROS-vermittelten Schäden in Krebszellen durch die Verwendung geeigneter pharmakologischer Wirkstoffe, die entweder die ROS-Erzeugung über die zelluläre antioxidative Kapazität hinaus fördern oder die zellulären antioxidatives System, wurde als radikale therapeutische Strategie für das bevorzugte Targeting von Krebszellen angesehen (79). In letzter Zeit haben Krebsstammzellen (CSCs) als Subpopulation von Krebszellen mit stammzellähnlichen Eigenschaften und Merkmalen Aufmerksamkeit erlangt. Diese Zellen wurden im Zusammenhang mit verschiedenen Krebsarten identifiziert, darunter Leukämie (80), Brustkrebs (64) und Bauchspeicheldrüsenkrebs (81). CSCs haben die Fähigkeit, sich selbst zu erneuern und zu differenzieren, und werden aufgrund ihrer Fähigkeit, die Behandlung zu überleben und schnell neue Tumoren zu erzeugen, für das Wiederauftreten von Krebs nach Chemo- oder Strahlentherapie verantwortlich gemacht (82, 83). Die Charakterisierung von CSCs hat zu einer Perspektive geführt, in der Krebstherapiestrategien nicht nur auf normale Krebszellen, sondern auch auf CSCs abzielen sollten. Angesichts der Bedeutung des Redox-Gleichgewichts in Krebszellen könnten konventionelle Therapien (Chemotherapie oder Strahlentherapie), die auf das Redox-Gleichgewicht abzielen, die meisten Krebszellen abtöten (67,79,84). Das einzigartige Redoxgleichgewicht in CSCs und die zugrunde liegenden Mechanismen, die CSCs vor ROS-vermitteltem Zelltod schützen, wurden jedoch nicht vollständig aufgeklärt (63, 85, 86).

    Danksagung

    Die vorliegende Überprüfung wurde teilweise durch einen Zuschuss für wissenschaftliche Forschung des Ministeriums für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie und einen Zuschuss aus der dritten umfassenden 10-Jahres-Strategie zur Krebsbekämpfung des Ministeriums für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt ein Stipendium der Kobayashi Cancer Research Foundation ein Stipendium des Princess Takamatsu Cancer Research Fund, Japan ein Stipendium des National Institute of Biomedical Innovation und ein Stipendium des Drug Discovery Funds der Universität Osaka. A.H. ist wissenschaftlicher Mitarbeiter der Japan Society for the Promotion of Science. Teilweise Unterstützung erhielten Taiho Pharmaceutical, Co., Ltd., (HI, JK und MM), Chugai, Co., Ltd., Yakult Honsha, Co., Ltd., Merck, Co., Ltd., Takeda Science Foundation und Takeda Medical Research Foundation (MK, MM, NN und HI) durch institutionelle Stiftungen.

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    A. MP1: An Overview of Metabolic Pathways - Catabolism

    • Beigetragen von Henry Jakubowski
    • Professor (Chemie) am College of St. Benedict/St. Johns Universität

    Biological cells have a daunting task. They must carry out 1000s of different chemical reactions required to carry out cell function. These reactions can include opposing goals such as energy production and energy storage, macromolecule degradation and synthesis, and breakdown and synthesis of small molecules. All of these reactions are catalyzed by proteins and RNAs enzymes whose activities must be regulated, again through chemical reactions, to avoid a futile and energy wasting scenario of having opposing pathways functioning simultaneously in a cell.

    Metabolism can be divided into two main parts, catabolism, the degradation of molecules, usually to produce energy or small molecules useful for cell function, and anabolism, the synthesis of larger biomolecules from small precursors.

    CATBOLISM: Catabolic reactions involve the breakdown of carbohydrates, lipids, proteins, and nucleic acids to produce smaller molecules and biological energy in the form of heat or small thermodynamically reactive molecules like ATP whose further degradation can drive endergonic process such as biosynthesis. Our whole world is reliant on the oxidation of organic hydrocarbons to water and carbon dioxide to produce energy (at the expense of releasing a potent greenhouse gas, CO2). In the biological world, reduced molecules like fatty acids and partially oxidized molecules such as glucose polymers (glycogen, starch), as well as simple sugars, can be partially or fully oxidized to ultimately produce CO2 as well. Energy released from oxidative reactions is used to produce molecules like ATP as well as heat. Oxidative pathways include glycolysis, the tricarboxylic acid cycle (aka Kreb's cycle) and mitochondrial oxidative phosphorylation/electron transport. To fully oxidize carbon in glucose and fatty acids to carbon dioxide requires splitting C-C bonds and the availability of series of oxidizing agents that can perform controlled, step-wise oxidation reactions, analogous to the sequential oxidation of methane, CH4 to methanol (CH3OH), formaldehyde (CH2O) and carbon dixoxide.

    Glycolysis: This most primitive of metabolic pathways is found in perhaps all organisms. In glycolysis, glucose (C6H12O6), a 6C molecule, is split (or lysed) into two, 3C carbon molecules, glyceraldehyde-3-phosphate, which are then partially oxidized under anaerobic conditions (without O2) to form two molecules of pyruvate (CH3COCO2-). Instead of the very strong oxidizing agent, O2, a weaker one, NAD+ is used, which is reduced in the process to form NADH. Since none of the carbon atoms is oxidized to the state of CO2, little energy is released compared to the complete oxidation to CO2. This pathway comes to a screeching halt if all cellular NAD+ is converted to NADH as NAD+ is not replenished by the simple act of breathing as is the case with O2 in aerobic oxidation. To prevent the depletion of NAD+ from inhibiting the cycle and to allow the cycle to continue under anaerobic conditions, excess NADH is reconverted to NAD+ when the other product of glycolysis, pyruvate is converted to lactate by the enzyme lactate dehydrogenase. Glycolysis occurs in the cytoplasm of the cell.

    Figure: Summary of Glycolysis

    Tricarboxylic Acid (Kreb's) Cycle: The TCA cycle is an aerobic pathway which takes place in an intracellular organelle called the mitochondria. It takes pyruvate, the incompletely oxidized product from glycolysis, and finishes the job of oxidizing the 3C atoms all the way to CO2. First the pyruvate moves into the mitochondria where is is oxidized to the 2C molecule acetylCoA with the release of one CO2 by the enzyme pyruvate dehydrogenase. The acetyl-CoA then enters the TCA cycle where two more CO2 are released. As in glycolysis, C-C bonds are cleaved and C is oxidized by NAD+ and another related oxidizing agent, FAD. What is very different about this pathway is that instead of being a series of linear, sequential reactions with one reactant (glucose) and one product (two pryuvates), it is a cyclic pathway. This has significant consequences since if any of the reactants within the pathways becomes depleted, the whole cyclic pathway can slow down and stop. To see how this happens consider the molecule oxaloacetate (OAA) which condenses with acetyl-CoA to form citrate (see diagram below). In this reaction, one OAA is consumed. However, when the cycle returns, one malate is converted to OAA so there is no net loss of OAA, unless OAA is pulled out of the TCA cycle for other reactions, which happens.

    Figure: Pyruvate Dehydrogenase (mitochondrial) and the TCA Cycle

    Mitochondrial Oxidative Phosphorylation/Electron Transport: The TCA cycle accomplishes what glycolysis didn't, that is the cleavage of all C-C bonds in glucose (in the form of pyruvate and acetyl-CoA, and the complete oxidation of all C atoms to CO2. Yet two problem remains. The pool of oxidizing molecules, NAD+ and FAD get converted to their reduced forms, NADH and FADH2. Unless NAD+ and FAD are regenerated, as was the case in anaerobic conditions when pyruvate gets converted to lacate, the pathway would again come to a grinding halt. In addition, not much ATP is made in the cycle (in the form of a related molecule GTP). Both these problems are resolved as the resulting NADH and FADH2 formed are reoxidized by mitochondrial membrane enzyme complexes which pass electrons from the oxidized NADH and FADH2 to increasingly potent oxidizing agents until they are accepted by the powerful oxidant O2,which is converted reduced to water. The net oxidation of NADH and FADH2 by dioxygen is greatly exergonic, and the energy released by the process drives the synthesis of ATP from ADP and Pi by an mitochondrial enzyme complex, the F0F1ATPase.

    Figure: Mitochondrial Electron Transport/Oxidative Phosphorylation

    Feeder Pathways: Other catabolic pathways produce products that can enter glycolysis or the TCA cycle. Two examples are given below.


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    Finanzierung

    These studies were supported by the Susan and John Freeman Research Grant from Cancer Council NSW. MTL was supported by a Cancer Institute New South Wales early career fellowship, and GGN is supported by an NHMRC career development fellowship II CDF1111940. SG is supported by Judith and David Coffey Life Lab at the Charles Perkins Centre, the University of Sydney. In vivo studies were funded by the Cancer Australia project grant (APP1100722 MP), Cancer Institute New South Wales career development fellowship (MP), and early career fellowship (AC). MP acknowledges fellowship support from the NHMRC 1162556, Cancer Institute NSW, and Philip Hemstritch philanthropic fellowship, with project grant support from the NHMRC 1162860 and Cancer Australia, Cancer Council NSW 1143699.


    Abstrakt

    Transcriptomic, proteomic, phosphoproteomic, and metabolomic analyses were combined to determine the role of pregnane X receptor (PXR) in nongenotoxic signaling and energy homeostasis in liver after rats were repeatedly orally dosed with the PXR agonist pregnenolone carbonitrile (PCN) for 7 days. Analyses of mRNAs and proteins in the supernatant, membrane, and cytosolic fractions of enlarged liver homogenates showed diverse expression profiles. Gene set enrichment analysis showed that the synchronous increase in mRNAs and proteins involved in chemical carcinogenesis and the response to drug was possibly mediated by the PXR pathway and proteasome core complex assembly was possibly mediated by the Nrf2 pathway. In addition, levels of proteins in the endoplasmic reticulum lumen and involved in the acute-phase response showed specific increase with no change in mRNA level, and those composed of the mitochondrial inner membrane showed specific decrease. The analysis of phosphorylated peptides of poly(A) RNA binding proteins showed a decrease in phosphorylation, possibly by casein kinase 2, which may be related to the regulation of protein expression. Proteins involved in insulin signaling pathways showed an increase in phosphorylation, possibly by protein kinase A, and those involved in apoptosis showed a decrease. Metabolomic analysis suggested the activation of the pentose phosphate and anaerobic glycolysis pathways and the increase of amino acid and fatty acid levels, as occurs in the Warburg effect. In conclusion, the results of combined analyses suggest that PXR’s effects are due to transcriptional and post-transcriptional regulation with alteration of nongenotoxic signaling pathways and energy homeostasis.


    View All Pathways

    Cell signaling pathways can be generally categorized into groups based on area of biology. Here, you can explore all available pathways, including those that fall under a variety of areas of biology—from angiogenesis and apoptosis to bone biology, metabolism, transcription factors, and others.

    AKT Signaling Pathway

    AKT is a serine/threonine kinase that is involved in mediating various biological responses, such as inhibition of apoptosis.

    Angiopoietin-TIE2 Signaling

    The angiopoietins are a new family of growth factor ligands that bind to TIE2/TEK RTK (Receptor Tyrosine Kinase).

    Antigen Processing and Presentation by MHCs

    Antigen processing and presentation are the processes that result in association of proteins with major histocompatibility complex (MHC) molecules for recognition by a T-cell.

    Apoptosis Through Death Receptors

    Certain cells have unique sensors, termed death receptors (DRs), which detect the presence of extracellular death signals and rapidly ignite the cell's intrinsic apoptosis machinery.

    APRIL Pathway

    In immune responses, APRIL acts as a co-stimulator for B-cell and T-cell proliferation and supports class switch.

    B-Cell Development Pathway

    In immune responses, APRIL acts as a co-stimulator for B-cell and T-cell proliferation and supports class switch.

    B-Cell Receptor Complex

    The B-cell receptor (BCR) complex usually consists of an antigen-binding subunit that is composed of two Ig heavy chains, two Ig light chains, and a signaling subunit.

    BMP Pathway

    Bone morphogenetic proteins (BMPs) are a large subclass of the transforming growth factor-beta (TGF-beta) superfamily.

    Cancer Immunoediting

    The immune system attempts to constrain tumor growth, but sometimes tumor cells might escape or attenuate this immune pressure.

    CCR5 Pathway in Macrophages

    C-C motif chemokine receptor type 5 (CCR5) is a member of the chemokine receptor subclass of the G protein–coupled receptor (GPCR) superfamily.

    CD4 and CD8 T-Cell Lineage

    Each mature T-cell generally retains expression of the co-receptor molecule (CD4 or CD8) that has a major histocompatibility complex (MHC)-binding property that matches that of its T-cell receptor (TCR).

    Cellular Apoptosis Pathway

    Apoptosis is a naturally occurring process by which a cell is directed to programmed cell death.

    CTL-Mediated Apoptosis

    The cytotoxic T lymphocytes (CTLs), also known as killer T-cells, are produced during cell-mediated immunity designed to remove body cells displaying a foreign epitope.

    CTLA4 Signaling Pathway

    The co-stimulatory CTLA4 pathway attenuates or down-regulates T-cell activation. CTLA4 is designed to remove body cells displaying a foreign epitope.

    Cytokine Network

    Cytokines have been classified on the basis of their biological responses into pro- or anti-inflammatory cytokines, depending on their effects on immunocytes.

    ErbB Family Pathway

    The ErbB family of transmembrane receptor tyrosine kinases (RTKs) plays an important role during the growth and development of organs.

    Fas Signaling

    FAS (also called APO1 or CD95) is a death domain–containing member of the tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily.

    FGF Pathway

    One of the most well characterized modulators of angiogenesis is the heparin-binding fibroblast growth factor (FGF).

    Granulocyte Adhesion and Diapedesis

    Adhesion and diapedesis of granulocytes have mostly been analyzed in context to non-lymphoid endothelium.

    Granzyme Pathway

    Granzyme A (GzmA) activates a caspase-independent cell death pathway with morphological features of apoptosis.

    GSK3 Signaling

    GSK3 is a ubiquitously expressed, highly conserved serine/threonine protein kinase found in all eukaryotes.

    Hematopoiesis from Multipotent Stem Cells

    Hematopoietic stem cells are classified into long-term, short-term and multipotent progenitors, based on the extent of their self-renewal abilities.

    Hematopoiesis from Pluripotent Stem Cells

    Pluripotent stem cells are capable of forming virtually all of the possible tissue types found in human beings.

    ICos-ICosL Pathway in T-Helper Cells

    IL-2 is a cytokine that stimulates the growth, proliferation, and differentiation of T-cells, B-cells, NK cells, and other immune cells.

    IL-2 Gene Expression in Activated and Quiescent T-Cells

    IL-2 is a cytokine that stimulates the growth, proliferation, and differentiation of T-cells, B-cells, NK cells, and other immune cells.

    IL-6 Pathway

    IL-6 is a pleiotropic cytokine that affects the immune system and many physiological events in various organs.

    IL-10 Pathway

    IL-10 is a pleiotropic cytokine with important immunoregulatory functions and whose activities influence many immune cell types.

    IL-22 Pathway

    IL-22 is a member of the IL-10 family of cytokines and exerts multiple effects on the immune system.

    Interferon Pathway

    Interferons are pleiotropic cytokines best known for their ability to induce cellular resistance to viral infection.

    JAK/STAT Pathway

    The JAK/STAT pathway is a signaling cascade whose evolutionarily conserved roles include cell proliferation and hematopoiesis.

    MAPK Family Pathway

    Mitogen-activated protein kinases (MAPKs) belong to a large family of serine/threonine protein kinases that are conserved in organisms as diverse as yeast and humans.

    Nanog in Mammalian ESC Pluripotency

    NANOG is a transcription factor transcribed in pluripotent stem cells and is down-regulated upon cell differentiation.

    P53-Mediated Apoptosis Pathway

    Tumor protein p53 is a nuclear transcription factor that regulates the expression of a wide variety of genes involved in apoptosis, growth arrest, or senescence in response to genotoxic or cellular stress.

    Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis

    Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic symmetric polyarticular joint disease that primarily affects the small joints of the hands and feet.

    PI3K Signaling in B Lymphocytes

    The phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) regulate numerous biological processes, including cell growth, differentiation, survival, proliferation, migration, and metabolism.

    RANK Pathway

    RANKL and its receptor RANK are key regulators of bone remodeling, and are essential for the development and activation of osteoclasts.

    RANK Signaling in Osteoclasts

    RANKL induces the differentiation of osteoclast precursor cells and stimulates the resorption function and survival of mature osteoclasts.

    TGF-Beta Pathway

    Members of the transforming growth factor (TGF)-beta family play an important role in the development, homeostasis, and repair of most tissues.

    THC Differentiation Pathway

    T-helper cells of type 1 (TH1) and type 2 (TH2) are derived from T-helper cells and provide help to cells of both the innate and adaptive immune systems.

    TNF Signaling Pathway

    Tumor necrosis factor (TNF) is a multifunctional pro-inflammatory cytokine with effects on lipid metabolism, coagulation, insulin resistance, and endothelial function.

    TNF Superfamily Pathway

    The tumor necrosis factor (TNF) superfamily consists of 19 members that signal through 29 receptors that are members of the TNF receptor (TNFR) superfamily.

    Transendothelial Migration of Leukocytes

    Transport of plasma proteins and solutes across the endothelium involves two different routes: transcellular and paracellular junctions.

    Tumoricidal Effects of Hepatic NK Cells

    The liver is a major site for the formation and metastasis of tumors.

    TWEAK Pathway

    TWEAK is a cell surface-associated protein belonging to the tumor necrosis factor (TNF) superfamily and has multiple biological activities.

    VEGF Family of Ligands and Receptor Interactions

    Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a highly-conserved genetic pathway that has evolved from simple to complex systems.

    Antibodies Resource Library

    Access a targeted collection of scientific application notes, methods, and cell signaling charts.


    Targeting apoptotic pathways and ROS homeostasis

    (i) Targeting Bcl-2 family proteins

    Bcl-2, Bcl-xL, Bax, and Bak are important in the intrinsic apoptotic pathway. Venetoclax, currently approved for use in patients with chronic lymphocytic leukemia [18], navitoclax, TW-37, GX15-070 and BM-1197, are Bcl-2 or Bcl-xL inhibitors with anticancer activity in a broad range of cancer types [8]. Compounds such as Gossypol, Navitoclax, ABT-737 and α-TOS act as mimetics of the Bcl-2 homology-3 domains to kill cancer cells through the activation of post-mitochondrial apoptotic signaling [17].

    (ii) Targeting redox-regulating enzymes and ROS production

    Electron transport chain is the major site of ROS production, and high level of ROS released due to interference with the ECT complexes cause cellular damage. Oxymatrine was reported to efficiently kill human melanoma cells by generating high levels of ROS. Capsaicin, casticin, and myricetin display anticancer activity by increasing ROS generation, leading to the disruption of mitochondrial transmembrane potential in cancer cells [8]. Promoting mitochondrial ROS production to induce cancer cell death may enhance the activity of chemotherapy [15]. By coupling triphenylamine (TPA) with the fluorophore BODIPY, a novel mitochondrial-targeted fluorescent probe BODIPY-TPA was shown to induce apoptosis in gastric cancer via disruption of the mitochondrial redox balance and ROS accumulation [19].

    In summary, mitochondria play a key role in cell survival and apoptosis. Mitochondrial respiration supports ATP production and is also essential for tumorigenesis. Targeting mitochondrial metabolism presents a new concept to effective cancer therapeutics.


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