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Ist langsames Wachstum ein Virulenzfaktor?

Ist langsames Wachstum ein Virulenzfaktor?



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Viele langsam wachsende Erreger (z. B. Mycobacterium tuberculosis, Lentivirus, Rhabdovirus, Leptospira spp.) sind schwer zu behandeln. Darüber hinaus ergab eine Überprüfung von 61 Krankheitserregern, dass

langsamer wachsende Krankheitserreger sind deutlich virulenter als schneller wachsende Krankheitserreger

Ich habe mich gefragt, warum das so sein kann. Ist langsames Wachstum ein Virulenzfaktor? Wie profitiert ein Krankheitserreger von langsamem Wachstum?


Eine neuartige wachstumsbasierte Selektionsstrategie identifiziert neue konstitutiv aktive Varianten des wichtigsten Virulenzregulators PrfA in Listeria monocytogenes

Listeria monocytogenes ist ein grampositiver Erreger, der schwere Infektionen beim Menschen verursachen kann. Sein wichtigster Virulenzregulator ist der Transkriptionsaktivator PrfA, ein Mitglied der Crp/Fnr-Familie von Transkriptionsregulatoren. Um ein erfolgreiches L. monocytogenes Infektion muss das PrfA-Protein in einer aktiven Konformation vorliegen, entweder durch Bindung des verwandten Induktors Glutathion (GSH) oder durch Aminosäuresubstitutionen, die das Protein konstitutiv aktiv machen (PrfA*). Durch einen noch unbekannten Mechanismus unterdrücken die Zucker des Phosphotransferase-Systems (PTS) die Aktivität von PrfA. Wir haben daher einen Transposon-basierten Ansatz gewählt, um den Mechanismus zu identifizieren, durch den PTS-Zucker die PrfA-Aktivität unterdrücken. Dafür haben wir eine Transposon-Mutantenbank gescreent, um Klone zu identifizieren, die in Gegenwart von Glucose-6-Phosphat als einziger Kohlenstoffquelle wachsen können. Überraschenderweise trugen die meisten der isolierten Transposonmutanten auch Aminosäuresubstitutionen in PrfA. In transposonfreien Stämmen zeigten die PrfA-Aminosäure-Substitutionsmutanten Wachstum, Virulenzfaktor-Expression, Infektiosität und DNA-Bindung, was mit zuvor identifizierten PrfA*-Mutanten übereinstimmte. Daher war der anfängliche Wachstumsphänotyp, der in dem isolierten Klon beobachtet wurde, auf die Aminosäuresubstitution in PrfA zurückzuführen und stand nicht in Zusammenhang mit den Loci, die durch die Transposon-Mutante inaktiviert wurden. Schließlich liefern wir strukturelle Beweise für die Existenz eines intermediär aktivierten PrfA-Zustands, der neue Einblicke in die PrfA-Proteinaktivierung ermöglicht.BEDEUTUNG Das grampositive Bakterium Listeria monocytogenes ist ein humanpathogener Erreger, der hauptsächlich ältere Menschen, immungeschwächte Menschen und Schwangere befällt. Es kann zu Meningoenzephalitis, Septikämie und Abtreibung führen. Der wichtigste Virulenzregulator in L. monocytogenes ist das PrfA-Protein, ein Transkriptionsaktivator. Mit einer wachstumsbasierten Selektionsstrategie identifizierten wir Mutationen im PrfA-Protein, die zu einer konstitutiv aktiven Virulenzfaktor-Expression führen. Wir liefern strukturelle Beweise für die Existenz eines intermediär aktivierten PrfA-Zustands, der neue Einblicke in die PrfA-Proteinaktivierung ermöglicht.

Schlüsselwörter: ActA LLO Listeria monocytogenes PrfA PrfA* Kristallstruktur.

Copyright © 2020 Hansen et al.

Figuren

Wachstum von Listeria monocytogenes in…

Wachstum von Listeria monocytogenes in definiertem Medium (DM), ergänzt mit Glucose-6-Phosphat (G-6-P). (EIN)…

Wirkung der Aminosäuresubstitutionen auf die PrfA-Aktivität. (A) Transposon-freie Stämme, die…

Die identifizierten Punktmutationen in…

Die identifizierten Punktmutationen in PrfA führen zu PrfA*-Phänotypen. (A) ActA,…

Die mutierten PrfA*-Stämme zeigen…

Die mutierten PrfA*-Stämme zeigen eine größere Aufnahme und Ausbreitung von Zelle zu Zelle im Vergleich zu…

Überlagerte Strukturen von PrfA. Alle…

Überlagerte Strukturen von PrfA. Alle Überlagerungen basieren auf den Resten 2 bis 237…


Allgemeine Eigenschaften

  • Bordetella pertussis ist ein kleines stäbchenförmiges, kokkoides oder eiförmiges gramnegatives Bakterium.
  • Es ist gekapselt und produziert keine Sporen.
  • Es ist ein strenger Aerobic.
  • Es wird einzeln oder in kleinen Gruppen arrangiert.
  • B Keuchhusten und B parapertussis sind unbeweglich.
  • Die Bakterien sind ernährungsphysiologisch anspruchsvoll und werden normalerweise auf mit Blut angereicherten reichen Medien kultiviert.

Bakterienwachstum und Sauerstoff

Bakterien benötigen wie alle lebenden Organismen eine für ihr Wachstum geeignete Umgebung. Diese Umgebung muss mehrere verschiedene Faktoren erfüllen, die das Bakterienwachstum unterstützen. Solche Faktoren umfassen Sauerstoff, pH, Temperatur und Lichtanforderungen. Jeder dieser Faktoren kann für verschiedene Bakterien unterschiedlich sein und die Arten von Mikroben einschränken, die eine bestimmte Umgebung besiedeln.

Bakterien können nach ihrer kategorisiert werden Sauerstoffbedarf oder Toleranzgrenzen. Bakterien, die ohne Sauerstoff nicht überleben können, werden als . bezeichnet verpflichtende Aerobes. Diese Mikroben sind auf Sauerstoff angewiesen, da sie während der Zellatmung Sauerstoff in Energie umwandeln. Im Gegensatz zu Bakterien, die Sauerstoff benötigen, können andere Bakterien in seiner Anwesenheit nicht leben. Diese Mikroben heißen obligate Anaerobier und ihre Stoffwechselprozesse zur Energiegewinnung werden in Gegenwart von Sauerstoff gestoppt.

Andere Bakterien sind fakultative Anaerobier und kann mit oder ohne Sauerstoff wachsen. In Abwesenheit von Sauerstoff nutzen sie entweder Fermentation oder anaerobe Atmung zur Energiegewinnung. Aerotolerante Anaerobier verwenden anaerobe Atmung, werden aber in Gegenwart von Sauerstoff nicht geschädigt. Mikroaerophile Bakterien benötigen Sauerstoff, wachsen aber nur dort, wo die Sauerstoffkonzentration niedrig ist. Campylobacter jejuni ist ein Beispiel für ein mikroaerophiles Bakterium, das im Verdauungstrakt von Tieren lebt und eine der Hauptursachen für lebensmittelbedingte Krankheiten beim Menschen ist.


Zugriff auf Dokument

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In: Molekulare Mikrobiologie, Vol. 2, No. 42, Nr. 1, 2001, p. 145-157.

Forschungsergebnis : Beitrag zu Zeitschrift › Artikel › peer-review

T1 - Mutation von luxS beeinflusst Wachstum und Virulenzfaktor-Expression in Streptococcus pyogenes

N2 – Adaptive Reaktionen von Bakterien, die das Erfassen der Anwesenheit anderer Bakterien beinhalten, sind oft entscheidend für die Proliferation und die Expression von Virulenzmerkmalen. Kürzlich wurde gezeigt, dass der Autoinducer II (AI-2)-Weg ein Mechanismus zum Erfassen anderer Bakterien ist, der bei verschiedenen Bakterienarten, einschließlich grampositiver Pathogene, hoch konserviert ist. Eine Rolle dieses Signalwegs bei der Regulation von Virulenzfaktoren in Gram-positiven Pathogenen muss jedoch noch nachgewiesen werden. In dieser Studie haben wir luxS, einen wesentlichen Bestandteil des AI-2-Signalwegs, im Gram-positiven Erreger Streptococcus pyogenes inaktiviert. Analysen der resultierenden Mutanten zeigten die abweichende Expression mehrerer Virulenzeigenschaften, die als Reaktion auf die Wachstumsphase reguliert werden, einschließlich einer erhöhten hämolytischen Aktivität und einer dramatischen Verringerung der Expression der sezernierten proteolytischen Aktivität. Dieser letztere Defekt war mit einer verringerten Fähigkeit verbunden, den Vorläufer der Cysteinprotease (SpeB) zu sezernieren und zu verarbeiten, sowie mit einem Unterschied im Zeitpunkt der Expression der Protease. Es wurde auch gezeigt, dass eine erhöhte hämolytische Aktivität des luxS-Stammes mit einer erhöhten Expression des Hämolysin-S-assoziierten Gens sagA verbunden ist. Störungen von luxS in diesen Mutanten erzeugten auch einen medienabhängigen Wachstumsdefekt. Schließlich legte eine Allel-Ersatzanalyse eines S. pyogenes-Stammes mit einer natürlich vorkommenden Insertion von IS1239 in luxS einen Mechanismus zur Modulation der Virulenz während einer Infektion nahe. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass luxS einen wichtigen Beitrag zur Regulation von S. pyogenes-Virulenzfaktoren leistet.

AB – Adaptive Reaktionen von Bakterien, die das Erfassen der Anwesenheit anderer Bakterien beinhalten, sind oft entscheidend für die Proliferation und die Expression von Virulenzmerkmalen. Kürzlich wurde gezeigt, dass der Autoinducer II (AI-2)-Weg ein Mechanismus zur Erkennung anderer Bakterien ist, der bei verschiedenen Bakterienarten, einschließlich grampositiver Pathogene, hoch konserviert ist. Eine Rolle dieses Signalwegs bei der Regulation von Virulenzfaktoren in Gram-positiven Pathogenen muss jedoch noch nachgewiesen werden. In dieser Studie haben wir luxS, einen wesentlichen Bestandteil des AI-2-Signalwegs, im Gram-positiven Erreger Streptococcus pyogenes inaktiviert. Analysen der resultierenden Mutanten zeigten die abweichende Expression mehrerer Virulenzeigenschaften, die als Reaktion auf die Wachstumsphase reguliert werden, einschließlich einer erhöhten hämolytischen Aktivität und einer dramatischen Verringerung der Expression der sezernierten proteolytischen Aktivität. Dieser letztere Defekt war mit einer verringerten Fähigkeit verbunden, den Vorläufer der Cysteinprotease (SpeB) zu sezernieren und zu verarbeiten, sowie mit einem Unterschied im Zeitpunkt der Expression der Protease. Es wurde auch gezeigt, dass eine erhöhte hämolytische Aktivität des luxS-Stammes mit einer erhöhten Expression des Hämolysin-S-assoziierten Gens sagA verbunden ist. Störungen von luxS in diesen Mutanten erzeugten auch einen medienabhängigen Wachstumsdefekt. Schließlich legte eine Allel-Ersatzanalyse eines S. pyogenes-Stammes mit einer natürlich vorkommenden Insertion von IS1239 in luxS einen Mechanismus zur Modulation der Virulenz während einer Infektion nahe. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass luxS einen wichtigen Beitrag zur Regulation von S. pyogenes-Virulenzfaktoren leistet.


Virulenz von Lyme-Bakterien: Was Sie über Borrelien wissen müssen

von Dr. Bill Rawls
Aktualisiert 19.01.21

Um die Lyme-Borreliose wirklich zu verstehen, müssen Sie die Natur der Mikroben verstehen. Dieser Artikel stellt die Lyme-Borreliose in eine Perspektive mit anderen bekannten mikrobiellen Erkrankungen, indem er die Virulenz, das Ausmaß der Fähigkeit einer Mikrobe, Schäden oder Krankheiten im Wirt zu verursachen, genau betrachtet.

Ich werde erklären, warum Lyme eine chronische Infektion nicht einer Mikrobe, sondern mehrerer Mikroben ist und warum chronische Borreliose muss anders behandelt werden als akute mikrobielle Erkrankungen. Ich werde auch Beweise für Verbindungen zwischen Lyme-Borreliose und anderen chronisch-degenerativen Krankheiten wie Fibromyalgie liefern und natürliche Lösungen anbieten, die dem Virulenzniveau der Mikrobe am besten entsprechen.

Mikroben sind allgegenwärtig

Mikroorganismen, auch Mikroben genannt, sind mikroskopisch kleine einzellige lebende Organismen, die mit bloßem Auge unsichtbar sind. Der Begriff „Mikrobe“ ist sehr allgemein. Es umfasst hauptsächlich Bakterien und Viren, aber auch Protozoen und bestimmte Pilzarten.

Da Mikroben unsichtbar sind, vergessen wir manchmal, wie weit verbreitet sie wirklich sind. In Wirklichkeit sind Mikroben überall dort, wo sie in jeder Umgebung der Erde gedeihen können. Jeder lebende Organismus wird von Mikroben besiedelt – einschließlich Ihres Körpers.

Genau in diesem Moment, Billionen von Mikroben leben in und An dein Körper. Die Summe aller Mikroben, die Ihren Körper bewohnen, wird als Mikrobiom bezeichnet. Es umfasst zwischen 20.000 und 40.000 Bakterienarten, aber Wissenschaftler haben gerade erst damit begonnen, alle Viren zu katalogisieren. Mit einer unendlichen Anzahl verschiedener Kombinationen unterscheidet sich Ihr Mikrobiom von dem jeder anderen Person auf dem Planeten.

Sie haben wahrscheinlich schon davon gehört, dass einige Mikroben als „gut“ oder „schlecht“ bezeichnet werden, aber sie können nicht so definiert werden – sie versuchen einfach zu überleben. Die Mikroben, denen wir begegnen, sind wirtsabhängig, das heißt sie müssen die lebensnotwendigen Nährstoffe von einem Wirt wie uns bekommen.

Mikroben, die den Körper bewohnen, konzentrieren sich hauptsächlich im Darm und auf der Haut. Bakterien und andere Mikroben im Darm überleben von den Resten der Nahrung, die Sie nicht aufnehmen. Auf der Haut überleben sie von Ölen, die Sie absondern, um Ihre Haut zu schmieren.

Die Verfügbarkeit von Nahrung ist der Hauptfaktor, der das Wachstum von Mikroben wie Bakterien beeinflusst – sie wachsen weiter, solange Nahrung vorhanden ist. Es überrascht nicht, dass sich die höchste Konzentration an Bakterien und anderen Mikroben im Darmtrakt befindet, wo es reichlich freie Nahrung gibt. Da die Nährstoffe auf der Haut spärlich sind, ist die Konzentration der Mikroben viel geringer als im Darm.

Wie Mikroben Ihre Barrieren durchbrechen

Das Problem mit Mikroben ist eine Frage der Ressourcen: Die Kohlenhydrate, Fette, Proteine, Vitamine und Mineralien, aus denen die Zellen Ihres Körpers bestehen, sind potenziell auch eine Nahrungsquelle. Eigentlich, Ihre Zellen sind eine so außergewöhnlich gute Nahrungsquelle für Mikroben, dass der Körper Barrieren aufrechterhalten muss, um die Organismen fernzuhalten.

Zu den Hauptbarrieren des Körpers gehören:

  • Haut
  • Schleimhäute, die den Mund und die Nasenwege auskleiden
  • Magen- und Darmschleimhaut
  • Bronchialwege in der Lunge
  • Die Haut von Körperöffnungen wie Ohren und Vagina

Mikroben suchen immer nach einer Möglichkeit, Barrieren zu durchbrechen — Eine Infektion ist nur eine Mikrobe, die versucht, einen Weg in Ihr Gewebe zu finden, um an Ihre Zellen zu gelangen. Wenn sie es schaffen und in den Blutkreislauf gelangen, haben sie Zugang zu allen Zellen im Gewebe Ihres Körpers. Hier richten Mikroben Schaden an – indem sie Körperzellen verbrauchen.

Leider sind die Barrieren des Körpers nicht annähernd so sicher, wie Sie vielleicht hoffen. Eine Studie aus dem Jahr 2015 ergab, dass Bakterien aus dem Darm sickern ständig über die Darmbarriere in die Blutbahn. Es passiert bei jedem, aber es ist ausgeprägter, wenn das Gleichgewicht der Mikroben im Darm durch chronischen Stress und eine stetige Ernährung mit kohlenhydratreichen verarbeiteten Lebensmitteln gestört wurde.

Jeder Bruch oder Schnitt in der Haut gibt auch Mikroben auf der Haut, wie Staphylokokken oder Streptokokken, die Möglichkeit, in tiefere Gewebe einzudringen und die ungeschützten Zellen direkt unter der Hautoberfläche zu verbrauchen. Bei einer Hautinfektion handelt es sich einfach um Bakterien, die Zellen in Geweben unter der Hautoberfläche verzehren.

Es sind jedoch nicht nur die Mikroben, die sich bereits auf oder in Ihrem Körper befinden, um die Sie sich jedoch Sorgen machen müssen. Mikroben aus der äußeren Umgebung versuchen ständig, Barrieren zu durchbrechen, um auch in Ihren Körper einzudringen — die Nährstoffe und Ressourcen, die Ihre Zellen zu bieten haben, sind einfach zu gut, um sie zu ignorieren!

Verschiedene Mikroben wählen verschiedene Wege. Einige Mikroben, wie Influenza und Coronavirus, reiten auf Lufttröpfchen, um über die Nasenwege und die Lunge in den Körper einzudringen. Es genügt eine infizierte Person in einem überfüllten Raum, um den gesamten Raum zu infizieren.

Intimer Kontakt ist ein weiterer beliebter Weg, den Mikroben in den Körper aufnehmen können. Die Liste der Mikroben, die durch sexuellen Kontakt übertragen werden können, ist länger als Sie vielleicht erwarten.

Und dann gibt es noch blutsaugende Insekten. Wer wurde nicht von einer Zecke, Stechfliege, Mücke oder Floh gebissen? Die Vorstellung, dass nur bestimmte Zecken die Mikroben tragen, die die Borreliose verursachen, ist richtig, aber jeden Zecke trägt Hunderte von verschiedenen Arten von Mikroben. Blutsaugende Insekten sind das perfekte Vehikel der Natur, um Mikroben zu verbreiten. Warum würden nicht viele verschiedene Mikroben eine solche Gelegenheit nutzen?

Das einzige, was Mikroben daran hindert, die Zellen Ihres Körpers zu zerstören, ist Ihr Immunsystem. Wenn eine fremde Mikrobe eine Barriere überquert oder in den Blutkreislauf gelangt, trifft sie auf die Abwehrkräfte des Immunsystems.

Weiße Blutkörperchen (WBCs) des Immunsystems säumen jede Barriere im Körper und zirkulieren durch den Blutkreislauf – ein einzelner Liter Blut enthält irgendwo zwischen 4 und 11 Milliarde WBCs. Ihr Immunsystem ist ständig auf der Hut, um Ihre Zellen zu verteidigen.

Der Virulenzfaktor

Das Potenzial einer Mikrobe, Barrieren zu durchbrechen und Körperzellen zu zerstören, wird als Virulenz bezeichnet. Virulenz hängt sowohl von der natürlichen Aggressivität der Mikrobe als auch davon ab, wie vertraut das Immunsystem mit einer bestimmten Mikrobe ist. Von den beiden ist die Vertrautheit des Immunsystems am wichtigsten.

Das menschliche Immunsystem ist außerordentlich hoch entwickelt. Es entwickelte sich über Millionen von Jahren wiederholter Exposition gegenüber einer enormen Anzahl verschiedener Mikroben. Für jeden Trick, den Mikroben entwickelt haben, um die Barrieren des Immunsystems zu überwinden, hat das Immunsystem entsprechende Gegenmaßnahmen entwickelt — Schicht für Schicht unterschiedlicher Schutzstufen sind in Ihren Genen für unzählige mikrobielle Bedrohungen fest verdrahtet.

Das bedeutet, je besser Ihr Immunsystem mit einer Mikrobe vertraut ist, desto besser kann es damit umgehen. Ein Krankheitserreger (krankheitserregende Mikrobe) ist nur eine fremde Mikrobe, die Ihr Immunsystem nicht sehr gut kennt und daher nicht vorbereitet ist, damit umzugehen.

Natürlich gibt es verschiedene Grade von Krankheitserregern. Je höher das Schadenspotenzial einer Mikrobe ist, desto größer ist ihre Virulenz.

Die wahrscheinlich virulenteste Mikrobe unserer Zeit ist das Ebola-Virus. Die meisten Menschen, die sich mit dem Ebola-Virus infizieren, werden schwer krank, und die Sterblichkeitsrate kann bis zu 60 % betragen.

Der Grund dass Ebola ist so bedrohlich, weil der Mensch ihm selten ausgesetzt war und das Immunsystem daher keine eingebaute Abwehr hat dagegen. Auf einer Skala von 1 bis 10 wäre Ebola eine eindeutige 10. Abgesehen von möglicherweise HIV gibt es nicht viel, was das Potenzial des Ebola-Virus, Zellen des Körpers zu zerstören, mithalten kann.

Am anderen Ende des Spektrums befinden sich die Mikroben, die unsere Haut und Körperhöhlen (Hals, Lunge, Magen, Darm, Genitalöffnungen) dominieren. Definiert als normale Flora, diese Mikroben wären 1 auf der Skala – nicht null, weil Sogar unsere normale Flora kann Schaden anrichten, aber dieses Potenzial ist sehr gering.

Ihr Immunsystem „kennt“ die Mikroben, die als normale Flora definiert sind, besser als alle anderen – eine Beziehung, die über Millionen von Jahren verfeinert wurde. Indem man die natürliche Aggressivität dieser Mikroben vollständig in Schach halten kann, wird eine für beide Seiten vorteilhafte Beziehung möglich. Im Tausch gegen die von Ihnen bereitgestellten Nährstoffe und Ressourcen geben sie etwas zurück, indem sie bei der Verdauung von Nahrung helfen, bestimmte Vitamine (B12, Vitamin K) liefern und das übermäßige Wachstum bedrohlicherer Mikroben verhindern, die immer vorhanden sind.

Natürlich gibt es eine Vielzahl von Mikroben, die zwischen Ebola (10) und der normalen Flora (1) existieren. Generell, je virulenter eine Mikrobe ist, desto seltener ist sie und umgekehrt. Dies wäre erwartungsgemäß, je häufiger eine Mikrobe in der Natur vorkommt, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass das Immunsystem ihr wiederholt ausgesetzt ist.

Dies wirkt sich größtenteils zu unseren Gunsten aus: Die Wahrscheinlichkeit, einer hochvirulenten Mikrobe wie dem Ebola-Virus ausgesetzt zu sein, ist für die meisten Menschen relativ gering, aber jeder ist regelmäßig Erkältungsviren ausgesetzt. Viren, die Erkältungen verursachen, verfolgen den Menschen seit Anbeginn des Menschen, und daher ist das menschliche Immunsystem mit ihnen bestens vertraut. Sie würden auf der Virulenzskala bei etwa 2 liegen.

Die Virulenz nimmt mit der Exposition ab. Sobald jemand mit einer Mikrobe infiziert wurde und sich erholt, „lernt“ das Immunsystem, mit dieser Mikrobe umzugehen, und sie wird weniger bedrohlich. Impfstoffe bieten dem Immunsystem die Möglichkeit, den Umgang mit einer Mikrobe zu lernen, ohne die Folgen einer Infektion zu erleiden mit der eigentlichen Mikrobe.

Virulenz kann auch von Person zu Person variieren. Dies hat sich bei der COVID-19-Pandemie sehr deutlich gezeigt, bei der die Hälfte der Bevölkerung durch die Exposition gegenüber dem Virus kaum krank wird, aber einige Menschen extrem krank werden können. Es hat alles damit zu tun, ob das Immunsystem einer Person eine eingebaute Immunität gegen das Virus hat.

Eine Strategie der Stealth

Fremde Mikroben müssen nicht unbedingt hochvirulent sein, um erfolgreich zu sein. Eigentlich, Einige der erfolgreichsten Mikroben tauschen Virulenz gegen Persistenz ein. Diese hinterhältigen Opportunisten werden oft als Stealth-Mikroben oder Stealth-Erreger bezeichnet und sind darauf spezialisiert, direkt unter dem Radar des Immunsystems zu bleiben. Sie dringen mit wenig Fanfare oder Aufregung in den Körper ein. Die ersten Symptome können mild sein, wenn sie überhaupt auftreten.

Obwohl das Immunsystem mit ihnen vertraut ist, sind diese Mikroben Meister im Persistenz – chronische Infektionen sind weit verbreitet. Im Gegensatz zu einer normalen Flora, die Ihren Körper zu Hause nennt, Ihre Mission besteht darin, eine Präsenz in Geweben des Körpers aufrechtzuerhalten und auf eine Gelegenheit zu warten, sich auf andere Wirte auszubreiten. Aufgrund ihrer heimlichen Natur und weil sie bemerkenswert häufig sind, sind dies die Mikroben, um die Sie sich am meisten Sorgen machen sollten.

Eine Schlüsselstrategie, die Stealth-Mikroben verwenden, um im Körper zu bestehen, besteht darin, in Zellen einzudringen und darin zu leben (sogenannte intrazellulär). Die Infektion und das Leben in Zellen anderer lebender Organismen ist eine uralte Strategie, an der Mikroben seit Milliarden von Jahren arbeiten.

Durch die Infektion und Piraterie organischer Moleküle und Ressourcen aus größeren Zellen (das ultimative Dine-in-Erlebnis) können Mikroben überleben, ohne sehr hart arbeiten zu müssen. Das Leben in einer anderen Zelle bietet Nahrung und Schutz vor dem Immunsystem, anderen Bakterien und Antibiotika. Es ist eine einfache Lebensstrategie, die von vielen Bakterien, einigen Protozoen und Hefen und allen Viren verwendet wird.

Borrelien burgdorferi, das Bakterium, das häufig mit der Lyme-Borreliose in Verbindung gebracht wird, ist eine solche Mikrobe. Borrelien infizieren Menschen durch Zeckenstiche, seit es Menschen gibt – das menschliche Immunsystem kennt sich damit bestens aus. Es kommt in verschiedenen Zeckenarten weltweit vor, von den Tropen bis zum Polarkreis. Auf der Virulenzskala wäre es bei den meisten Menschen etwa eine 4.

Nachdem Borrelien durch einen Zeckenstich in den Blutkreislauf gelangt sind, infiziert es weiße Blutkörperchen und verteilt sich im gesamten Körper (Gelenke, Gehirn, Herz usw.), wo es sich in den Zellen ansteckt und dort lebt. Obwohl das Immunsystem diesen Schädling gerne vollständig ausrotten möchte, Borrelien sind so kompetent darin, eine Präsenz aufrechtzuerhalten, dass oft eine Pattsituation erreicht wird, in der die Bakterien eine minderwertige Präsenz im Gewebe beibehalten.

Oft wissen die Leute nicht einmal, dass sie infiziert sind. Zeckenstiche bleiben häufig unerkannt, und die Symptome zum Zeitpunkt einer akuten Infektion sind oft mild, wenn sie überhaupt auftreten. Die Tatsache, dass Borrelien einmal in Geweben etabliert sind, lebt in Zellen und kommt in geringen Konzentrationen vor, was die Diagnose und die Ausrottung mit Antibiotika fast unmöglich macht.

Bei einem gesunden Wirt können die Bakterien jahrelang – sogar ein Leben lang – im Gewebe ruhen, ohne Symptome zu verursachen. Lassen Sie das Immunsystem jedoch aus irgendeinem Grund ins Stocken geraten, und Bakterien können ausbrechen und symptomatische Erkrankungen verursachen. Da Bakterien im gesamten Gewebe des Körpers ausbrechen, sind eine Vielzahl von Symptomen möglich, darunter Müdigkeit, Gehirnnebel, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Darmprobleme und Grippegefühl.

Borrelien sind eine von vielen Stealth-Mikroben

Borrelien sind bei weitem nicht die einzige Tarnkappen-Mikrobe. Alle anerkannten Lyme-Koinfektionen sind Stealth-Mikroben, aber das kann nur an der Oberfläche kratzen.

Wenn an einer chronischen Lyme-Borreliose erkrankte Personen auf Koinfektionen getestet werden, tragen die meisten mehr als eine mehrere Möglichkeiten, einschließlich Mykoplasmen, Bartonella, Babesia, Chlamydien, Ehrlichia und Anaplasma. Das Testen ist jedoch auf eine oder wenige Spezies bestimmter Bakterien beschränkt – für jedes Bakterium sind Dutzende von Spezies möglich.

Allein Zecken tragen Hunderte von verschiedenen Mikroben, aber einige dieser Bakterien werden häufiger auf anderen Wegen verbreitet. Mycoplasma pneumoniae und Chlamydia pneumoniae sind häufige Atemwegsinfektionen, die die meisten Menschen als Kinder bekommen. Andere Arten von Mykoplasmen und Chlamydien werden häufig durch engen Kontakt mit anderen Menschen übertragen.

Und dann sind da noch die Viren. Bei vielen Menschen mit chronischer Lyme-Borreliose wird auch eine Reaktivierung des Epstein-Barr-Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), HHV-6 Typ a und b, HHV-7, HHV-8 und/oder Parvovirus festgestellt.

Alle diese Mikroben befinden sich in der unteren Hälfte der breiten Basis der Virulenztabelle. Daher sollte es nicht überraschen, dass es so viele Möglichkeiten gibt: Mikroben, die der Beschreibung von Stealth-Mikroben entsprechen, sind bemerkenswert verbreitet. Fakt ist, dass Jeder lebende Organismus auf der Erde – Pflanzen, Pilze, Tiere und Menschen inklusive – beherbergt einige mit Mikroben infizierte Zellen.

Eigenschaften von Low-Virulence Stealth-Mikroben

  • Erstinfektion ist im Allgemeinen ein mildes Ereignis.
  • Asymptomatisch chronische Infektionen sind häufig — Eine chronische symptomatische Dysfunktion tritt nur auf, wenn die Funktionen des Immunsystems gestört sind.
  • Chronische Infektionen sind verbunden mit vage, unspezifische Symptome (Müdigkeit, Hirnnebel, Kribbeln in den Extremitäten, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen), die nichts mit der Erstinfektion zu tun haben.
  • Chronische Infektionen sind verbunden mit niedrige Konzentrationen der Mikrobe im Körper, was die Diagnose oft erschwert.
  • Stealth-Mikroben haben eine langsame Wachstumsrate.
  • Sie sind intrazellulär – Mikroben haben die Fähigkeit, in Zellen zu leben.
  • Chronische Infektion mit Stealth-Mikroben typischerweise reagiert schlecht auf Antibiotika und Impfstoffe.
  • Symptome resultieren aus einer Entzündung aus der Manipulation des Immunsystems durch die Mikroben, nicht so sehr aus der direkten Schädigung durch die Mikrobe.
  • Sie gehen den Weg des geringsten Widerstands und sich zu Stellen etablierter Entzündungen hinziehen im Körper (Knieverkrümmung, Augenabschürfungen, mit Giftstoffen überlastete Leber).
  • Stealth-Mikroben arbeiten mit chronischen Infektionen zusammen mehrere Mikroben ist die Regel.

Ohne Zweifel, eine Infektion mit mehreren Stealth-Mikroben gleichzeitig erhöht die Virulenz. Jede der oben genannten Mikroben verwendet eine etwas andere Strategie, um das Immunsystem auszumanövrieren. Mehrere Stealth-Mikroben zusammen können die Funktionen des Immunsystems so stark stören, dass sie einer chronischen symptomatischen Infektion Tür und Tor öffnen.

Mit anderen Worten, Virulenz ist additiv – mehrere Stealth-Mikroben zusammen können ein höheres Potenzial haben, symptomatische Erkrankungen zu verursachen.

Chronische Lyme-Borreliose ist selten (möglicherweise nie) eine Krankheit, die durch eine Mikrobe verursacht wird. Mehrere Stealth-Mikroben kommen zusammen, um eine chronische Lyme-Borreliose zu verursachen.

Eine Infektion mit mehreren Mikroben erfolgt nicht immer gleichzeitig, kann jedoch mit demselben Insektenstich erfolgen. Eine verborgene Mikrobe wie Mykoplasmen oder Bartonella kann (möglicherweise für lange Zeit) vorhanden sein, ohne Symptome zu verursachen. Dann kommt ein Zeckenstich, der Borrelien oder andere durch Zecken übertragene Mikroben überträgt und die Funktionen des Immunsystems so stark stört, dass eine symptomatische Erkrankung möglich ist.

Borrelien müssen nicht einmal beteiligt sein. Koinfektionen können mit jeder der oben genannten Mikroben auftreten ohne Borrelien. Da Stealth-Mikroben ähnliche unspezifische Symptome verursachen, können chronische Infektionen mit anderen Stealth-Mikroben wie Borreliose aussehen.

Hier verschwimmen die Grenzen zwischen chronischer Lyme-Borreliose und anderen chronischen Erkrankungen wie Fibromyalgie und Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS).

Wenn Sie Kreise um die Symptome ziehen, die mit Borreliose, chronischer Müdigkeit und Fibromyalgie verbunden sind, überlappen sich die Kreise tief. Die unspezifischen Symptome, die üblicherweise mit einer der aufgeführten Stealth-Mikroben verbunden sind, befinden sich genau in der Mitte dieser sich überschneidenden Kreise.

Mit anderen Worten, die Wahrscheinlichkeit, dass Fibromyalgie und chronische Müdigkeit auch mit Stealth-Mikroben in Verbindung gebracht werden, ist extrem hoch. Variationen der Symptome hängen von den vorhandenen Mikroben ab. Die Liste der bekannten Stealth-Mikroben wird jeden Tag länger, und wer weiß, wie viele warten darauf, entdeckt zu werden.

Es sind jedoch selten die Mikroben allein, die chronische Krankheiten verursachen. Stealth-Mikroben sind bemerkenswert häufig, und es ist fast unmöglich, den Erwerb einiger von ihnen zu vermeiden. Es sind andere Faktoren, die die Funktionen des Immunsystems stören und das Gleichgewicht in Richtung chronischer Krankheiten kippen.

Es gibt eine Epidemie der chronischen Immundysfunktion

Der stetige Anstieg chronischer Krankheiten wie Borreliose, Fibromyalgie, chronischer Müdigkeit sowie Autoimmun- und anderen degenerativen Erkrankungen in den letzten 75 Jahren ist beunruhigend, aber erklärbar. Das zugrunde liegende Problem ist keine Epidemie neu auftretender Stealth-Mikroben (stealth-Mikroben gibt es schon seit Tausenden von Jahren), sondern etwas, das wir selbst angerichtet haben.

Die moderne Welt ist mit Umweltfaktoren gesättigt, die die Immunfunktion stören, wobei vor allem vier den Großteil des Schadens anrichten.

Die häufigsten Immundisruptoren

Schlechte Ernährung: Die überwiegende Mehrheit der von einem Großteil der Bevölkerung der entwickelten Welt konsumierten Lebensmittel wird stark verarbeitet und künstlich gewonnen.

Umweltgifte: Die Welt ist mit giftigen Petrochemikalien und künstlichen Strahlungsquellen gesättigt.

Chronischer Stress: Bedrückender Alltagsstress ist zum Synonym für das moderne Leben geworden.

Sitzender Lebensstil: Technologische Fortschritte – Computer, Autos, Fernseher, Mobiltelefone – ermöglichen unserer Kultur, sich weniger zu bewegen und mehr zu sitzen.

Diese Moderne Stressfaktoren kommen zusammen und verursachen eine weit verbreitete chronische Immundysfunktion bei einem Großteil der Weltbevölkerung. Dies öffnet die Tür für chronische Infektionen mit Stealth-Mikroben, die sonst keine solche Bedrohung gewesen wären.

Globale Erwärmung, vermehrte Zecken und Menschen, die mehr Zeit im Freien verbringen, können ebenfalls in die Gleichung passen, aber diese äußeren Faktoren sind weniger wichtig, als Sie vielleicht denken.

Stealth-Mikroben waren schon immer da und werden es immer sein … warten nur auf eine Gelegenheit!

Die besten Lösungen werden durch Virulenz definiert

Hochvirulente Mikroben müssen mit einer kompatiblen Potenz behandelt werden. Die gezielte Bekämpfung bestimmter Mikroben mit einer spezifischen medikamentösen Therapie (Antibiotika, antivirale Mittel, Impfstoffe, andere unterstützende Medikamente) ist der beste Ansatz zur Bekämpfung hochvirulenter Mikroben. Akute Infektionen wie das Rocky-Mountain-Fleckfieber sprechen im Allgemeinen gut auf eine Antibiotikatherapie an. Die Ebola-Epidemie in Afrika ist allein mit Quarantäne fast vollständig unter Kontrolle.

Der klassische Ansatz „Identifizieren, Zielen und Zerstören“, der für hochvirulenzfähige Mikroben funktioniert, ist jedoch nicht für Stealth-Mikroben geeignet. Zunächst einmal ist es schwer zu wissen, worauf man abzielen soll. Selbst wenn eine Mikrobe durch Tests aufgedeckt wird, ist die Wahrscheinlichkeit, dass viele andere versteckte Stealth-Mikroben vorhanden sind, viel zu hoch, um sie zu ignorieren.

Die Natur von Stealth-Mikroben macht sie resistent gegen konventionelle Therapien. Selbst wenn Tarnkappen-Mikroben zusammenkommen und schwere chronische Krankheiten verursachen, behalten sie ihre individuellen Tarnungseigenschaften. Langsames Wachstum, niedrige Bakterienkonzentrationen und die Fähigkeit, in Zellen und isolierten Körperbereichen zu leben, schränken die Nützlichkeit synthetischer Antibiotika dramatisch ein. Und die Fähigkeit von Stealth-Mikroben, die genetische Signatur ständig zu verändern, macht Impfstoffe wertlos.

Die besten Lösungen sind eigentlich nicht Hightech. Eine normale Gesundheit kann wiederhergestellt werden, indem eine heilende Umgebung im Körper geschaffen wird. Die Minimierung von Immundisruptoren durch eine saubere Ernährung, die Beseitigung unnötiger Giftstoffe, die Reduzierung von oxidativem Stress mit Antioxidantien, die Bewältigung von Stress und regelmäßige Bewegung ist für das Wohlbefinden unerlässlich.

Natürliche Kräutertherapie ist eine perfekte Ergänzung. Viele Kräuter reduzieren Entzündungen und verbessern die Immunfunktion, während sie gleichzeitig heimliche Mikroben unterdrücken. Da die Kräutertherapie so bemerkenswert sicher ist, kann sie ein Leben lang fortgesetzt werden.

1. Beginnen Sie mit der Kräutertherapie.

Wenn Sie nach einem praktischen Mittel suchen, um Ihr Immunsystem zu stärken und die Gesundheit Ihrer Zellen zu schützen, empfehle ich, mit Pflanzen zu beginnen. Pflanzen müssen sich wie der Mensch vor einer Vielzahl von Stressfaktoren schützen: schädliche freie Radikale, physischer Stress durch raues Wetter, toxische Substanzen, schädliche Strahlung, Insekten, invasive Pilze, Parasiten und nicht zuletzt alle Arten von Mikroben.

Die chemischen Substanzen, die Pflanzen verwenden, um Bedrohungen zu bekämpfen und sich selbst zu schützen, werden sekundäre Pflanzenstoffe genannt. Phytochemikalien bestehen aus einem vielfältigen Sortiment von Hunderten verschiedener chemischer Verbindungen, die über zahlreiche Mechanismen eine Vielzahl von Bedürfnissen bedienen. Einige sind Antioxidantien, die die Zellen vor verschiedenen Arten von freien Radikalen, giftigen Substanzen und schädlicher Strahlung schützen. Andere fördern das Gleichgewicht der Kommunikationssysteme innerhalb der Pflanze und enthalten eine Vielzahl antimikrobieller sekundärer Pflanzenstoffe.

Zu den Kräutern, die meine Liste anführen (und die am weitesten verbreitet sind), für jeden, der mit Borreliose und Stealth-Mikroben zu tun hat, gehören:

Sie müssen nicht alle diese Kräuter einnehmen, um Vorteile zu erfahren, aber Die gleichzeitige Einnahme von mehr als einem Kraut erweitert die Reichweite gegen die Stealth-Mikroben das kann vorhanden sein.

2. Besorgen Sie sich Mikronährstoffe für Ihre Zellen.

Ihre Zellen verbrauchen viele essentielle Nährstoffe, die für eine optimale Funktion bei Stress notwendig sind oder der Umgang mit einer chronischen Krankheit wie der Lyme-Borreliose. Um dem entgegenzuwirken, empfehle ich, Kräuter mit einer Kombination unterstützender, natürlicher Mikronährstoffe zu ergänzen:

Glutathion

Dieses essentielle Antioxidans spielt eine Schlüsselrolle beim Schutz der Mitochondrien (die Kraftwerke der Zellen) vor Schäden durch freie Radikale sowie bei der Förderung von Entgiftungsprozessen und der Stärkung der Immunfunktionen. Um Ihre Glutathionreserven zu erhalten, ergänzen Sie zweimal täglich 500-1.000 mg reduziertes pulverisiertes Glutathion (die Dosierung ist abhängig von den verwendeten Präparaten).

N-Acetylcystein (NAC)

Als Vorläufer von Glutathion mit antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften trägt NAC dazu bei, die Zellen vor Schäden und oxidativem Stress zu schützen. Um den NAC-Spiegel zu optimieren, ergänzen Sie zweimal täglich 500 mg. (Beachten Sie, dass die Dosierungen von den verwendeten Präparaten abhängig sind.)

Vitamin-D

Vitamin D, bekannt als „das Sonnenschein-Vitamin“, ist für eine normale Immunfunktion von entscheidender Bedeutung. Vitamin D wird in der Haut unter Einwirkung von UV-Strahlen des Sonnenlichts gebildet. Da die meisten Menschen wenig Sonneneinstrahlung haben (oder Sonnencreme verwenden, die die Vitamin-D-Produktion blockiert), sind niedrige Vitamin-D-Spiegel häufig. Ein einfacher Bluttest von Ihrem Arzt wird Ihnen sagen, ob Ihre Werte ausreichend sind (> 40 ng/ml).

Vitamin D3 ist die bevorzugte Form der Supplementation. Abhängig von der Ausgangsstufe können Sie zwischen 1.000 und 4.000 IE täglich profitieren.

Vitamin C

Vitamin C ist ein weiterer wichtiger Akteur für eine gesunde Immunfunktion und hat bekannte antivirale, entzündungshemmende, antioxidative und immunmodulierende Eigenschaften. Bei chronischen Infektionen können unsere Vitamin-C-Vorräte aufgebraucht sein. Der Körper benötigt unter Stress zusätzliches Vitamin C, streben Sie also täglich 500-1.000 mg gepuffertes Vitamin C an.

3. Nähren Sie Ihren Körper.

Neben Kräutern und Mikronährstoffen besteht ein weiterer Schlüssel zur Vorbeugung der chronischen Immundysfunktion, die uns anfällig für chronische Borreliose und andere chronische Krankheiten macht, darin, in Ihrem Alltag alles zu tun, um die Zellen in Ihrem Körper zu stärken. Um dies zu tun, Es ist wichtig, Ihre Zellen mit der richtigen Ernährung zu versorgen. Diese Richtlinien können helfen:

  • Versuchen Sie, mehr Gemüse zu essen als alles andere. Gemüse enthält eine größere Konzentration der Nährstoffe, die Ihre Zellen benötigen, um richtig zu funktionieren, als jede andere Nahrungsquelle. Gemüse ist auch mit nützlichen Ballaststoffen beladen, die eine normale Verdauung und das Gleichgewicht der Mikroben im Darm fördern.
  • Verzichten Sie auf verarbeitete Lebensmittel. Dadurch wird automatisch eine Menge unnötiger Kohlenhydrate, raffinierter Öle und Kalorien eliminiert, die Ihre Zellen nicht benötigen. Es schneidet auch Gluten aus, ein Protein im Weizen, auf das viele Menschen empfindlich reagieren.
  • Essen Sie frische, vollwertige Lebensmittel. Je frischer Ihr Essen ist und je näher an seinem natürlichen Ursprung, desto höher ist sein Potenzial, Ihre Zellen zu nähren. Mit anderen Worten, es ist viel besser, einen Apfel oder eine Handvoll frische Pekannüsse als Snack zu genießen, als einen verarbeiteten „Gesundheits“-Riegel, der Äpfel und Nüsse enthält.

4. Bringen Sie Ruhe ein.

Es ist notwendig, einen Zustand der Ruhe zu finden, um Ihre natürlichen Heilungsprozesse zu aktivieren – und doch Sich selbst unter Druck zu setzen, um sich zu entspannen, ist nicht gerade förderlich für das Chillen. Es kann ein Teufelskreis sein, und sich zu befreien erfordert wirklich die Verpflichtung, eine heilende Umgebung im Körper zu schaffen.

Ein erster, wichtiger Schritt ist ausreichend Schlaf. Ihre Zellen sind auf diese Zeit angewiesen, um sich zu regenerieren, daher benötigen Sie jede Nacht mindestens acht Stunden guten Schlafs.

Wenn Sie Schwierigkeiten beim Einschlafen haben, machen Sie es sich zur Gewohnheit, das Licht auszuschalten, die Technik auszuschalten und mindestens eine Stunde lang leichte, erholsame Musik zu hören, bevor Sie ins Bett gehen. Kräuter wie Cannabidiol oder CBD-Öl, Mutterkraut, Passionsblume und Bacopa können Ihnen ebenfalls helfen, sich zu entspannen und zum Schlafen einzuladen.

5. Reinigen Sie Ihre Umgebung.

Giftstoffe können auf drei Wegen in den Körper gelangen: durch den Mund, die Atmung und die Aufnahme über die Haut. Wenn Sie in einer kontaminierten Umgebung leben (und die allermeisten von uns tun dies), Ihr Wellness-Potenzial wird durch giftige Substanzen beeinträchtigt.

Aus diesem Grund ist es wichtig, dass Sie Ihre Belastung durch Umweltgifte so weit wie möglich reduzieren. Einige der einfachsten und wirkungsvollsten Möglichkeiten, dies zu tun: Entscheiden Sie sich nach Möglichkeit für Bio-Lebensmittel, filtern Sie Ihr Wasser und Ihre Luft und wählen Sie ungiftige Reinigungsmittel und Schönheitsprodukte.

6. Bewegen Sie sich so viel wie möglich.

In Bewegung zu bleiben erhöht die Durchblutung, wodurch Giftstoffe ausgewaschen werden, die Heilung stimuliert und die Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr zu den Zellen erhöht wird. Das gesagt, wenn Sie chronisch krank sind und es übertreiben, besteht die Gefahr eines Rückschlags und post-exertional malaise (PEM), die eine Verschlechterung von Symptomen wie Müdigkeit, Schlaflosigkeit, kognitiven Problemen, Schmerzen, Schwindel und mehr darstellt.

Denken Sie also daran, dass Wieder aktiv zu werden, muss ein empfindliches Gleichgewicht sein zwischen ausreichender Bewegung, um einen Nutzen zu erzielen, aber nicht so sehr, dass entzündetes Gewebe verschlimmert wird und verursacht weiteren Schaden.Einige Vorschläge, um langsam und einfach zu beginnen, beinhalten, in Ihrem eigenen Tempo zu gehen, erholsame Übungen wie Yoga und Qigong auszuprobieren, langsame Runden zu schwimmen und aufzuhören, bevor die Bewegung beginnt, sich schlecht zu fühlen.

Abschließende Gedanken

Natürliche Kräutertherapie reduziert Entzündungen und verbessert die Immunfunktion, während sie gleichzeitig heimliche Mikroben unterdrückt und unsere Zellen schützt. Da die Kräutertherapie so bemerkenswert sicher ist, kann sie ein Leben lang fortgesetzt werden.

Um seine Wirksamkeit zu maximieren, kombinieren Sie Kräuter mit einer sauberen Ernährung, beseitigen Sie unnötige Giftstoffe, bewältigen Sie Stress und trainieren Sie regelmäßig. Wenn Sie Schritte unternehmen, um Ihr Immunsystem richtig zu pflegen und Ihre Zellen zu ernähren, wird Ihr Weg zur Genesung ein wenig heller.

Dr. Rawls ist ein Arzt, der die Lyme-Borreliose durch natürliche Kräutertherapie überwand. Mehr über Lyme-Borreliose erfahren Sie im neuen Bestseller-Buch von Dr. Rawls. Lyme freischalten.
Sie können auch in seinem beliebten Blogbeitrag My Chronic Lyme Journey mehr über die persönliche Reise von Dr. Rawls bei der Überwindung der Lyme-Borreliose und Fibromyalgie erfahren.


Zusammenhang zwischen Stoffwechsel und Virulenz von Yersinien

Auffallend ist, dass sowohl enteropathogene Yersinien Spezies, die weiter entfernt verwandt sind (㱠% Nukleotididentität), ähnliche Symptome einer Magen-Darm-Erkrankung hervorrufen, während Y. pestis und Y. pseudotuberkulose die genetisch sehr ähnlich sind (㺗% nt Identität) weisen deutlich unterschiedliche Pathogenitäten auf (Chain et al., 2004 Derbise et al., 2010). Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind noch unbekannt, aber neben den kleinen Unterschieden bei den klassischen Virulenzfaktoren könnten auch Variationen in Stoffwechselfunktionen und/oder Unterschiede in den regulatorischen Mechanismen, die an der metabolischen Anpassung beteiligt sind, zu beobachteten Unterschieden in Pathogenität und klinischem Ergebnis beitragen .

Nährstofferkennung und -rückgewinnung

Der Magen-Darm-Trakt von Säugetieren kann als eine ausgezeichnete Nährstoffquelle für enteropathogene angesehen werden yersinien. Dennoch kann die Nährstoffversorgung in den verschiedenen Darmabschnitten stark variieren (Rohmer et al., 2011). Einfache Zucker wie Glukose und Galaktose, die aus dem Abbau von Disacchariden (Laktose, Maltose) entstehen, und Stärke werden im proximalen Teil des Dünndarms von Säugetieren leicht absorbiert, während Polysaccharide aus Pflanzenzellwänden (z. B. Cellulose, Xylan und Pektin) ) gelangen in den distalen Abschnitt des Magen-Darm-Trakts. Entzündungen und hypoxische Zustände, die durch die Immunantwort ausgelöst werden, können die Verfügbarkeit von Nährstoffen dramatisch verändern (Nizet und Johnson, 2009). Darüber hinaus schränkt der Wirt den Zugang des Pathogens zu essentiellen Ionen wie Magnesium, Mangan, Zink und Eisen ein (Brown et al., 2008 Abu Kwaik und Bumann, 2013 Zhang und Rubin, 2013). Im Verdauungstrakt, Yersinien muss auch mit der ansässigen Mikrobiota um Ressourcen konkurrieren. Die Darmflora umfasst etwa 10 14 gut angepasste Bakterien aus mehr als 400 Arten, die ein spezielles Kreuzungsökosystem bilden, in dem Anaerobier komplexe Polysaccharide abbauen. Andere Bakterien wie z Escherichia coli nutzen die als Abbauprodukte freigesetzten Einfachzucker (Hooper et al., 2002 Chang et al., 2004 Le Bouguenec und Schouler, 2011). Um den Darmtrakt erfolgreich zu besiedeln, Yersinien müssen entweder auf ungenutzten Energie-/C-Quellen wachsen oder Nährstoffe viel effizienter verarbeiten, um anderen zu entwachsen. Eine ähnliche Situation wird sich vorstellen von Y. pestis während der Replikation im Darmtrakt von Flöhen.

Eine Voraussetzung für den Erfolg bei ihren Gastgebern ist die Fähigkeit, Yersiniene, um verfügbare C-Quellen zu erfassen. Insbesondere die Kohlenstoffkatabolitenrepression (CCR), die als Reaktion auf die Verfügbarkeit von leicht verdaulichen Zuckern (z. B. Glukose) ausgelöst wird, hat gezeigt, dass sie den Stoffwechsel moduliert und wird verwendet, um die Expression von Virulenzfaktoren über das cAMP-Rezeptorprotein (Crp) koordiniert zu steuern (siehe unten .) Görke und Stülke, 2008 Poncet et al., 2009 Heroven et al., 2012b). Darüber hinaus werden Veränderungen in der Zufuhr von Aminosäuren genutzt, um den Stoffwechsel anzupassen und die Virulenz über die stringente Reaktion durch (p)ppGpp zu regulieren (Sun et al., 2009 Dalebroux et al., 2010). Üblicherweise werden andere Umgebungshinweise wie Temperatur, Sauerstoff- und Ionenkonzentration und pH-Wert in Kombination mit der Nährstofferfassung verwendet, um den Standort von . zu bestimmen Yersinien innerhalb des Wirts, um Stoffwechsel und Pathogenität richtig einzustellen (siehe unten).

Stoffwechselfunktionen wichtig für Yersinien um Gastgebiete zu kolonisieren

Alle pathogen Yersinien Arten sind Chemoheterotrophe, die organische Moleküle für Energie und Kohlenstoff verbrauchen. Sie besitzen ein komplexes Stoffwechselsystem mit einer vollständigen Ergänzung oft redundanter oder alternativer kataboler und biosynthetischer Stoffwechselwege, die sie sehr flexibel und robust gegenüber wechselnden Nährstoffkonzentrationen und genetischen Manipulationen machen. Frühe Studien zeigten, dass alle pathogenen yersinien sind in der Lage, Glukose über den Emden–Meyerhof- und Entner𠄽oudoroff-Weg mit einem vollständigen Tricarbonsäure(TCA)-Zyklus und einem funktionellen Glyoxylat-Bypass abzubauen (Santer und Ajl, 1955 Mortlock, 1962 Brubaker, 1968 Motin et al., 2004). Im Gegensatz zu den enteropathogenen Yersinien Art ist der Glyoxylat-Shunt konstitutiv in Y. pestis. Außerdem, Y. pestis ist aufgrund des Fehlens von Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase nicht in der Lage, Hexosen über den Pentosephosphatweg zu metabolisieren (Mortlock, 1962). Darüber hinaus fehlt den Bakterien der Methionin-Salvage-Weg und die Aspartase (AspA)-Aktivität. AspA ist essentiell für den vollständigen Abbau von L-Aspartat, das einer reduktiven Desaminierung durch AspA unterzogen wird, um Fumerat zu ergeben, das in den TCA-Kreislauf recycelt wird (Dreyfus und Brubaker, 1978). Als Folge reichert sich L-Aspartat in den Bakterien an und wird z. B. während der Expression der Low-Calcium-Reaktion (LCR) ausgeschieden. Dies führt zu einem Verlust von metabolischem Kohlenstoff, der ansonsten als Oxalacetat konserviert würde (Brubaker, 2007, Viola et al., 2008). Andere Unterschiede sind das Y. pestis ist meiotroph bei der Biosynthese von Glycin/Threonin, L-Valin und L-Isoleucin, L-Phenylalanin und L-Methionin sowie bei der Fermentation von Melibiose und Rhamnose und im Urease-Weg (Burrows und Gillett, 1966 Brubaker und Sulen, 1971 Sebbane et al., 2001 Brubaker, 2006, 2012). Y. pseudotuberkulose und Y. enterocolitica hängen nur von der Anwesenheit der Asparaginsäurefamilie ab (Brubaker, 1991). Als Konsequenz, Y. pestis ist abhängiger von seinem Wirt, um die benötigten Nährstoffe zu erhalten. Interessant, Y. enterocolitica, aber nicht Y. pestis und Y. pseudotuberkulose, ist in der Lage, Cellobiose, Saccharose und Inositol zu verstoffwechseln. Es produziert außerdem Cobalamin (Vitamin B12) unter Anaerobiose und kann 1,2-Propandiol und Ethanolamin durch Cobalamin-abhängige Enzyme unter Verwendung von Tetrathionat als terminaler Elektronenakzeptor abbauen (Reuter et al., 2014). Tetrathionat wird im entzündeten Darm von Säugetieren produziert, z Salmonella enterica Serovar Typhimurium-Infektion (Winter et al., 2010). All diese zusätzlichen Stoffwechselaktivitäten könnten einen speziesspezifischen Wachstumsvorteil gegenüber der weitgehend fermentativen Darmmikrobiota bieten.

Anpassung von Yersinien an virulenzrelevante Bedingungen

Um eine umfassendere Übersicht zu bieten, wurden mehrere “omic”-Ansätze mit pathogenen Yersinien in vitro unter virulenzrelevanten Bedingungen gezüchtet, um Stoffwechselwege und Virulenzgene zu identifizieren, die zur Pathogenese beitragen könnten. Die erste dieser Studien befasste sich mit zeitlichen Veränderungen der Genexpression während eines Temperaturübergangs von 26 auf 37ଌ, was die Übertragung von nachahmt Y. pestis vom Flohvektor zu seinem Säugetierwirt (Motin et al., 2004). Transkriptionelles Profiling ergab, dass etwa 10 % der chromosomalen Gene von der Temperatur beeinflusst wurden, von denen die Mehrheit wichtige Stoffwechselfunktionen kodiert. Die thermisch induzierten globalen Veränderungen bewirkten eine Hemmung der Glykolyse, während die terminale Oxidation einer Vielzahl von Kohlenhydraten, Aminosäuren und Fettsäuren, von denen bekannt ist, dass sie im Wirt vorkommen, begünstigt wurde. Dies deutet darauf hin, dass Pestbazillen während des langsamen Wachstums innerhalb des Flohs fermentative Wege begünstigen könnten, während sie bei Säugetieren den oxidativen Katabolismus während der schnellen Vermehrung bevorzugen (Motin et al., 2004). Eine weitere Analyse zur differenziellen Proteinexpression in Y. pestis nach einer thermischen Hochschaltung zeigte auch, dass mehrere Enzyme, die am Zuckerstoffwechsel beteiligt sind (z. B. α-Enolase, Phosphoglyceratkinase, Glyceraldehyd-3-phosphat (G3P)-Dehydrogenase) unter thermischer Kontrolle stehen (Chromy et al., 2005). Die unterschiedliche Expression dieser Enzyme legt nahe, dass verschiedene Arten/Konzentrationen von Kohlenhydraten nach dem Temperaturübergang metabolisiert werden. Entscheidend für die Auslösung der Virulenz scheint die metabolische Umstellung der Verwertung bestimmter Zucker in verschiedenen Milieus zu sein.

Eine transkriptomische Analyse von Y. pestis wurde auch in Humanplasma durchgeführt, um Gene zu identifizieren, die bei der septischen Pest beim Menschen benötigt werden (Chauvaux et al., 2007). Die am stärksten durch Plasma ausgelösten Virulenzfaktoren sind der pYV-kodierte T3SS/Yop-Apparat, während PsaA-Fimbrien herunterreguliert wurden. Darüber hinaus wurden mehrere Gene im Zusammenhang mit dem Purin-/Pyrimidin-Stoffwechsel im Plasma bei 37ଌ hochreguliert und stützen eine frühere Beobachtung, dass der Purin-Stoffwechsel notwendig ist für Y. pestis Virulenz (Munier-Lehmann et al., 2003). Eine äquivalente Studie zur Analyse des Transkriptoms von Y. pseudotuberkulose während des Wachstums in menschlichem Plasma zeigte, dass dieser eng verwandte Erreger auf die Aufnahme von Glucose umschaltet, die im Blut/Plasma leicht verfügbar ist (ca. 7 mM). Es wurde festgestellt, dass für das Phosphotransferase-System (PTS) kodierende Gene, Glykolyse und Phosphoenolpyruvat (PEP)-abhängige Systeme hochreguliert sind (Rosso et al., 2008). Dies erinnert an den “glucose-Overflow-Metabolismus”, der den Kohlenstofffluss in Richtung Acetatbildung statt Citratbildung kanalisiert, um eine Ansammlung von NADH zu verhindern. In anderen Enterobakterien wie zum Beispiel E coli, Acetatakkumulation wird durch eine gleichzeitige Repression des Glyoxylat-Shunts unterstützt, dies ist jedoch nicht der Fall Y. pseudotuberkulose. Im Gegenteil, die aceBAK Gene, die für die Schlüsselenzyme des Glyoxylat-Shunts kodieren, sind hochreguliert (Rosso et al., 2008), was darauf hindeutet, dass diese Spezies die Acetatüberladung begrenzen muss. Der konstitutive Ausdruck des aceBAK Operon in Y. pestis weist darauf hin, dass die Derepression des Glyoxylat-Shunts auch für die Pestbazillen wichtig sein könnte.

Stoffwechselwege, die zur Pathogenität beitragen

In den letzten Jahren wurden mehrere Studien veröffentlicht, die die in vivo Transkriptom von Y. pestis im Flohvektor (Vadyvaloo et al., 2010) und im Säugetierwirt (Lathem et al., 2005 Sebbane et al., 2006 Liu et al., 2009). Mehrere Gene, die an der metabolischen Anpassung an die verschiedenen Nischen beteiligt sind, sowie klassische Virulenzgene, von denen bekannt ist oder vorhergesagt wird, dass sie wichtig sind für Yersinien Besiedelung im jeweiligen Wirt oder zur Resistenz gegen die angeborene Immunantwort hochreguliert.

Die in vivo Transkriptom von Y. pestis in der Proventriculus infizierter Flöhe zeigten zahlreiche Stoffwechselgene, die an der Anpassung an den Flohdarm beteiligt sind (Vadyvaloo et al., 2010). Flohmahlzeiten scheinen hauptsächlich aus Proteinen und Lipiden mit geringen Mengen an Kohlenhydraten zu bestehen. So verwundert es nicht, dass hauptsächlich Aminosäuren, insbesondere die L-Glutamat-Gruppe (z.B. Glutamin, Histidin, Arginin, Prolin) abgebaut werden durch Y. pestis im Flohvektor (Abbildung 2). Der Abbau dieser Aminosäuren führt zu einem erhöhten Fluss des Aminosäure-Kohlenstoffs durch den TCA-Zyklus, dessen enzymatische Gene im Floh stark induziert werden (Vadyvaloo et al., 2010). Im Gegensatz dazu scheint der Katabolismus von Hexosen nicht von Bedeutung zu sein. Der Glucose-PTS ist nur geringfügig erhöht und die meisten anderen Zuckeraufnahmesysteme werden unterdrückt. Eine Ausnahme ist das PTS-Aufnahme- und Verwertungssystem für Chitobiose, eine C-Quelle, die in den Proventriculusstacheln des Flohs vorhanden ist (Abbildung 2). Während des Wachstums im Verdauungssystem des Flohs werden die Synthese der wichtigsten Virulenzfaktoren, z. B. des T3SS/Yop-Apparats, der Eisensequestrierungssysteme Ybt und Yfe, des Virulenzregulators RovA und PsaA-Fimbrien unterdrückt. Andere entscheidende Pathogenitätsgene (z. B. pla, yadBC) und insektizidähnliche Toxin-Gene werden hochreguliert (Abbildung 2). Die Expression dieser Gene ist entscheidend für die Verbreitung aus dem extravaskulären Gewebe an der Stelle des Flohbisses und scheint sich präadaptierbar zu machen Y. pestis um der angeborenen Immunität von Säugetieren durch den Erwerb eines Phagozytose-resistenten Phänotyps zu widerstehen. Dies kann die Pathogenese der Pest in den sehr frühen Stadien verstärken, während noch nicht der vollständige Satz thermisch kontrollierter Virulenzfaktoren produziert wird (Vadyvaloo et al., 2010). Auch Gene der Y. pestis hms Operon, die für die Bildung des Poly-n-Acetylglucosamin (PNAG)-Oberflächenkohlenhydrate, ein Hauptbestandteil von Biofilmen, wurden bei mäßiger Temperatur und in Flöhen induziert. Daher, hmEs wurde angenommen, dass -abhängige Biofilme die Kolonisierung des Proventriculus unterstützen und die Übertragung von Pestbakterien erleichtern (Hinnebusch et al., 1996 Vadyvaloo et al., 2010). Ein kürzlich veröffentlichter Bericht zeigte jedoch, dass in zwei anderen vollständig virulenten Y. pestis Die PNAG-Synthese von Stämmen ist bei 37ଌ maximal, was darauf hindeutet, dass dieser Faktor auch während der Infektion von Säugetieren eine Rolle spielen könnte (Yoong et al., 2012).

Abbildung 2. Stoffwechselwege und Virulenzfaktoren von Y. pestis induziert im Floh und im Säugetierwirt. Stoffwechselfunktionen und Pathogenitätsmerkmale hochreguliert in vivo dargestellt, die für die Besiedlung des Flohdarms (in blau) und der Lunge bzw. Das rote Kästchen markiert Gene, die für die volle Virulenz von erforderlich sind Y. pestis im Bubo infizierter Ratten (Pradel et al., 2014).

Um die Wirt-Pathogen-Interaktionen besser zu verstehen, ist die Anpassung von Y. pestis zu seinem Säugetierwirt wurde weiter untersucht von in vivo Genexpressionsprofiling im Bubo in einem Rattenmodell sowie in der Lunge eines Maus-Pneumonie-Infektionsmodells (Lathem et al., 2005 Sebbane et al., 2006 Liu et al., 2009). Die Anpassung des Bakteriums an die Umgebungen, die in infizierten Mäuselungen angetroffen werden, umfasst die Induktion von Genen, die an der Aminosäurebiosynthese beteiligt sind (z. B. Histidin, Pyruvat, Glutamat und Aspartat). Bemerkenswert ist auch die Herunterregulierung des TCA-Zyklus und der ATP-Protonen-Antriebskraft. Gleichzeitig werden Eisenaufnahmesysteme, das Häminaufnahmeoperon, die antiphagozytäre F1-Proteinkapsel (Caf1) sowie der T3SS/Yop-Apparat stark induziert, was auf eine Rolle bei der Entwicklung der Lungenpest hinweist (Lathem et al., 2005 Liu et al. , 2009) (Abbildung 2). Eisen (Fe), Zink (Zn) und Mangan (Mn) sind strukturelle oder katalytische Cofaktoren in vielen Proteinen, die an mehreren entscheidenden Prozessen beteiligt sind, einschließlich der Regulierung der Genexpression, der Resistenz gegen oxidativen Stress und der Produktion von Virulenzgenen (Scrutton et al., 1971 Campbell et al., 2007 Ammendola et al., 2008 Ortiz de Orué Lucana et al., 2012). Die Fähigkeit des Wirts, den Zugang zu diesen zweiwertigen Kationen einzuschränken, wurde als entscheidender Bestandteil der Wirtsabwehr gegen eindringende Pathogene erkannt, und es ist bekannt, dass hochaffine Fe-, aber auch Zn- und Mn-Aufnahmesysteme entscheidend für die Etablierung einer erfolgreichen Infektion durch pathogene Yersinien. Insbesondere der Erwerb von Fe wird seit geraumer Zeit untersucht und die Rolle zweiwertiger Metallkationen für Yersinien Pathogenese war in den letzten Jahren Thema mehrerer Übersichtsartikel (z. B. Carniel, 2001 Rakin et al., 2012 Perry et al., 2012a). Zusätzlich zu den Yersiniabactin (Ybt) Biosynthese- oder Transportgenen wurde gezeigt, dass mehrere andere Fe-Transporter (z. B. YfeABCD, FeoABC) zur Virulenz beitragen (Heesemann et al., 1993 Bearden et al., 1997 Perry et al., 2012a) . Zu den Systemen, von denen bekannt ist, dass sie an der Mn-Aufnahme beteiligt sind, gehören auch der Yfe-Transporter und MntH, und der ZnuABC-Transporter stellt ein hochaffines Zn-Aufnahmesystem dar (Desrosiers et al., 2010 Perry et al., 2012a, b Bobrov et al., 2014) . Die Expression der Transportsysteme erwies sich als hochreguliert in vivo in Y. pestis und dies unterstützt ihre Rolle in der Pathogenese, aber bescheidene Effekte von (mehreren) Transportermutanten deuten weiter darauf hin, dass es weitere noch nicht identifizierte Transportsysteme gibt, die ebenfalls zu diesem Prozess beitragen (Sebbane et al., 2006 Desrosiers et al., 2010 Perry et al ., 2012a,b Pradel et al., 2014).

Die Caf1-Kapsel, Ail und die T3SS/Yop-Maschinerie gehören ebenfalls zu den am stärksten exprimierten bekannten Virulenzfaktoren von Y. pestis beim Rattenbubo (Sebbane et al., 2006). Im Gegensatz zur Mauslunge Y. pestis im Bubo ist reaktiven Stickstoffspezies (RNS) ausgesetzt, die von polymorphkernigen Neutrophilen (PMNs) freigesetzt werden. Ausdruck der nrdHIEF Operon, das für die Ribonukleotidreduktase kodiert und hmp welches ein Flavohämoglobin kodiert, das das RNS entgiftet, war stark erhöht und für die volle Virulenz von . erforderlich Y. pestis (Sebbane et al., 2006 Pradel et al., 2014). Im Gegensatz, Y. pestis nicht oder in geringerem Maße dem Stress durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) in den Buboen ausgesetzt ist (Sebbane et al., 2006). In einer aktuellen Studie, a Y. pestis Eine mutierte Genbank, die während der Beulenpest in der Beulenpest hochreguliert wurde, wurde konstruiert und ihre Bedeutung für die Virulenz in einem Nagetiermodell der Beulenpest untersucht (Sebbane et al., 2006 Pradel et al., 2014). Etwa 40% der Mutanten, die in Virulenz betroffen waren, kodierten für metabolische Gene. Die Dämpfung spiegelt höchstwahrscheinlich die Reduzierung von . wider in vivo Wachstum durch den Verlust eines bestimmten Stoffwechselweges. Die Ergebnisse legen ferner nahe, dass Y. pestis hängt hauptsächlich von Kohlenhydraten als C-Quelle ab (d. h. Glukose, Galactane, Gluconat und möglicherweise Maltose) (Pradel et al., 2014) (Abbildung 2).Die Galactane und Glukose werden höchstwahrscheinlich zur UDP-Glucose-Synthese und nicht zur Glykolyse geleitet, da die ersten beiden oberen Gene im Glykolyse-Weg gelöscht werden (pgi, pfkA) hatte keinen Einfluss Y. pestis Virulenz (Pradel et al., 2014). Virulenz-Mutantentests unterstützten auch frühere Ergebnisse, die darauf hindeuten, dass Gluconat eine wichtige C-Quelle von ist Y. pestis in seinem Säugetierwirt (Motin et al., 2004 Pradel et al., 2014). Es ist wahrscheinlich, dass Gluconat zu Glyceraldehyd-3-phosphat (G3P), Pyruvat, Acetyl-CoA und Acetat als Enzyme des terminalen Teils der Glykolyse (gpmA, aceEF) waren essentiell für die Konkurrenz mit dem Wildtyp in vivo (Figur 2). Zusätzliche Beobachtungen, dass (i) Deletionen von Genen des TCA-Zyklus wie gltA (kodierend für Citrat-Synthase), acnA (Acotinase A) und fumC (Fumarase C) hatte keinen Einfluss auf die Virulenz, dass (ii) die meisten Gene des TCA herunterreguliert waren in vivo (Sebbane et al., 2006) und dass (iii) der Glyoxylat-Shunt konstitutiv exprimiert wird, legen stark nahe, dass Pestbazillen während der Besiedlung von Nagetieren zu anaerober Atmung oder Fermentation wechseln. In einer weiteren aktuellen Studie wurden Transposon-Mutagenese und Hochdurchsatz-Sequenzierung (Tn-seq) verwendet, um die Y. pestis Genom zum Nachweis von Genen, die zur Virulenz bei Mäusen nach intravenöser Injektion beitragen (Palace et al., 2014). Es wurde festgestellt, dass mehr als 30 Gene mit Rollen in der Nährstoffaufnahme und im Stoffwechsel (z Y. pestis in vivo. Mehrere Kandidaten wurden auch durch Tn-Seq-Sondierung von . identifiziert Y. pseudotuberkulose (Crimmins et al., 2012). Einige identifizierte Gene erwiesen sich außerdem als wichtig für Y. pestis Fitness in der in vivo Konkurrenzexperiment von Pradel et al. Es wurden jedoch auch erhebliche Unterschiede zwischen beiden beobachtet Y. pestis Studien, die durch eine höhere Infektionsdosis von Palace et al.

Koregulation von Stoffwechsel und Virulenz

Die Übertragung von einem umwelt-/vektorassoziierten Lebensstil in das Darm-/Lymphgewebe von Säugetieren erfordert eine schnelle Anpassung nicht nur der Virulenzgenexpression, sondern auch der Stoffwechselwege, um die maximale Fitness und Wettbewerbsfähigkeit zu gewährleisten, die für die Besiedlung mit Pathogenen erforderlich sind. Die Wahrnehmung von umgebenden Nährstoffen/Metaboliten ist ein wichtiger Mechanismus, der die Ankunft des Pathogens an einem bestimmten Ort im Wirt signalisiert und wird verwendet, um Stoffwechselfunktionen in enger Abstimmung mit Virulenzmerkmalen zu regulieren. Um häufige Schwankungen in der Nährstoffzusammensetzung zu ertragen yersinien verfügen über eine Vielzahl ausgeklügelter Sensorik-, Signaltransduktions- und Regulationsstrategien, um auf abrupte und ausgeprägte Veränderungen der Zusammensetzung der C-Quelle zu reagieren. In den letzten Jahrzehnten wurden hauptsächlich regulatorische Proteine ​​im Hinblick auf die metabolische Kontrolle charakterisiert, aber in letzter Zeit wurden immer mehr posttranskriptionelle Kontrollmechanismen, die kleine nicht-kodierende RNAs implizieren, als zusätzliche Elemente identifiziert, die Virulenz und Metabolismus kontrollieren.

Transkriptionskontrolle durch globale Regulierungsbehörden

Bakterielle Zweikomponentensysteme (TCS) sind in der Lage, externe Reize wahrzunehmen und in eine zelluläre Reaktion umzuwandeln, typischerweise durch die Kontrolle der Expression mehrerer metabolischer, aber auch virulenzassoziierter Gene. Von einigen TCS wurde berichtet, dass sie den Stoffwechsel und die Virulenz bei Yersinien darunter ist das PhoP/PhoQ-System.

Das pleiotrope TCS PhoP/PhoQ ist eines der wichtigsten Signalübertragungssysteme zur Kontrolle der bakteriellen Virulenz. Es besteht aus der membrangebundenen Sensorkinase PhoQ, die auf Umgebungen mit niedrigem Magnesiumgehalt, niedrigem pH und vom Wirt sezernierte kationische antimikrobielle Peptide (CAMPs) reagiert und den zytoplasmatischen Reaktionsregulator PhoP phosphoryliert (Groisman, 2001). Jüngste Studien haben gezeigt, dass PhoP das globale Kohlenstoffspeicherregulatorsystem (Csr) in . steuert Y. pseudotuberkulose (siehe unten) und Crp in Y. pestis (siehe unten) (Zhang et al., 2013b Nuss et al., 2014). Die phoP Es wurde festgestellt, dass das Gen im Floh hochreguliert ist und für eine normale vordarmblockierende Infektion benötigt wird (Vadyvaloo et al., 2010 Rebeil et al., 2013). Es ist wahrscheinlich, dass das System durch CAMPs aktiviert wird, die während der Blutmahlzeit in den Flohdarm sezerniert werden (Lehane et al., 1997). Außerdem ist die phoP In einem intranasal provozierten Pestmodell bei Mäusen wurde festgestellt, dass das Gen in der Lunge induziert wird (Liu et al., 2009). Es wurde eindeutig gezeigt, dass das PhoP/PhoQ-System das Überleben und die Proliferation in Makrophagen und Neutrophilen fördert (Miller et al., 1989 Oyston et al., 2000 Grabenstein et al., 2004, 2006 Groisman und Mouslim, 2006). Darüber hinaus ist PhoP von Y. pestis wurde gezeigt, dass es die Synthese des pH6-Antigens unterdrückt (Zhang et al., 2013a). Die Rolle des PhoP/PhoQ-Systems für die Pathogenese der verschiedenen Yersinien Spezies ist weniger klar, da mit verschiedenen Stämmen und Infektionsmodellen widersprüchliche Ergebnisse erzielt wurden. Eine starke Dämpfung wurde für a . berichtet phoP Mutant von Y. pestis GB und die Y. pseudotuberkulose Derivat 32777, aber bei a . wurden nur bescheidene Defekte beobachtet phoP Mutant von Y. pestis CO92 und die phoP-mangelhaft Y. pseudotuberkulose Stamm YPIII (Oyston et al., 2000 Grabenstein et al., 2004 Bozue et al., 2011 Pisano et al., 2014). Dies deutete stark darauf hin, dass die Auswirkungen von phoP hängt von stammspezifischen Unterschieden ab, die die Regulation und/oder Zusammensetzung des Regulons mit unterschiedlichen Ergebnissen auf den Virulenz-Phänotyp umgestalten. Tatsächlich konnten wir in einer aktuellen Studie stammspezifische Variationen des PhoP-vermittelten Einflusses auf das Csr-System in Y. pseudotuberkulose (Nuss et al., 2014).

Globale Regulatoren, die komplexe Netzwerke und Kaskaden von Kontrollelementen konzertiert steuern, erreichen die Koordination von Stoffwechselwegen mit Pathogenitätsmechanismen. Ein wichtiger globaler Transkriptionsfaktor, von dem bekannt ist, dass er den Stoffwechsel und die Pathogenität bei allen drei humanpathogenen Yersinien Art ist Crp. Crp bindet den Signalmetabolit cAMP, der von der Adenylatcyclase in Abwesenheit von Glucose oder anderen effizient verwertbaren Zuckern produziert wird (Hanamura und Aiba, 1991, Ishizuka et al., 1994). Crp unterdrückt auch die Expression des Adenylatcyclase-Gens cyaA (Qu et al., 2013). Der cAMP-Crp-Komplex kontrolliert mindestens 6% der Gene in Y. pestis und Y. pseudotuberkulose, einschließlich Gene, die für das Wachstum auf verschiedenen C-Quellen, das Überleben unter Kohlenstoff-, Stickstoff- und Phosphatlimitierung sowie Virulenz erforderlich sind (Gosset et al., 2004 Heroven et al., 2012b Zhan et al., 2008, 2009). In Y. pestis, Ausdruck von crp ist entscheidend für die Entwicklung der Beulen- und Lungenpest. Dies beruht höchstwahrscheinlich auf der Funktion von Crp als Regulator der T3SS/Yop-Maschinerie und der Plasminogenaktivator-Protease Pla (Kim et al., 2007 Liu et al., 2009 Zhan et al., 2008, 2009 Lathem et al., 2014). In Y. enterocolitica, ein crp Es wurde gezeigt, dass der mutierte Stamm in einem oralen Infektionsmodell stark abgeschwächt ist, und es wird erwartet, dass der Crp-vermittelte Einfluss auf die Expression der Flagellen Ysc/Yop und des Ysa T3SS zum Virulenzverlust beiträgt (Petersen und Young, 2002). In ähnlicher Weise ist Crp für die Kolonisierung und/oder Persistenz von erforderlich Y. pseudotuberkulose in den MLNs und Organen später während der Infektion (Heroven et al., 2012b). In unserer aktuellen Studie mit vergleichender Metabolomik, Transkriptomik und einer phänotypischen Microarray-Analyse konnten wir zeigen, dass Crp von Y. pseudotuberkulose fördert den oxidativen Katabolismus vieler verschiedener C-Quellen, während es fermentative Muster unterdrückt. Darüber hinaus verknüpft es den Kohlenstoffmetabolismus über die Kontrolle der Virulenz-assoziierten kleinen RNAs CsrC und CsrB des Csr-Systems mit der Regulation von Virulenzfaktoren (Heroven et al., 2012b) (Abbildung 3).

Abbildung 3. Schematischer Überblick über regulatorische Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Expression metabolischer Funktionen, aber auch virulenzassoziierter Merkmale bei pathogenen koordinieren Yersinien Spezies. Es sollte beachtet werden, dass nicht alle regulatorischen Netzwerke in allen pathogenen yersinien.

Posttranskriptionelle Regulation von Anpassungsprozessen

Das Csr-System stellt ein wichtiges globales posttranskriptionelles Regulatorsystem dar. Es reguliert die Stabilität und Translation verschiedener mRNAs, die an Stoffwechsel und Virulenz beteiligt sind Yersinien und viele andere Krankheitserreger (Timmermans und Van Melderen, 2010 Heroven et al., 2012a). Es besteht aus dem RNA-bindenden Protein CsrA und aus zwei sRNAs vom Csr-Typ (CsrB und CsrC in Y. pseudotuberkulose), die der Aktivität von CsrA entgegenwirken. CsrA wirkt durch Bindung an konservierte (N)GGA-Motive in der Schleife von Haarnadelstrukturen, die sich nahe der ribosomalen Bindungsstelle der Ziel-mRNA befinden, wodurch die Translation und/oder Stabilität des Transkripts beeinflusst wird. Die Csr-RNAs enthalten mehrere CsrA-Bindungsstellen und können CsrA sequestrieren und inaktivieren (Romeo et al., 2012 Heroven et al., 2012a). CsrA hat einen globalen Einfluss auf das Transkriptom von Yersinien (Heroven et al., 2012b). Das Csr-System von Y. pseudotuberkulose wurde zunächst als entscheidend für die Initiierung des Infektionsprozesses identifiziert. CsrA unterdrückt die Expression des globalen Virulenzregulators RovA, der für die Aktivierung des primären Eintrittsfaktors Invasin und der PsaA-Fimbrien erforderlich ist (Nagel et al., 2001 Cathelyn et al., 2006 Heroven et al., 2008) (Abbildung 3). Insgesamt sind etwa 20 % der CsrA-abhängigen Gene an Stoffwechselprozessen beteiligt (Heroven et al., 2012a). Die Csr-RNAs scheinen durch unterschiedliche Regulationsmechanismen als Reaktion auf Ionen und die Verfügbarkeit von C-Quellen kontrolliert zu werden. Dies wird erreicht durch (i) Crp, das die Expression von CsrC positiv beeinflusst und CsrB reprimiert (Heroven et al., 2012b), (ii) die Mg 2+-abhängige TCS PhoP/PhoQ-Kontrolle csrC Transkription (Nuss et al., 2014) und (iii) das TCS BarA/UvrY induziert csrB (Heroven et al., 2008). Das UvrY/BarA-System wird durch Stoffwechselendprodukte (Format, Acetat) in . aktiviert E coli und durch ein Ungleichgewicht des TCA-Zyklus in Pseudomonas (Takeuchi et al., 2009 Chavez et al., 2010). Die Signale, auf die die Yersinien Die Reaktionen des BarA/UvrY-Systems sind unbekannt. Der Ausdruck von uvrY von Y. pestis in der Lunge, aber nicht in Leber und Milz infizierter Mäuse, weisen darauf hin, dass Metaboliten/Ionen, die in einer bestimmten Wirtsnische vorhanden sind, dieses TCS während einer Infektion induzieren können (Liu et al., 2009).

Ein weiterer wichtiger Regulator posttranskriptioneller Prozesse bei vielen Bakterienarten ist das kleine RNA-bindende Chaperon Hfq. Es bildet einen hexameren Ringkomplex, der es Hfq ermöglicht, gleichzeitig mehr als ein RNA-Molekül zu binden und die Bindung von sRNAs an ihre verwandte mRNA erleichtert, um Wechselwirkungen zu verstärken. Die Bindung von Hfq kann den Abbau von mRNA-Transkripten entweder stabilisieren oder fördern (De Lay et al., 2013). Eine aktuelle Studie zum Vergleich der globalen Transkriptom- und Proteomantwort von Y. pseudotuberkulose und Y. pestis unter physiologisch relevanten Temperaturen gezüchtet, zeigten, dass die Gen- und Proteinexpression von konservierten Virulenzfaktoren wie den Yop-Effektorproteinen höher ist in Y. pestis als in Y. pseudotuberkulose. Im Gegensatz dazu scheint die Regulation des Stoffwechsels und der Translationsmaschinerie einer konservierten posttranskriptionellen Kontrolle zu unterliegen. Dazu zählen Proteine ​​des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels, der Glykolyse/Gluconeogenese, des Pyruvatstoffwechsels, des TCA-Zyklus und der Aminoacyl-tRNA-Biosynthese (Ansong et al., 2013). Alle diese Wege werden durch das RNA-Chaperon Hfq in . gesteuert S. Typhimurium (Sittka et al., 2007, 2008 Ansong et al., 2009). Als Hfq von Yersinien auch bei der Regulation des Stoffwechsels und der allgemeinen Fitness eine wichtige Rolle spielt, ist es sehr wahrscheinlich, dass Hfq ähnliche Stoffwechselfunktionen in . steuert Yersinien (Geng et al., 2009 Bai et al., 2010 Schiano et al., 2010 Kakoschke et al., 2014). Hfq und sRNAs tragen auch zur Virulenz aller pathogenen Yersinien Spezies, und eine wichtige Tatsache ist, dass sie an der posttranskriptionellen Regulation der T3SS/Yop-Maschinerie in . beteiligt sind Y. pestis und Y. pseudotuberkulose (Geng et al., 2009 Schiano et al., 2010, 2014). Der Hfq-Einfluss scheint durch Crp aufzutreten. Kürzlich wurde gezeigt, dass Hfq für die effiziente Synthese von Crp über einen unbekannten positiven posttranskriptionellen Mechanismus benötigt wird, der die 5′ untranslatierte Region (UTR) des crp mRNA (Lathem et al., 2014) (Abbildung 3). Außerdem ist die Y. pestis hfq Mutante ist nicht in der Lage, Biofilme im Proventriculus infizierter Flöhe zu bilden und trägt somit zur Flohübertragung bei (Rempe et al., 2012).

Die Bedeutung von sRNAs bei der Regulierung des Zellstoffwechsels wird zunehmend erkannt (Michaux et al., 2014). Mehrere sRNAs konserviert zwischen Enterobakterien wurden in den letzten Jahren charakterisiert und ihre molekularen Funktionen und Ziele wurden hauptsächlich durch Studien identifiziert, die mit Salmonellen und E coli. Mehrere konservierte sRNAs wurden kürzlich auch in entdeckt Y. pestis und Y. pseudotuberkulose unter Verwendung von Deep-Sequencing-Ansätzen sind darunter SgrS, Spot42, GcvB und RyhB. Die SgrS-RNA ist an einem Phänomen namens “phosphosugar Stress” beteiligt (Morita et al., 2004). Die Glukoseaufnahme über das PTS-System, die zu einer Akkumulation hoher Mengen an gebildeter Glukose führt 6-Phosphat ist für viele toxisch Enterobakterien. Unter diesen Phosphozucker-Stressbedingungen wird der Transkriptionsaktivator SgrR aktiviert und induziert unter anderem die Synthese der sRNA SgrS. Basenpaarung von SgrS mit dem ptsG mRNA führt zum Abbau von ptsG und damit in einer geringeren Aufnahme von Glukose durch diese Glukose-spezifische Permease (Papenfort et al., 2013). Darüber hinaus kodiert die SgrS-RNA ein kleines Peptid (SgrT), das ebenfalls zur Rettung beiträgt E coli von Phosphozuckerstress durch Hemmung der Glucosetransporteraktivität auf posttranskriptioneller Ebene. Die Basenpaarungsfunktion von SgrS ist konserviert in Y. pestis und Y. pseudotuberkulose. Die sRNA produziert jedoch kein SgrT, da das 5′-Ende abgeschnitten ist, was auf Unterschiede in der Kontrolle von Phosphozucker-Stress in . hinweist Yersinien (Wadler und Vanderpool, 2007, 2009 Horler und Vanderpool, 2009). Eine weitere konservierte sRNA identifiziert in Y. pestis und Y. pseudotuberkulose ist Spot42 (Koo et al., 2011 Beauregard et al., 2013), der auch an der Regulierung des Zuckerstoffwechsels in E coli. Die Synthese von Galaktokinase (GalK), einem Protein, das von der galETKM Operon, das für die Umwandlung von Galactose in Glucose 1-Phosphat wichtig ist, wird in Gegenwart von Glucose reprimiert. Die Repression wird durch die Bindung der Crp-abhängigen Spot42-sRNA an den Leader des galK mRNA, die ihre Translation verhindert (Beisel und Storz, 2011). Die sRNA GcvB in S. enterica Serovar Typhimurium und E coli, wird hauptsächlich unter hohen Glycinkonzentrationen exprimiert und verhindert die Translation von Transkripten, die Peptid- und Aminosäuretransportsysteme kodieren (Urbanowski et al., 2000 Sharma et al., 2007, 2011 Pulvermacher et al., 2009). In Y. pestis KIM6, GcvB besitzt zwei verschiedene Terminationsstellen, die zu zwei unterschiedlichen sRNAs führen. Sie unterdrücken dppA, eine periplasmatische Bindungskomponente eines Hauptpeptidtransportsystems. Löschung von gcvB hat pleiotrope Effekte, die zu verringerten Wachstumsraten und einer veränderten Koloniemorphologie führen (McArthur et al., 2006). Darüber hinaus war GcvB eine der am häufigsten identifizierten sRNAs in Y. pestis unter in vitro Bedingungen, obwohl die Auswirkungen davon noch unbekannt sind (Koo et al., 2011). Zusätzlich, Yersinien kodiert zwei RyhB-Homologe. In E coli und andere Enterobakterien, RyhB ist ein wichtiger Akteur bei der Anpassung an eisenlimitierende Bedingungen. Es verhindert die Synthese von nicht-essentiellen eisenhaltigen Proteinen und führt zur Induktion von eisenfangenden Siderophoren (Massé und Gottesman, 2002 Massé et al., 2007). Die RyhB-RNAs werden stark exprimiert in Y. pestis in infizierten Lungen (aber nicht in der Milz). Der Verlust beider RyhB-Varianten hatte jedoch keinen offensichtlichen Einfluss auf die Verbreitungskapazität und das Überleben der Bakterien nach subkutaner und intranasaler Infektion. Es wurde angenommen, dass dies auf redundante Eisenaufnahmesysteme zurückzuführen ist (Deng et al., 2012, 2014 Yan et al., 2013).

Posttranslationale Regulation von Anpassungsprozessen und Virulenzregulation

Eine auffallende Beobachtung des Multi-Omic-Ansatzes von Ansong et al. (2013) war der Unterschied bestimmter Metaboliten, insbesondere Glutamat, zwischen Y. pestis und Y. pseudotuberkulose. Da sich dieser Unterschied weder auf der Ebene der Transkription noch auf der Ebene der Proteinsynthese widerspiegelte, implizieren diese Ergebnisse, dass auch posttranslationale Mechanismen an der Modulation des Stoffwechsels beteiligt sind in vivo. Tatsächlich untersucht eine aktuelle Studie die Regulation des T3SS in Y. enterocolitica zeigten, dass Komponenten der Sekretionsmaschinerie in der Lage sind, Stoffwechselenzyme direkt zu beeinflussen. Die beiden homologen Proteine ​​YscM1 (Homolog von LcrG in Y. pestis und Y. pseudotuberkulose) und YscM2 regulieren die Expression der Yop-Effektorproteine. Unter Nicht-Sekretionsbedingungen unterdrücken YscM1/YscM2 die Synthese des Yops. Diese Unterdrückung wird aufgehoben, wenn beide Proteine ​​bei Zellkontakt sezerniert werden (Pettersson et al., 1996, Stainier et al., 1997). Darüber hinaus sind sie in der Lage, die Funktion des Yersinien Phosphoenolpyruvat-Carboxylase (PEPC) (Schmid et al., 2009). Unter virulenzrelevanten Bedingungen ergänzt PEPC den Oxalacetat-Pool im TCA-Zyklus. Mutanten in yscM1 und yscM2 zeigten erhöhte Raten der (i) Pyruvatbildung über die Glykolyse oder den Entner𠄽oudoroff-Weg, (ii) die Oxalacetatbildung über die TCA und (iii) die Aminosäurebiosynthese. Dies weist darauf hin, dass beide Yops an der Auffüllung des zentralen Kohlenstoffstoffwechsels beteiligt sind.Die Modulation der PEPC-Aktivität könnte für den metabolischen Anpassungsprozess von Yersinien während der Infektion. Die Autoren schlagen einen “load-and-shoot”-Zyklus vor: Um die Bakterien gegen den phagozytären Angriff vorzubereiten, ist PEPC aktiv und ergänzt den TCA-Zyklus, da eine Aminosäuresynthese erforderlich ist (Beladung). Während des Zellkontakts werden die vorsynthetisierten Yops schnell sezerniert (Schießen). Da die Aufrechterhaltung der Energieladung während dieses Prozesses mehr benötigt wird als die Biosynthese, wird PEPC gehemmt, was zum Herunterfahren der Anaplerose führt (Schmid et al., 2009). Dieser Cross-Talk zwischen T3S und Metabolismus wird weiter durch die Beobachtung gestützt, dass die Sekretion der Yop-Effektoren durch die Aminosäuren Glutamat, Glutamin, Aspartat und Asparagin aktiviert wird und in den TCA-Zyklus einfließt (Lee et al., 2001).


Danksagung

Die Autoren danken E. Lesne für den Aufbau von Isolatsammlungen, H. Douchy und B. Marquer für die Teilnahme an den biologischen Tests und G. Mialdéa für die Hilfe bei der molekularen Charakterisierung. Die molekulare Charakterisierung wurde auf den Anlagen von Biogenouest ® durchgeführt. Wir danken der ACVNPT (Association des Créateurs de Variétés Nouvelles de Pomme de Terre) und dem Europäischen Integrierten Projekt BioEXPLOIT [Vertrag 513959 (FOOD)] für finanzielle Unterstützung. Diese Arbeit ist Teil eines INRA-BBSRC-finanzierten Projekts mit dem Titel "Epidemiologische und evolutionäre Modelle für die Invasion und Persistenz von Pflanzenkrankheiten". FMH dankt auch der Teilfinanzierung durch die Agropolis Fondation und das INRA SPE Department. Wir sind Dr. Frédéric FABRE und zwei anonymen Gutachtern für wertvolle Kommentare zu einer früheren Version dieses Papiers sehr dankbar.


Elektronisches Zusatzmaterial ist online unter https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.c.3683194 verfügbar.

Veröffentlicht von der Royal Society unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, die eine uneingeschränkte Nutzung gestattet, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle angegeben werden.

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Schlussfolgerungen

Zusammenfassend wurde gezeigt, dass es in den Eisenaufnahmesystemen von IncFIB-Plasmiden, die zwischen verschiedenen Bakterienarten, einschließlich Lebensmittel, vorkommen, eine minimale Sequenzdiversität gibt Salmonellen Serovare, was darauf hindeutet, dass sich ähnliche Plasmid-kodierte Virulenzfaktoren unter bakteriellen Pathogenen ausbreiten können. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die IncFIB-Plasmide zu einer erhöhten Persistenzfähigkeit in Darmepithelzellen sowie zum Virulenzpotenzial eines Organismus beitragen. Da IncFIB-Plasmide das Potenzial haben, sowohl Virulenz- als auch antimikrobielle Resistenzgene zu tragen, stellen sie daher ein gesundheitliches Problem dar, da die Übertragung eines einzelnen Plasmids auf einen anfälligen Bakterienstamm ihn sowohl virulenter als auch resistenter gegen mehrere antimikrobielle Mittel machen kann.


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