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9.5B: Missbrauch von Antibiotika – Biologie

9.5B: Missbrauch von Antibiotika – Biologie



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Lernziele

  • Erklären Sie die Auswirkungen von Antibiotika-Missbrauch

Mit der Einführung von Antibiotika in die medizinische Praxis mussten klinisch relevante Bakterien Resistenzmechanismen als Teil ihrer Überlebensstrategie übernehmen. Antibiotikaresistenzen treten auf, wenn Antibiotika nicht mehr gegen krankheitserregende Bakterien wirken. Diese Infektionen sind schwer zu behandeln und können länger anhaltende Krankheiten, mehr Arztbesuche oder längere Krankenhausaufenthalte sowie die Notwendigkeit teurer und giftiger Medikamente bedeuten. Einige resistente Infektionen können sogar zum Tod führen. Es ist notwendig, neue Antibiotika und andere Behandlungsmethoden zu entwickeln, um mit antibiotikaresistenten Bakterienstämmen Schritt zu halten. Der kluge Einsatz von Antibiotika ist jedoch ebenso wichtig, um die Ausbreitung resistenter Stämme zu verhindern.

Der Missbrauch von Antibiotika hat maßgeblich zur Entstehung neuer resistenter Stämme beigetragen. Es wird durch zu häufige Einnahme eines Antibiotikums für eine Erkrankung verursacht, die nicht behandelt werden kann, wie Virusinfektionen und Erkältung oder in falschen Dosen. Es kann sich auch dadurch manifestieren, dass eine Antibiotikakur nicht wie verordnet beendet wird (Absetzen des Antibiotikums, bevor die Infektion vollständig aus dem Körper entfernt ist). Der übermäßige Gebrauch von Antibiotika beeinträchtigt die normale Flora des Körpers und stört das Gleichgewicht zwischen nützlichen Bakterien, die beispielsweise die Verdauung unterstützen, und schädlichen Bakterien. Auch der übermäßige Einsatz von Antibiotika in Intensivtierhaltungsbetrieben, insbesondere in Schweine- und Geflügelfarmen, wird als zunehmende Bedrohung angesehen. Wissenschaftler sagen, dass Antibiotikaresistenzen durch den Verzehr von Lebensmitteln zwischen Tieren und Menschen übertragen werden können, was die Notwendigkeit, unnötigen Einsatz von Antibiotika in der Landwirtschaft zu reduzieren, noch dringender macht. Der verantwortungsvolle Einsatz von Antibiotika in der Industrie und bewährte Verfahren für Patienten und Ärzte sind unerlässlich, um resistente Bakterienstämme heilbar und die Behandlung mit Antibiotika für die Patienten erschwinglich zu halten.

Wichtige Punkte

  • Antibiotikaresistenzen sind ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit.
  • Antibiotikaresistenzen werden durch den Missbrauch von Antibiotika verursacht, wie zum Beispiel durch übermäßigen Gebrauch, Missbrauch oder unterbrochene Behandlungen.
  • Lebensmittelindustrie, Ärzte und Patienten spielen eine Rolle bei der Minimierung der Ausbreitung von Resistenzen, indem sie sich an die gute Antibiotikapraxis halten.

Schlüsselbegriffe

  • Kurs von Antibiotika: ein Zeitraum der kontinuierlichen Behandlung mit einem Medikament.

Antibiotikaresistenz: So verhindern Sie den nächsten Notfall im Bereich der öffentlichen Gesundheit

Antibiotika sind ein wesentlicher Bestandteil der globalen Gesundheit. Durch das Abtöten oder Hemmen des Bakterienwachstums behandeln Antibiotika Infektionen wie Lungenentzündung, Staphylokokken und Tuberkulose. Durch die Vorbeugung von Infektionen ermöglichen sie wichtige medizinische Eingriffe wie Operationen und Chemotherapie. Bakterien werden jedoch zunehmend resistent gegen die gängigen Antibiotika, was in den USA jährlich zu schätzungsweise 34.000 Todesfällen führt. Unkontrolliert werden Antibiotikaresistenzen schwerwiegende Folgen für die öffentliche Gesundheit haben und bis 2050 jedes Jahr über 5 Millionen Todesfälle verursachen. Hauptursachen für diese Krise sind der Missbrauch bestehender Antibiotika und die langsame Entwicklung neuer Antibiotika. Um Anreize für einen verantwortungsvollen Umgang zu schaffen, initiieren Regierungen und Institutionen Bildungsprogramme, schreiben umfassende Programme zum Umgang mit Antibiotika in Krankenhäusern vor und finanzieren die Entwicklung von Schnelldiagnostik. Um neue Antibiotika auf den Markt zu bringen, finanzieren die US-Regierung und andere Nichtregierungsorganisationen wissenschaftliche Forschung zur Entwicklung von Antibiotika. Zusätzliche Anreize werden verfolgt, um die kommerzielle Rentabilität der Antibiotikaentwicklung zu verbessern und Arzneimittelentwickler vor den einzigartigen Herausforderungen des Antibiotikamarktes zu schützen . Mit gewissenhaften Bemühungen um einen verantwortungsvollen Umgang und die Entdeckung neuartiger Antibiotika können wir die weltweite Krankheitslast verringern, Geld sparen und Leben retten.

Antibiotika sind Medikamente, die Bakterien abtöten oder ihr Wachstum hemmen, und wir haben ihnen die 25-jährige Zunahme der amerikanischen Lebenserwartung im letzten Jahrhundert zu verdanken[1,2]. Im Jahr 1900 waren bakterielle Infektionen die drei häufigsten Todesursachen: Lungenentzündung, Tuberkulose und Durchfall/Enteritis[3]. Penicillin, das erste Antibiotikum, wurde 1928 entdeckt. Aber erst im Zweiten Weltkrieg, als verwundete Soldaten eher an Infektionen als an den Verletzungen selbst starben, erkannten die Regierungen das lebensrettende Potenzial von Penicillin[4]. Die US-Regierung begann durch beispiellose öffentliche, private und internationale Kooperationen mit der Entwicklung und Massenproduktion von Penicillin, was eine neue Ära der Antibiotika einleitete. Antibiotika werden heute verwendet, um eine Vielzahl von häufigen Infektionen wie Streptokokken, Meningitis, Tuberkulose, Tetanus, Harnwegsinfektionen und Lebensmittelvergiftungen zu behandeln. Sie ermöglichen auch medizinische Verfahren, die ansonsten ein hohes Infektionsrisiko mit sich bringen, wie invasive Operationen, Organtransplantationen und Chemotherapien[5]. Antibiotika sind jedoch keine „Einheitsgröße“, bestimmte Arten von Antibiotika sind nur gegen bestimmte Bakterienarten wirksam und alle Antibiotika sind gegen Viren unwirksam[6].

Antibiotika töten oder hemmen das Bakterienwachstum über verschiedene Wirkmechanismen, sie können die schützende Bakterienzellwand angreifen, die bakterielle Vermehrung stören oder die Produktion von Molekülen unterbrechen, die für das Überleben der Bakterien notwendig sind[7]. Bakterien vermehren und entwickeln sich jedoch schnell und verändern sich im Laufe der Zeit, um dem destruktiven Wirkmechanismus eines Antibiotikums zu widerstehen. In der Tat, je mehr wir Antibiotika verwenden, desto schneller entwickeln sich Bakterien, um diesen Antibiotika zu widerstehen. Wenn sich Bakterien vermehren, treten zufällige DNA-Mutationen auf. Die meisten zufälligen Mutationen haben keine Wirkung auf die Bakterien, aber manchmal verleiht eine Mutation den Bakterien eine besondere Fähigkeit, einem Antibiotikum zu widerstehen die Zelle. Wenn ein Antibiotikum auf Bakterien angewendet wird, stirbt der größte Teil der Bevölkerung, aber wenn eines der Bakterien eine dieser Resistenz-verleihenden Mutationen aufweist, überleben und vermehren sie sich weiter, bis die gesamte Bevölkerung resistent ist[5]. Der Einsatz von Antibiotika schafft daher Umgebungen, in denen Bakterien mit Antibiotikaresistenzmutationen eher überleben und sich vermehren, während anfällige Bakterien allmählich abgetötet werden.

Dies bedeutet, dass die Bakterien, die beim Menschen Infektionen verursachen, im Laufe der Zeit immer wahrscheinlicher gegen gängige Antibiotika resistent werden. Es ist wichtig zu beachten, dass Bakterien Antibiotikaresistenzen entwickeln – nicht Menschen. Aber wenn Menschen viele Antibiotika verwenden, verändern sie die Bakterienpopulation so, dass immer mehr Bakterien gegen diese Antibiotika resistent sind. Dies verdeutlicht die zweischneidige Natur des Antibiotika-Einsatzes: Antibiotika sind immens wertvoll, um unzählige Infektionen zu bekämpfen und medizinische Verfahren zu ermöglichen, aber je mehr wir sie verwenden, desto weniger wertvoll werden sie.

Heute nimmt die Antibiotikaresistenz mit alarmierender Geschwindigkeit zu. Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) schätzt, dass es in den USA jedes Jahr 3 Millionen antibiotikaresistente Infektionen gibt, die mindestens 34.000 Todesfälle verursachen[5]. Weltweit treten mindestens 700.000 Todesfälle aufgrund resistenter Infektionen auf, von denen die meisten bakteriell sind, die tatsächliche Zahl ist aufgrund schlechter Berichterstattung und Überwachung wahrscheinlich höher[8]. Die Aussicht auf weit verbreitete Antibiotikaresistenzen droht die Gesellschaft in ein postantibiotisches Zeitalter zu bringen, in dem Infektionen teurer und schwieriger zu behandeln sind. Dies gefährdet nicht nur die öffentliche Gesundheit, sondern auch die wirtschaftliche Stabilität des Gesundheitssystems[9] und die nationale Sicherheit[10].

Missbrauch und Überbeanspruchung von Antibiotika

Der übermäßige Gebrauch von Antibiotika trägt wesentlich zur schnellen Verbreitung antibiotikaresistenter Infektionen bei. Schätzungen zufolge verschreiben US-amerikanische Arztpraxen und Notaufnahmen jährlich etwa 47 Millionen unnötige Antibiotikakurse, was 30 % aller Antibiotika-Verschreibungen entspricht[12]. Viele Studien zeigen, dass selbst bei Erkrankungen, die Antibiotika erfordern, die vorgeschriebenen Zeitabläufe deutlich länger sind als die nationalen Leitlinien[13, 14].

Schnelldiagnostik und Antibiotika-Verordnung: Eine der Hauptursachen für den allgegenwärtigen Antibiotika-Übergebrauch ist der Mangel an schnellen Methoden zur Diagnose von Infektionen. Ärzte verlassen sich auf Tests, die normalerweise Tage bis Wochen dauern, um festzustellen, ob eine Infektion bakteriell ist und wenn ja, welche Antibiotika am wirksamsten sind. Ein so langes Warten kann für Patienten schädlich oder sogar tödlich sein[15]. Daher verschreiben Ärzte in der Regel breitwirksame Antibiotika, während sie wenig über die Art der Infektion wissen[15]. Dies kann Leben retten, aber wenn die Infektion durch ein Virus oder resistente Bakterien verursacht wird, werden die Antibiotika die Krankheit nicht behandeln und resistenten Stämmen eine Chance geben, sich weiter zu vermehren, wodurch die Patienten anfällig für zusätzliche Infektionen werden.

Mit wachsendem Bewusstsein in den letzten 5-10 Jahren, dass eine angemessene Verwendung von Antibiotika mit der aktuellen Diagnostik schwierig ist, haben die CDC, das National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) und die Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) gemeinsam Hunderte von von Millionen von Dollar an staatliche Gesundheitsämter, Unternehmen und Universitäten, um Schnelldiagnostik zu entwickeln[16]. BARDA und NIAID organisierten außerdem einen 20-Millionen-Dollar-Preis, die Antimicrobial Resistance Diagnostic Challenge[17], und finanzieren die globale gemeinnützige Organisation CARB-X, die 82,5 Millionen US-Dollar in 55 Projekte weltweit für die Erforschung von Antibiotikaresistenzen einschließlich der Diagnostik investiert hat[18] . Dieser Anstieg an Ressourcen und Finanzmitteln hat die schnelle Entwicklung der Diagnostik beschleunigt. Zum Beispiel finanzierte die NIAID die Entwicklung des FilmArray[19] von BioFire, der jetzt ein von der FDA zugelassener diagnostischer Test ist, der in den USA erhältlich ist[20]. In nur einer Stunde testet es Patientenproben auf verschiedene gängige Arten von Bakterien, Viren und Hefen, einschließlich antibiotikaresistenter [21].

Neue Diagnosetechnologien haben jedoch eine begrenzte Wirksamkeit, wenn sie die praktischen Kosten- und Ressourcenanforderungen nicht erfüllen. Der GeneXpert MTB/RIF-Test von Cepheid kann beispielsweise eine Tuberkulose-Infektion diagnostizieren und die Resistenz gegen Rifampicin, ein häufiges Antibiotikum gegen Tuberkulose, in 2 Stunden bestimmen[22]. Leider wurde es nicht so weit verbreitet wie ursprünglich erwartet[23], hauptsächlich weil die Ausrüstung 17.000 USD kostet, Schulungs- und Einrichtungskosten nicht eingerechnet[24]. Dies verdeutlicht ein weiteres großes Manko aktueller Diagnosetechnologien: eine hohe Infrastruktur im Gesundheitswesen und ein Kostenaufwand, der sie für viele Menschen unzugänglich macht.

Der breite Zugang zu Schnelldiagnostik ist nicht nur Fairness, sondern eine Notwendigkeit. Antibiotikaresistenzen werden in den USA ein Problem bleiben, solange sie aufgrund der unvermeidlichen intra- und internationalen bakteriellen Übertragung überall im Land oder auf der Welt ein Problem darstellen. Viele kürzlich entwickelte Schnelldiagnostiken kosten 100 bis 250 US-Dollar pro Test [25, 26]. Diese diagnostischen Innovationen sind vielversprechend und wertvoll, um einen Teil der Lücke in der Schnelldiagnostik zu schließen, aber ihre Vorteile werden von den meisten Krankenhäusern und Patienten weltweit nicht wahrgenommen werden, die sich teure High-Tech-Diagnoseinvestitionen nicht leisten oder unterstützen können. Die zunehmende institutionelle Förderung in den letzten 10 Jahren hat zu neuen Schnelldiagnostiken zur Identifizierung und Charakterisierung von Infektionen geführt, ein potenzieller Schritt zur Verringerung des Antibiotikamissbrauchs und der nachfolgenden Entwicklung von Antibiotikaresistenzen. Die Gewährleistung der Zugänglichkeit technologischer Verbesserungen ist jedoch für die Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen von wesentlicher Bedeutung.

Verschreibungspraktiken: Die Aktualisierung der Verschreibungsstandards und die Aufklärung des Gesundheitspersonals und der Patienten über den verantwortungsvollen Umgang mit Antibiotika ist ein weiterer wichtiger Schritt zur Verringerung des Übergebrauchs von Antibiotika. In den USA werden Patienten oft viel länger als nötig Antibiotika verschrieben. Zwei kürzlich durchgeführte Studien ergaben, dass 70 % der Patienten mit Nebenhöhlenentzündungen und 70 % der Erwachsenen, die mit einer Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, Antibiotika 3 oder mehr Tage länger als empfohlen erhielten [13, 14]. Dies rührt oft von der veralteten Überzeugung her, dass länger besser ist, um die Entwicklung und Verbreitung resistenter Bakterien zu verhindern. Tatsächlich ist das Gegenteil der Fall. Kürzere Antibiotika-Zyklen senken den Selektionsdruck zur Resistenzentwicklung. Dies wurde in einer Studie zum Einsatz von Antibiotika bei Kindern[27] veranschaulicht, in der Kinder, denen 5 Tage lang Amoxicillin zur Behandlung von Atemwegsinfektionen verschrieben wurde, weniger wahrscheinlich antibiotikaresistente Streptococcus pneumoniae in der Nasenpassage trugen als Gleichaltrige, die 10 Tage lang behandelt wurden. Es wurde auch festgestellt, dass diese Kinder weniger wahrscheinlich resistente Bakterien auf andere übertragen.

In vielen Fällen können übliche Antibiotika-Behandlungen verkürzt werden, ohne das Ergebnis zu beeinträchtigen. Eine Studie mit Lungenentzündungspatienten ergab, dass die 8-tägige Standardbehandlung mit Amoxicillin bei gleicher Symptomlinderung und weniger Nebenwirkungen auf nur 3 Tage verkürzt werden kann [28]. Ebenso kann die Behandlung einer beatmungsassoziierten Pneumonie effektiv von 14 auf 8 Tage verkürzt werden[29]. In einigen Fällen haben verkürzte Antibiotika-Zyklen sogar die Patientenergebnisse verbessert. Ein reduzierter Verlauf bei Harnwegsinfektionen von 14 Tagen auf 7 Tage ist nicht nur wirksam, sondern beugt auch Hefepilzinfektionen nach der Behandlung vor[30].

Da sich Wissenschaftler und Kliniker der Gefahren von Resistenzen bewusst werden, werden immer mehr Studien durchgeführt, um die Mindestmenge an Antibiotika zu bestimmen, die zur angemessenen Behandlung von Infektionen erforderlich ist. Die Infectious Diseases Society of America hat auch ihre Clinical Practice Guidelines aktualisiert, um den Ergebnissen Rechnung zu tragen, dass kürzere Behandlungspläne oft genauso wirksam sind, leichter einzuhalten sind und die Entwicklung und Verbreitung resistenter Bakterien reduzieren[31]. Performing
minimale wirksame Antibiotika-Behandlungsstudien sind kurzfristig kostspielig, aber notwendig, um Leitlinien sicher zu überarbeiten und langfristige Gesundheitskosten einzusparen.


URSACHEN DER ANTIBIOTIKA-WIDERSTANDSKRISE

Überbeanspruchung

Bereits 1945 schlug Sir Alexander Fleming Alarm wegen des Übergebrauchs von Antibiotika, als er warnte, dass die “öffentliche [das Medikament fordern und] … dann eine Ära des … des Missbrauchs einleiten wird.” 7 , 14 The Der übermäßige Gebrauch von Antibiotika treibt eindeutig die Entwicklung von Resistenzen an. 5 , 9 Epidemiologische Studien haben einen direkten Zusammenhang zwischen dem Antibiotikaverbrauch und der Entstehung und Verbreitung resistenter Bakterienstämme nachgewiesen. 10 Bei Bakterien können Gene von Verwandten geerbt oder von Nichtverwandten auf mobilen genetischen Elementen wie Plasmiden erworben werden. 9 Dieser horizontale Gentransfer (HGT) kann die Übertragung von Antibiotikaresistenzen zwischen verschiedenen Bakterienarten ermöglichen. 9 Resistenzen können auch spontan durch Mutation auftreten. 9 Antibiotika eliminieren arzneimittelempfindliche Konkurrenten und hinterlassen resistente Bakterien, die sich infolge natürlicher Selektion vermehren können. 9 Trotz Warnungen vor Übergebrauch werden Antibiotika weltweit zu häufig verschrieben. 10

In den USA zeigt die bloße Anzahl der verschriebenen Antibiotika, dass viel Arbeit getan werden muss, um den Einsatz dieser Medikamente zu reduzieren. 12 Eine Analyse der IMS Health Midas-Datenbank, die den Antibiotikaverbrauch basierend auf der Menge der in Einzelhandels- und Krankenhausapotheken verkauften Antibiotika schätzt, ergab, dass im Jahr 2010 22,0 Standardeinheiten (eine Einheit, die einer Dosis, dh einer Pille, Kapsel oder Ampulle) Antibiotika pro Person in den USA verschrieben. . 5 , 12 In einigen Bundesstaaten übersteigt die Zahl der verordneten Antibiotika-Behandlungen pro Jahr die Bevölkerungszahl und beträgt mehr als eine Behandlung pro Person und Jahr. 12

Antibiotika-Verschreibungen pro 1.000 Personen jeden Alters nach Bundesland, 2010 5

Die Häufigkeit, mit der Ärzte Antibiotika verschreiben, variiert stark von Bundesland zu Bundesland. Die Gründe für diese Abweichung werden untersucht und könnten auf Bereiche hinweisen, in denen Verbesserungen bei der Verschreibung von Antibiotika (weniger unnötige Verschreibungen) am hilfreichsten wären.

In vielen anderen Ländern sind Antibiotika nicht reguliert und rezeptfrei rezeptfrei erhältlich. 10 , 15 Dieser Mangel an Regulierung führt zu leicht zugänglichen, reichlich vorhandenen und billigen Antibiotika, was einen übermäßigen Gebrauch fördert. 15 Die Möglichkeit, solche Produkte online zu kaufen, hat sie auch in Ländern zugänglich gemacht, in denen Antibiotika sind geregelt. fünfzehn

Unangemessene Verschreibung

Auch falsch verordnete Antibiotika tragen zur Förderung resistenter Bakterien bei. 5 Studien haben gezeigt, dass in 30 bis 50 % der Fälle die Behandlungsindikation, die Wahl des Mittels oder die Dauer der Antibiotikatherapie falsch ist. 5, 18 Eine US-Studie berichtete, dass nur bei 7,6% von 17.435 Patienten, die mit ambulant erworbener Pneumonie (CAP) ins Krankenhaus eingeliefert wurden, ein Erreger definiert war. 14 Im Vergleich dazu konnten Forscher des Karolinska-Instituts in Schweden bei 89 % der Patienten mit CAP den wahrscheinlichen Erreger mithilfe molekulardiagnostischer Techniken (Polymerase-Kettenreaktion [PCR] und semiquantitative PCR) identifizieren. 14 Darüber hinaus haben sich 30 bis 60 % der auf Intensivstationen (Intensivstationen) verschriebenen Antibiotika als unnötig, unangemessen oder suboptimal erwiesen. 18

Falsch verschriebene Antibiotika haben einen fragwürdigen therapeutischen Nutzen und setzen Patienten möglichen Komplikationen einer Antibiotikatherapie aus. 11 Subinhibitorische und subtherapeutische Antibiotikakonzentrationen können die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen begünstigen, indem sie genetische Veränderungen wie Veränderungen der Genexpression, HGT und Mutagenese unterstützen. 8 Veränderungen der antibiotikainduzierten Genexpression können die Virulenz erhöhen, während eine erhöhte Mutagenese und HGT Antibiotikaresistenzen und -verbreitung fördern. 8 Es hat sich gezeigt, dass niedrige Antibiotikakonzentrationen zur Diversifizierung von Stämmen in Organismen beitragen, wie z Pseudomonas aeruginosa. 8 Es wurde auch gezeigt, dass subinhibitorische Konzentrationen von Piperacillin und/oder Tazobactam breite proteomische Veränderungen in Bacteroides fragilis. 8

Umfangreiche landwirtschaftliche Nutzung

Sowohl in den Industrieländern als auch in den Entwicklungsländern werden Antibiotika häufig als Wachstumsergänzungsmittel bei Nutztieren eingesetzt. 5, 10, 14 Schätzungsweise 80 % der in den USA verkauften Antibiotika werden bei Tieren verwendet, hauptsächlich um das Wachstum zu fördern und Infektionen vorzubeugen. 7, 12, 14 Die Behandlung von Nutztieren mit antimikrobiellen Mitteln soll die allgemeine Gesundheit der Tiere verbessern und zu höheren Erträgen und einem qualitativ hochwertigeren Produkt führen. fünfzehn

Die bei Nutztieren verwendeten Antibiotika werden vom Menschen mit der Nahrung aufgenommen. 1 Die Übertragung resistenter Bakterien auf den Menschen durch Nutztiere wurde erstmals vor mehr als 35 Jahren festgestellt, als sowohl bei Nutztieren als auch bei Landwirten hohe Raten von Antibiotikaresistenzen in der Darmflora festgestellt wurden. 14 In jüngerer Zeit haben molekulare Nachweismethoden gezeigt, dass resistente Bakterien bei Nutztieren über Fleischprodukte zum Verbraucher gelangen. 14 Dies geschieht durch die folgende Abfolge von Ereignissen: 1) Der Einsatz von Antibiotika bei lebensmittelliefernden Tieren tötet oder unterdrückt empfindliche Bakterien, wodurch antibiotikaresistente Bakterien gedeihen können 2) resistente Bakterien werden durch die Nahrungsversorgung auf den Menschen übertragen 3) diese Bakterien können verursachen Infektionen beim Menschen, die zu negativen gesundheitlichen Folgen führen können. 5

Der landwirtschaftliche Einsatz von Antibiotika wirkt sich auch auf das Umweltmikrobiom aus. 5 , 14 Bis zu 90 % der Antibiotika, die Nutztieren verabreicht werden, werden über Urin und Stuhl ausgeschieden und dann durch Dünger, Grundwasser und Oberflächenabfluss weit verbreitet. 5, 14 Darüber hinaus werden im Westen und Süden der USA Tetracycline und Streptomycin auf Obstbäume gesprüht, um als Pestizide zu wirken. 1 Diese Praxis trägt auch dazu bei, dass Mikroorganismen in der Umwelt wachstumshemmenden Stoffen ausgesetzt werden, wodurch die Umweltökologie verändert wird, indem der Anteil resistenter gegenüber anfälliger Mikroorganismen erhöht wird. 1

Antibakterielle Produkte, die zu Hygiene- oder Reinigungszwecken verkauft werden, können ebenfalls zu diesem Problem beitragen, da sie die Entwicklung von Immunitäten gegen Umweltantigene sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen einschränken können. 1 , 15 Folglich kann die Vielseitigkeit des Immunsystems beeinträchtigt werden, was möglicherweise die Morbidität und Mortalität aufgrund von Infektionen erhöht, die normalerweise nicht virulent wären. fünfzehn

Verfügbarkeit von wenigen neuen Antibiotika

Die Entwicklung neuer Antibiotika durch die Pharmaindustrie, eine Strategie, die in der Vergangenheit zur Bekämpfung resistenter Bakterien wirksam war, war aufgrund wirtschaftlicher und regulatorischer Hindernisse im Wesentlichen ins Stocken geraten ( Abbildung 3 ). 14 Von den 18 größten Pharmaunternehmen haben 15 den Antibiotika-Bereich aufgegeben. 14 Fusionen zwischen Pharmaunternehmen haben auch die Zahl und Vielfalt der Forschungsteams erheblich reduziert. 13 Die Antibiotikaforschung in der akademischen Welt wurde aufgrund von Finanzkürzungen aufgrund der Wirtschaftskrise zurückgefahren. 13

Anzahl der Zulassungen für neue antibakterielle Arzneimittel im Vergleich zu Jahresintervallen

Die Zahl der neu entwickelten und zugelassenen Antibiotika ist in den letzten drei Jahrzehnten stetig zurückgegangen (obwohl 2014 vier neue Medikamente zugelassen wurden), sodass weniger Möglichkeiten zur Behandlung resistenter Bakterien übrigbleiben.

* Medikamente sind auf systemische Wirkstoffe beschränkt. Daten mit freundlicher Genehmigung der CDC 5 und des FDA Center for Drug Evaluation and Research.

Die Entwicklung von Antibiotika gilt für die Pharmaindustrie nicht mehr als wirtschaftlich sinnvolle Investition. 14 Da Antibiotika für relativ kurze Zeiträume eingesetzt werden und oft heilend wirken, sind Antibiotika nicht so rentabel wie Medikamente zur Behandlung chronischer Erkrankungen wie Diabetes, psychiatrische Erkrankungen, Asthma oder gastroösophagealer Reflux. 1 – 3 , 13 , 14 Eine Kosten-Nutzen-Analyse des Office of Health Economics in London ergab, dass der Nettobarwert (NPV) eines neuen Antibiotikums nur etwa 50 Millionen US-Dollar beträgt, verglichen mit ungefähr 1 Milliarde US-Dollar für ein eingesetztes Medikament um eine neuromuskuläre Erkrankung zu behandeln. 14 Weil Medikamente gegen chronische Erkrankungen rentabler sind, investieren Pharmaunternehmen lieber in sie. 2

Ein weiterer Faktor, der dazu führt, dass die Entwicklung von Antibiotika wirtschaftlich nicht attraktiv ist, sind die relativ niedrigen Kosten für Antibiotika. Neuere Antibiotika kosten im Allgemeinen maximal 1.000 bis 3.000 US-Dollar pro Kurs im Vergleich zu einer Krebs-Chemotherapie, die Zehntausende von US-Dollar kostet. 2 , 3 , 13 , 14 Die Verfügbarkeit, die einfache Anwendung und die allgemein niedrigen Kosten von Antibiotika haben auch dazu geführt, dass die Kostenträger und die Öffentlichkeit einen geringen Wert empfinden. 13

Darüber hinaus raten Mikrobiologen und Spezialisten für Infektionskrankheiten zu Zurückhaltung beim Einsatz von Antibiotika. 13 Daher halten Ärzte nach der Markteinführung eines neuen Antibiotikums 𠅊nstatt es sofort zu verschreiben—, diesen neuen Wirkstoff aus Angst, Arzneimittelresistenzen zu fördern, nur für die schlimmsten Fälle in Reserve, und sie verschreiben weiterhin ältere Wirkstoffe, die eine vergleichbare Wirksamkeit gezeigt haben . 1 , 2 Daher werden neue Antibiotika oft als Medikamente der „clast-line“ zur Bekämpfung schwerer Krankheiten behandelt. 1 , 2 Diese Praxis führt zu einem geringeren Einsatz neuer Antibiotika und einer geringeren Kapitalrendite. 13

Wenn schließlich neue Wirkstoffe eingesetzt werden, ist das Auftreten von Resistenzen nahezu unvermeidlich. 2 Da jedoch die bakterielle Evolution ungewiss ist, ist der Zeitplan für die Entwicklung von Resistenzen unvorhersehbar. 2 Ein Hersteller, der hohe Summen in die Entwicklung von Antibiotika investiert, kann daher feststellen, dass der Gewinn vorzeitig geschmälert wird, wenn sich Resistenzen gegen ein neues Antibiotikum entwickeln. 2 Die wirtschaftliche Unsicherheit im Zusammenhang mit der Großen Rezession hat sich auch auf die Endverbraucher von Antibiotika ausgewirkt. 2 Industrieländer mit gut finanzierten Gesundheitssystemen haben Sparmaßnahmen ergriffen, während Entwicklungsländer wie China und Indien immer noch eine große Bevölkerungsgruppe haben, die sich teure neue Medikamente nicht leisten kann. 2 Als zusätzliche Komplikation sind die meisten Antibiotika derzeit patentfrei und werden von Generikaherstellern geliefert. 3 Das Ergebnis ist der Zugang zu billigen und allgemein wirksamen Medikamenten, was für die Öffentlichkeit gut ist. Der Nachteil ist jedoch, dass viele Kostenträger erwarten, dass alle Antibiotika ähnlich teuer sind – selbst neue Wirkstoffe, die gegen multiresistente (MDR) Krankheitserreger abzielen. 3

Aufgrund dieser Faktoren befürchten viele große Pharmaunternehmen, dass die Millionen von US-Dollar, die für die Entwicklung eines neuen Antibiotikums erforderlich wären, ausbleiben könnten. 1, 2, 13 Die Infectious Diseases Society of America (IDSA) berichtete, dass sich 2013 nur wenige antibakterielle Wirkstoffe in Phase 2 oder 3 der Entwicklung befanden. 11, 14 Insbesondere stellte die IDSA fest, dass inakzeptabel wenige Wirkstoffe mit Aktivität gegen neu auftretende, weitgehend resistente gramnegative Bakterien wie Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, und Acinetobacter baumannii, wurden entwickelt. 11 Pharmaunternehmen haben auch ein aktiveres Interesse an der Entwicklung von Antibiotika gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) statt gramnegativer Erreger. 2 Die wahrscheinlichste Erklärung für dieses Ungleichgewicht ist, dass MRSA weltweit ein großes Problem darstellt, während der Markt für die Behandlung gramnegativer Organismen kleiner und etwas unberechenbarer ist, da schnell Resistenzen erworben werden. 2

Regulatorische Barrieren

Selbst für Unternehmen, die die Entdeckung neuer Antibiotika optimistisch verfolgen, ist die behördliche Zulassung oft ein Hindernis. 2 , 13 Zwischen 1983 und 2007 ist die Zahl der Neuzulassungen von Antibiotika deutlich zurückgegangen. 2 Zu den festgestellten Schwierigkeiten bei der Erlangung einer behördlichen Zulassung gehören: Bürokratie, fehlende Klarheit, Unterschiede bei den Anforderungen an klinische Studien zwischen den Ländern, Änderungen der regulatorischen und Zulassungsvorschriften und ineffektive Kommunikationskanäle. 13

Änderungen der Standards für das Design klinischer Studien, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) in den letzten zwei Jahrzehnten vorgenommen wurden, haben klinische Studien mit Antibiotika zu einer besonderen Herausforderung gemacht. 3 Studien, in denen Antibiotika mit Placebo verglichen werden, gelten als unethisch, daher sollen Studien die Nichtunterlegenheit neuer Wirkstoffe gegenüber bestehenden Arzneimitteln innerhalb eines variierenden statistischen Spielraums nachweisen. 3 Dies erfordert eine große Probenpopulation und folglich hohe Kosten, was die Entwicklung von Antibiotika unwirtschaftlich und unattraktiv macht. 3 , 13 Während kleine Unternehmen eingegriffen haben, um die Lücke in der Antibiotika-Forschung und -Entwicklung zu schließen, die früher von großen Pharmaunternehmen besetzt war, können die Komplexität und die hohen Kosten der klinischen Phase-3-Studien die finanziellen Mittel dieser Unternehmen übersteigen. 13 Im Dezember 2014 erwarb Merck jedoch das kleine Antibiotika-Forschungsunternehmen Cubist Pharmaceuticals, das die Studie und Zulassung neuer Antibiotika künftig beschleunigen soll. 19

Shlaes und Moellering haben diskutiert, wie eine Änderung der Anforderungen an Studiendesigns einen signifikanten Einfluss auf den Umfang und damit die Kosten der Durchführung klinischer Studien haben kann. 2 Obwohl in diesem Bereich noch mehr Arbeit geleistet werden muss, hat die FDA im Jahr 2013 Leitlinien herausgegeben, die die erforderliche klinische Studie für akute bakterielle Infektionen der Haut und der Hautstruktur geändert haben. 20 Diese Änderungen umfassten neue Definitionen des Krankheitszustands und der Endpunkte, einen Zeitplan für die Bewertung der Endpunkte, Leitlinien zum Ein- und Ausschluss von Patienten sowie unterstützende Beweise und statistische Begründungen für die vorgeschlagenen Nichtunterlegenheitsgrenzen. 20 Obwohl noch im Entwurfsstadium, wurden die aktualisierten Leitlinien in einigen klinischen Studien übernommen und dienen als Diskussionsgrundlage für weitere Verbesserungen des Studienprotokolls. 20

Um die Weiterentwicklung und Verfügbarkeit von Antibiotika zu gewährleisten, sind zusätzliche neue regulatorische Ansätze erforderlich. 2 Die IDSA hat einen neuen Zulassungsweg für Antibiotika mit begrenzter Population (LPAD) vorgeschlagen, der positive öffentliche Kommentare von FDA-Beamten hervorgerufen hat. 14 Dieses Modell würde wesentlich kleinere, kostengünstigere und schnellere klinische Studien ermöglichen. 14 Im Gegenzug für eine behördliche Zulassung auf der Grundlage kleinerer klinischer Studien würde das Antibiotikum eine sehr enge Indikation erhalten, die sich nur auf Hochrisikopatienten konzentriert, bei denen der Nutzen nachweislich die Risiken überwiegt. 14 Solche eingeschränkten Zulassungen gibt es bereits in anderen Situationen, beispielsweise bei Orphan Drugs zur Behandlung seltener Krankheiten. 2 , 13


Prävention und Kontrolle

Antibiotikaresistenzen werden durch den Missbrauch und den übermäßigen Gebrauch von Antibiotika sowie durch schlechte Infektionsprävention und -kontrolle beschleunigt. Auf allen Ebenen der Gesellschaft können Schritte unternommen werden, um die Auswirkungen zu verringern und die Ausbreitung von Widerstand zu begrenzen.

Einzelpersonen

Um die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen zu verhindern und zu kontrollieren, können Einzelpersonen:

  • Verwenden Sie Antibiotika nur, wenn sie von einem zertifizierten Arzt verschrieben wurden.
  • Verlangen Sie niemals Antibiotika, wenn Ihr Gesundheitspersonal sagt, dass Sie es nicht brauchen.
  • Befolgen Sie immer die Ratschläge Ihres Gesundheitspersonals, wenn Sie Antibiotika verwenden.
  • Teilen oder verwenden Sie niemals übrig gebliebene Antibiotika.
  • Beugen Sie Infektionen vor, indem Sie sich regelmäßig die Hände waschen, Speisen hygienisch zubereiten, engen Kontakt zu Erkrankten vermeiden, Safer Sex praktizieren und Impfungen auf dem neuesten Stand halten.
  • Bereiten Sie Lebensmittel hygienisch zu, gemäß den WHO Five Keys to Safer Food (sauber halten, roh und gekocht trennen, gründlich kochen, Lebensmittel bei sicheren Temperaturen aufbewahren, sauberes Wasser und saubere Rohstoffe verwenden) und Lebensmittel wählen, die ohne den Einsatz von Antibiotika hergestellt wurden Wachstumsförderung oder Krankheitsprävention bei gesunden Tieren.

Politische Entscheidungsträger

Um die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen zu verhindern und zu kontrollieren, können politische Entscheidungsträger:

  • Gewährleistung eines soliden nationalen Aktionsplans zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen.
  • Verbessern Sie die Überwachung antibiotikaresistenter Infektionen.
  • Stärkung von Richtlinien, Programmen und Umsetzung von Maßnahmen zur Infektionsprävention und -kontrolle.
  • Die angemessene Verwendung und Entsorgung von Qualitätsarzneimitteln regulieren und fördern.
  • Informieren Sie sich über die Auswirkungen von Antibiotikaresistenzen.

Gesundheitsexperten

Um die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen zu verhindern und zu kontrollieren, können Angehörige der Gesundheitsberufe:

  • Verhindern Sie Infektionen, indem Sie sicherstellen, dass Ihre Hände, Instrumente und die Umgebung sauber sind.
  • Verschreiben und verabreichen Sie Antibiotika nur bei Bedarf gemäß den aktuellen Richtlinien.
  • Melden Sie Antibiotika-resistente Infektionen an Überwachungsteams.
  • Sprechen Sie mit Ihren Patienten über die richtige Einnahme von Antibiotika, Antibiotikaresistenzen und die Gefahren des Missbrauchs.
  • Sprechen Sie mit Ihren Patienten über die Vorbeugung von Infektionen (z. B. Impfung, Händewaschen, Safer Sex und Bedecken von Nase und Mund beim Niesen).

Gesundheitsindustrie

Um die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen zu verhindern und zu kontrollieren, kann die Gesundheitsindustrie:

Landwirtschaftssektor

Um die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen zu verhindern und zu kontrollieren, kann die Landwirtschaft:

  • Geben Sie Antibiotika nur unter tierärztlicher Aufsicht an Tiere.
  • Verwenden Sie keine Antibiotika zur Wachstumsförderung oder zur Vorbeugung von Krankheiten bei gesunden Tieren.
  • Impfen Sie Tiere, um den Bedarf an Antibiotika zu reduzieren, und verwenden Sie, wenn verfügbar, Alternativen zu Antibiotika.
  • Promote and apply good practices at all steps of production and processing of foods from animal and plant sources.
  • Improve biosecurity on farms and prevent infections through improved hygiene and animal welfare.

Self-Medication

Some patients take controlled substances that have been prescribed for specific conditions, such as sedatives for panic attack disorder, in order to obtain other benefits: to induce sleep, reduce anxiety from stressful life circumstances, elevate their mood when depressed, or provide additional energy. This behavior is a form of self-medication and has also been termed 𠇌hemical coping” [16]. Patients who engage in chemical coping may develop tolerance to the other effects of the sedative more rapidly than to the therapeutic effect for which it was prescribed, leading to dose escalation. Increases in emotional stress (disputes with family or friends, professional pressures, or financial worries) can heighten a patient’s sensitivity to discomfort from anxiety symptoms, leading to increased consumption of controlled substance medications [17]. However, this is not the same as addiction or intentional malingering. Presentations of intentional malingering may include exaggerating symptoms of anxiety or insomnia resisting access to outside medical records deterioration or exacerbation of symptoms when medication dose is due to be reduced a significant number of tests, consults, and treatments have been performed with little success non-compliance with diagnostic or treatment recommendations or evidence from tests disputes information provided by the patient.

The patient in Case 1 has significantly escalated her dose of short-acting benzodiazepine (alprazolam) to self-medicate her symptoms of anxiety and depression. She does not abuse alcohol or illicit drugs and is not seeking euphoric effects. She has poor coping skills and minimal support, so she uses the available sedative to alter her mood. However, this has not significantly improved her depression or anxiety overall, and she has experienced some consequences of her sedative misuse (blackouts). A short-acting benzodiazepine is not an appropriate treatment of depression, especially when this patient is escalating the dose to attempt to achieve some symptom relief despite increased tolerance.

Chemical coping behavior is challenging for physicians to address. Somatization of psychological distress into physical symptoms is pervasive in medical practice [18], and the boundary between physical and mental distress is not clearly distinct for many patients. Use of prescribed sedatives becomes a reliable coping skill, but it is maladaptive. The challenge for the treating physician is to help patients identify the underlying (often subconscious) reasons for reliance on other inappropriate effects of the medication and then help the patient begin the process of developing new coping skills for dealing with symptoms of anxiety and depression. Utilization of specific antidepressant medications can be very effective as a way to shift the focus away from inappropriate use of sedatives toward treatment of the underlying condition. The selective serotonin reuptake inhibitors are safe, not prone to misuse, and can be accompanied by cognitive-behavioral therapy for long-term treatment of comorbid psychiatric diagnoses.


A cross-sectional study on antibiotic prescription in a teaching hospital in Ghana

Introduction: Antibiotic misuse is the paramount factor for antibiotic resistance. Tamale Teaching Hospital (TTH), located in Ghana's Northern Region, is the biggest tertiary hospital in the Northern half of the country and consequently one of the biggest prescribers of antibiotics. Understanding the use of antibiotics in the TTH and providing information that could be inferred to develop strategies for antibiotic prescription is of extreme importance in this era of multiple and pan-resistant strains of pathogenic microorganisms.

Methoden: A cross-sectional study on the use of antibiotics at TTH in the Northern region of Ghana was performed. Data were collected by reviewing 10% of patients' files from January to June 2015 and then assessed for its appropriateness against the criteria based on the British National Formulary (BNF) 2015 and BNF children 2013-2014. Results were expressed in frequencies and percentages.

Ergebnisse: A total of 617 patients' records were included in this study. Up to 385 cases of different antibiotic misuse were found, comprising of 335 errors in prescriptions and 50 non-completed treatments. The most common prescription error was made on treatment duration (29.6%). The potential interactions were 16.7%.

Abschluss: The study revealed a high burden of antibiotics misuse in TTH. This suggests a need for the development of an antibiotic stewardship programme for the hospital.

Schlüsselwörter: Ghana Tamale Teaching Hospital Use of antibiotics public health.


Prevalence and Diversity of Antibiotic Resistance Genes in Swedish Aquatic Environments Impacted by Household and Hospital Wastewater

Antibiotic-resistant Enterobacteriaceae and non-lactose fermenting Gram-negative bacteria are a major cause of nosocomial infections. Antibiotic misuse has fueled the worldwide spread of resistant bacteria and the genes responsible for antibiotic resistance (ARGs). There is evidence that ARGs are ubiquitous in non-clinical environments, especially those affected by anthropogenic activity. However, the emergence and primary sources of ARGs in the environment of countries with strict regulations for antibiotics usage are not fully explored. The aim of the present study was to evaluate the repertoire of ARGs of culturable Gram-negative bacteria from directionally connected sites from the hospital to the wastewater treatment plant (WWTP), and downstream aquatic environments in central Sweden. The ARGs were detected from genomic DNA isolated from a population of selectively cultured coliform and Gram-negative bacteria using qPCR. The results show that hospital wastewater was a reservoir of several class B β-lactamase genes such as bla IMP-1 , bla IMP-2, und bla OXA-23, however, most of these genes were not observed in downstream locations. Moreover, β-lactamase genes such as bla OXA-48, bla CTX-M-8, und bla SFC-1, bla V IM-1, und bla V IM-13 were detected in downstream river water but not in the WWTP. The results indicate that the WWTP and hospital wastewaters were reservoirs of most ARGs and contribute to the diversity of ARGs in associated natural environments. However, this study suggests that other factors may also have minor contributions to the prevalence and diversity of ARGs in natural environments.

Schlüsselwörter: VIM-1 antimicrobial resistance gene co-occurrence carbapenemase enterobacteriaceae extended-spectrum beta-lactamase surface water urban wastewater.

Figuren

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Illustration of the sample sites along the wastewater system in Örebro city, Sweden.…

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Ebenen von E coli and other coliform bacteria in wastewaters and recipient environmental…

The number of antibiotic resistance…

The number of antibiotic resistance genes (ARGs) detected from wastewater and environmental waters…

Venn diagram of antibiotic-resistance genes…

Venn diagram of antibiotic-resistance genes detected in the hospital wastewater, wastewater treatment plant…

Non-metric multidimensional scaling plot displaying…

Non-metric multidimensional scaling plot displaying similarities between ARG profiles of hospital wastewater, WWTP…

Network plot showing co-occurrence of…

Network plot showing co-occurrence of ARGs detected in wastewater and environmental water samples…


HEALTHCARE-ACQUIRED INFECTIONS: HOSPITALS AS A BREEDING GROUND FOR ANTIMICROBIAL RESISTANCE

Autoren

Mitgliedschaften

Hospitalized populations are more likely to be colonized or infected with resistant microorganisms compared with community populations (Datta, 1969 McGowan et al., 1974). This association of acute care hospitalization with antimicrobial resistance was recognized soon after the introduction of antimicrobial therapy (McGowan et al., 1975). Widespread outbreaks of penicillin-resistant Staphylococcus aureus in the late 1950s reinforced this observation (LaForce, 1993). Repeatedly, review articles from 20� years ago identified the problem and the association of resistance with widespread empiric antimicrobial use (Jackson, 1979 Weinstein and Kabins, 1981 McGowan, 1983).

While antimicrobial resistance is more frequent in acute care hospitals, the prevalence of resistance across hospitals is highly variable. Some of this variability mirrors geographic variation in prevalence of resistant organisms. Large hospitals providing tertiary care and teaching hospitals have a higher prevalence of resistance than smaller community hospitals and have repeatedly been the site where new resistance is first described. This is the experience of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) emergence in U.S. hospitals (Haley et al., 1982), and was repeated in the 1990s with the emergence of vancomycin resistant enterococci (VRE) (Fridkin et al., 2001).

Determinants of Resistance

The high prevalence of antimicrobial resistance in acute care facilities, and repeated emergence of new resistance, is attributable to both patient and facility characteristics (see Table 5-2). Persons at highest risk of acquiring infection are found in hospitals. These include patients at extremes of age with biologically impaired immune systems, such as premature neonates and the very old. Other patients have acquired immunodeficiency, which is often therapeutically induced. These include the increasing numbers of solid organ and bone marrow transplant patients and profoundly neutropenic patients, as well as patients with severe trauma or extensive burns. These highest risk patients are primarily cared for in large, tertiary care, teaching hospitals. Hospitalized patients experience repeated interventions for monitoring or therapy which further impair normal host defenses and increase the risk of infection. Indwelling urethral catheters, central vascular lines, endotracheal tubes, and surgical wounds permit access of microorganisms to normally sterile body sites. Recent evolution in health care delivery with shortened hospital stay and increased patient acuity means patients now hospitalized are at even greater risk for infection.

TABLE 5-2

Variables Which Promote the Emergence and High Prevalence of Resistant Organisms in Acute Care Facilities.

Intense antimicrobial use in acute care facilities ensures that infections, when they occur, are likely to be with an organism of increased resistance. From 30 to 50 percent or more of patients admitted to an acute care facility receive prophylactic or therapeutic systemic antimicrobials. In very high risk populations, such as intensive care unit patients or bone marrow or solid organ transplant units, virtually all patients receive antimicrobial therapy which is usually broad-spectrum and often more than one agent. There is also substantial topical antimicrobial use for burns and other skin lesions, although use of topical agents is not well described. The intensity of antimicrobial use has been repeatedly correlated with the emergence and prevalence of antimicrobial resistant organisms in the individual patient, and within the hospital unit or facility as a whole (McGowan, 1983 Fridkin et al., 2001).

Institutionalization increases the frequency of transmission of organisms among patients through a shared environment, equipment, and staff. Transmission may be airborne, as in the case of multiply drug resistant tuberculosis, from a point source such as contaminated equipment, or by direct or indirect contact through a contaminated environment or on the hands of staff. The likelihood of a patient acquiring a resistant organism correlates with the prevalence of resistant organisms in other patients in the unit or facility (Bonten et al., 1998). The frequency of antimicrobial resistance is highest in special care units such as intensive care units, burn units, or transplant units where severely ill patients, multiple invasive devices, intense antimicrobial use, and close spatial clustering combine.

Acquisition of Antimicrobial Resistance

An antimicrobial resistant organism may be acquired by emergence of resistance in endogenous flora, or by acquisition from other patients and the environment. Emergence from endogenous flora has been frequently reported among gram-negative organisms with inducible beta-lactamases and in Pseudomonas aeruginosa. A recent important example is the emergence of glycopeptide intermediate MRSA (GISA). These strains have usually developed in patients with persistent or relapsing MRSA infection associated with foreign bodies such as hemodialysis catheters which have not been removed, and after prolonged vancomycin therapy.

An organism may be transmitted from another patient in an outbreak setting where an increased number of cases is observed, or as endemic transmission where a continuing, stable, number of cases occur. A patient may also acquire a resistant organism, such as an aminoglycoside resistant S. marcescens, and the genetic resistance elements may be transferred to other colonizing flora resulting in resistance in other species such as K. pneumoniae oder E coli (McGowan, 1983 Alford and Hall, 1987).

There is overlap between these two types of acquisition. Once a patient develops endogenous resistance, the strain may be transmissible to other patients, leading to an outbreak or endemic colonization or infection with the resistant organism. Organisms which may initially cause outbreaks, such as MRSA and VRE, may subsequently become endemic in the facility.

Impact of Antimicrobial Resistance

Studies repeatedly report that acquisition of an antimicrobial resistant infection is associated with negative outcomes for the patient and the facility (Holmberg et al., 1987). These include increased mortality, increased morbidity, increased length of stay, and increased costs due, at least partly, to the need for more costly alternative antimicrobial therapy and infection control interventions.

While the conclusion that antimicrobial resistance in acute care facilities has negative impacts is valid, there are some methodologic concerns with studies measuring outcomes. Antimicrobial resistant organisms are not usually of greater virulence, so increased morbidity or mortality will result only if initial antimicrobial therapy not effective for the infecting organism is given. Where empiric therapy is effective for the resistant organism, excess morbidity or mortality would not occur. This concern certainly drives increasing use of broader spectrum empiric antimicrobial therapy, which is costly, but this practice also means that morbidity and mortality due to resistant organisms in acute care facilities in developed countries remains limited.

Patient colonization or infection with a resistant organism is not random. Patients from whom resistant organisms are isolated are characterized by a greater risk of infection due to underlying disease and immunosuppression, have received more antimicrobial therapy, and have longer hospital stays because of their illness or complications of therapy. These same characteristics identify patients with a greater likelihood of mortality, morbidity, prolonged length of stay, and cost of hospitalization irrespective of the presence of an antimicrobial resistant organism. Thus, there are substantial potential biases in any study of outcomes attributable to antimicrobial resistance. This partially explains the wide variation in impacts of resistant organisms reported in different studies. For case-control studies, differences in outcomes between patients with and without infections with antimicrobial resistant organisms become less marked as matching of case and control patients becomes more rigorous (Howard et al., 2001).

The major negative impact of antimicrobial resistance is, in fact, only a potential risk. With increasing acquisition of resistance, an organism not susceptible to any available antimicrobial therapy will evolve. This is of greatest concern for common, virulent, organisms such as S. aureus und E coli, which are important bacterial pathogens in both hospitals and the community. The likelihood, time course, and costs of such a development cannot currently be estimated.

Containment of Antimicrobial Resistance

Concerns about antimicrobial resistance have been repeatedly raised over many decades, and recommendations to limit progression have been made (McGowan, 1983 Goldman et al., 1996 Schlaes et al., 1997). The two major interventions are infection control to prevent transmission, and limitation of antimicrobial use. A recent consensus statement notes that all previous efforts have failed, and views this as a failure of leadership by both administration and medical staff who have not taken ownership of the problem (Goldman et al., 1996).

Infection Control

Infection control programs are effective in preventing hospital infections (Scheckler et al., 1998). These programs are essential for safe patient care and risk management in acute care facilities, regardless of the presence of antimicrobial resistance. Important activities include surveillance, outbreak investigation and control, patient care practices such as isolation, handwashing and barriers, and sterilization and disinfection of equipment. Hospital infection control activity should also decrease antimicrobial resistant infections and colonization.

Perhaps the evidence most strongly supporting efficacy of infection control in controlling antimicrobial resistance is found in reports of control of outbreaks of antimicrobial resistant strains. Over 200 such outbreaks have been reported since 1970 (Nicolle, 2001). The organisms most frequently described are MRSA, aminoglycoside resistant or extended spectrum beta-lactamase (ESBL) producing enterobacteriaceae, VRE, and Acinetobacter spp. Outbreak investigation and control was reported to eradicate or control infections and colonization with the outbreak strain in 80 to 90 percent of episodes. A common theme, however, is that initial infection control interventions of education, intensified handwashing, and barrier precautions did not achieve control. Further measures such as cohorting, closing units to new admissions, antiseptic handwashing, and either antimicrobial restriction or specific intensified antimicrobial use were required to achieve control.

While this experience is compelling evidence for the effectiveness of infection control, there are limitations to acknowledge. A substantial publication bias is likely, as reports describing a successful outcome will more often be submitted for publication. The majority of reports originate from academic tertiary care centers, where there may be increased resources and expertise for infection control. The durability of a successful outcome is usually not known. Many facilities may have initial success with eradicating MRSA and VRE, but subsequently have re-emergence with endemic transmission established. Studies are also noncomparative, and describe multiple interventions. Thus, the effectiveness of a specific intervention cannot be evaluated. A final observation is that the antimicrobial resistant phenotype is a unique marker for organism identification which facilitates early outbreak recognition. Seen from this perspective, antimicrobial resistance may make infection control interventions more effective.

The efficacy of infection control interventions in limiting endemic antimicrobial resistance is less clear. The most convincing reports supporting efficacy are from Europe, where some facilities have only recently changed practice from a hygienic model of infection control to one based on infection surveillance. When multifaceted control programs including screening, staff education, intensified barrier precautions, and intensified handwashing have been newly implemented in intensive care units with a high prevalence of resistance, decreased prevalence and incidence of infection and colonization with MRSA and ESBL producing organisms has been reported (Cosseron-Zerbib et al., 1998 Harbath et al., 2000 Souwein et al., 2000). These approaches, however, have been standard practice for most North American facilities. An increasing prevalence of MRSA and VRE has been observed despite appropriate continuing infection control practice (Goetz and Muder, 1992 Brooks et al., 1998). Infection control interventions may have delayed and limited resistance expansion, but cannot prevent establishment or progression altogether.

Another element of infection control practice is antimicrobial use to prevent infection. There is a trade-off, however, between prevention of infection, and the induction of even more antimicrobial resistance, especially among colonizing organisms (Flynn et al., 1987 Terpstra et al., 1999). This trade off is usually considered acceptable where valid clinical trials have documented improved patient outcomes. This is the case for appropriate prophylactic antimicrobial use for selected clean and clean-contaminated surgical procedures. More problematic is the widespread use of topical mupirocin for eradication of MRSA colonization. Widespread mupirocin use for preventing MRSA colonization has repeatedly been followed by emergence of mupirocin-resistant MRSA strains (Miller et al., 1996). Use of prophylactic antimicrobials, even when appropriate, contributes to the larger problem of antimicrobial resistant organisms within acute care facilities.

Finally, despite development of multifaceted national guidelines for control of selected high profile resistant organisms, the prevalence of these antimicrobial resistant organisms has continued to increase. The ongoing MRSA outbreak in Britain (Austin and Anderson, 1999) and the continuing spread of VRE in the United States (CDC, 1999) are examples. While incomplete application of national recommendations at the institutional level may explain this failure, it must be appreciated that there are limitations in what infection control interventions, by themselves, may achieve in limiting emergence and dissemination of important resistant organisms in acute care facilities.

Antimicrobial Use Strategies

Throughout the United States in the 1970s and early 1980s tertiary care institutions repeatedly reported large, continuing outbreaks with aminoglycoside resistant gram-negative organisms (McGowan, 1983 Alford and Hall, 1987). Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa were the most common organisms, and burn units were often identified as the source. Intensification of infection control measures had partial success in controlling this resistance in some facilities, but other institutions reported no improvement despite repeated and varied interventions (Alford and Hall, 1987). From the mid-1980s, however, these organisms were no longer identified as a significant problem in acute care facilities. This apparent spontaneous disappearance of widespread, important resistance likely resulted from changes in antimicrobial use with introduction of alternate gram-negative agents, and burn wound management with more rapid covering of the burn wound surface. Most important, however, was likely discontinuing the widespread use of topical aminoglycosides for burn wound prophylaxis. This is an example of how modifications in antimicrobial use may be a powerful determinant in limiting even widespread resistance.

Several activities to optimize antimicrobial use have been suggested (see Table 5-3) (Marr et al., 1988 Goldman et al., 1996 Schlaes et al., 1997). Despite the prominence of the concerns with antimicrobial resistance and continuing attention to this issue, there is limited systematic comparative evaluation of the efficacy of the proposed interventions. Educational strategies have, in fact, repeatedly been shown to have little long-term impact. Even optimal antimicrobial use in an acute care facility may not limit antimicrobial resistance given the large numbers of patients, especially in high risk units, who require antimicrobial therapy for legitimate clinical indications. The continuing approach to management of antimicrobial resistant organisms within acute care facilities is, in fact, ever-intensified use of broad-spectrum antimicrobials to 𠇌over” ever-expanding antimicrobial resistance.

TABLE 5-3

Recommendations Suggested for Optimizing Antimicrobial Use in Acute Care Facilities.

One study relevant to antimicrobial use and restriction described an outbreak of Klebsiella aerogenes in a neurosurgical unit in Britain from 1966 to 1968 (Price and Sleigh, 1970). Patients on this unit routinely received prophylactic cloxacillin for a continuing outbreak of penicillin-resistant S. aureus, and prophylactic ampicillin to prevent meningitis with cerebrospinal fluid leaks. Widespread colonization and infection with K. aerogenes emerged, including uniformly fatal cases of meningitis. The initial response to controlling this outbreak was intensification of infection control interventions including cohorting or placing patients in private rooms, and high dose colistin therapy to prevent and eradicate colonization. These strategies had minimal impact, and deaths from K. aerogenes meningitis continued. The draconian intervention of removal of all antimicrobial agents for either prophylaxis or therapy was then undertaken. There was a prompt and sustained disappearance of the outbreak strain, and during the subsequent four months while no antimicrobials were used there were no further cases of meningitis. Complete withdrawal of antimicrobial therapy is, of course, an intervention of the last resort and not an option which could currently be entertained for most acute care units. However, this study is intriguing in suggesting aggressive antimicrobial control may have profound and unpredicted impacts.

Forschungsbedarf

Antimicrobial resistance in acute care facilities is a large and complex issue. Despite identification of this problem immediately after antimicrobial use became widespread, and continuous attention, the problem is greater today than ever. This is, in part, the price for the remarkable advances in antimicrobial agents, which have allowed prevention and treatment of infections in highly compromised patients, leading to even more vulnerable populations. To address the problem now, interventions known to be effective must be rigorously applied, and continuing, targeted, systematic evaluation of potential effective interventions must be pursued. Some issues for further research and evaluation have been identified in the previous discussion of infection control and antimicrobial use. There are several other approaches that require intensive study.

Knowledge of the basic science of nosocomial transmission and pathogens is incomplete. Some strains of MRSA disseminate widely and rapidly, whereas other strains in the same environment are not transmitted among patients. Organism characteristics determining transmission in a facility are not known. The 𠇋ig four” nosocomial infections of urinary tract, surgical site, ventilator-associated pneumonia, and central line are all primarily associated with foreign materials. A more complete understanding of interactions between the organism, the device, and the host will be essential to understand these infections, and associated resistance development.

Another need is development of rapid, reliable diagnosis to identify the presence of infection, the specific infecting organism, and antimicrobial susceptibilities. Diagnostic precision is the key to effectively modifying the current approach of widespread empiric antimicrobial use in ill patients with suspected infections. Without this improved diagnostic capability, it is not realistic to expect to modify current antimicrobial practices. A further need is development of materials resistant to colonization by organisms to limit infection and colonization with antimicrobial resistant organisms on medical devices. Given the prominent role of these devices in nosocomial infection, technological development of medical devices resistant to colonization by microorganisms is a priority.

Comprehensive strategies addressing the problem of antimicrobial resistance consistently identify a need for continuing development of antimicrobials as a priority. New antimicrobials will certainly be needed for patients in acute care facilities, where new resistance is always most likely to emerge. Development of additional antimicrobials, however, is unlikely to alter the paradigm of antimicrobial resistance in acute care facilities. This will remain a spiral of ever increasing resistance and empiric antimicrobial use until alternative effective approaches to prevention and management of nosocomial infections are developed.


Antibiotic Pollution in the Environment: From Microbial Ecology to Public Policy

The ability to fight bacterial infections with antibiotics has been a longstanding cornerstone of modern medicine. However, wide-spread overuse and misuse of antibiotics has led to unintended consequences, which in turn require large-scale changes of policy for mitigation. In this review, we address two broad classes of corollaries of antibiotics overuse and misuse. Firstly, we discuss the spread of antibiotic resistance from hotspots of resistance evolution to the environment, with special concerns given to potential vectors of resistance transmission. Secondly, we outline the effects of antibiotic pollution independent of resistance evolution on natural microbial populations, as well as invertebrates and vertebrates. We close with an overview of current regional policies tasked with curbing the effects of antibiotics pollution and outline areas in which such policies are still under development.

Schlüsselwörter: antibiotic pollution antibiotic resistance antimicrobial resistance (AMR) policies environmental resistome.

Interessenkonflikt-Erklärung

Die Autoren geben keinen Interessenkonflikt an.

Figuren

Schematic flow of antibiotic resistance-carrying…

Schematic flow of antibiotic resistance-carrying bacteria (ARBs) and antibiotic resistance genes (ARGs) from…


Wie kann die Evolutionsbiologie helfen, antibiotikaresistente Bakterien loszuwerden?

Die Evolution der Antibiotikaresistenz. Bildnachweis: Shutterstock

Craig MacLean, Professor für Evolution und Mikrobiologie am Department of Zoology in Oxford, erklärt, wie die Evolutionsbiologie uns helfen kann, antibiotikaresistente Bakterien loszuwerden.

Bakterien sind winzige einzellige Organismen, die für das bloße Auge unsichtbar sind und in praktisch jedem möglichen Lebensraum auf unserem Planeten leben. Pflanzen und Tiere sind mit Mikroorganismen bedeckt, der Boden und die Ozeane verbünden sich mit Bakterien, und es wird geschätzt, dass Bakterienzellen menschliche Zellen im Körper tatsächlich um den Faktor 10-100:1 übertreffen. Die überwältigende Mehrheit der Bakterien ist völlig harmlos, aber eine kleine Minderheit der pathogenen Bakterien kann beim Menschen Infektionen verursachen. Für den größten Teil der Menschheitsgeschichte waren bakterielle Krankheitserreger eine der Hauptursachen für Krankheiten und Sterblichkeit. Zum Beispiel wurden die Plagen, die Europa im Mittelalter heimsuchten, durch das Bakterium verursacht Yersinien pestis, Tuberkulose und Cholera-Ausbrüche werden durch das Bakterium Vibrio cholera verursacht.

Die Entwicklung von Antibiotika in den 1940er Jahren bot eine einfache und wirksame Behandlung für viele bakterielle Infektionen. So senkten Antibiotika beispielsweise die Sterblichkeitsrate bei schweren Lungenentzündungen von 90 % auf 10 %. Angesichts dieser erstaunlichen Ergebnisse dachten viele prominente Mitglieder der medizinischen Gemeinschaft, darunter der US Surgeon General, dass Antibiotika Bakterien effektiv der Vergangenheit angehören würden. Vor diesem Hintergrund des grenzenlosen Optimismus hatten Forscher bereits entdeckt, dass Bakterien gegen Antibiotika resistent werden können, und Alexander Flemming, der das Penicillin-Entdeckerteam leitete, warnte davor, dass der Missbrauch von Antibiotika zu Resistenzen führen und Antibiotika wirkungslos machen würde.

Antibiotika haben inzwischen Millionen von Menschenleben gerettet, aber der großflächige Einsatz von Antibiotika hat die Ausbreitung von Resistenzen vorangetrieben, wie von Flemming vorhergesagt. Pathogene Bakterien haben Resistenzen gegen alle Hauptklassen von Antibiotika entwickelt und panresistente Bakterien haben unbehandelbare Infektionen verursacht. Resistenzen stellen bereits eine erhebliche gesundheitliche und wirtschaftliche Belastung dar, und ein einflussreicher Bericht der O'Neill-Kommission aus dem Jahr 2016 prognostiziert, dass resistente Infektionen 10 Millionen Todesfälle pro Jahr verursachen und bis 2050 globale finanzielle Kosten von 100 Billionen USD verursachen könnten , Widerstand wurde von Organisationen wie den Vereinten Nationen, den G8 und sogar dem Internationalen Währungsfonds als eine der wichtigsten globalen Herausforderungen identifiziert.

Die Verbreitung von Antibiotikaresistenzen bei pathogenen Bakterien ist ein einfaches und elegantes Beispiel für evolutionäre Anpassung durch natürliche Selektion. Bakterien können durch Mutationen, die die zellulären Angriffspunkte von Antibiotika verändern, oder durch den Erwerb spezieller Resistenzgene von anderen Bakterien gegen Antibiotika resistent werden. Der Erwerb von Resistenzen ist ein sehr seltenes Ereignis, zum Beispiel treten Resistenzmutationen normalerweise bei weniger als 1 von einer Million Bakterien auf. Resistente Bakterien können jedoch unter Antibiotikabehandlungen weiter wachsen und sich vermehren, die ihre antibiotikaempfindlichen Nachbarn effektiv lähmen oder töten – dies ist die Darwinsche natürliche Selektion in ihrer einfachsten und grausamsten Form. Seltene resistente Stämme können unter antibiotischer Behandlung schnell die Krankheitserregerpopulation dominieren und im schlimmsten Fall können diese resistenten Bakterien dann andere Menschen infizieren.

Diese einfache Skizze zeigt, wie die Evolution die Ausbreitung von Widerstand vorantreibt, lässt jedoch viele wichtige Details aus. Evolutionsbiologen und Mikrobiologen interessieren sich zunehmend dafür, die Prozesse zu verstehen, die die Ausbreitung und Aufrechterhaltung von Resistenzen vorantreiben. Diese Studien haben sich mit einer Vielzahl wichtiger Fragen befasst, wie zum Beispiel: Was schränkt die Übertragung resistenter Bakterien zwischen Menschen ein? Wie beeinflusst die Stärke der Antibiotika-Behandlung die Wahrscheinlichkeit, dass Resistenzen auftreten? Können Antibiotika-Cocktails verwendet werden, um den evolutionären Vorteil der Resistenz zu unterdrücken? Wie bewegen sich Resistenzgene zwischen Bakterien? Wir haben jetzt einen ziemlich ausgereiften theoretischen Rahmen, um über diese wichtigen Fragen nachzudenken. Das Problem ist jedoch, dass der weitgehend theoretische Ansatz der Evolutionsbiologen zum Widerstand nicht sehr gut mit der Realität des Widerstands in der Klinik verbunden ist.

In den letzten 15 Jahren haben technologische Innovationen unsere Fähigkeit, den genetischen Code aller lebenden Organismen, insbesondere Bakterien, zu sequenzieren, massiv verbessert. Die Sequenzierung der Genome von pathogenen Bakterien, die aus Infektionen isoliert wurden, hat ein viel klareres Bild davon geliefert, wie Resistenzen entstehen und sich ausbreiten, insbesondere in Krankenhäusern. Bei vielen wichtigen menschlichen Krankheitserregern wurde der weltweite Anstieg der Prävalenz von Antibiotikaresistenzen durch die epidemische Ausbreitung einer relativ kleinen Anzahl von hochresistenten „Superbugs“ angetrieben, die zwischen Menschen übertragen werden, wie MRSA Staphylococcus aureus und XDR Mycobacterium tuberculosis. Wenn die Evolutionsbiologie dazu beitragen soll, die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen zu stoppen, muss der Schwerpunkt auf das Verständnis der spezifischen Prozesse gelegt werden, die die Entstehung der Superbakterien vorangetrieben haben.

Weitere Informationen finden Sie unter: "Die Evolution der Antibiotikaresistenz" in Wissenschaft.