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E6. Links und Referenzen - Biologie

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E6. Links und Referenzen

Abstrakt

Die Erkenntnis eines kausalen Zusammenhangs zwischen humanen Papillomaviren und Krebs vor fast 30 Jahren führte zu einer raschen Erweiterung des Wissens auf diesem Gebiet, was zur Beschreibung der Hauptmediatoren der HPV-induzierten Karzinogenese, der viralen Proteine ​​E6 und E7, führte. Diese Onkoproteine ​​zeigen einen bemerkenswerten Pleiotropismus bei der Bindung von Wirtszellproteinen, wobei die Tumorsuppressorgene p53 und pRb ihre Hauptziele sind. Diese Wechselwirkungen induzieren Proliferation, Immortalisierung und maligne Transformation infizierter Zellen.

Der Zusammenhang zwischen HPV und Gebärmutterhalskrebs führte zur Entwicklung molekularer Methoden, die häufig auf dem Nachweis von E6 und E7 für das Screening und die Diagnose basieren. Therapeutische Impfstoffe und Gentherapie richten sich in erster Linie gegen E6 und E7. Obwohl prophylaktische Impfstoffe verfügbar sind, ist ein weiteres Verständnis des viralen Lebenszyklus und der Mechanismen, die der HPV-induzierten Onkogenese zugrunde liegen, erforderlich, um den vielen Herausforderungen im Bereich HPV und Krebs zu begegnen.


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E6 oder Epic 6 ist ein abweichender Regelsatz für D&D 3.5e, der in den ENWorld-Foren erfunden und „offiziell“ in diesem Thread gesammelt wurde. Es gibt auch eine PDF-Version mit explizitem Hinweis auf Dungeons & Drachen geschrubbt. Und jemand hat ein bisschen daran gearbeitet, dies mit diesem "P6 Codex" auf Pathfinder zu portieren.

Das Konzept von E6 ähnelt oberflächlich den Regeln des Epic Level Handbuch (daher der Name), da es den Charakteren die Möglichkeit bietet, nach dem „letzten“ Level auf unbestimmte Zeit weiter zu wachsen. Die Ähnlichkeiten enden dort jedoch: Während die Epic Level Handbuch greift nach dem 20. Level, dem üblichen Limit für 3.5 und PF, und bietet noch mehr Levels zu gewinnen, E6 setzt das 6. Level als letztes, und für E6 ist es tatsächlich endgültig. Anstatt über die 6. Stufe hinaus weitere Stufen zu erreichen, erhalten die Charaktere stattdessen Bonustalente, wenn sie mehr XP erhalten, als für das Erreichen der 6. Stelle erforderlich sind. Dadurch kann das Spiel fortgesetzt werden und die Charaktere können weiter wachsen und sich weiterentwickeln, ohne jedoch zusätzliche Level zu erreichen.

Die oben verlinkten Dokumente Auch haben Regeln für die XP-Schwellenwerte, bei denen Charaktere Bonustalente erhalten, neue Talente, die für eine solche Umgebung geeignet sind, Anpassungen an bestehenden Talenten für eine solche Umgebung und so weiter und so weiter. Keines davon ist jedoch wirklich der Kern dessen, was ein Spiel zu E6 macht – im allgemeinen Gebrauch ist jedes 3.5- und / oder PF-Spiel, das die Level auf dem 6. ” XP-Schwellenwerte und Optimierungen oder nicht.

Die offiziellen Dokumente bieten jedoch nützliche Einblicke in die Gründe, warum ein Spiel möglicherweise vorzeitig mit dem Leveln aufhören möchte:

  • Level 1-5: Düstere Fantasie
  • Level 6-10: Heroische Fantasie
  • Level 11-15: Wuxia
  • Level 16-20: Superhelden

E6 wurde also als eine Möglichkeit vorgestellt, ein heroisches Fantasy-Spiel in 3.5 zu pflegen, was es mehr oder weniger tut. Letztendlich ist E6 jedoch etwas von seinen Wurzeln gewachsen (und tatsächlich würde ich argumentieren, dass „gritty fantasie“ wirklich nur in 3.5 bis 1. 6. Bereich). Es ist allgemein anerkannt, dass die Designfehler von D&D 3.5 mit zunehmendem Level zu immer größeren Problemen werden. Und wie sich herausstellt, ist die 7. Ebene so etwas wie ein Cut-Off-Punkt:

F: Warum die 6. Stufe für das Cap? Warum nicht 12. oder 20.?

A: Meine Erfahrung in D&D ist, dass die Charaktere auf etwa der 6. Außerdem gab es ein Element der Annahmen, dass jede Klasse stark genug ist, um ihre Rolle gut zu definieren, aber nicht so stark, dass Charaktere niedrigerer Stufen für sie keine Rolle mehr spielen.

Der Autor geht hier nicht ins Detail, aber die erste große Neuerung auf der 7. Stufe ist das Aufkommen von Zaubersprüchen der 4. Stufe. Dies sind in vielerlei Hinsicht eine wichtige Verbesserung gegenüber Zaubern der 3. Stufe.

Zauber niedrigerer Stufen sind zweifellos mächtig, aber zum größten Teil sind sie kann von vielen Charakteren gehandhabt oder gemildert werden – Charaktere mit gutem Reflex und Gleichgewicht können ignorieren Fett, Charaktere mit Fähigkeiten, die dem Kampf gegen Blinde zugute kommen, sind viel weniger betroffen von Glitzerstaub, fliegen ist ein relativ kurzer Zauber und so weiter.

Dies wird bei Zaubern der 4. Stufe weniger wahr. Fester Nebel erlaubt Ihnen absolut keinen Rückgriff, es sei denn, Sie können sich teleportieren. Entnervung ist extrem schwer zu verteidigen (es sei denn, Sie haben Todesstation, die auch 4. Ebene ist) und absolut verheerend in der Wirkung. Göttliche Kraft ermöglicht es einem Kleriker, sich zusätzlich zu seiner Zauberei im Grunde in einen Barbaren zu verwandeln. Abmessung Tür und Bewegungsfreiheit sind die Anfänge von Zauberkundigen-Karten, die frei aus dem Gefängnis kommen. Polymorph ist im Grunde nur Betrug. Und Divination, weniger planarer Verbündeter, und Wahrsagerei kann die Natur des Spiels komplett verändern.

Und natürlich könntest du dir das ansehen und sagen: "Nun ja, Zauber der 4. Stufe sind besser als Zauber der 3. Stufe, so sollen die Dinge sein." Aber das eigentliche Problem ist das Nicht-Spellcasting-Klassen erhalten keinen solchen Power-Bump. Was Zaubersprüche der 4. Stufe bieten, sind eine Reihe von Angriffen, die äußerst schwer zu verteidigen sind ohne Zauber der 4. Stufe sowie eine Reihe von Verteidigungen, die ohne Zauber der 4. Stufe äußerst schwer zu durchdringen sind. Der Schurke erhält einen weiteren Schaden von +1W6 Schleichangriff, der Barbar erhält SR 1/– (der Kämpfer und der Waldläufer erhalten buchstäblich nichts), das sind nur kleine inkrementelle Verbesserungen, nicht eine ganz neue Liga der Macht, wie Zaubersprüche der 4. Stufe sind.

Und von da an wird es noch schlimmer, viel schlimmer.

Kurz gesagt, obwohl die von Ryan Dancey vorgeschlagenen vier Quartile existieren, werden sie nicht von allen Klassen gleichermaßen genutzt. Tatsächlich sind einige Klassen noch nie Abschluss zu Wuxia- oder Superhelden-Spielarten.

E6 ist also nicht nur eine Idee zur Aufrechterhaltung der heroischen Fantasie, sondern auch eine sehr angesehene Variante für Simply Verbesserung der Gesamtdesignqualität des Spiels. Da sich die Designprobleme von D&D 3.5 mit steigendem Level verschlimmern, einfach anhalten ist eine wirksame Maßnahme, um die Anzahl der Probleme, mit denen Sie sich befassen müssen, zu reduzieren.


Inhalt

Einige HPV-Typen, wie HPV-5, können Infektionen hervorrufen, die ein Leben lang des Individuums bestehen bleiben, ohne jemals klinische Symptome zu zeigen. HPV-Typen 1 und 2 können bei einigen infizierten Personen häufige Warzen verursachen. [19] HPV-Typen 6 und 11 können Genitalwarzen und Kehlkopfpapillomatose verursachen. [1]

Viele HPV-Typen sind krebserregend. [20] Die folgende Tabelle listet häufige Symptome einer HPV-Infektion und die damit verbundenen HPV-Stämme auf.

  • Höchstes Risiko: [21] 16, 18, 31, 45
  • Anderes Hochrisiko: [21][23] 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59
  • Wahrscheinlich Hochrisiko: [23] 26, 53, 66, 68, 73, 82

Warzen Bearbeiten

Hautinfektionen ("kutane" Infektion) mit HPV sind sehr weit verbreitet. [24] Hautinfektionen mit HPV können gutartige Hautwucherungen verursachen, die Warzen (Verrucae) genannt werden. Warzen werden durch ein schnelles Wachstum von Zellen auf der äußeren Hautschicht verursacht. [25] Während Fälle von Warzen seit der griechischen Antike beschrieben wurden, war ihre virale Ursache erst 1907 bekannt. [18]

Hautwarzen treten am häufigsten im Kindesalter auf und treten typischerweise im Laufe von Wochen bis Monaten spontan auf und bilden sich zurück. Wiederkehrende Hautwarzen sind häufig. [26] Es wird angenommen, dass alle HPVs in der Lage sind, langfristige "latente" Infektionen in einer kleinen Anzahl von Stammzellen in der Haut zu etablieren. Obwohl diese latenten Infektionen möglicherweise nie vollständig ausgerottet werden, wird angenommen, dass die immunologische Kontrolle das Auftreten von Symptomen wie Warzen blockiert. Die immunologische Kontrolle ist HPV-typspezifisch, was bedeutet, dass ein Individuum gegen einen HPV-Typ resistent werden kann, während es für andere Typen anfällig bleibt. [ Zitat benötigt ]

    finden sich meist an Händen und Füßen, können aber auch an anderen Stellen wie Ellbogen oder Knien auftreten. Gewöhnliche Warzen haben eine charakteristische blumenkohlartige Oberfläche und stehen typischerweise leicht über der umgebenden Haut. Kutane HPV-Typen können Genitalwarzen verursachen, sind aber nicht mit der Entwicklung von Krebs verbunden. befinden sich an den Fußsohlen, wachsen nach innen und verursachen im Allgemeinen Schmerzen beim Gehen.
  • Subunguale oder periunguale Warzen bilden sich unter dem Fingernagel (subungual), um den Fingernagel oder auf der Nagelhaut (periungual). Sie sind schwieriger zu behandeln als Warzen an anderen Stellen. [27] sind am häufigsten an Armen, Gesicht oder Stirn zu finden. Wie gewöhnliche Warzen treten Flachwarzen am häufigsten bei Kindern und Jugendlichen auf. Bei Menschen mit normaler Immunfunktion sind flache Warzen nicht mit der Entwicklung von Krebs verbunden. [28]

Gewöhnliche, flache und plantare Warzen breiten sich viel weniger wahrscheinlich von Person zu Person aus.

Genitalwarzen Bearbeiten

Die HPV-Infektion der Haut im Genitalbereich ist weltweit die häufigste sexuell übertragbare Infektion. [29] Solche Infektionen sind mit genitalen oder analen Warzen verbunden (medizinisch als Condylomata acuminata oder venerische Warzen bekannt), und diese Warzen sind das am leichtesten zu erkennende Zeichen einer genitalen HPV-Infektion. [ Zitat benötigt ]

Die HPV-Stämme, die Genitalwarzen verursachen können, unterscheiden sich normalerweise von denen, die Warzen an anderen Körperteilen wie den Händen oder Füßen oder sogar den inneren Oberschenkeln verursachen. Eine Vielzahl von HPV-Typen kann Genitalwarzen verursachen, aber die Typen 6 und 11 machen zusammen etwa 90% aller Fälle aus. [30] [31] Insgesamt werden jedoch mehr als 40 HPV-Typen durch sexuellen Kontakt übertragen und können die Haut des Anus und der Genitalien infizieren. [4] Solche Infektionen können Genitalwarzen verursachen, obwohl sie auch asymptomatisch bleiben können. [ Zitat benötigt ]

Die große Mehrheit der genitalen HPV-Infektionen verursacht nie offensichtliche Symptome und wird innerhalb weniger Monate vom Immunsystem beseitigt. Darüber hinaus können Menschen das Virus auch dann auf andere übertragen, wenn sie keine offensichtlichen Infektionssymptome zeigen. Die meisten Menschen erkranken irgendwann in ihrem Leben an genitalen HPV-Infektionen, und etwa 10 % der Frauen sind derzeit infiziert. [29] Ein starker Anstieg der Inzidenz genitaler HPV-Infektionen tritt in dem Alter auf, in dem Personen beginnen, sexuelle Aktivitäten auszuüben. Wie bei kutanen HPVs wird angenommen, dass die Immunität gegen genitales HPV spezifisch für einen bestimmten HPV-Stamm ist. [ Zitat benötigt ]

Larynxpapillomatose Bearbeiten

Neben Genitalwarzen kann eine Infektion mit den HPV-Typen 6 und 11 eine seltene Erkrankung verursachen, die als rezidivierende Larynxpapillomatose bekannt ist, bei der sich Warzen am Kehlkopf [32] oder anderen Bereichen der Atemwege bilden. [33] [34] Diese Warzen können häufig wiederkehren, die Atmung beeinträchtigen und in extrem seltenen Fällen zu Krebs führen. Aus diesen Gründen kann eine wiederholte Operation zur Entfernung der Warzen ratsam sein. [33] [35]

Krebs Bearbeiten

Virentypen Bearbeiten

Ungefähr ein Dutzend HPV-Typen (einschließlich der Typen 16, 18, 31 und 45) werden als "Hochrisikotypen" bezeichnet, da eine anhaltende Infektion mit Krebs des Oropharynx, [3] des Kehlkopfes, [3] der Vulva, Vagina, des Gebärmutterhalses in Verbindung gebracht wurde , Penis und Anus. [37] [38] Diese Krebsarten beinhalten alle eine sexuell übertragbare Infektion von HPV auf das geschichtete Epithelgewebe. [1] [2] [36] Personen, die sowohl mit HPV als auch mit HIV infiziert sind, haben ein erhöhtes Risiko, an Gebärmutterhals- oder Analkrebs zu erkranken. [37] HPV-Typ 16 ist der Stamm, der am wahrscheinlichsten Krebs verursacht und bei etwa 47% aller Gebärmutterhalskrebsarten [39] [40] und bei vielen Vaginal- und Vulvakrebsarten, [41] Peniskrebs, Analkrebs und Krebserkrankungen des Kopfes und des Halses. [42]

Fallstatistik Bearbeiten

Schätzungsweise 561.200 neue Krebsfälle weltweit (5,2 % aller neuen Krebserkrankungen) waren 2002 auf HPV zurückzuführen, was HPV zu einer der wichtigsten infektiösen Krebsursachen macht. [36] HPV-assoziierte Krebserkrankungen machen weltweit über 5 % aller diagnostizierten Krebsfälle aus, und diese Inzidenz ist in Entwicklungsländern höher, wo schätzungsweise fast eine halbe Million Fälle pro Jahr verursacht werden. [36]

In den Vereinigten Staaten treten jedes Jahr etwa 30.700 Krebsfälle aufgrund von HPV auf. [17]

Die Zahl der HPV-assoziierten Krebserkrankungen im Zeitraum 2008–2012 in den USA. [17]
Krebsgebiet Durchschnittliche jährliche Fallzahl HPV-zuordenbar (geschätzt) HPV 16/18 zuordenbar (geschätzt)
Gebärmutterhals 11,771 10,700 7,800
Oropharynx (Männer) 12,638 9,100 8,000
Oropharynx (Frauen) 3,100 2,000 1,600
Vulva 3,554 2,400 1,700
Anus (Frauen) 3,260 3,000 2,600
Anus (Männer) 1,750 1,600 1,400
Penis 1,168 700 600
Vagina 802 600 400
Rektum (Frauen) 513 500 400
Rektum (Männer) 237 200 200
Gesamt 38,793 30,700 24,600

Krebsentwicklung Bearbeiten

Bei einigen infizierten Personen kann das Immunsystem HPV nicht kontrollieren. Eine anhaltende Infektion mit Hochrisiko-HPV-Typen wie den Typen 16, 18, 31 und 45 kann die Entwicklung von Krebs begünstigen. [43] Co-Faktoren wie Zigarettenrauch können auch das Risiko für solche HPV-bedingten Krebsarten erhöhen. [44] [45]

Es wird angenommen, dass HPV Krebs verursacht, indem es sein Genom in die nukleäre DNA integriert. Einige der frühen Gene, die von HPV exprimiert werden, wie E6 und E7, wirken als Onkogene, die das Tumorwachstum und die maligne Transformation fördern. [18] Die HPV-Genomintegration kann auch eine Karzinogenese verursachen, indem sie die genomische Instabilität fördert, die mit Veränderungen der DNA-Kopienzahl einhergeht. [46]

E6 produziert ein Protein (auch E6 genannt), das an ein Protein in der Wirtszelle namens p53 bindet und dieses inaktiviert. Normalerweise verhindert p53 das Zellwachstum und fördert den Zelltod in Gegenwart von DNA-Schäden. p53 reguliert auch das p21-Protein hoch, das die Bildung des Cyclin-D/Cdk4-Komplexes blockiert, wodurch die Phosphorylierung von RB verhindert und wiederum das Fortschreiten des Zellzyklus gestoppt wird, indem die Aktivierung von E2F verhindert wird. Kurz gesagt, p53 ist ein Tumorsuppressorprotein, das den Zellzyklus anhält und das Zellwachstum und das Überleben verhindert, wenn DNA-Schäden auftreten. Somit kann die Inaktivierung von p53 durch E6 die unregulierte Zellteilung, das Zellwachstum und das Zellüberleben, Eigenschaften von Krebs, fördern. [ Zitat benötigt ]

E6 hat auch eine enge Beziehung zum zellulären Protein E6-assoziiertes Protein (E6-AP), das am Ubiquitin-Ligase-Weg beteiligt ist, einem System, das Proteine ​​abbaut. E6-AP bindet Ubiquitin an das p53-Protein und markiert es dadurch für den proteosomalen Abbau. [ Zitat benötigt ]

Plattenepithelkarzinom der Haut Bearbeiten

Studien haben auch einen Zusammenhang zwischen einer Vielzahl von HPV-Typen und Plattenepithelkarzinomen der Haut gezeigt. In solchen Fällen, in vitro Studien legen nahe, dass das E6-Protein des HPV-Virus die durch ultraviolettes Licht induzierte Apoptose hemmen kann. [47]

Gebärmutterhalskrebs Bearbeiten

Fast alle Fälle von Gebärmutterhalskrebs sind mit einer HPV-Infektion verbunden, wobei zwei Typen, HPV16 und HPV18, in 70 % der Fälle vorkommen. [1] [7] [39] [48] [49] [50] Im Jahr 2012 wurden zwölf HPV-Typen von der Internationalen Agentur für Krebsforschung als krebserregend für Gebärmutterhalskrebs eingestuft: 16, 18, 31, 33, 35, 39 , 45, 51, 52, 56, 58 und 59. [51] HPV ist für das Auftreten von Gebärmutterhalskrebs notwendig. [52] Eine persistierende HPV-Infektion erhöht das Risiko für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms. Personen mit einer erhöhten Inzidenz dieser Arten von Infektionen sind Frauen mit HIV/AIDS, die ein 22-fach erhöhtes Risiko für Gebärmutterhalskrebs haben. [53] [54]

Die krebserregenden HPV-Typen bei Gebärmutterhalskrebs gehören zur Gattung der Alphapapillomaviren und können weiter in HPV-Kladen eingeteilt werden. [55] Die beiden wichtigsten krebserregenden HPV-Kladen, Alphapapillomavirus-9 (A9) und Alphapapillomavirus-7 (A7), enthalten HPV16 bzw. HPV18. [56] Es wurde gezeigt, dass diese beiden HPV-Kladen unterschiedliche Auswirkungen auf die molekularen Eigenschaften des Tumors und die Patientenprognose haben, wobei Klade A7 mit aggressiveren Signalwegen und einer schlechteren Prognose assoziiert ist. [57]

Im Jahr 2012 traten weltweit etwa 528.000 neue Fälle und 266.000 Todesfälle durch Gebärmutterhalskrebs auf. [29] Etwa 85 % davon traten in den Entwicklungsländern auf. [1]

Die meisten HPV-Infektionen des Gebärmutterhalses werden vom Immunsystem schnell beseitigt und entwickeln sich nicht zu Gebärmutterhalskrebs (siehe unten den Unterabschnitt Clearance in Virologie). Da der Prozess der Umwandlung normaler Gebärmutterhalszellen in Krebszellen langsam ist, tritt Krebs bei Menschen auf, die lange Zeit mit HPV infiziert sind, normalerweise über ein Jahrzehnt oder länger (persistente Infektion). [33] [58] Darüber hinaus führen sowohl die HPV-Infektion als auch der Gebärmutterhalskrebs zu Stoffwechselveränderungen, die mit der abweichenden Regulierung von Enzymen im Zusammenhang mit Stoffwechselwegen korreliert werden können. [59]

Außereuropäische (NE) HPV16-Varianten sind deutlich krebserregender als europäische (E) HPV16-Varianten. [60]

Analkrebs Bearbeiten

Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen HPV-Infektion und Analkrebs. Sexuell übertragbare HPVs werden bei einem großen Prozentsatz von Analkarzinomen gefunden. [36] Darüber hinaus ist das Risiko für Analkrebs bei HIV-positiven Personen, die mit Hochrisiko-HPV koinfiziert wurden, 17- bis 31-mal höher und bei besonders HIV-positiven Männern, die Sex mit Männern haben, 80-mal höher. [61]

Ein Anal-Pap-Abstrich-Screening auf Analkrebs könnte einigen Subpopulationen von Männern oder Frauen zugute kommen, die Analsex betreiben. [62] Es besteht jedoch kein Konsens darüber, dass ein solches Screening von Vorteil ist oder wer einen analen Pap-Abstrich erhalten sollte. [63] [64]

Peniskrebs Bearbeiten

HPV ist mit etwa 50 % der Peniskarzinome assoziiert. In den Vereinigten Staaten macht Peniskrebs etwa 0,5% aller Krebsfälle bei Männern aus. HPV16 ist der am häufigsten erkannte assoziierte Typ. Das Risiko für Peniskrebs erhöht sich bei Personen, die sowohl mit HIV als auch mit HPV infiziert sind, um das 2- bis 3-Fache. [61]

Kopf- und Halskrebs Bearbeiten

Orale Infektionen mit krebserregenden Hochrisiko-HPV-Typen (am häufigsten HPV 16) [17] gehen mit einer steigenden Zahl von Kopf-Hals-Karzinomen einher. [65] [49] [66] [67] Dieser Zusammenhang ist unabhängig von Tabak- und Alkoholkonsum. [67] [68] [69]

Sexuell übertragbare HPV-Formen machen weltweit etwa 25 % der Krebserkrankungen des Mund- und oberen Rachenraums (des Oropharynx) aus [36], aber der lokale Prozentsatz variiert stark, von 70 % in den Vereinigten Staaten [70] bis 4 % in Brasilien. [71] Anal- oder Oralsex mit einem HPV-infizierten Partner kann das Risiko erhöhen, an diesen Krebsarten zu erkranken. [66]

In den Vereinigten Staaten hat die Zahl der neu diagnostizierten HPV-assoziierten Kopf-Hals-Karzinome die der Fälle von Gebärmutterhalskrebs übertroffen. [65] Die Rate solcher Krebsarten ist von geschätzten 0,8 Fällen pro 100.000 Menschen im Jahr 1988 [72] auf 4,5 pro 100.000 im Jahr 2012 gestiegen [17] und seit 2015 ist die Rate weiter gestiegen. [65] Forscher erklären diese jüngsten Daten durch eine Zunahme des Oralsex. Diese Krebsart tritt bei Männern häufiger auf als bei Frauen. [73]

Das Mutationsprofil von HPV-positivem und HPV-negativem Kopf-Hals-Karzinom wurde berichtet, was weiter zeigt, dass es sich um grundlegend verschiedene Krankheiten handelt. [74]

Lungenkrebs Bearbeiten

Einige Beweise verbinden HPV mit gutartigen und bösartigen Tumoren der oberen Atemwege. Die Internationale Agentur für Krebsforschung hat herausgefunden, dass Menschen mit Lungenkrebs signifikant häufiger mehrere Hochrisiko-Formen von HPV-Antikörpern haben als Menschen ohne Lungenkrebs. [75] Forscher, die bei 1.633 Lungenkrebspatienten und 2.729 Menschen ohne Lungenerkrankung nach HPV suchten, fanden heraus, dass Menschen mit Lungenkrebs mehr HPV-Typen hatten als Nicht-Krebspatienten, und bei Lungenkrebspatienten die Wahrscheinlichkeit, acht Arten von ernsthaftem HPV zu haben wurden deutlich erhöht. [76] Darüber hinaus ist die Expression von HPV-Strukturproteinen durch Immunhistochemie und in vitro Studien weisen auf das Vorhandensein von HPV bei Bronchialkrebs und seinen Vorläuferläsionen hin. [77] Eine andere Studie wies HPV im EBC, Bronchialbürsten und neoplastischem Lungengewebe der Fälle nach und fand eine HPV-Infektion bei 16,4% der Patienten, die von nichtkleinzelligem Lungenkrebs betroffen waren, jedoch bei keiner der Kontrollen. [78] Die gemeldete durchschnittliche HPV-Häufigkeit bei Lungenkrebs betrug 17 % bzw. 15 % in Europa und Amerika, und die durchschnittliche Anzahl von HPV in asiatischen Lungenkrebsproben betrug 35,7 %, mit einer beträchtlichen Heterogenität zwischen bestimmten Ländern und Regionen . [79]

Hautkrebs Bearbeiten

In sehr seltenen Fällen kann HPV bei Personen mit geschwächtem Immunsystem Epidermodysplasia verruciformis (EV) verursachen. Das vom Immunsystem unkontrollierte Virus verursacht eine Überproduktion von Keratin durch Hautzellen, was zu Warzen oder Hauthörnern ähnlichen Läsionen führt, die sich letztendlich in Hautkrebs verwandeln können, aber die Entwicklung ist nicht gut verstanden. [80] [81] Die spezifischen HPV-Typen, die mit EV assoziiert sind, sind HPV5, HPV8 und HPV14. [81]

Getriebe bearbeiten

Sexuell übertragbares HPV wird in zwei Kategorien eingeteilt: Niedrigrisiko und Hochrisiko. HPVs mit niedrigem Risiko verursachen Warzen an oder um die Genitalien. Typ 6 und 11 verursachen 90% aller Genitalwarzen und rezidivierende respiratorische Papillomatose, die gutartige Tumoren in den Atemwegen verursacht. Hochrisiko-HPVs verursachen Krebs und bestehen aus etwa einem Dutzend identifizierter Typen. Typ 16 und 18 sind zwei, die für die meisten durch HPV verursachten Krebsarten verantwortlich sind. Diese Hochrisiko-HPV verursachen 5 % der Krebserkrankungen weltweit. In den Vereinigten Staaten verursachen Hochrisiko-HPVs 3 % aller Krebsfälle bei Frauen und 2 % bei Männern. [82]

Zu den Risikofaktoren für persistierende genitale HPV-Infektionen, die das Krebsrisiko erhöhen, gehören frühes Alter beim ersten Geschlechtsverkehr, mehrere Partner, Rauchen und Immunsuppression. [1] Genitales HPV wird durch anhaltenden direkten Haut-zu-Haut-Kontakt übertragen, wobei Vaginal-, Anal- und Oralsex die gebräuchlichsten Methoden sind. [4] [37] Gelegentlich kann es während der Schwangerschaft von einer Mutter auf ihr Baby übertragen werden. HPV ist mit Standard-Krankenhaus-Desinfektionstechniken schwer zu entfernen und kann im Gesundheitswesen auf wiederverwendbare gynäkologische Geräte wie vaginale Ultraschallwandler übertragen werden. [83] Die Dauer der Übertragbarkeit ist noch unbekannt, wahrscheinlich aber mindestens so lange, wie sichtbare HPV-Läsionen bestehen. HPV kann auch nach der Behandlung von Läsionen noch übertragen werden und nicht mehr sichtbar oder vorhanden sein. [84]

Perinatal Bearbeiten

Obwohl genitale HPV-Typen während der Geburt von der Mutter auf das Kind übertragen werden können, treten genitale HPV-bedingte Erkrankungen bei Neugeborenen selten auf. Das fehlende Erscheinungsbild schließt jedoch eine asymptomatische latente Infektion nicht aus, da sich das Virus seit Jahrzehnten als versteckfähig erwiesen hat. Die perinatale Übertragung der HPV-Typen 6 und 11 kann zur Entwicklung einer rezidivierenden respiratorischen Papillomatose (JORRP) mit juvenilem Beginn führen. JORRP ist mit Raten von etwa 2 Fällen pro 100.000 Kinder in den Vereinigten Staaten sehr selten. [33] Obwohl die JORRP-Raten wesentlich höher sind, wenn eine Frau zum Zeitpunkt der Geburt Genitalwarzen aufweist, beträgt das JORRP-Risiko in solchen Fällen immer noch weniger als 1%. [ Zitat benötigt ]

Genitalinfektionen Bearbeiten

Genitale HPV-Infektionen werden hauptsächlich durch Kontakt mit den Genitalien, dem Anus oder dem Mund eines infizierten Sexualpartners übertragen. [85]

Von den 120 bekannten humanen Papillomaviren infizieren 51 Arten und drei Subtypen die Genitalschleimhaut. [86] Fünfzehn werden als Hochrisikotypen klassifiziert (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 und 82), drei als wahrscheinliche Hochrisikotypen (26, 53 und 66) und zwölf als risikoarm (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 und 89). [20]

Kondome schützen nicht vollständig vor dem Virus, da die Bereiche um die Genitalien einschließlich des inneren Oberschenkelbereichs nicht abgedeckt sind und diese Bereiche somit der Haut der infizierten Person ausgesetzt sind. [87]

Hände Bearbeiten

Studien haben eine HPV-Übertragung zwischen Händen und Genitalien derselben Person und Sexualpartnern gezeigt. Hernandez testete durchschnittlich sieben Monate lang jeden zweiten Monat die Genitalien und die dominante Hand jeder Person bei fünfundzwanzig heterosexuellen Paaren. Sie fand zwei Paare, bei denen die Genitalien des Mannes die Hand der Frau mit Hochrisiko-HPV infizierten, zwei, bei denen ihre Hand seine Genitalien infizierte, eines, bei dem ihre Genitalien seine Hand infizierten, jeweils zwei, bei denen er seine eigene Hand infizierte, und sie infizierte ihre eigene Hand. [88] [89] Hände waren bei diesen 25 Paaren nicht die Hauptübertragungsquelle, aber sie waren von Bedeutung. [ Zitat benötigt ]

Partridge berichtet, dass die Fingerspitzen von Männern mit mehr als der Hälfte der Rate (26% pro zwei Jahre) positiv für Hochrisiko-HPV wurden als ihre Genitalien (48%). [90] Winer berichtet, dass 14% der Fingerkuppenproben von sexuell aktiven Frauen positiv waren. [91]

Nicht-sexueller Handkontakt scheint eine geringe oder keine Rolle bei der HPV-Übertragung zu spielen. Winer fand alle 14 Fingerkuppenproben von jungfräulichen Frauen zu Beginn ihrer Fingerkuppenstudie negativ. [91] In a separate report on genital HPV infection, 1% of virgin women (1 of 76) with no sexual contact tested positive for HPV, while 10% of virgin women reporting non-penetrative sexual contact were positive (7 of 72). [92]

Shared objects Edit

Sharing of possibly contaminated objects, for example, razors, [84] may transmit HPV. [93] [94] [95] Although possible, transmission by routes other than sexual intercourse is less common for female genital HPV infection. [85] Fingers-genital contact is a possible way of transmission but unlikely to be a significant source. [91] [96]

Blood Edit

Though it has traditionally been assumed that HPV is not transmissible via blood—as it is thought to only infect cutaneous and mucosal tissues—recent studies have called this notion into question. Historically, HPV DNA has been detected in the blood of cervical cancer patients. [97] In 2005, a group reported that, in frozen blood samples of 57 sexually naive pediatric patients who had vertical or transfusion-acquired HIV infection, 8 (14.0%) of these samples also tested positive for HPV-16. [98] This seems to indicate that it may be possible for HPV to be transmitted via blood transfusion. However, as non-sexual transmission of HPV by other means is not uncommon, this could not be definitively proven. In 2009, a group tested Australian Red Cross blood samples from 180 healthy male donors for HPV, and subsequently found DNA of one or more strains of the virus in 15 (8.3%) of the samples. [99] However, it is important to note that detecting the presence of HPV DNA in blood is not the same as detecting the virus itself in blood, and whether or not the virus itself can or does reside in blood in infected individuals is still unknown. As such, it remains to be determined whether HPV can or cannot be transmitted via blood. [97] This is of concern, as blood donations are not currently screened for HPV, and at least some organizations such as the American Red Cross and other Red Cross societies do not presently appear to disallow HPV-positive individuals from donating blood. [100]

Surgery Edit

Hospital transmission of HPV, especially to surgical staff, has been documented. Surgeons, including urologists and/or anyone in the room, is subject to HPV infection by inhalation of noxious viral particles during electrocautery or laser ablation of a condyloma (wart). [101] There has been a case report of a laser surgeon who developed extensive laryngeal papillomatosis after providing laser ablation to patients with anogenital condylomata. [101]

Virologie Bearbeiten

HPV infection is limited to the basal cells of stratified epithelium, the only tissue in which they replicate. [103] The virus cannot bind to live tissue instead, it infects epithelial tissues through micro-abrasions or other epithelial trauma that exposes segments of the basement membrane. [103] The infectious process is slow, taking 12–24 hours for initiation of transcription. It is believed that involved antibodies play a major neutralizing role while the virions still reside on the basement membrane and cell surfaces. [103]

HPV lesions are thought to arise from the proliferation of infected basal keratinocytes. Infection typically occurs when basal cells in the host are exposed to the infectious virus through a disturbed epithelial barrier as would occur during sexual intercourse or after minor skin abrasions. HPV infections have not been shown to be cytolytic rather, viral particles are released as a result of degeneration of desquamating cells. HPV can survive for many months and at low temperatures without a host therefore, an individual with plantar warts can spread the virus by walking barefoot. [31]

HPV is a small double-stranded circular DNA virus with a genome of approximately 8000 base pairs. [37] [104] The HPV life cycle strictly follows the differentiation program of the host keratinocyte. It is thought that the HPV virion infects epithelial tissues through micro-abrasions, whereby the virion associates with putative receptors such as alpha integrins, laminins, and annexin A2 [105] leading to entry of the virions into basal epithelial cells through clathrin-mediated endocytosis and/or caveolin-mediated endocytosis depending on the type of HPV. [106] At this point, the viral genome is transported to the nucleus by unknown mechanisms and establishes itself at a copy number of 10-200 viral genomes per cell. A sophisticated transcriptional cascade then occurs as the host keratinocyte begins to divide and become increasingly differentiated in the upper layers of the epithelium. [ citation needed ]

The phylogeny of the various strains of HPV generally reflects the migration patterns of Homo sapiens and suggests that HPV may have diversified along with the human population. Studies suggest that HPV evolved along five major branches that reflect the ethnicity of human hosts, and diversified along with the human population. [107] Researchers have identified two major variants of HPV16, European (HPV16-E), and Non-European (HPV16-NE). [108]

E6/E7 proteins Edit

The two primary oncoproteins of high risk HPV types are E6 and E7. The “E” designation indicates that these two proteins are early proteins (expressed early in the HPV life cycle), while the "L" designation indicates that they are late proteins (late expression). [49] The HPV genome is composed of six early (E1, E2, E4, E5, E6, and E7) open reading frames (ORF), two late (L1 and L2) ORFs, and a non-coding long control region (LCR). [110] After the host cell is infected viral early promoter is activated and a polycistronic primary RNA containing all six early ORFs is transcribed. This polycistronic RNA then undergoes active RNA splicing to generate multiple isoforms of mRNAs. [111] One of the spliced isoform RNAs, E6*I, serves as an E7 mRNA to translate E7 protein. [112] However, viral early transcription subjects to viral E2 regulation and high E2 levels repress the transcription. HPV genomes integrate into host genome by disruption of E2 ORF, preventing E2 repression on E6 and E7. Thus, viral genome integration into host DNA genome increases E6 and E7 expression to promote cellular proliferation and the chance of malignancy. The degree to which E6 and E7 are expressed is correlated with the type of cervical lesion that can ultimately develop. [104]

The E6/E7 proteins inactivate two tumor suppressor proteins, p53 (inactivated by E6) and pRb (inactivated by E7). [113] The viral oncogenes E6 and E7 [114] are thought to modify the cell cycle so as to retain the differentiating host keratinocyte in a state that is favourable to the amplification of viral genome replication and consequent late gene expression. E6 in association with host E6-associated protein, which has ubiquitin ligase activity, acts to ubiquitinate p53, leading to its proteosomal degradation. E7 (in oncogenic HPVs) acts as the primary transforming protein. E7 competes for retinoblastoma protein (pRb) binding, freeing the transcription factor E2F to transactivate its targets, thus pushing the cell cycle forward. All HPV can induce transient proliferation, but only strains 16 and 18 can immortalize cell lines in vitro. It has also been shown that HPV 16 and 18 cannot immortalize primary rat cells alone there needs to be activation of the ras oncogene. In the upper layers of the host epithelium, the late genes L1 and L2 are transcribed/translated and serve as structural proteins that encapsidate the amplified viral genomes. Once the genome is encapsidated, the capsid appears to undergo a redox-dependent assembly/maturation event, which is tied to a natural redox gradient that spans both suprabasal and cornified epithelial tissue layers. This assembly/maturation event stabilizes virions, and increases their specific infectivity. [115] Virions can then be sloughed off in the dead squames of the host epithelium and the viral lifecycle continues. [116] A 2010 study has found that E6 and E7 are involved in beta-catenin nuclear accumulation and activation of Wnt signaling in HPV-induced cancers. [117]

Latency period Edit

Once an HPV virion invades a cell, an active infection occurs, and the virus can be transmitted. Several months to years may elapse before squamous intraepithelial lesions (SIL) develop and can be clinically detected. The time from active infection to clinically detectable disease may make it difficult for epidemiologists to establish which partner was the source of infection. [101]

Clearance Edit

Most HPV infections are cleared up by most people without medical action or consequences. The table provides data for high-risk types (i.e. the types found in cancers). [ citation needed ]

Clearance rates of high risk types of HPV [118]
Months after initial positive test 8 months 12 Monate 18 months
% of men tested negative 70% 80% 100%

Clearing an infection does not always create immunity if there is a new or continuing source of infection. Hernandez' 2005-6 study of 25 couples reports "A number of instances indicated apparent reinfection [from partner] after viral clearance." [88]

Over 170 types of HPV have been identified, and they are designated by numbers. [8] [113] They may be divided into "low-risk" and "high-risk" types. Low-risk types cause warts and high-risk types can cause lesions or cancer. [120] [121]

Cervical testing Edit

Guidelines from the American Cancer Society recommend different screening strategies for cervical cancer based on a woman's age, screening history, risk factors and choice of tests. [122] Because of the link between HPV and cervical cancer, the ACS currently recommends early detection of cervical cancer in average-risk asymptomatic adults primarily with cervical cytology by Pap smear, regardless of HPV vaccination status. Women aged 30–65 should preferably be tested every 5 years with both the HPV test and the Pap test. In other age groups, a Pap test alone can suffice unless they have been diagnosed with atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US). [123] Co-testing with a Pap test and HPV test is recommended because it decreases the rate of false-negatives. According to the National Cancer Institute, "The most common test detects DNA from several high-risk HPV types, but it cannot identify the types that are present. Another test is specific for DNA from HPV types 16 and 18, the two types that cause most HPV-associated cancers. A third test can detect DNA from several high-risk HPV types and can indicate whether HPV-16 or HPV-18 is present. A fourth test detects RNA from the most common high-risk HPV types. These tests can detect HPV infections before cell abnormalities are evident. [ citation needed ]

"Theoretically, the HPV DNA and RNA tests could be used to identify HPV infections in cells taken from any part of the body. However, the tests are approved by the FDA for only two indications: for follow-up testing of women who seem to have abnormal Pap test results and for cervical cancer screening in combination with a Pap test among women over age 30." [124]

Mouth testing Edit

Guidelines for oropharyngeal cancer screening by the Preventive Services Task Force and American Dental Association in the U.S. suggest conventional visual examination, but because some parts of the oropharynx are hard to see, this cancer is often only detected in later stages. [61]

The diagnosis of oropharyngeal cancer occurs by biopsy of exfoliated cells or tissues. The National Comprehensive Cancer Network and College of American Pathologists recommend testing for HPV in oropharyngeal cancer. [61] However, while testing is recommended, there is no specific type of test used to detect HPV from oral tumors that is currently recommended by the FDA in the United States. Because HPV type 16 is the most common type found in oropharyngeal cancer, p16 immunohistochemistry is one test option used to determine if HPV is present, [125] which can help determine course of treatment since tumors that are negative for p16 have better outcomes. Another option that has emerged as a reliable option is HPV DNA in situ hybridization (ISH) which allows for visualization of the HPV. [61]

Testing men Edit

There is not a wide range of tests available even though HPV is common most studies of HPV used tools and custom analysis not available to the general public. [126] [ needs update ] Clinicians often depend on the vaccine among young people and high clearance rates (see Clearance subsection in Virology) to create a low risk of disease and mortality, and treat the cancers when they appear. Others believe that reducing HPV infection in more men and women, even when it has no symptoms, is important (herd immunity) to prevent more cancers rather than just treating them. [127] [128] [ needs update ] Where tests are used, negative test results show safety from transmission, and positive test results show where shielding (condoms, gloves) is needed to prevent transmission until the infection clears. [129]

Studies have tested for and found HPV in men, including high-risk types (i.e. the types found in cancers), on fingers, mouth, saliva, anus, urethra, urine, semen, blood, scrotum and penis. [126]

The Qiagen/Digene kit mentioned in the previous section was used successfully off label to test the penis, scrotum and anus [130] of men in long-term relationships with women who were positive for high-risk HPV. 60% of them were found to carry the virus, primarily on the penis. [130] [ needs update ] Other studies used cytobrushes and custom analysis. [131] [132] [ needs update ]

In one study researchers sampled subjects' urethra, scrotum and penis. [131] [132] [ needs update ] Samples taken from the urethra added less than 1% to the HPV rate. Studies like this led Giuliano to recommend sampling the glans, shaft and crease between them, along with the scrotum, since sampling the urethra or anus added very little to the diagnosis. [90] Dunne recommends the glans, shaft, their crease, and the foreskin. [126]

In one study the subjects were asked not to wash their genitals for 12 hours before sampling, including the urethra as well as the scrotum and the penis. [131] Other studies are silent on washing - a particular gap in studies of the hands. [ citation needed ]

One small study used wet cytobrushes, rather than wet the skin. [132] It found a higher proportion of men to be HPV-positive when the skin was rubbed with a 600 grit emery paper before being swabbed with the brush, rather than swabbed with no preparation. It's unclear whether the emery paper collected the virions or simply loosened them for the swab to collect.

Studies have found self-collection (with emery paper and Dacron swabs) as effective as collection done by a clinician, and sometimes more so, since patients were more willing than a clinician to scrape vigorously. [133] [ needs update ] [134] Women had similar success in self-sampling using tampons, swabs, cytobrushes and lavage. [135] [ needs update ]

Several studies used cytobrushes to sample fingertips and under fingernails, without wetting the area or the brush. [91] [96] [136] [ needs update ]

Other studies analyzed urine, semen, and blood and found varying amounts of HPV, [126] but there is not a publicly available test for those yet.

Other testing Edit

Although it is possible to test for HPV DNA in other kinds of infections, [126] there are no FDA-approved tests for general screening in the United States [137] or tests approved by the Canadian government, [138] since the testing is inconclusive and considered medically unnecessary. [139]

Genital warts are the only visible sign of low-risk genital HPV and can be identified with a visual check. These visible growths, however, are the result of non-carcinogenic HPV types. Five percent acetic acid (vinegar) is used to identify both warts and squamous intraepithelial neoplasia (SIL) lesions with limited success [ citation needed ] by causing abnormal tissue to appear white, but most doctors have found this technique helpful only in moist areas, such as the female genital tract. [ citation needed ] At this time, HPV tests for males are used only in research. [ citation needed ]

Research into testing for HPV by antibody presence has been done. The approach is looking for an immune response in blood, which would contain antibodies for HPV if the patient is HPV positive. [140] [141] [142] [143] The reliability of such tests has not been proven, as there has not been a FDA approved product as of August 2018 [144] testing by blood would be a less invasive test for screening purposes.

The HPV vaccines can prevent the most common types of infection. [4] To be effective they must be used before an infection occurs and are therefore recommended between the ages of nine and thirteen. Cervical cancer screening, such as with the Papanicolaou test (pap) or looking at the cervix after using acetic acid, can detect early cancer or abnormal cells that may develop into cancer. This allows for early treatment which results in better outcomes. [1] Screening has reduced both the number and deaths from cervical cancer in the developed world. [15] Warts can be removed by freezing. [5]

Impfstoffe Bearbeiten

Three vaccines are available to prevent infection by some HPV types: Gardasil, Gardasil 9 and Cervarix all three protect against initial infection with HPV types 16 and 18, which cause most of the HPV-associated cancer cases. Gardasil also protects against HPV types 6 and 11, which cause 90% of genital warts. Gardasil is a recombinant quadrivalent vaccine, whereas Cervarix is bivalent, and is prepared from virus-like particles (VLP) of the L1 capsid protein. Gardasil 9 is nonavalent, it has the potential to prevent about 90% of cervical, vulvar, vaginal, and anal cancers. It can protect for HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, and 58 the latter five cause up to 20% of cervical cancers which were not previously covered. [145]

The vaccines provide little benefit to women already infected with HPV types 16 and 18. [146] For this reason, the vaccine is recommended primarily for those women not yet having been exposed to HPV during sex. The World Health Organization position paper on HPV vaccination clearly outlines appropriate, cost-effective strategies for using HPV vaccine in public sector programs. [147]

There is high-certainty evidence that HPV vaccines protect against precancerous cervical lesions in young women, particularly those vaccinated aged 15 to 26. [148] HPV vaccines do not increase the risk of serious adverse events. [148] Longer follow-up is needed to monitor the impact of HPV vaccines on cervical cancer. [148]

The CDC recommends the vaccines be delivered in two shots at an interval of least 6 months for those aged 11–12, and three doses for those 13 and older. [149] In most countries, they are funded only for female use, but are approved for male use in many countries, and funded for teenage boys in Australia. The vaccine does not have any therapeutic effect on existing HPV infections or cervical lesions. [150] In 2010, 49% of teenage girls in the US got the HPV vaccine. [ citation needed ]

Following studies suggesting that the vaccine is more effective in younger girls [151] than in older teenagers, the United Kingdom, Switzerland, Mexico, the Netherlands and Quebec began offering the vaccine in a two-dose schedule for girls aged under 15 in 2014. [ citation needed ]

Cervical cancer screening recommendations have not changed for females who receive HPV vaccine. It remains a recommendation that women continue cervical screening, such as Pap smear testing, even after receiving the vaccine, since it does not prevent all types of cervical cancer. [150] [152]

Both men and women are carriers of HPV. [153] The Gardasil vaccine also protects men against anal cancers and warts and genital warts. [154]

Duration of both vaccines' efficacy has been observed since they were first developed, and is expected to be longlasting. [155]

In December 2014, the FDA approved a nine-valent Gardasil-based vaccine, Gardasil 9, to protect against infection with the four strains of HPV covered by the first generation of Gardasil as well as five other strains responsible for 20% of cervical cancers (HPV-31, HPV-33, HPV-45, HPV-52, and HPV-58). [156]

Condoms Edit

The Centers for Disease Control and Prevention says that male "condom use may reduce the risk for genital human papillomavirus (HPV) infection" but provides a lesser degree of protection compared with other sexual transmitted diseases "because HPV also may be transmitted by exposure to areas (e.g., infected skin or mucosal surfaces) that are not covered or protected by the condom." [157]

Desinfektion Bearbeiten

The virus is unusually hardy, and is immune to most common disinfectants. It is the first virus ever shown to be resistant to inactivation by glutaraldehyde, which is among the most common strong disinfectants used in hospitals. [158] Diluted sodium hypochlorite bleach is effective, [158] but cannot be used on some types of re-usable equipment, such as ultrasound transducers. [83] As a result of these difficulties, there is developing concern about the possibility of transmitting the virus on healthcare equipment, particularly reusable gynecological equipment that cannot be autoclaved. [159] [160] For such equipment, some health authorities encourage use of UV disinfection [161] or a non-hypochlorite "oxidizing‐based high‐level disinfectant [bleach] with label claims for non‐enveloped viruses", [162] such as a strong hydrogen peroxide solution [163] [161] or chlorine dioxide wipes. [161] Such disinfection methods are expected to be relatively effective against HPV. [ citation needed ]

There is currently no specific treatment for HPV infection. [164] [165] [166] However, the viral infection is usually cleared to undetectable levels by the immune system. [167] According to the Centers for Disease Control and Prevention, the body's immune system clears HPV naturally within two years for 90% of cases (see Clearance subsection in Virology for more detail). [164] However, experts do not agree on whether the virus is completely eliminated or reduced to undetectable levels, and it is difficult to know when it is contagious. [168] [ needs update ]

Follow up care is usually recommended and practiced by many health clinics. [169] Follow-up is sometimes not successful because a portion of those treated do not return to be evaluated. In addition to the normal methods of phone calls and mail, text messaging and email can improve the number of people who return for care. [170] As of 2015 it is unclear the best method of follow up following treatment of cervical intraepithelial neoplasia. [171]

Globally, 12% of women are positive for HPV DNA, with rates varying by age and country. [172] The highest rates of HPV are in younger women, with a rate of 24% in women under 25 years. [173] Rates decline in older age groups in Europe and the Americas, but less so in Africa and Asia. The rates are highest in Sub-Saharan Africa (24%) and Eastern Europe (21%) and lowest in North America (5%) and Western Asia (2%). [172]

The most common types of HPV worldwide are HPV16 (3.2%), HPV18 (1.4%), HPV52 (0.9%), HPV31 (0.8%), and HPV58 (0.7%). High-risk types of HPV are also distributed unevenly, with HPV16 having a rate around 13% in Africa and 30% in West and Central Asia. [173]

Like many diseases, HPV disproportionately affects low-income and resource-poor countries. The higher rates of HPV in Sub-Saharan Africa, for example, may be related to high exposure to human immunodeficiency virus (HIV) in the region. Other factors that impact the global spread of disease are sexual behaviors including age of sexual debut, number of sexual partners, and ease of access to barrier contraception, all of which vary globally. [172] [174]

United States Edit

HPV prevalence among women by age, including 20 low-risk types and 23 high-risk types [175]
Alter Jahre) Prevalence (%)
14 to 19 24.5%
20 to 24 44.8%
25 to 29 27.4%
30 to 39 27.5%
40 to 49 25.2%
50 to 59 19.6%
14 to 59 26.8%

HPV is estimated to be the most common sexually transmitted infection in the United States. [175] Most sexually active men and women will probably acquire genital HPV infection at some point in their lives. [39] The American Social Health Association estimates that about 75–80% of sexually active Americans will be infected with HPV at some point in their lifetime. [176] [177] By the age of 50 more than 80% of American women will have contracted at least one strain of genital HPV. [175] [178] It was estimated that, in the year 2000, there were approximately 6.2 million new HPV infections among Americans aged 15–44 of these, an estimated 74% occurred to people between ages of 15 and 24. [179] Of the STDs studied, genital HPV was the most commonly acquired. [179] In the United States, it is estimated that 10% of the population has an active HPV infection, 4% has an infection that has caused cytological abnormalities, and an additional 1% has an infection causing genital warts. [180]

Estimates of HPV prevalence vary from 14% to more than 90%. [181] One reason for the difference is that some studies report women who currently have a detectable infection, while other studies report women who have ever had a detectable infection. [182] [183] Another cause of discrepancy is the difference in strains that were tested for. [ citation needed ]

One study found that, during 2003–2004, at any given time, 26.8% of women aged 14 to 59 were infected with at least one type of HPV. This was higher than previous estimates 15.2% were infected with one or more of the high-risk types that can cause cancer. [175] [184]

The prevalence for high-risk and low-risk types is roughly similar over time. [175]

Human papillomavirus is not included among the diseases that are typically reportable to the CDC as of 2011. [185] [186]

Ireland Edit

On average 538 cases of HPV-associated cancers were diagnosed per year in Ireland during the period 2010 to 2014. [187] Cervical cancer was the most frequent HPV-associated cancer with on average 292 cases per year (74% of the female total, and 54% of the overall total of HPV-associated cancers). [187] A study of 996 cervical cytology samples in an Irish urban female, opportunistically screened population, found an overall HPV prevalence of 19.8%, HPV 16 at 20% and HPV 18 at 12% were the commonest high-risk types detected. In Europe, types 16 and 18 are responsible for over 70% of cervical cancers. [188] Overall rates of HPV-associated invasive cancers may be increasing. Between 1994 and 2014, there was a 2% increase in the rate of HPV-associated invasive cancers per year for both sexes in Ireland. [187]

As HPV is known to be associated with ano-genital warts, these are notifiable to the Health Protection Surveillance Centre (HPSC). Genital warts are the second most common STI in Ireland. [189] There were 1,281 cases of ano-genital warts notified in 2017, which was a decrease on the 2016 figure of 1,593. [190] The highest age-specific rate for both male and female was in the 25-29 year old age range, 53% of cases were among males. [190]

Sri Lanka Edit

In Sri Lanka, the prevalence of HPV is 15.5% regardless of their cytological abnormalities. [191]

In 1972, the association of the human papillomaviruses with skin cancer in epidermodysplasia verruciformis was proposed by Stefania Jabłońska in Poland. In 1978, Jabłońska and Gerard Orth at the Pasteur Institute discovered HPV-5 in skin cancer. [192] In 1976 Harald zur Hausen published the hypothesis that human papilloma virus plays an important role in the cause of cervical cancer. In 1983 and 1984 zur Hausen and his collaborators identified HPV16 and HPV18 in cervical cancer. [193]

The HeLa cell line contains extra DNA in its genome that originated from HPV type 18. [194]

The Ludwig-McGill HPV Cohort is one of the world's largest longitudinal studies of the natural history of human papillomavirus (HPV) infection and cervical cancer risk. It was established in 1993 by Ludwig Cancer Research and McGill University in Montreal, Canada. [ citation needed ]


<p>This section provides any useful information about the protein, mostly biological knowledge.<p><a href='/help/function_section' target='_top'>More. </a></p> Function i

Plays a major role in the induction and maintenance of cellular transformation. Acts mainly as an oncoprotein by stimulating the destruction of many host cell key regulatory proteins. E6 associates with host UBE3A/E6-AP ubiquitin-protein ligase, and inactivates tumor suppressors TP53 and TP73 by targeting them to the 26S proteasome for degradation. In turn, DNA damage and chromosomal instabilities increase and lead to cell proliferation and cancer development. The complex E6/E6AP targets several other substrates to degradation via the proteasome including host DLG1 or NFX1, a repressor of human telomerase reverse transcriptase (hTERT). The resulting increased expression of hTERT prevents the shortening of telomere length leading to cell immortalization. Other cellular targets including BAK1, Fas-associated death domain-containing protein (FADD) and procaspase 8, are degraded by E6/E6AP causing inhibition of apoptosis. E6 also inhibits immune response by interacting with host IRF3 and TYK2. These interactions prevent IRF3 transcriptional activities and inhibit TYK2-mediated JAK-STAT activation by interferon alpha resulting in inhibition of the interferon signaling pathway.

<p>Manual validated information which has been generated by the UniProtKB automatic annotation system.</p> <p><a href="/manual/evidences#ECO:0000255">More. </a></p> Manual assertion according to rules i

<p>Manually curated information for which there is published experimental evidence.</p> <p><a href="/manual/evidences#ECO:0000269">More. </a></p> Manual assertion based on experiment in i


HPV16 E6 promotes cervical cancer cell migration and invasion by downregulation of NHERF1

Korrespondenz: Junqi He, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Capital Medical University, No.10 Xitoutiao, You An Men Wai, Beijing 100069, People's Republic of China, E-mail: [email protected] Tel.: 86-10-8395-0513Search for more papers by this author

Department of Biochemistry and Molecular Biology, Beijing Key Laboratory for Tumor Invasion and Metastasis, Capital Medical University, Beijing, People's Republic of China

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Department of Biochemistry and Molecular Biology, Beijing Key Laboratory for Tumor Invasion and Metastasis, Capital Medical University, Beijing, People's Republic of China

Department of Biochemistry and Molecular Biology, Beijing Key Laboratory for Tumor Invasion and Metastasis, Capital Medical University, Beijing, People's Republic of China

Core Facilities Center, Capital Medical University, Beijing, People's Republic of China

Department of Biochemistry and Molecular Biology, Beijing Key Laboratory for Tumor Invasion and Metastasis, Capital Medical University, Beijing, People's Republic of China

Department of Interventional Radiology, First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan, People's Republic of China

Department of Biochemistry and Molecular Biology, Beijing Key Laboratory for Tumor Invasion and Metastasis, Capital Medical University, Beijing, People's Republic of China

Korrespondenz: Junqi He, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Capital Medical University, No.10 Xitoutiao, You An Men Wai, Beijing 100069, People's Republic of China, E-mail: [email protected] Tel.: 86-10-8395-0513Search for more papers by this author

Abstrakt

HPV16 is the predominant type of HPV causing invasive cervical cancer. However, the underlying molecular mechanism of the unparalleled carcinogenic power of HPV16 compared to other types of high-risk (HR)-HPV including HPV18 remains elusive. The PDZ binding motif (PBM) of high-risk HPV E6 plays an important role in neoplasia and progression of cervical cancer. HPV16 E6 rather than HPV18 E6, interacted with NHERF1 by its PBM region, and induced degradation of NHERF1. NHERF1 retarded the assembly of cytoskeleton by downregulation of ACTN4, thereby inhibited the migration and invasion of cervical cancer cells in both cell and mouse model. HPV16 E6 was confirmed to enhance actin polymerization with increased ACTN4 level by downregulation of NHERF1, and result in enhanced migration and invasion of cervical cancer cells. GSEA analysis of cervical cancer specimens also showed that HPV16 E6 rather than HPV18 E6, was significantly associated with actin cytoskeleton assembly. That downregulation of NHERF1 by HPV16 E6 promoted cytoskeleton assembly and cell invasion, was an important cause in cervical cancer carcinogenesis. These findings provided the differential mechanism between HPV16 E6 and HPV18 E6 in the development and progression of cervical cancer, which may partially explain the differences of carcinogenic power between these two types of HR-HPVs.

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Abstrakt

Hintergrund

The E6 and E7 proteins in human papillomavirus 16 (HPV 16) are the main oncogenes in the occurrence of lung cancer. In recent studies, we found that E6 and E7 downregulated the expression of LKB1 in lung cancer cells. However, it is still unclear how E6 and E7 regulate LKB1 in lung cancer cells.

Methoden

Double directional genetic manipulation and nuclear plasma separation technology were performed to explore the molecular mechanism of E6 and E7 inhibiting the antitumor activity of LKB1 in well-established lung cancer cell lines.

Ergebnisse

E6 but not E7 significantly downregulated the expression of tumor suppressor KIF7 at protein level, and the inhibition of KIF7 further reduced the expression of LKB1 both in the nuclei and in the cytoplasm, whereas reduced the expression of p-LKB1 in the cytoplasm only. This suggested that HPV 16 E6 but not E7 downregulates the antitumor activity of LKB1 by downregulating the expression of p-LKB1 in the cytoplasm only.

Schlussfolgerungen

Here, we demonstrated for the first time that E6 but not E7 inhibits the antitumor activity of LKB1 in lung cancer cells by downregulating the expression of KIF7. Our findings provide new evidence to support the important role of KIF7 in the pathogenesis of lung cancer and suggests new therapeutic targets.


Abstrakt

Human papillomaviruses (HPVs) comprise a diverse group, and have different epithelial tropisms and life-cycle strategies. Many HPVs are classified as low-risk, as they are only very rarely associated with neoplasia or cancer in the general population. These HPVs typically cause inapparent/inconspicuous infections, or benign papillomas, which can persist for months or years, but which are eventually resolved by the host's immune system. Low-risk HPVs are difficult to manage in immunosuppressed people and in individuals with genetic predispositions, and can give rise to papillomatosis, and in rare instances, to cancer. The high-risk HPV types are, by contrast, a cause of several important human cancers, including almost all cases of cervical cancer, a large proportion of other anogenital cancers and a growing number of head and neck tumours. The high-risk HPV types constitute a subset of the genus Alphapapillomavirus that are prevalent in the general population, and in most individuals cause only inconspicuous oral and genital lesions. Cancer progression is associated with persistent high-risk HPV infection and with deregulated viral gene expression, which leads to excessive cell proliferation, deficient DNA repair, and the accumulation of genetic damage in the infected cell. Although their life-cycle organisation is broadly similar to that of the low-risk HPV types, the two groups differ significantly in their capacity to drive cell cycle entry and cell proliferation in the basal/parabasal cell layers. This is thought to be linked, at least in part, to different abilities of the high- and low-risk E6 proteins to modulate the activity of p53 and PDZ-domain proteins, and the differential ability of the E7 proteins to target the several different members of the retinoblastoma protein family.

This article forms part of a special supplement entitled “Comprehensive Control of HPV Infections and Related Diseases” Vaccine Volume 30, Supplement 5, 2012.


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