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Wird Leptin allein durch Insulin stimuliert?

Wird Leptin allein durch Insulin stimuliert?


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Was ist der Mechanismus der Insulinstimulation im menschlichen Körper?

Wird die Leptinfreisetzung direkt durch das zirkulierende Insulin stimuliert? Welche anderen Faktoren sind an der Höhe der Insulinfreisetzung beteiligt? Mein Ziel ist es, Nährstoffe zu identifizieren, die die Leptinproduktion und -freisetzung unterstützen/auslösen, ohne übermäßige Entzündungen oder Körperfettspeicherung zu verursachen.


Ich muss sagen, dass dies ein wirklich seltsamer Ansatz zu sein scheint, um Ihre Ernährung herauszufinden. Die Frage, ob Insulin das Sättigungsgefühl steigert, wurde in der Literatur genauer untersucht, ebenso wie das Sättigungsgefühl, das durch äquikalorische Portionen verschiedener Arten von Lebensmitteln erzeugt wird, sowie die tatsächlichen Auswirkungen verschiedener spezifischer Diäten in Ernährungsstudien am Menschen. Wenn Sie ein wenig recherchieren, werden Sie sicher Studien finden, die eine Ernährung mit hohem/niedrigem GI auf medizinisch wichtige Ergebnisse (Gewichtsverlust, Blutfette, Nüchterninsulinspiegel usw.) beziehen, im Gegensatz zu deren Auswirkungen auf eine vorgeschlagene Sättigung /Fettregulationshormon (Leptin). Ihr Ansatz ignoriert auch die Leptin- und Insulinsensitivität, die genauso wichtig sein könnte wie die Spiegel selbst. Als jemand, der sich damit beschäftigt, welche Lebensmittel er tatsächlich essen sollte, scheinen empirische Studien über die tatsächliche Ernährung der beste Ort zu sein, um zu suchen.

Wie auch immer, hier sind ein paar relevante Zitate, um Ihre Frage zu beantworten:

Diese Studie fand einen Anstieg des Serum-Leptinspiegels bei Kindern mit Typ-I-Diabetes, die mit einer Insulintherapie begannen: Flück CE, Kuhlmann BV, Mullis PE. "Insulin erhöht die Serum-Leptinkonzentration bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ I mit und ohne Ketoazidose." Diabetologie. 1999, Sept. 42(9): 1067-70. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10447517

Eine etwas kleinere Studie stellte die gleiche Frage und fand keinen Anstieg des Leptinspiegels: McCormick KL, Mick GJ, Butterfield L, Ross H, Parton E, Totka J. "Leptin bei Kindern mit neu diagnostiziertem Typ-1-Diabetes: Wirkung der Insulintherapie." Int J Exp Diabetes Res. 2001;2(2):121-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12369715

Eine In-vitro-Studie an Rattenfettzellen zeigt eine direkte Erhöhung der Leptinsekretion/-produktion bei Verabreichung von Insulin: Barr VA, Malide D, Zarnowski MJ, Taylor SI, Cushman SW. "Insulin stimuliert sowohl die Leptinsekretion als auch die Produktion des weißen Fettgewebes der Ratte." Endokrinologie. 1997 Okt;138(10):4463-72. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9322964 http://endo.endojournals.org/content/138/10/4463.full

… und in menschlichen Fettzellen: Wabitsch M, Jensen PB, Blum WF, Christoffersen CT, Englaro P, Heinze E, Rascher W, Teller W, Tornqvist H, Hauner H. "Insulin und Cortisol fördern die Leptinproduktion in kultivierten menschlichen Fettzellen." Diabetes. 1996 Okt;45(10):1435-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8826983

Der Leptinspiegel korreliert positiv mit dem Insulinspiegel und dem BMI (vermutlich als Proxy für die Fettmasse?): Lambrinoudaki I, Christodoulakos G, Panoulis C, Botsis D, Rizos D, Augoulea A, Creatsas G. "Determinanten des Serum-Leptinspiegels bei gesunden postmenopausalen Frauen." J Endocrinol Invest. 2003 Dez;26(12):1225-30. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15055477

Thierry Thomas, Bartolome Burguera, L. Joseph Melton III, Elizabeth J. Atkinson, W. M. O'Fallon, B. Lawrence Riggs, Sundeep Khosla, "Beziehung des Serum-Leptinspiegels mit der Körperzusammensetzung und dem Sexualsteroid- und Insulinspiegel bei Männern und Frauen" Metabolism Band 49, Ausgabe 10, Oktober 2000, Seiten 1278-1284 http:// www.sciencedirect.com/science/article/pii/S002604950041783X

Diese Studie fand einen positiven Zusammenhang zwischen Veränderungen des Insulinspiegels und des Leptinspiegels, obwohl es nur bei Frauen klingt. (Ich habe nicht den vollständigen Text zum Überprüfen und die Zusammenfassung war mehrdeutig): Widjaja A, Levy JC, Morris RJ, Frayn KN, Humphreys SM, Horn R, von zur Mühlen A, Turner RC, Brabant G. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000;108(3):208-13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10926318

Basierend auf einer unvollständigen und kursorischen Literaturrecherche scheint es wahrscheinlich, dass die Injektion von Insulin die Leptinproduktion erhöht, ebenso wie einige andere Aktivitäten, die dazu neigen, das Insulin zu erhöhen. Die Beweise für die Kausalität beim Menschen sind nicht ganz eindeutig, wenn auch aufschlussreich.


Ich stimme zu - eine seltsame Herangehensweise an die Ernährung. Leptin macht viel und hat mehrere Modi, durch die seine Expression reguliert wird. Während die Verbindungen zu Insulin gut dokumentiert sind, habe ich hier einige andere interessante Eigenschaften von Leptin ans Licht gebracht.

LEP entfaltet seine Wirkung im Gehirn über das Gen MC4R - Sieh dir das an.

HMGA1 potenziert stark die Fähigkeit des CEBPB (CCAAT/enhancer-binding protein beta) Transkriptionsfaktors, den LEP-Promotor zu transaktivieren (Esposito Fusco 2009 J Biol Chem 284:25998)

Probanden, die ein humorvolles Video sahen, hatten Veränderungen des Blutdrucks und zeigten mit steigendem GHRL-Spiegel verringerte LEP-Werte, ähnlich wie die akute Wirkung mäßiger körperlicher Betätigung, die oft mit gesteigertem Appetit verbunden ist.

Nach Anpassung an Geschlecht und Alter zeigte SERPINF1 SNP rs12603825 beim Menschen einen signifikanten Zusammenhang mit der MRT-abgeleiteten Gesamtfettgewebemasse und den Nüchtern-Leptinkonzentrationen sowie nominale Assoziationen mit dem von der bioelektrischen Impedanz abgeleiteten Prozentsatz des Körperfetts und der Klemme-abgeleiteten Insulinsensitivität beim Menschen und trug damit zu auf die Gesamtkörperadipositas, adipositasbedingte Insulinresistenz und den zirkulierenden Leptinspiegel (Böhm Ordelheide 2012 PLoS One 7:e34035).

Leptin beeinflusst die Entwicklung von Augen und Ohren bei Zebrafischen und es wurde durch Knockout gezeigt, dass es die Entwicklung von Augen und Ohren bei Mäusen beeinflusst (Londraville 2012 General Comparative Endocrinology J). Es gibt viele Verbindungen zwischen Blutfetten, Lipidhomöostase und Augengesundheit; Viele Gene, die sowohl für die Blutfette als auch für die Augengesundheit wichtig sind, werden gemeinsam genutzt.

Schließlich zeigt das LEP-Gen eine veränderte H3K9/K14-Acetylierung als Reaktion auf Hyperglykämie (Pirola Balcerczyk 2011 Genome Res).


Leptin ist möglicherweise nicht so wichtig, wie wir denken. Ein Rückblick aus dem Jahr 2001 kommt zu dem Ergebnis:

Umgekehrt ist es unwahrscheinlich, dass sich Leptin entwickelt hat, um Fettleibigkeit zu verhindern, wenn reichlich schmackhafte Nahrungsmittel zur Verfügung stehen, da die erhöhten Leptinspiegel im Plasma, die aus der erhöhten Fettgewebemasse resultieren, die Entwicklung von Fettleibigkeit nicht verhindern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Leptin-Signalsystem beim Menschen hauptsächlich an der Aufrechterhaltung ausreichender Energiespeicher zum Überleben in Phasen des Energiedefizits beteiligt ist. Seine Rolle in der Ätiologie der menschlichen Adipositas wird nur in den sehr seltenen Situationen des Fehlens des Leptinsignals (Mutationen des Leptin-Gens oder des Leptin-Rezeptor-Gens) nachgewiesen, was ein inneres Hungergefühl erzeugt und zu einer chronischen Stimulierung von übermäßige Nahrungsaufnahme.

In einem neueren Review sieht es jedoch so aus, als ob Leptin an mehr Prozessen als am bloßen Überleben beteiligt ist:

Das 1994 klonierte ob-Gen kodiert für das Proteinhormon Leptin, das vom weißen Fettgewebe produziert und sezerniert wird. Seit seiner Entdeckung wurde festgestellt, dass Leptin tiefgreifende Auswirkungen auf das Verhalten, die Stoffwechselrate, die endokrinen Achsen und den Glukosefluss hat. Leptinmangel bei Mäusen und Menschen verursacht krankhafte Fettleibigkeit, Diabetes und verschiedene neuroendokrine Anomalien, und der Ersatz führt zu einer verringerten Nahrungsaufnahme, einer normalisierten Glukosehomöostase und einem erhöhten Energieverbrauch. Hier bieten wir ein Update zum aktuellen Verständnis der Leptin-sensitiven Nervenbahnen in Bezug auf die anatomische Organisation und die physiologischen Rollen.

Jéquier, Eric. "Leptin-Signalisierung, Adipositas und Energiebilanz." Annalen der New Yorker Akademie der Wissenschaften 967.1 (2002): 379-388. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12079865

Gautron, Laurent et al. "Sechzehn Jahre und Zählen: ein Update zu Leptin in der Energiebilanz." The Journal of Clinical Investigation 121.6 (2011): 2087. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/21633176/


Insulin erhöht die Leptinsekretion und den mRNA-Spiegel über zyklisches AMP in 3T3-L1-Adipozyten ohne Glukose

Ziele Leptin spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Fettleibigkeit und Diabetes, die Regulationsmechanismen dieses Hormons sind jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt. In dieser Studie zielten wir darauf ab, die Rolle von Insulin und Glukose bei der Leptinsekretion und mRNA-Produktion unter Verwendung von Inhibitoren der Insulinsignaltransduktion in unter Glukose-freien oder normalen Bedingungen kultivierten Adipozyten zu klären. Methoden Differenzierte 3T3-L1-Adipozyten wurden mit Insulin in Kombination mit Inhibitoren der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K), Akt und Phosphodiesterase 3B (PDE3B) sowie Adrenalin und einem cyclischen AMP (cAMP)-Analogon unter Glucose-frei oder normal stimuliert Bedingungen. Nach 8 h Stimulation wurden die Leptinproteinspiegel in den Medien und die Leptin-mRNA-Expressionsspiegel in den Adipozyten gemessen. Ergebnisse Insulin erhöhte die Sekretion und die mRNA-Spiegel von Leptin unter dem Abbau von Glucose signifikant. Glucose steigerte die basale Leptinsekretion ohne Insulin, während Glucose die insulininduzierte Leptin-mRNA-Hochregulierung zunichte machte. Der PI3K-Inhibitor BEZ-235, der Akt-Inhibitor MK-2206 und der PDE3B-Inhibitor Cilostazol schwächten die Insulinstimulation der Leptinsekretion ab, unterdrückten jedoch nicht die insulininduzierte Leptin-mRNA-Hochregulation mit Glucosedepletion. Im Gegensatz zum glukosefreien Zustand konnte Insulin die Leptin-mRNA in Gegenwart von Glucose nicht hochregulieren. Das cAMP-Analogon Dibutyryl-cAMP und Adrenalin verringerten sowohl die Leptinsekretion als auch die mRNA unabhängig von der Glukose-Supplementierung. Schlussfolgerung Insulin allein stimuliert die Leptinsekretion und erhöht die Leptin-mRNA-Spiegel über cAMP bei fehlendem Glukosestoffwechsel, während Glukose ein signifikanter und ambivalenter Effektor auf die Insulinwirkungen von Leptin ist.


Von Yale geleitete Studie enthüllt Biologie von Leptin, dem Hungerhormon

Molekularstruktur von Leptin (© stock.adobe.com)

In einer neuen Studie bieten Yale-Forscher Einblicke in Leptin, ein Hormon, das eine Schlüsselrolle bei Appetit, Überessen und Fettleibigkeit spielt. Ihre Ergebnisse erweitern das Wissen über Leptin und Gewichtszunahme und legen auch eine potenzielle Strategie für die Entwicklung zukünftiger Behandlungen zur Gewichtsabnahme nahe, sagten sie.

Leptin, das von Fettzellen sezerniert wird, informiert das Gehirn, wenn der im Körperfett und in der Leber gespeicherte Brennstoff aufgebraucht ist. Es ist nicht gut verstanden, wie niedrige Leptinkonzentrationen im Plasma – dem größten Bestandteil des Blutes – den Appetit steigern. Die Forscher untersuchten die Biologie von Leptin bei Nagetieren. Sie untersuchten auch den Einfluss von Nervenzellen im Gehirn, den sogenannten AgRP-Neuronen, die das Essverhalten regulieren.

Die Forscher entdeckten, dass die Mechanismen, durch die eine Verringerung der Leptinkonzentration im Plasma die Nahrungsaufnahme anregt, nicht auf das Gehirn beschränkt sind, wie bisher angenommen. Bei Nagetieren aktiviert das Fasten zuerst die Leptinrezeptoren im Gehirn, gefolgt von einem Zwischenschritt, an dem das endokrine System beteiligt ist. Dieses System umfasst die Hypophyse und die Nebennieren, die ein weiteres Hormon, Corticosteron, absondern, das Energie, Stressreaktionen und Nahrungsaufnahme reguliert.

Das Forschungsteam erfuhr, dass diese Kette von Ereignissen erforderlich ist, damit Leptin den Hunger stimuliert, wenn die Nahrungsaufnahme eingeschränkt ist oder wenn Diabetes schlecht kontrolliert wird und die Leptinkonzentration im Plasma unter einen kritischen Schwellenwert sinkt, sagte Gerald Shulman, MD, George R. Cowgill Professor of Medizin an der Yale School of Medicine und Mitautor der Studie.

In weiteren Experimenten zeigten die Forscher auch, dass Plasmacorticosteron AgRP-Neuronen aktiviert, was den Hunger steigert, wenn entweder der Leptin- oder der Blutzuckerspiegel niedrig ist, bemerkte Shulman. Beim Menschen sinken Leptin und Blutzucker während einer Diät.

Diese Ergebnisse ergänzen das Wissen der Wissenschaftler über Leptin, das seit seiner Entdeckung in den 1990er Jahren im Mittelpunkt der Forschung zu Fettleibigkeit und Gewichtsverlust steht. Die Studie enthüllt „die grundlegende Biologie von Leptin und wie das endokrine System seine Wirkung auf die Regulierung der Nahrungsaufnahme bei Hunger und schlecht kontrolliertem Diabetes vermittelt“, sagte Shulman.

Die Forschung unterstützt auch eine andere Strategie zur Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Fettleibigkeit. „Es deutet darauf hin, dass AGRP-Neuronen ein attraktives therapeutisches Ziel sein könnten“, sagte er.

Andere Studienautoren sind Rachel J. Perry, Jon M. Resch, Amelia M. Douglass, Joseph C. Madara, Aviva Rabin-Court, Hakan Kucukdereli, Chen Wu, Joongyu D. Song und Bradford B. Lowell.


Stoffwechselregulation bei Progression zu Autoimmundiabetes

Neuere Erkenntnisse aus der Serum-Metabolomik deuten darauf hin, dass beim Menschen spezifische Stoffwechselstörungen der β-Zell-Autoimmunität vorausgehen und zur Identifizierung von Kindern verwendet werden können, die anschließend zu Typ-1-Diabetes fortschreiten. Die Mechanismen hinter diesen Störungen sind unbekannt. Hier zeigen wir die Spezifität der präautoimmunen metabolischen Veränderungen, die durch ihre Konservierung in einem Mausmodell von Typ-1-Diabetes angezeigt werden. Wir führten eine Studie an nicht adipösen prädiabetischen (NOD) Mäusen durch, die das Design der Humanstudie rekapitulierte und die metabolischen Zustände aus longitudinalen Lipidomics-Daten ableitete. Wir zeigen, dass weibliche NOD-Mäuse, die später zu Autoimmundiabetes fortschreiten, das gleiche lipidomische Muster aufweisen wie prädiabetische Kinder. Diese metabolischen Veränderungen werden begleitet von einer verstärkten Glucose-stimulierten Insulinsekretion, Normoglykämie, Hochregulierung insulinotroper Aminosäuren in Inseln, erhöhtem Plasma-Leptin und Adiponektin und einer verminderten mikrobiellen Vielfalt im Darm der Clostridium-Leptum-Gruppe. Zusammen weisen die Ergebnisse darauf hin, dass dem Autoimmundiabetes ein Zustand erhöhter metabolischer Anforderungen an die Inseln vorausgeht, was zu einer erhöhten Insulinsekretion führt, und legen alternative Stoffwechselwege als therapeutische Ziele zur Prävention von Diabetes nahe.

Interessenkonflikt-Erklärung

Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.

Figuren

Abbildung 1. Reverse-translationales Setting der Studie.

Abbildung 1. Reverse-translationales Setting der Studie.

Ausgehend von klinischen Beobachtungen mit Metabolomics, dann…

Abbildung 2. Normoglykämische weibliche NOD-Mäuse, die…

Abbildung 2. Normoglykämische weibliche NOD-Mäuse, die später zu Diabetes fortschreiten, haben einen erhöhten Glukose-stimulierten…

Abbildung 3. Verlauf von Stoffwechselzuständen in…

Abbildung 3. Progression der Stoffwechselzustände bei Kindern, die später zu Typ-1-Diabetes übergehen…

Abbildung 4. Ähnlichkeiten zwischen beobachteten Lipidveränderungen…

Abbildung 4. Ähnlichkeiten zwischen Lipidveränderungen, die bei Kindern beobachtet wurden, die später zu T1D fortschreiten und…

Abbildung 5. Weibliche NOD-Mäuse bei hoher…

Abbildung 5. Weibliche NOD-Mäuse mit hohem Diabetesrisiko haben mehr Insulitis, erhöhte Werte…

Abbildung 6. Marker der Insulinresistenz bei…

Abbildung 6. Marker der Insulinresistenz bei 8–11 Wochen alten weiblichen NOD-Mäusen.


Physiologie und Pathophysiologie von Insulin und Leptin

Insulin

In den 97 Jahren seit seiner Entdeckung wurde Insulin ausgiebig untersucht und seine physiologische Rolle ist gut definiert ( 71). Der Insulinspiegel steigt und fällt schnell als Reaktion auf Nahrungsaufnahme und Hunger, und im weitesten Sinne orchestrieren sich ändernde Insulinspiegel den metabolischen Wechsel zwischen Anabolismus und Katabolismus. Die Regulierung der Insulinsekretion und des zirkulierenden Spiegels ist hochkomplex und spiegelt β Zellmasse und Sekretion. Unter den Regulatoren der Insulinsekretion ist Glukose der wichtigste, aber auch andere Nährstoffe (freie Fettsäuren, Aminosäuren), Hormone (GLP-1, GIP) sowie sympathische und cholinerge autonome Einflüsse spielen eine wichtige Rolle bei der akuten Regulierung des Hormonspiegels ( 72). Der schnelle Anstieg des Insulins mit der Nahrungsaufnahme fördert die Aufnahme und Speicherung der aufgenommenen Energie in Fett und Muskeln, und es unterdrückt die hepatische Glukoseproduktion, was zusammen verhindert, dass der postprandiale Blutzuckerspiegel übermäßig ansteigt. Der schnelle Abfall des Insulins mit Hunger fördert den Katabolismus. Die im Fett gespeicherte Energie wird freigesetzt, die Glukoseproduktion und die Freisetzung aus der Leber steigen, was zusammen verhindert, dass der Blutzucker auf gefährliche Werte absinkt, wodurch das Gehirn geschützt wird, das eine kontinuierliche Zufuhr erfordert. Insulin hat Wirkungen auf viele andere Gewebe und Prozesse, deren Diskussion den Rahmen dieser Übersicht sprengt.

Die molekulare Grundlage der Insulinwirkung hat von Tausenden von Forschern enorme Aufmerksamkeit erregt. Es wurde viel über Insulinrezeptoren, Insulinrezeptorsubstrate und die nachgeschalteten Signal- und Effektorwege gelernt, die zusammen die Gesamtheit der Insulinwirkung ausmachen ( 73). Da die Resistenz gegen die Insulinwirkung auf verschiedene Organe und Wege den Typ-2-Diabetes charakterisiert und zusammen mit einer unzureichenden kompensatorischen Insulinsekretion seine Pathogenese antreibt, haben viele Studien nach mechanistischen Erklärungen für die Insulinresistenz gesucht. Einige Komponenten der Insulinresistenz scheinen vererbt zu werden ( 74), andere entwickeln sich erst später im Leben. Die Gene, die für die erbliche Komponente der Insulinresistenz beim typischen Typ-2-Diabetes verantwortlich sind, sind, vielleicht überraschend, noch weitgehend unbekannt (75). Funktionell signifikante Variation in den Genen, die für die kanonischen Signalkomponenten kodieren (z.B., Insulinrezeptoren, Insulinrezeptorsubstrate, Akt) wurden bei schwerer erblicher Insulinresistenz identifiziert und waren, obwohl äußerst selten, recht aufschlussreich ( 76, 77). Viele Defekte in Zielzellen von Diabetikern wurden identifiziert, darunter eine reduzierte Rezeptordichte, eine reduzierte Expression und Translokation von Glukosetransportern sowie Veränderungen in diversen Signalwegen (78). Überraschenderweise ist noch ungewiss, welche davon am meisten für die Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes verantwortlich sind und wie und wann genau diese Stoffwechselwege im Krankheitsverlauf verändert werden. Eine Reihe neuer Therapien für Diabetes wurde entwickelt, aber trotz der optimistischen Erzählungen von Tausenden von Förderanträgen ist keine durch gezielte pharmakologische Bemühungen entstanden, um spezifischen molekularen Mediatoren der Insulinresistenz entgegenzuwirken. Metformin, das die hepatische Glukoseproduktion senkt und dadurch die Diabeteskontrolle verbessert, tut dies, ohne die Insulinsignalisierung direkt zu verbessern (79).

Leptin

In den 24 Jahren seit seiner Entdeckung waren auch die Physiologie und die Mechanismen der Leptinwirkung Gegenstand umfangreicher Untersuchungen. Sowohl Leptin als auch Insulin spielen eine Schlüsselrolle bei der Signalisierung des physiologischen Übergangs von Energiemangel zu Energiemangel/-hunger, aber die von diesen Hormonen regulierten Prozesse und die Zeitabläufe, in denen sie wirken, unterscheiden sich. Im Gegensatz zu Insulin, das nach den Mahlzeiten schnell ansteigt, steigt der Leptinspiegel allmählich proportional zur Zunahme der Fettmasse an. Die für diese Regulation verantwortlichen Faktoren liegen größtenteils auf der Ebene der Adipozyten-Leptin-mRNA-Expression. Zu den Faktoren, die nachweislich die Leptin-Expression regulieren, gehören Glukokortikoide, Insulin und β adrenerge Rezeptoren (80–82). Der Abfall des Leptinspiegels beim Fasten tritt über einen Zeitraum von Stunden auf und signalisiert dem Gehirn einen Hungertod, wo Leptin-empfindliche Neuronen im Hypothalamus und im Hinterhirn homöostatische Reaktionen auslösen, einschließlich Hunger und reduziertem Energieverbrauch. Eine Rolle für Proopiomelanocortin-Neuronen und das sympathische Nervensystem über den hemmenden adrenergen Rezeptor ADRA2A wurde kürzlich beim fasteninduzierten Abfall von Leptin beschrieben ( 83). Ein sinkendes Leptin unterdrückt mehrere energieverbrauchende physiologische Prozesse, die vom neuroendokrinen System reguliert werden, einschließlich Reproduktion, Schilddrüsenfunktion und sympathischer autonomer Aktivität (84). Es wird vorhergesagt, dass diese Folgen eines niedrigen Leptinspiegels das Überleben verlängern, indem Energiespeicher erhalten bleiben, wenn Energie knapp ist ( 85). Wenn die Energieaufnahme wiederhergestellt ist, steigt der Leptinspiegel an, was eine Umkehr dieser homöostatischen Anpassungen signalisiert. Die physiologischen Folgen niedriger Leptinspiegel wurden sowohl bei Nagetieren als auch beim Menschen nachgewiesen ( 84, 86, 87). Obwohl viel über die neuronalen und Effektorwege stromabwärts von Leptinrezeptoren, die diese Veränderungen vermitteln, gelernt wurde (88), bleibt noch viel zu entdecken. In Anbetracht der physiologischen Parallelen zwischen den beiden Hormonen überschneiden sich einige Wirkungen von Insulin auf das Gehirn im Zusammenhang mit der Energiebilanz mit denen von Leptin und können durch ähnliche Wege vermittelt werden (89).

Dass sich ändernde Leptinspiegel den Wechsel zwischen Hunger und Energiemangel signalisieren, ist mittlerweile gut belegt. Nach seiner Entdeckung war es äußerst vernünftig zu erwarten, dass ein weiterer Anstieg des Leptinspiegels, der bei „übermäßiger Adipositas“ auftritt, den Appetit weiter unterdrücken und den Energieverbrauch erhöhen könnte, wodurch er als physiologisches „lipostatisches“ Signal dient, um Fettleibigkeit zu widerstehen (90). In Übereinstimmung mit dem ursprünglichen Element dieser Hypothese steigt der Leptinspiegel mit zunehmender Adipositas an. Da hyperleptinämische fettleibige Personen viel weniger fettleibig sind als diejenigen, denen Leptin oder sein Rezeptor vollständig fehlt, ist es offensichtlich, dass erhöhte Leptinspiegel bei typischer Fettleibigkeit weiterhin die Wirkung von Leptin auf Energiehaushaltswege vermitteln. Unterdrücken die höheren Leptinspiegel bei Adipositas jedoch den Appetit und erhöhen den Energieverbrauch stärker als nur „ausreichende“ Leptinspiegel? Klar ist, dass die endogene Hyperleptinämie bei Fettleibigkeit den Appetit nicht unterdrückt und/oder den Energieverbrauch nicht ausreichend erhöht, um diese Personen wieder auf „Normalgewicht“ zu bringen. Dies gilt nicht nur für die endogene Hyperleptinämie, eine weitere Erhöhung des Leptinspiegels mit rekombinantem Leptin reduzierte die Adipositas bei den meisten adipösen Personen nicht signifikant (59). Wie oben erwähnt, kann eine Minderheit von übergewichtigen Personen, die mit zunehmender Fettmasse weniger Leptin produzieren, klinisch nützliche Reaktionen auf die Leptin-Supplementierung zeigen (61). Weitere Forschungen zur Identifizierung der molekularen Grundlage für relativ niedrige Leptinspiegel und zum Nachweis der klinischen Leptin-Reaktion dieser und anderer Untergruppen werden mit Interesse erwartet. Insgesamt scheint die Wirkung von Leptin, den Appetit zu unterdrücken und den Energieverbrauch zu erhöhen, bei den meisten Personen mit Fettleibigkeit weit vor den in ihrem Blut beobachteten hohen Spiegeln zu „sättigen“ ( Abb. 2).

Beziehungen zwischen Serum-Leptinspiegeln und Leptinwirkung. Die Hauptwirkungen der Änderung des Leptinspiegels auf die physiologischen Wirkungen von Leptin treten zwischen (A) den niedrigen Spiegeln bei Nahrungsbeschränkung oder Hunger und (B) den steigenden Spiegeln bei der Wiederfütterung auf. Niedrige Spiegel führen zu erhöhtem Hunger, verringertem Energieverbrauch und einer Unterdrückung der Fortpflanzungs- und Schilddrüsenachse sowie der Aktivität des sympathischen Nervensystems. Wenn der Spiegel mit der Nahrungsaufnahme ansteigt, nimmt der Hunger ab, die Aktivität des sympathischen Nervensystems steigt und die Fortpflanzungs- und Schilddrüsenachsen normalisieren sich. (C) Bei Überfütterung gibt es zwei mögliche Muster für die Leptin-Reaktionsfähigkeit. (D) In ​​einem dient steigendes Leptin als lipostatisches Signal, das auf hypothalamische Zentren wirkt, um den Hunger weiter zu unterdrücken und/oder die sympathische Aktivität zu erhöhen, das Gewicht zu reduzieren, die Fettleibigkeit zu begrenzen und den Leptinspiegel zu senken. (E) Bei dem anderen Muster, das häufiger vorkommt, steigen die Leptinspiegel weiter an, was die Fettmasse mit fortschreitender Fettleibigkeit widerspiegelt, aber diese höheren Leptinspiegel haben wenig oder keine zusätzliche Wirkung, um den Hunger zu unterdrücken oder die sympathische Aktivität zu erhöhen, um Fettleibigkeit zu widerstehen. [©2019 Illustration Präsentation ENDOCRINE SOCIETY]

Beziehungen zwischen Serum-Leptinspiegeln und Leptinwirkung. Die Hauptwirkungen einer Änderung des Leptinspiegels auf die physiologischen Wirkungen von Leptin treten zwischen (A) den niedrigen Spiegeln bei Nahrungsbeschränkung oder Hunger und (B) den steigenden Spiegeln bei der Wiederfütterung auf. Niedrige Spiegel führen zu erhöhtem Hunger, verringertem Energieverbrauch und einer Unterdrückung der Fortpflanzungs- und Schilddrüsenachse sowie der Aktivität des sympathischen Nervensystems. Wenn der Spiegel mit der Nahrungsaufnahme ansteigt, nimmt der Hunger ab, die Aktivität des sympathischen Nervensystems steigt und die Fortpflanzungs- und Schilddrüsenachsen normalisieren sich. (C) Bei Überfütterung gibt es zwei mögliche Muster für die Leptin-Reaktionsfähigkeit. (D) In ​​einem dient steigendes Leptin als lipostatisches Signal, das auf hypothalamische Zentren wirkt, um den Hunger weiter zu unterdrücken und/oder die sympathische Aktivität zu erhöhen, das Gewicht zu reduzieren, die Fettleibigkeit zu begrenzen und den Leptinspiegel zu senken. (E) Bei dem anderen Muster, das häufiger vorkommt, steigen die Leptinspiegel weiter an, was die Fettmasse mit fortschreitender Fettleibigkeit widerspiegelt, aber diese höheren Leptinspiegel haben wenig oder keine zusätzliche Wirkung, um den Hunger zu unterdrücken oder die sympathische Aktivität zu erhöhen, um Fettleibigkeit zu widerstehen. [©2019 Illustration Präsentation ENDOCRINE SOCIETY]

In dieser Hinsicht ist die Form von in vivo Dosis-Wirkungs-Kurven für Leptin und Insulin scheinen zu divergieren, insbesondere bei erhöhten Hormonspiegeln. Untersuchen wir zunächst die Dosis-Wirkungs-Kurve für die Insulinwirkung auf den Glukosestoffwechsel. Die Insulinwirkung zur Steigerung der Glukoseaufnahme in Muskeln und Fett nimmt zu, wenn das Insulin im physiologischen Bereich ansteigt, wie es nach den Mahlzeiten der Fall ist ( 71). Wenn die Spiegel jedoch mit exogenem Insulin weiter erhöht werden, werden diese Signalwege weiter stimuliert, was leicht zu Hypoglykämien führen kann ( 91). Die Fähigkeit des „supraphysiologischen Hormonspiegels“, eine „übermäßige Wirkung“ über den homöostatischen Bedarf hinaus zu erzeugen, charakterisiert die meisten Hormonsysteme und erklärt Krankheiten und Zustände übermäßiger Hormonwirkung, unabhängig davon, ob sie durch fehlregulierte endogene Überproduktion oder exogene Verabreichung verursacht werden.

„Dass sich ändernde Leptinspiegel den Wechsel zwischen Hunger und Energieversorgung signalisieren, ist mittlerweile gut belegt.“

Im Fall von Leptin liegt die biologische Dosis-Wirkungs-Kurve zur Unterdrückung des Hungers und zur Erhöhung des Energieverbrauchs in einem ziemlich engen Bereich und wechselt zwischen einem Zustand der Energieinsuffizienz mit niedrigen Leptinspiegeln und einer Energiesuffizienz, die durch mäßig höhere Spiegel hervorgerufen wird ( Abb. 2) . Dass ein weiterer Anstieg des Leptins zu supraphysiologischen Wirkungen führen kann (z.B., deutliche Appetitunterdrückung und/oder weiter erhöhter Energieverbrauch, zusammen ausreichend, um einen pathologisch übermäßigen Gewichtsverlust zu verursachen) wurde durch Studien an normalen Mäusen, denen Leptin infundiert wurde, vorgeschlagen ( 92), aber dies muss noch durch physiologische Experimente am Menschen eindeutig nachgewiesen werden (93). Dieses enge Dosis-Wirkungs-Muster hat, zumindest bei den meisten Menschen, große Auswirkungen auf die Leptinphysiologie und Fettleibigkeit. Für zukünftige Experimente wäre es wichtig zu bestimmen, ob supraphysiologische Leptinspiegel bei einer Subpopulation von Menschen eine deutliche und anhaltende Unterdrückung des Appetits und einen dysfunktionalen Gewichtsverlust bewirken können. Wenn dies der Fall war, könnte dies bei Personen vorausgesagt werden, die leicht gegen Fettleibigkeit resistent sind, was damit übereinstimmt, dass diese Personen eine robuste lipostatische Funktion des Hormons aufweisen, wie ursprünglich angenommen ( 90) ( Abb. 2). Eine enge Dosis-Wirkung und schnelle Sättigung für die Leptin-Wirkung könnten auf evolutionäre Kräfte zurückzuführen sein, da eine starke Resistenz gegen Energiespeicherung bei reichlicher Nahrung zu einer verminderten Fitness in Zeiten von Nahrungsmangel führen könnte (85). Ob diese evolutionäre Erklärung wahr ist oder nicht, die Identifizierung von Mechanismen, durch die die physiologische Wirkung von Leptin bei relativ niedrigen Leptinspiegeln gesättigt wird, könnte therapeutische Ansätze zur Verbesserung der Leptinwirkung zur Behandlung von Fettleibigkeit nahelegen. Zwei Kategorien potenzieller Mechanismen können in Betracht gezogen werden. In einem sind die Wirkungswege von Leptin von Natur aus über einen engen Hormonbereich gesättigt, über den hinaus eine weitere Reaktion unmöglich ist. Dies könnte aus einer vollständig gesättigten Rezeptorbesetzung oder aus geschwindigkeitsbegrenzenden Schritten stromabwärts in Signal- oder Effektorwegen resultieren. Wie oben erwähnt, sind die meisten Hormone mit Krankheitszuständen von sowohl Mangel- als auch Überschusswirkung verbunden. Eine Dosis-Wirkungs-Kurve, die verhindert, dass supraphysiologische Hormonspiegel eine „übermäßige“ Hormonwirkung verursachen, ist in endokrinen Systemen sehr selten.

Ein zweiter Mechanismus für die Leptinresistenz könnte die Induktion eines oder mehrerer aktiver Inhibitoren der Leptinwirkung innerhalb der Zielzellen oder weiter stromabwärts in neuronalen Signalwegen beinhalten, wenn der Leptinspiegel ansteigt. Ein solcher identifizierter Inhibitor ist der Suppressor der Cytokin-Signalisierung Suppressor der Cytokin-Signalisierung (SOCS)3 (94, 95). Biochemische und genetische Beweise bei Mäusen deuten darauf hin, dass dieser Leptin-induzierte Inhibitor der Leptin-Signalübertragung die Fähigkeit hoher Leptinspiegel einschränkt, Fettleibigkeit zu verhindern (96). Nebenbei wurde gezeigt, dass SOCS-Proteine ​​auch die Insulinsignalübertragung hemmen (97). Da wichtige Leptin-Signalisierungsereignisse in eingeschränkten Zelltypen im Hypothalamus stattfinden, war es schwierig, die Rolle dieses oder anderer Moleküle bei der klinischen „Leptinresistenz“ zu klären. Es wurden keine pharmakologischen SOCS3-Inhibitoren entwickelt, die die Leptinwirkung verstärken können, und genetische Beweise dafür, dass SOCS3 oder andere Moleküle bei menschlicher Fettleibigkeit eine Leptinresistenz verursachen, wurden nicht berichtet.

Zwei letzte Punkte zur Leptinphysiologie verdienen einen Kommentar. Im Gegensatz zu Insulin, wo die physiologischen und biochemischen Dosis-Wirkungs-Kurven umfassend charakterisiert wurden in vitro und in vivo bei Tieren und Menschen, in vivo physiologische Dosisreaktionen auf Leptin bei nicht adipösen und adipösen Tieren und Menschen sind sehr begrenzt. Dies kann mehrere Gründe haben. Der erste ist technisch. Viele Insulinwirkungen spiegeln sich quantitativ in leicht zu messenden Blutmetaboliten wider, und wichtige Zielgewebe sind für Probennahmen zugänglich, um die Signalübertragung zu beurteilen. Im Gegensatz dazu sind Leptinwirkungen komplex und langsamer zu entwickeln, weniger leicht zu quantifizieren, und kritische Wirkorte des zentralen Nervensystems sind schwer zu beproben, insbesondere beim Menschen. Ein zweiter Grund spiegelt die Herangehensweise an frühe klinische Entwicklungsbemühungen wider. Im Gegensatz zu Insulin, einem zugelassenen Medikament, das für Studien weit verbreitet ist, stellte das für die frühe Entwicklung von Leptin verantwortliche Unternehmen begrenzte Mengen für von Prüfärzten initiierte Studien zur Verfügung, möglicherweise aus Sorge, dass ein unerwünschtes Ereignis seinen kommerziellen Entwicklungsweg verzögern könnte. Nachdem die zulassungsrelevante Studie zur Behandlung von Fettleibigkeit als gescheitert erklärt wurde, nahmen die Verfügbarkeit von Leptin und sowohl die Finanzierung als auch das Interesse an der Studie rapide ab.

Trotz dieses enttäuschenden Ergebnisses gibt es Grund zum Optimismus. Wie oben erwähnt, kann es möglich sein, auf Leptin ansprechende Untergruppen innerhalb der fettleibigen Bevölkerung zu identifizieren oder neue Ansätze zur Steigerung der Wirksamkeit des Moleküls zu entwickeln, einschließlich der gleichzeitigen Verabreichung mit anderen Hormonen (98). Trotz der evolutionären Perspektive, dass sich die Physiologie von Leptin entwickelt hat, um seine Fähigkeit, als starkes Anti-Adipositas-Hormon zu wirken, einzuschränken, haben Studien an Nagetieren und Menschen Beweise dafür geliefert, dass erzwungene Überfütterung tatsächlich physiologische Wege in Gang setzen kann, die Fettleibigkeit widerstehen (99). Eine sehr aktuelle Studie legt nahe, dass die deutliche Unterdrückung des Appetits, die auf eine erzwungene Überfütterung von Mäusen folgt, nicht auf Leptin zurückzuführen ist (100). Eine andere Studie legt nahe, dass ein noch nicht identifiziertes, von Leptin unabhängiges „Gravostat“-Signal den Energiehaushalt durch Erfassung des Körpergewichts reguliert (101). Wenn eines oder mehrere solcher Hormone existieren, könnte das Verständnis ihrer Rolle in der Physiologie und Krankheit Ansätze zur Behandlung von Fettleibigkeit bieten, die Leptin bisher nicht ermöglicht hat.


Ist die Leptintherapie bei Menschen mit Typ-1-Diabetes wahrscheinlich wirksam?

Es gibt wichtige Unterschiede zwischen T1DM-Mäusen und Menschen, die die Wirksamkeit der Leptin-Behandlung beeinflussen können. T1DM-Mäuse haben einen Leptinmangel aufgrund einer reduzierten Fettmasse, die aus unkontrolliertem Diabetes resultiert, im Gegensatz zu menschlichen T1DM, die eine Insulintherapie erhalten. Leptin supplementation in leptin-sufficient T1DM humans may not have the same glycemic effects as leptin replacement in a leptin-deficient state (mouse T1DM). Most likely leptin levels would need to be increased above normal in T1DM humans, which may not be effective because of leptin receptor down-regulation (15), and could also lead to adverse effects (Fig. 1C and see below).

Timing is also a concern: insulin levels are regulated minute-to-minute to permit precise glycemic control in the setting of unpredictable caloric intake and utilization (Fig. 1EIN). Leptin levels are regulated over the course of hours, days, or weeks. Can leptin, a hormone that seems to have evolved to signal nutritional status over the long term (5), regulate glucose homeostasis in the short term?


Fußnoten

Author contributions: R.H.U. designed research M.-y.W., L.C., R.D.S., O.R.I., B.R.W., J.R.B., and C.B.N. performed research M.C. provided mice C.B.N. contributed analytic tools M.-y.W., YL., L.C., G.O.C., R.D.S., O.R.I., B.R.W., J.R.B., C.B.N., and R.H.U. analyzed data and R.H.U. wrote the paper.

Die Autoren geben keinen Interessenkonflikt an.

This Feature Article is part of a series identified by the Editorial Board as reporting findings of exceptional significance.


Neuronal pathways by which leptin and insulin increase SNA

Leptin

Leptin is a well-established sympathoexcitatory hormone in male animals and humans [13] (Fig. 1). It increases sympathetic drive to several organs involved in cardiovascular/blood pressure (BP) regulation, including the hindlimb [lumbar SNA (LSNA)/MSNA)], adrenal gland, kidney [renal SNA (RSNA)], as well as the splanchnic organs [splanchnic SNA (SSNA)] [14,15,16]. Leptin also differentially enhances baroreflex control of LSNA, SSNA, RSNA, and heart rate (HR) [14]. The increases in SNA evoked by leptin (and insulin) are homeostatically relevant, in particular after a meal: (1) insulin, and with time leptin [17,18,19], increase after a meal (2) the leptin- (and insulin)-induced increases in SNA counteract direct vasodilation induced by leptin (and insulin) [20,21,22] and (3) the increased muscle SNA stimulates glucose uptake [23], thereby reinforcing the direct effects of these metabolic hormones.

Hypothalamic sites and neuropathways by which leptin and insulin increase sympathetic nerve activity (SNA) in both males and females. ein Leptin binds to leptin receptors (LepR) in several hypothalamic sites to increase SNA, including the arcuate nucleus (ArcN), ventromedial hypothalamus (VMH), dorsomedial hypothalamus (DMH), and lateral hypothalamus (LH). LepR binding in all these sites then triggers neuronal pathways that appear to converge in the paraventricular nucleus (PVN) ArcN neuropeptide Y (NPY) and proopiomelanocortin (POMC) neurons relay the signal from the ArcN to the PVN. Downstream, the rostral ventrolateral medulla (RVLM) is activated, which then excites preganglionic sympathetic neurons in the spinal cord. B Insulin acts in only one site, the ArcN, to increase SNA, via a neuropathway that includes ArcN NPY and POMC projections to the PVN, which then activate PVN glutamatergic neurons that project to the RVLM. Green (top) represents neurons that project to the RVLM. Red (ein) is LepR. Red (B) is InsR

Recently, we discovered striking sex differences in the actions of intracerebroventricular (icv) leptin infusions on SNA in rats [24]. Leptin increased SSNA and HR similarly in males versus females throughout the estrus cycle. However, leptin activated lumbar and renal sympathetic nerves only during proestrus and in estrogen-treated ovariectomized rats, but not in ovariectomized or diestrus rats. Thus, in females, leptin requires proestrus-levels of estrogen for some of its sympathoexcitatory effects, similarly to leptin’s dependence on estrogen for its anorexic effect [25].

Is there a teleological benefit for the cyclical sympathoexcitatory effects of leptin in females? First, leptin levels are considerably higher in females than males therefore, the dependence on elevated estrogen levels may render leptin’s sympathoexcitatory effects mute throughout much of the reproductive cycle. In addition, in young women, sympathetic activation fails to induce vasoconstriction, because of enhanced vascular β-adrenergic activity [26], and we have repeatedly found that leptin (or insulin) increases SNA without increasing BP in female rodents [24, 27]. Therefore, a hypertensive action of leptin-induced sympathoexcitation would also be nullified. Second, estrogen acts centrally to inhibit SNA [28]. Indeed, young women tend to have lower resting MSNA than men [26], due to higher estrogen levels [2]. In rats during proestrus, baseline MAP [29] and SNA (as assessed indirectly via plasma catecholamines) appear to be reduced [30], suggesting that the central sympathoinhibitory and direct vascular effects of estrogen [31, 32] are dominant. Therefore, proestrus-induced increases in leptin [33], coupled with its enhancement by estrogen, could counteract or minimize estrogen-induced vasodilation, to help maintain MAP.

The differential effects of leptin on various sympathetic nerves in males versus females suggest that diverse neuronal pathways or cellular mechanisms are involved. While leptin enhances baroreflex control of LSNA, SSNA, RSNA, and HR in both sexes, the subtly different effects between the nerves are the same in males [14] and proestrus females [24]. This result indirectly suggests that the differential effects of leptin between the sexes are not due to different sites or pathways of action, but rather a positive interaction between leptin and estrogen at the cellular level, as previous reported [34]. In support, we observed a similar dependence on estrogen for leptin’s local sympathoexcitatory effects in the paraventricular nucleus (PVN Shi and Brooks, unpublished data). Clearly, more study is essential for a full understanding of the sex differences in the effects of leptin on SNA and how this is modified with obesity.

Our knowledge of the brain sites at which leptin increases SNA has been derived almost exclusively from studies using male rodents. Infusion of leptin into the lateral ventricle, but not the fourth ventricle, increases LSNA, suggesting that forebrain sites dominate [14]. Indeed, site-specific nanoinjections of leptin increases SNA and/or BP via multiple forebrain areas, including the arcuate nucleus (ArcN), ventromedial nucleus (VMH), dorsomedial hypothalamus (DMH), paraventricular nucleus (PVN), lateral hypothalamus (LH), and subfornical organ (SFO) (for review, see [15]) (Fig. 1). Nevertheless, leptin can, with high doses, also increase RSNA when injected into the brainstem nucleus tractus solitatius (NTS) [35]. Deletion of the leptin receptor in the ArcN eliminated intravenous leptin-induced sympathetic activation [36], suggesting that the ArcN is a major site of action.

Insulin

Insulin is also a well-established sympathoexcitatory hormone. Insulin acts centrally to increase SNA to several vascular beds including the hindlimb, kidney, and adrenal gland, with the most profound and rapid effect on LSNA [37, 38]. Like leptin, baroreflex function is enhanced in parallel [27, 39]. Insulin also increases MSNA in humans [40, 41], as well as its baroreflex regulation [42], similarly to consuming a mixed meal. Unlike leptin, however, icv insulin infusion produces similar increases in LSNA in male rats and female rats throughout the estrous cycle [24]. Moreover, the increase in SNA induced by insulin is not diminished by ovariectomy (Shi and Brooks, unpublished results), suggesting that, unlike leptin, the response is not dependent on nor influenced by gonadal steroids. While leptin acts in several hypothalamic sites to increase SNA, and the insulin receptor is distributed throughout the brain insulin increases SNA by binding to receptors in only one site, the ArcN, in both males and females [27, 43] (Fig. 1).

Leptin and insulin neuronal circuitry: the ArcN-to-PVN pathway

While leptin binds to receptors throughout the hypothalamus to increase SNA, it is notable that the sympathoexcitatory response to icv leptin can be completely reversed by pharmacological blockade of the PVN [44]. These data suggest that the neuropathways emanating from each hypothalamic site converge in the PVN. Similarly, the sympathoexcitation evoked by icv or iv insulin can be completely reversed by blockade of the PVN [27, 38]. Therefore, both the PVN and the ArcN are critical nodes mediating the sympathetic effects of leptin and insulin, in both males and females.

The ArcN-PVN neural pathway is composed mainly of two components: excitatory proopiomelanocortin (POMC) neurons and sympathoinhibitory neuropeptide Y (NPY) neurons. POMC neurons release α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH), which binds to PVN melanocortin type 4 receptors (MC4R). POMC neurons have proven to be a key element of leptin-induced sympathetic activation and hypertension development [45, 46]. Moreover, blockade of PVN MC3/4R with SHU9119 decreases LSNA in leptin-treated male rats, as well as leptin-treated proestrus rats [24, 44]. In parallel, MC4R in the PVN mediates insulin’s sympathoexcitatory actions in both males [38] and females [47]. Thus, PVN MC4R contributes to the sympathetic effects of leptin and insulin, in both males and females.

The other major component of the ArcN-PVN neural pathway is ArcN NPY neurons, which tonically inhibit sympathetic activity via release of NPY in the PVN [48]. In female rats, nanoinjection of NPY dose-dependently decreased LSNA, and RSNA, whereas PVN injection of NPY Y1 and Y5 receptor antagonists increased LSNA [48]. While NPY inputs into the PVN originate in the ArcN and brainstem, the use of designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) to selectively activate or inhibit ArcN NPY neurons expressing agouti-related peptide (AgRP) provided evidence that this tonic NPY inhibition originates largely in the ArcN [49]. Select activation of ArcN AgRP/NPY neurons decreased SSNA, arterial pressure, and heart rate, whereas select inhibition of ArcN AgRP/NPY neurons increased SSNA, arterial pressure, and heart rate. This inhibition relied on release of NPY in the PVN and DMH. On the other hand, release of the inhibitory MC4R reverse agonist, AgRP, from ArcN neurons does not appear to be involved, since nanoinjection of AgRP in the PVN decreased body temperature, but failed to decrease SSNA, AP, or HR [49]. This result is consistent with observations in Agouti obese mice, in which the agouti peptide is ectopically expressed, but NPY expression in ArcN neurons is normal [50]: (1) Agouti obese mice exhibit elevated (rather than decreased) BP in both males and females [51, 52] (2) in agouti obese mice, leptin failed to decrease food intake or body weight, but increased RSNA as in lean mice [53] (3) the LSNA response to insulin was intact in the agouti obese mice [54]. In summary, AgRP released from ArcN neurons does not appear to decrease SNA and BP, like NPY.

Inhibitory NPY and excitatory a-MSH neurons converge onto the same PVN presympathetic neurons, which express both Y1R and MC4R [55,56,57]. We confirmed the convergence functionally: (1) all PVN presympathetic neurons (project to the rostral ventrolateral medulla) that are inhibited by NPY are also excited by α-MSH [48] (2) the excitatory effects of PVN NPY Y1R blockade are prevented by blocking MC3/4R, in both male and female rats [48] and (3) PVN administration of a low dose of the MC4R agonist MTII elicits sympathoexcitation only after prior blockade of NPY Y1R [44]. The latter result deserves emphasis, as it suggests that NPY acts as a “gatekeeper” for the excitatory effects of α-MSH and that the sympathetic effects of leptin and insulin require concurrent inhibition of NPY neurons with activation of POMC neurons. Indeed, leptin [44] and insulin [47] increase LSNA in part by decreasing tonic NPY inhibition in the PVN, in both males and females.

Insulin and leptin may also stimulate PVN presympathetic neurons via glutamatergic activation of ionotropic glutamate receptors (iGluR). In males, blockade of PVN iGluR partially reverses the sympathoexcitatory effects of both leptin [44] and insulin [58]. Moreover, glutamate can interact with α-MSH to increase SNA and BP [44, 59]. However, the source(s) of glutamate and the cellular mechanisms of this interaction in the PVN deserves addition investigation.

In summary, acute leptin and insulin administration increases SNA in both males and females. Due to differences in sympathetic vasoconstrictor responsiveness, central leptin and insulin increase blood pressure in males, but not females [24]. Although elevated estrogen in females can amplify leptin’s, but not insulin’s, activation of some sympathetic nerves, the same ArcN-PVN neural pathway mediates the sympathetic effects of leptin and insulin, in males and females: both decrease NPY release in the PVN [44, 47], increase α-MSH release [38, 44], and elevate glutamate drive [44, 58]. Therefore, a HFD and obesity may cause sympathetic overactivity in a sex-specific manner through its modifications of POMC neurons, NPY neurons, and PVN glutamatergic neurotransmission.


Insulin-stimulated leptin secretion requires calcium and PI3K/Akt activation

Yue Wang, Yusuf Ali, Chun-Yan Lim, Wanjin Hong, Zhiping P. Pang, Weiping Han Insulin-stimulated leptin secretion requires calcium and PI3K/Akt activation. Biochem J 15 March 2014 458 (3): 491–498. doi: https://doi.org/10.1042/BJ20131176

Numerous studies have focused on the regulation of leptin signalling and the functions of leptin in energy homoeostasis however, little is known about how leptin secretion is regulated. In the present study we studied leptin storage and secretion regulation in 3T3-L1 and primary adipocytes. Leptin is stored in membrane-bound vesicles that are localized predominantly in the ER (endoplasmic reticulum) and close to the plasma membrane of both 3T3-L1 and primary adipocytes. Insulin increases leptin secretion as early as 15 min without affecting the leptin mRNA level. Interestingly, treatment with the protein synthesis inhibitor cycloheximide and the ER–Golgi trafficking blocker Brefeldin A inhibit both basal and ISLS (insulin-stimulated leptin secretion), suggesting that insulin stimulates leptin secretion by up-regulating leptin synthesis and that leptin-containing vesicles go through the ER–Golgi route. The PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/Akt, but not MAPK (mitogen-activated protein kinase), pathway is involved in ISLS in vitro und in vivo. Although Ca 2+ triggers synaptic vesicle and secretory granule exocytosis, Ca 2+ influx alone is not sufficient to induce leptin secretion. Remarkably, Ca 2+ is required for ISLS possibly due to its involvement in insulin-stimulated Akt phosphorylation. We conclude that insulin stimulates leptin release through the PI3K/Akt pathway and that Ca 2+ is required for robust Akt phosphorylation and leptin secretion.


Verweise

  1. Klok MD, Jakobsdottir S, Drent ML. The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review. Obes Rev. 2007 Jan8(1):21-34. Rezension.
  2. Woods SC. The control of food intake: behavioral versus molecular perspectives. Zellmetab. 2009 Jun9(6):489-98. Rezension.
  3. Shapiro A, Mu W, Roncal C, Cheng KY, Johnson RJ, Scarpace PJ. Fructose-induced leptin resistance exacerbates weight gain in response to subsequent high-fat feeding. Bin. J. Physiol. Regel. Integr. Komp. Physiol. 2008. 295 (5): R1370–5.
  4. Münzberg H, Flier JS, Bjørbaek C. Region-specific leptin resistance within the hypothalamus of diet-induced obese mice. Endokrinologie. 2004 Nov145(11):4880-9.
  5. Inui A. Ghrelin: an orexigenic and somatotrophic signal from the stomach. Nat Rev Neurosci. 2001 Aug2(8):551-60. Rezension.
  6. Barkan, Ariel L., Eleni V. Dimaraki, Stacy K. Jessup, Kathleen V. Symons, Mikhail Ermolenko and Craig A. Jaffe. Ghrelin secretion in humans is sexually dimorphic, suppressed by somatostatin, and not affected by the ambient growth hormone levels. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 88, No. 5 2180-2184. doi:10.1210/jc.2002-021169
  7. Ramel A, Martinéz A, Kiely M, Morais G, Bandarra NM, Thorsdottir I. Beneficial effects of long-chain n-3 fatty acids included in an energy-restricted diet on insulin resistance in overweight and obese European young adults. Diabetologia. 2008 Jul51(7):1261-8. Epub 2008 May 20.
  8. Pejovic S, Vgontzas AN, Basta M, Tsaoussoglou M, Zoumakis E, Vgontzas A, Bixler EO, Chrousos GP. Leptin and hunger levels in young healthy adults after one night of sleep loss. J Sleep Res. 2010 Dec19(4):552-8
  9. Taheri S, Lin L, Austin D, Young T, Mignot E. Short Sleep Duration Is Associated with Reduced Leptin, Elevated Ghrelin, and Increased Body Mass Index. 2004. PLoS Med 1(3):e62
  10. Greaves CJ, Sheppard KE, Abraham C, Hardeman W, Roden M, Evans PH, Schwarz P, Study Group TI. Systematic review of reviews of intervention components associated with increased effectiveness in dietary and physical activity interventions. BMC Öffentliche Gesundheit. 2011 Feb 1811(1):119.
  11. Kojima M, Kangawa K. Drug insight: The functions of ghrelin and its potential as a multitherapeutic hormone. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006 Feb2(2):80-8. Rezension.