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8.4: Angeborenes Immunsystem - Biologie

8.4: Angeborenes Immunsystem - Biologie



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Papierschnitt

Es ist nur ein Scherenschnitt, aber der Bruch in Ihrer Haut könnte Krankheitserregern eine einfache Möglichkeit bieten, in Ihren Körper einzudringen. Wenn Bakterien durch den Schnitt eindringen und die Wunde infizieren, würde Ihr angeborenes Immunsystem schnell mit einer schwindelerregenden Palette allgemeiner Abwehrmaßnahmen reagieren.

Die angeborenes Immunsystem ist eine Untergruppe des menschlichen Immunsystems, die schnelle, aber unspezifische Reaktionen auf Krankheitserreger hervorruft. Angeborene Reaktionen sind eher generisch als auf einen bestimmten Krankheitserreger zugeschnitten. Auf jeden angetroffenen Krankheitserreger reagiert das angeborene System auf die gleiche Weise. Obwohl das angeborene Immunsystem eine sofortige und schnelle Abwehr von Krankheitserregern bietet, verleiht es ihnen keine lang anhaltende Immunität. Bei den meisten Organismen ist das angeborene Immunsystem das dominierende Abwehrsystem des Wirts. Anders als bei den meisten Wirbeltieren, einschließlich des Menschen, ist das angeborene Immunsystem das einzige Abwehrsystem des Wirts.

Beim Menschen umfasst das angeborene Immunsystem Oberflächenbarrieren, Entzündungen, das Komplementsystem und eine Vielzahl von zellulären Reaktionen. Oberflächenbarrieren verschiedener Art halten im Allgemeinen die meisten Krankheitserreger aus dem Körper fern. Wenn diese Barrieren versagen, werden andere angeborene Abwehrkräfte ausgelöst. Auslösendes Ereignis ist meist die Identifizierung von Krankheitserregern durch Mustererkennungsrezeptoren auf Zellen des angeborenen Immunsystems. Diese Rezeptoren erkennen Moleküle, die von Krankheitserregern allgemein geteilt werden, aber von Wirtsmolekülen unterscheidbar sind. Alternativ können die anderen angeborenen Abwehrkräfte ausgelöst werden, wenn beschädigte, verletzte oder gestresste Zellen Alarmsignale aussenden, von denen viele von denselben Rezeptoren erkannt werden wie diejenigen, die Krankheitserreger erkennen.

Barrieren für Krankheitserreger

Die erste Verteidigungslinie des Körpers besteht aus drei verschiedenen Arten von Barrieren, die die meisten Krankheitserreger aus dem Körpergewebe fernhalten. Die Arten von Barrieren sind mechanische, chemische und biologische Barrieren.

Mechanische Barrieren

Mechanische Barrieren sind die erste Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger und blockieren physisch das Eindringen von Krankheitserregern in den Körper. Die Haut ist die wichtigste mechanische Barriere. Tatsächlich ist es die wichtigste Verteidigung des Körpers. Die äußere Hautschicht, die Epidermis, ist zäh und für Krankheitserreger sehr schwer zu durchdringen. Es besteht aus abgestorbenen Zellen, die ständig von der Körperoberfläche abgestoßen werden. Dies hilft, Bakterien und andere Infektionserreger zu entfernen, die sich an der Haut angeheftet haben. Der Epidermis fehlen auch Blutgefäße und es fehlt in der Regel an Feuchtigkeit, sodass sie für die meisten Krankheitserreger keine geeignete Umgebung bietet. Haare, die ein Hilfsorgan der Haut sind, helfen auch, Krankheitserreger fernzuhalten. Haare in der Nase können größere Krankheitserreger und andere Partikel in der Luft einfangen, bevor sie in die Atemwege der Atemwege gelangen können.

Schleimhäute bilden eine mechanische Barriere gegen Krankheitserreger und andere Partikel an Körperöffnungen. Diese Membranen kleiden auch die Atemwege, den Magen-Darm-Trakt, die Harnwege und die Fortpflanzungsorgane aus. Schleimhäute sezernieren Schleim, eine schleimige und etwas klebrige Substanz, die Krankheitserreger einfängt. Viele Schleimhäute haben auch haarähnliche Flimmerhärchen, die Schleim und eingeschlossene Krankheitserreger zu Körperöffnungen fegen, wo sie aus dem Körper entfernt werden können. Beim Niesen oder Husten werden Schleim und Krankheitserreger mechanisch aus Nase und Rachen ausgestoßen, wie auf dem Foto unten zu sehen ist. Andere mechanische Abwehrkräfte sind Tränen, die Krankheitserreger aus den Augen spülen, und Urin, der Krankheitserreger aus den Harnwegen spült.

Chemische Barrieren

Chemische Barrieren schützen auch vor einer Infektion durch Krankheitserreger. Sie zerstören Krankheitserreger an der äußeren Körperoberfläche, an Körperöffnungen und an der inneren Körperauskleidung. Schweiß, Schleim, Tränen, Speichel und Muttermilch enthalten antimikrobielle Substanzen wie das Enzym Lysozym, die Krankheitserreger, insbesondere Bakterien, abtöten. Talgdrüsen in der Dermis der Haut sezernieren Säuren, die einen sehr feinen, leicht sauren Film auf der Hautoberfläche bilden, der als Barriere gegen Bakterien, Viren und andere potenzielle Verunreinigungen wirkt, die in die Haut eindringen könnten. Auch Urin und Vaginalsekret sind für viele Krankheitserreger zu sauer. Sperma enthält Zink, das die meisten Krankheitserreger nicht vertragen, sowie Defensine, die antimikrobielle Proteine ​​sind, die hauptsächlich durch die Zerstörung der bakteriellen Zellmembranen wirken. Im Magen töten Magensäure und Verdauungsenzyme, sogenannte Proteasen, die Proteine ​​​​abbauen, die meisten Krankheitserreger ab, die über Nahrung oder Wasser in den Magen-Darm-Trakt gelangen.

Biologische Barrieren

Biologische Barrieren sind lebende Organismen, die den Körper vor Krankheitserregern schützen. Billionen harmloser Bakterien leben normalerweise auf der menschlichen Haut und im Harn-, Fortpflanzungs- und Magen-Darm-Trakt. Diese Bakterien verbrauchen Nahrung und Oberflächenraum, um zu verhindern, dass pathogene Bakterien den Körper besiedeln. Einige dieser harmlosen Bakterien scheiden auch Substanzen aus, die die Bedingungen ihrer Umgebung verändern und sie für potenziell schädliche Bakterien weniger gastfreundlich machen. Sie können beispielsweise Giftstoffe freisetzen oder den pH-Wert verändern. All diese Wirkungen harmloser Bakterien verringern die Chancen, dass pathogene Mikroorganismen eine ausreichende Zahl erreichen, um Krankheiten auszulösen.

Entzündung

Gelingt es Krankheitserregern, die Schutzbarrieren des Körpers zu durchbrechen, setzt eine der ersten aktiven Reaktionen des angeborenen Immunsystems ein. Diese Reaktion ist Entzündung. Die Hauptfunktion der Entzündung besteht darin, eine physikalische Barriere gegen die Ausbreitung der Infektion aufzubauen. Es beseitigt auch die ursprüngliche Ursache der Zellverletzung, entfernt abgestorbene Zellen und Gewebe, die durch die ursprüngliche Verletzung und den Entzündungsprozess beschädigt wurden, und leitet die Gewebereparatur ein. Entzündungen sind oft eine Reaktion auf eine Infektion durch Krankheitserreger, aber es gibt auch andere mögliche Ursachen, darunter Verbrennungen, Erfrierungen und die Exposition gegenüber Toxinen.

Die Anzeichen und Symptome einer Entzündung sind Rötung, Schwellung, Wärme, Schmerzen und häufig ein gewisser Funktionsverlust. Diese Symptome werden durch einen erhöhten Blutfluss in infiziertes Gewebe und eine Reihe anderer Prozesse verursacht, die in Abbildung (PageIndex{3}) dargestellt und unten im Text beschrieben werden.

Entzündungen werden durch Chemikalien wie z Zytokine und Histamine, die von verletzten oder infizierten Zellen oder von Zellen des Immunsystems wie Makrophagen (beschrieben in Abbildung (PageIndex{5})), die bereits im Gewebe vorhanden sind, freigesetzt werden. Diese Chemikalien führen dazu, dass sich die Kapillaren erweitern und undicht werden, wodurch der Blutfluss zum infizierten Bereich erhöht wird und Blut in das Gewebe eindringen kann. Krankheitserregerzerstörende Leukozyten, Komplementproteine ​​und gewebereparierende Proteine ​​wandern aus dem Blutkreislauf in Geweberäume, um Krankheitserreger anzugreifen und deren Schäden zu reparieren. Zytokine fördern auch die Chemotaxis, also die Migration von Leukozyten zum Infektionsort, die Krankheitserreger zerstören. Einige Zytokine haben antivirale, antimykotische und antibakterielle Wirkungen, wie z. B. das Herunterfahren der Proteinsynthese in Wirtszellen, die Viren zum Überleben und zur Replikation benötigen.

Komplementsystem

Die Komplementsystem ist ein komplexer biochemischer Mechanismus, der nach seiner Fähigkeit benannt wurde, das Abtöten von Krankheitserregern direkt zu „ergänzen“, indem Löcher im Körper des Krankheitserregers geschaffen und Antikörper unterstützt werden. Antikörper werden als Teil einer adaptiven Immunantwort produziert. Das Komplementsystem besteht aus mehr als zwei Dutzend Proteinen, die normalerweise im Blut vorkommen und in der Leber synthetisiert werden. Die Proteine ​​zirkulieren normalerweise als nicht-funktionelle Vorläufermoleküle, bis sie aktiviert werden.

Zelluläre Antworten

Zelluläre Reaktionen des angeborenen Immunsystems umfassen eine Vielzahl verschiedener Arten von Leukozyten. Viele dieser Leukozyten zirkulieren im Blut und wirken wie eigenständige Einzeller, die im menschlichen Wirt Krankheitserreger aufspüren und zerstören. Diese und andere Immunzellen des angeborenen Systems identifizieren Krankheitserreger oder Trümmer und helfen dann, sie auf irgendeine Weise zu eliminieren. Eine Möglichkeit ist die Phagozytose.

Phagozytose

Die Phagozytose ist ein wichtiges Merkmal der angeborenen Immunität, das von Zellen durchgeführt wird, die als Phagozyten klassifiziert werden. Bei der Phagozytose verschlingen und verdauen Phagozyten Krankheitserreger oder andere schädliche Partikel. Phagozyten patrouillieren im Allgemeinen auf der Suche nach Krankheitserregern durch den Körper, können aber auch durch die Freisetzung von Zytokinen bei einer Entzündung an bestimmte Orte gerufen werden. Einige Fresszellen befinden sich dauerhaft in bestimmten Geweben.

Wie in Abbildung (PageIndex{4}) gezeigt, dehnt der Fresszelle, wenn ein Krankheitserreger wie ein Bakterium von einem Fresser getroffen wird, einen Teil seiner Plasmamembran aus und wickelt die Membran um den Krankheitserreger, bis er umhüllt ist. Sobald sich der Erreger in der Fresszelle befindet, wird er in ein intrazelluläres Vesikel eingeschlossen, das als Phagosom bezeichnet wird. Das Phagosom verschmilzt dann mit einem anderen Vesikel, das als Lysosom bezeichnet wird, und bildet ein Phagolysosom. Verdauungsenzyme und Säuren aus dem Lysosom töten und verdauen den Erreger im Phagolysosom. Der letzte Schritt der Phagozytose ist die Ausscheidung von löslichen Trümmern aus dem zerstörten Pathogen durch Exozytose.

Leukozyten

Arten von Leukozyten, die Krankheitserreger durch Phagozytose abtöten, umfassen Neutrophile, Makrophagen und dendritische Zellen. Makrophagen und dendritische Zellen sind die Derivate von Monozyten. Abbildung (PageIndex{5}) zeigt fünf Haupttypen von Leukozyten, Lymphozyten, Basophilen, Eosinophilen, Neutrophilen und Monozyten. Da Lymphozyten hauptsächlich am adaptiven Immunsystem beteiligt sind, werden sie in diesem Konzept nicht diskutiert.

Neutrophile

Neutrophile sind Leukozyten, die im Blut durch den Körper wandern und normalerweise die ersten Immunzellen sind, die an der Infektionsstelle ankommen. Wie in Abbildung (PageIndex{5}) gezeigt, enthalten diese Zellen Körnchen und tragen einen mehrlappigen Kern. Sie sind die zahlreichsten Arten von Fresszellen und machen normalerweise mindestens die Hälfte der gesamten zirkulierenden Leukozyten aus. Das Knochenmark eines normalen gesunden Erwachsenen produziert täglich mehr als 100 Milliarden Neutrophile. Während einer akuten Entzündung können täglich mehr als das Zehnfache an Neutrophilen produziert werden. Zur Bekämpfung von Infektionen werden viele Neutrophile benötigt, denn nachdem ein Neutrophiler nur wenige Krankheitserreger phagozytiert hat, stirbt er in der Regel ab.

Makrophagen

Makrophagen sind große phagozytäre Leukozyten, die sich aus Monozyten entwickeln. Makrophagen verbringen einen Großteil ihrer Zeit in der interstitiellen Flüssigkeit in Geweben des Körpers. Wie in Abbildung (PageIndex{5}) gezeigt, enthalten Monozyten keine Körnchen und tragen einen großen nierenförmigen Kern. Sie sind die effizientesten Fresszellen und können eine beträchtliche Anzahl von Krankheitserregern oder anderen Zellen phagozytieren. Makrophagen sind auch vielseitige Zellen, die zusätzlich zu ihrer phagozytischen Wirkung eine breite Palette von Chemikalien produzieren – darunter Enzyme, Komplementproteine ​​und Zytokine. Als Fresszellen fungieren Makrophagen als Aasfresser, die Gewebe von abgenutzten Zellen und anderen Trümmern sowie Krankheitserregern befreien. Darüber hinaus fungieren Makrophagen als Antigen-präsentierende Zellen, die das adaptive Immunsystem aktivieren. (Um mehr über Antigen-präsentierende Zellen zu erfahren, siehe das Konzept Adaptives Immunsystem.)

Eosinophile

Eosinophile sind nicht-phagozytäre Leukozyten, die mit Neutrophilen verwandt sind. Sie sind auf die Abwehr von Parasiten spezialisiert. Wie in Abbildung (PageIndex{5}) gezeigt, enthalten diese Zellen Körnchen und tragen einen zweilappigen, ohrenschützerförmigen Kern. Diese Leukozyten sind sehr effektiv bei der Abtötung großer Parasiten wie Würmern, indem sie bei Aktivierung eine Reihe hochgiftiger Substanzen absondern. Eosinophile können überaktiv werden und Allergien oder Asthma verursachen.

Basophile

Basophile sind nicht-phagozytäre Leukozyten, die auch mit Neutrophilen verwandt sind. Sie sind die am wenigsten zahlreichsten aller weißen Blutkörperchen. Wie in Abbildung (PageIndex{5}) gezeigt, enthalten diese Zellen Körnchen und tragen einen zweilappigen Kern. Basophile sezernieren zwei Arten von Chemikalien, die die Abwehrkräfte des Körpers unterstützen: Histamine und Heparin. Histamine sind für die Erweiterung der Blutgefäße und die Erhöhung ihrer Durchlässigkeit bei Entzündungen verantwortlich. Heparin hemmt die Blutgerinnung und fördert auch die Bewegung von Leukozyten in ein Infektionsgebiet.

Dendritische Zellen

Dendritische Zellen entwickeln sich wie Makrophagen aus Monozyten (siehe Abbildung (PageIndex{6}). Sie befinden sich in Geweben, die Kontakt mit der äußeren Umgebung haben, befinden sich also hauptsächlich in Haut, Nase, Lunge, Magen und Darm Ihre Plasmamembran hat Erweiterungen.Dendritische Zellen können nicht nur Krankheitserreger verschlingen und verdauen, sondern auch als Antigen-präsentierende Zellen fungieren, die adaptive Immunantworten auslösen.

Mastzellen

Mastzellen sind nicht-phagozytäre Leukozyten, die durch die Ausschüttung von Histaminen Entzündungen auslösen. Bei manchen Menschen lösen Histamine allergische Reaktionen sowie Entzündungen aus. Mastzellen können auch Chemikalien absondern, die zur Abwehr von Parasiten beitragen.

Natürliche Killerzellen

Natürliche Killerzellen gehören zur Untergruppe der Leukozyten, die Lymphozyten genannt werden und vom Lymphsystem produziert werden. Natürliche Killerzellen zerstören krebsartige oder virusinfizierte Wirtszellen, greifen jedoch eindringende Krankheitserreger nicht direkt an. Natürliche Killerzellen erkennen diese Wirtszellen an einem Zustand, den sie aufweisen, der als „fehlendes Selbst“ bezeichnet wird. Zellen mit fehlendem Selbst weisen ungewöhnlich niedrige Spiegel an Zelloberflächenproteinen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) auf, die Körperzellen normalerweise als Selbst identifizieren.

Rezension

  1. Was ist das angeborene Immunsystem?
  2. Identifizieren Sie die erste Verteidigungslinie des Körpers.
  3. Definieren und geben Sie Beispiele für mechanische und chemische Barrieren des angeborenen Immunsystems.
  4. Was sind biologische Barrieren und wie schützen sie den Körper?
  5. Nennen Sie den Zweck der Entzündung.
  6. Was löst eine Entzündung aus und welche Anzeichen und Symptome verursacht sie?
  7. Definiere das Komplementsystem. Wie hilft es, Krankheitserreger zu zerstören?
  8. Nennen Sie sechs verschiedene Arten von Leukozyten und geben Sie ihre Rolle bei der angeborenen Immunantwort an.
  9. Beschreiben Sie zwei Möglichkeiten, wie Krankheitserreger das angeborene Immunsystem umgehen können.
  10. Erklären Sie, wie Schleim sowohl als mechanische Barriere als auch als chemische Barriere zum Immunsystem beitragen kann.
  11. Welche Art von Immunsystemzelle kann sowohl Krankheitserreger phagozytieren als auch Chemikalien produzieren, die Entzündungen fördern?

    A. Makrophagen

    B. Natürliche Killerzellen

    C. Basophile

    D. Mastzellen

  12. Auf welche Weise können Fresszellen auf Krankheitserreger im Körper treffen?

  13. Beschreiben Sie zwei verschiedene Arten, in denen Enzyme eine Rolle bei der angeborenen Immunantwort spielen.

  14. Richtig oder falsch. Komplementproteine ​​können von Makrophagen produziert werden.

  15. Richtig oder falsch. Die Hauptfunktion der Entzündung besteht darin, Reparaturproteine ​​an der Schadensstelle abzusondern.

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Zuschreibungen

  1. Oww Papercut von Laurence Facun (Flickr), CC BY 2.0, über Wikimedia Commons
  2. Niesen von James Gathany; CDC Public Health Bildbibliothek ID 11162, gemeinfrei über Wikimedia Commons
  3. Entzündungsreaktion von OpenStax, CC BY 3.0
  4. Phagozytose durch OpenStax, CC BY 3.0
  5. Leukozyten von Suzanne Wakim lizenziert CC BY 4.0 adaptiert von:
    • Weiße Blutkörperchen, CC BY 3.0, Mitarbeiter von Blausen.com (2014). "Medizinische Galerie von Blausen Medical 2014". WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436.
    • Leukozytenschlüssel von OpenStax College, CC BY 3.0 über Wikimedia Commons
  6. S8-Dendritic Cells Dragging Conidia in Collagen von Judith Behnsen, Priyanka Narang, Mike Hasenberg, Frank Gunzer, Ursula Bilitewski, Nina Klippel, Manfred Rohde, Matthias Brock, Axel A. Brakhage, Matthias Gunzer, CC BY 2.5 via wikimedia.org
  7. Text adaptiert aus Humanbiologie von CK-12 lizenziert CC BY-NC 3.0

8.4 Nervenimpulse

Abbildung 8.4.1 Ein Blitz schlägt aufgrund einer unterschiedlichen elektrischen Ladung ein und führt zu einem elektrischen Strom.

Dieser erstaunliche Blitz von Wolke zu Oberfläche trat auf, als sich in einer Wolke relativ zum Boden ein Unterschied in der elektrischen Ladung aufbaute. Wenn der Ladungsaufbau groß genug war, trat eine plötzliche Entladung von Elektrizität auf. Ein Nervenimpuls ähnelt einem Blitzschlag. Sowohl ein Nervenimpuls als auch ein Blitzeinschlag treten aufgrund von Unterschieden in der elektrischen Ladung auf, und beide führen zu einem elektrischen Strom.


Alle Organismen haben eine Art angeborener Immunität, sei es eine Zellmembran, Haut oder Schuppen und Schleimhäute, um das Nicht-Selbst vom Selbst zu trennen. Sobald diese Barriere durchbrochen ist, löst der Körper eine Entzündungsreaktion aus: Fieber, chemische Signale, Entzündungen. Bestimmte weiße Blutkörperchen produzieren Histamine Um eine Schwellung zu verursachen, rufen Sie andere Arten von weißen Blutkörperchen, einschließlich Neutrophilen, herbei, die Eindringlinge angreifen und dann sterben und Eiter produzieren.

Die zweite Linie der Entzündungsreaktion in der Abwehr der weißen Blutkörperchen des Organismus sind phagozytische Zellen, das sind Zellen, die andere Zellen buchstäblich verschlingen und verdauen, und natürliche Killerzellen, die Apoptose auslösen können, um mit Viren infizierte oder tumorproduzierende Körperzellen abzutöten.

Manchmal wird die angeborene Immunantwort von der schieren Anzahl der Eindringlinge überwältigt. In diesen Fällen löst es einen Anstieg der Körpertemperatur aus, was zu Fieber führt, was die eindringenden Zellen so unglücklich macht, wie Sie sich fühlen.


Erkennung von Krankheitserregern

Eine Infektion kann je nach Erreger intrazellulär oder extrazellulär verlaufen. Alle Viren infizieren Zellen und replizieren innerhalb dieser Zellen (intrazellulär), während Bakterien und andere Parasiten je nach Spezies intrazellulär oder extrazellulär replizieren können. Das angeborene Immunsystem muss entsprechend reagieren: durch Identifizierung des extrazellulären Erregers und/oder durch Identifizierung bereits infizierter Wirtszellen. Wenn ein Erreger in den Körper eindringt, erkennen Zellen im Blut und in der Lymphe die spezifischen pathogen-assoziierten molekularen Muster (PAMPs) auf der Oberfläche des Erregers. PAMPs sind Kohlenhydrat-, Polypeptid- und Nukleinsäure-„Signaturen“, die von Viren, Bakterien und Parasiten exprimiert werden, sich aber von Molekülen auf Wirtszellen unterscheiden. Das Immunsystem hat spezifische Zellen, die in [link] beschrieben und in [link] gezeigt werden, mit Rezeptoren, die diese PAMPs erkennen. Ein Makrophage ist eine große phagozytische Zelle, die Fremdpartikel und Krankheitserreger verschlingt. Makrophagen erkennen PAMPs über komplementäre Mustererkennungsrezeptoren (PRRs). PRRs sind Moleküle auf Makrophagen und dendritischen Zellen, die mit der äußeren Umgebung in Kontakt stehen. Ein Monozyten ist eine Art von weißen Blutkörperchen, die im Blut und in der Lymphe zirkulieren und sich in Makrophagen differenzieren, nachdem sie in infiziertes Gewebe eingewandert sind. Dendritische Zellen binden molekulare Signaturen von Krankheitserregern und fördern die Aufnahme und Zerstörung von Krankheitserregern. Toll-like-Rezeptoren (TLRs) sind eine Art von PRR, die Moleküle erkennt, die von Krankheitserregern geteilt werden, aber von Wirtsmolekülen unterscheidbar sind. TLRs kommen sowohl bei Wirbellosen als auch bei Wirbeltieren vor und scheinen eine der ältesten Komponenten des Immunsystems zu sein. TLRs wurden auch im Nervensystem von Säugetieren identifiziert.




2-6. Der klassische Weg wird durch die Aktivierung des C1-Komplexes eingeleitet

Der klassische Weg spielt sowohl bei der angeborenen als auch bei der adaptiven Immunität eine Rolle. Wie wir in Kapitel 9 sehen werden, verbindet die erste Komponente dieses Signalwegs, C1q, die adaptive humorale Immunantwort mit dem Komplementsystem, indem sie an mit Antigenen komplexierte Antikörper bindet. C1q kann aber auch direkt an die Oberfläche bestimmter Erreger binden und so in Abwesenheit von Antikörpern eine Komplementaktivierung auslösen. C1q ist Teil des C1-Komplexes, der ein einzelnes C1q-Molekül umfasst, das an jeweils zwei Moleküle der Zymogene C1r und C1s gebunden ist. C1q ist ein kalziumabhängiges zuckerbindendes Protein, ein Lektin, das zu den einsammeln in Proteinfamilie, die sowohl kollagenähnliche als auch lektinartige Domänen enthält, daher der Name Collectin. Es hat sechs kugelförmige Köpfe, die durch einen kollagenähnlichen Schwanz miteinander verbunden sind und die (C1r:C1s)2 Komplex (Abb. 2.10). Die Bindung von mehr als einem der C1q-Köpfe an eine Pathogenoberfläche verursacht eine Konformationsänderung im (C1r:C1s)2 Komplex, der zur Aktivierung einer autokatalytischen enzymatischen Aktivität in C1r führt, spaltet die aktive Form von C1r dann seine assoziierten C1s, um eine aktive Serinprotease zu erzeugen.

Abbildung 2.10

Das erste Protein im klassischen Weg der Komplementaktivierung ist C1, ein Komplex aus C1q, C1r und C1s. C1q besteht aus sechs identischen Untereinheiten mit kugelförmigen Köpfen und langen kollagenartigen Schwänzen. Die Schwänze verbinden sich zu jeweils zwei Molekülen (mehr.)

Nach der Aktivierung wirkt das C1s-Enzym auf die nächsten beiden Komponenten des klassischen Weges, spaltet C4 und dann C2, um zwei große Fragmente, C4b und C2b, zu erzeugen, die zusammen die C3-Konvertase des klassischen Weges bilden. Im ersten Schritt spaltet C1s C4 zu C4b, das kovalent an die Erregeroberfläche bindet. Das kovalent gebundene C4b bindet dann ein C2-Molekül, wodurch es wiederum anfällig für die Spaltung durch C1s wird. C1s spaltet C2, um das große Fragment C2b zu produzieren, das selbst eine Serinprotease ist. Der Komplex von C4b mit der aktiven Serinprotease C2b verbleibt als C3-Konvertase des klassischen Weges auf der Oberfläche des Erregers. Seine wichtigste Aktivität besteht darin, eine große Anzahl von C3-Molekülen zu spalten, um C3b-Moleküle zu produzieren, die die Pathogenoberfläche bedecken. Gleichzeitig löst das andere Spaltprodukt, C3a, eine lokale Entzündungsreaktion aus. Diese Reaktionen, die den klassischen Weg der Komplementaktivierung umfassen, sind in Abb. 2.11 schematisch dargestellt, die beteiligten Proteine ​​und ihre aktiven Formen sind in Abb. 2.12 aufgeführt.

Abbildung 2.11

Der klassische Weg der Komplementaktivierung erzeugt eine C3-Konvertase, die eine große Anzahl von C3b-Molekülen auf der Pathogenoberfläche ablagert. Die Reaktionsschritte sind hier skizziert und im Text detailliert beschrieben. Die Spaltung von C4 durch C1s setzt eine reaktive (mehr.)

Abbildung 2.12

Die Proteine ​​des klassischen Weges der Komplementaktivierung.


Biologie des Immunsystems bei Tieren

Tiere sind einer ständigen Bedrohung durch mikrobielle Invasion ausgesetzt. Diese potentiellen Eindringlinge gelangen über den Darm, die Atemwege und die Haut in den Körper. Die große und vielfältige Mikrobiota des Darms dient dem Schutz des Darms vor infektiösen Eindringlingen, indem sie eine Nische besetzt, die die Ansiedlung anderer Organismen verhindert. Andere potenzielle Eindringlinge sind Infektionserreger, die von anderen Personen übertragen werden.

Um eine mikrobielle Invasion zu verhindern, verfügt der Körper als Teil des angeborenen Immunsystems über eine Reihe von Abwehrmechanismen, die zusammen eine hochwirksame Abwehr gegen die Invasion darstellen. Zu diesen Mechanismen gehören physikalische Barrieren wie die Haut, die ihre eigene Mikrobiota besitzt und die Austrocknung als Mechanismus nutzt, um die Besiedlung mit anderen Organismen zu verhindern. Eingeatmete Mikroorganismen und anderes Material werden schnell vom Schleimhautapparat entfernt, der aus Flimmerepithelzellen und Schleim-sekretierenden Zellen besteht, die eingeatmetes Material von den unteren in die oberen Atemwege befördern, aus denen es durch den Hustenreflex entfernt wird.

Die zweite Verteidigungslinie ist ein „fest verdrahtetes“ System der angeborenen Immunität, das von einer schnellen stereotypischen Reaktion abhängt, um sowohl Bakterien als auch Viren zu stoppen und abzutöten. Typisch dafür sind der Verlauf der akuten Entzündung und die klassischen Krankheitsreaktionen wie Fieber.

Die dritte Verteidigungslinie ist die hochkomplexe, spezifische und lang anhaltende adaptive Immunität. Da ein Tier nach der Exposition gegenüber Krankheitserregern Gedächtniszellen ansammelt, bietet die adaptive Immunität dem Wirt die Möglichkeit, auf die Exposition zu reagieren, indem sie eine hochspezifische und effektive Reaktion auf jeden einzelnen Infektionserreger erzeugt. In Ermangelung eines funktionellen adaptiven Immunsystems ist ein Überleben unwahrscheinlich.


Krankheitserreger entgehen der Überwachung des Wirts

Die Wirksamkeit von ETI selektiert nach mikrobiellen Varianten, die die NB-LRR-vermittelte Erkennung eines bestimmten Effektors vermeiden können (Abb. 3). Die Effektorallelfrequenzen werden wahrscheinlich durch ihre Wirkungsweise beeinflusst. Die Diversität sowohl der AvrL-Allele des Flachsrosts als auch der Oomyceten-Atr13- und Atr1-Allele deutet auf ein Mittel der Effektor-Evolution hin. Diese Proteine ​​interagieren wahrscheinlich direkt in planta mit Proteinen, die von Allelen des Flachses kodiert werden L und Arabidopsis RPP1 und RPP13 loci bzw. Der hohe Grad an diversifizierender Selektion unter diesen Effektorallelen wird vermutlich durch die Wirtserkennung selektiert und wirkt daher auf Effektorreste, die für die Effektorfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich sind.

Ein Erreger trägt ein Effektorgen (E1), die von einem seltenen erkannt wird R1 Allel (oben). Dies führt zu einer Selektion für eine erhöhte Frequenz von R1 in der Bevölkerung. Krankheitserreger, in denen der Effektor mutiert ist, werden dann selektiert, weil sie auf wachsen können R1-haltige Pflanzen (rechts). R1 Wirksamkeit erodiert, und weil zumindest einige R Gene sind mit Fitnesskosten verbunden 92 , Pflanzen tragen R1 kann eine reduzierte Fitness haben (unten), was zu einer reduzierten R1 Frequenzen. Die Erregerpopulation wird weiterhin Individuen mit E1. In Abwesenheit von R1, E1 wird eine erhöhte Fitness verleihen und seine Häufigkeit in der Bevölkerung wird zunehmen (links). Dies führt zur Wiederaufnahme der Auswahl für R1 (oben). In Populationen von Pflanzen und Krankheitserregern dreht sich dieser Zyklus ständig, mit zahlreichen Effektoren und vielen Allelen an verschiedenen R Orte im Spiel.

Im Gegensatz dazu sind Effektoren, die biochemische Funktionen bereitstellen, die Modifikationen von Wirtszielen erzeugen, wahrscheinlich unter Reinigungsselektion 85 . Die NB-LRR-Aktivierung über die Erkennung des pathogeninduzierten modifizierten Selbst bietet einen Mechanismus für die Wirtswahrnehmung mehrerer Effektoren, die entwickelt wurden, um das gleiche Wirtsziel zu gefährden (Abb. 2). Bei einer Selektion, um einen Effektor zu erzeugen, der ETI entgeht, wird der Effektor wahrscheinlich seine nominelle Funktion verlieren. Die einfachste Reaktion des Erregers auf die Wirtserkennung besteht darin, das nachgewiesene Effektorgen abzuwerfen, vorausgesetzt, das Effektorrepertoire der Population kann den potenziellen Fitnessverlust anfälliger Wirte abdecken. Tatsächlich sind Effektorgene oft mit mobilen genetischen Elementen oder Telomeren assoziiert und werden häufig als Anwesenheits-/Abwesenheits-Polymorphismen bei Bakterien- und Pilzstämmen beobachtet. Die indirekte Erkennung der Effektorwirkung über die Erkennung des pathogeninduzierten modifizierten Selbst ermöglicht wahrscheinlich einen relativ stabilen, dauerhaften und evolutionär ökonomischen Schutz der zellulären Maschinerie, die von Pathogeneffektoren angegriffen wird.

ETI kann auch durch die Evolution von Pathogeneffektoren, die es direkt unterdrücken, überwunden werden (Abb. 1). Zum Beispiel in P. spritzen pv. Phaseolicola, der AvrPphC-Effektor unterdrückt ETI, die durch den AvrPphF-Effektor in einigen Bohnensorten ausgelöst wird, während AvrPphC selbst, wie der Name schon sagt, die Avirulenz bei verschiedenen Bohnensorten konditionieren kann 86 . Andere Fälle von bakteriellen Effektoren, die ETI dämpfen oder hemmen, wurden beobachtet 38 . Die genetische Analyse von Flachsrost ergab sogenannte Inhibitor-Gene, die dazu dienen, ETI zu unterdrücken, die durch andere Avirulenzgene ausgelöst werden 87 . Daher ist es wahrscheinlich, dass einige Effektoren den von anderen Effektoren ausgelösten ETI unterdrücken.

Die mikrobielle Evolution als Reaktion auf ETI kann zu zwei Extremen der NB-LRR-Entwicklung führen. NB-LRR-Genhomologe in diversen Arabidopsis Akzessionen häufen evolutionäre Neuheiten mit unterschiedlichen Raten an verschiedenen Orten an 88 . Einige NB-LRR-Gene neigen nicht zur Duplikation und entwickeln sich relativ langsam. Ihre Produkte sind möglicherweise stabil mit einem Wirtsprotein verbunden, dessen Integrität sie überwachen, was die Diversifizierung verzögert. Andere entwickeln sich schneller und können direkt mit sich schnell entwickelnden Effektoren interagieren 89,90 . Was könnte diese evolutionären Modi antreiben (Abb. 3)? In Pathogenpopulationen wird die Häufigkeit eines Effektorgens durch seine Fähigkeit, die Virulenz zu fördern, erhöht und durch die Wirtserkennung verringert. Zum Beispiel ist im Flachs/Flachs-Rost-System die Avirulenzgen-Frequenz im Rost bei Pflanzenpopulationen mit einer geringeren Häufigkeit der entsprechenden . erhöht R Gene, im Einklang mit avr Gene, die die Fitness der Krankheitserreger erhöhen 91 . Daher sollte die natürliche Selektion die Effektorfunktion bei fehlender Erkennung aufrechterhalten. Die Effektorfunktion hat jedoch Kosten, die von der Häufigkeit der entsprechenden R Gen. Und R Gene können Fitnesskosten im Wirt verursachen 92 . Wenn die Effektorhäufigkeit in einer Pathogenpopulation sinkt, können daher Wirte für den Verlust der entsprechenden . selektiert werden R Allel, und der frequenzabhängige Zyklus würde sich fortsetzen (Abb. 3).


Systembiologie im Sinne von NIH

Früher war es so einfach wie „der Knieknochen, der mit dem Oberschenkelknochen verbunden ist“. Jetzt verwenden Wissenschaftler systembiologische Ansätze, um das Gesamtbild der Interaktion aller Teile in einem Organismus zu verstehen. Die obige Abbildung zeigt ein Interaktom, die Gesamtheit der molekularen Interaktionen in Zellen. Das Interaktom gilt als eine wesentliche systembiologische Ressource.

Bitten Sie fünf verschiedene Astrophysiker, ein Schwarzes Loch zu definieren, sagt ein Sprichwort, und Sie erhalten fünf verschiedene Antworten. Wenn Sie jedoch fünf biomedizinische Forscher bitten, die Systembiologie zu definieren, erhalten Sie 10 verschiedene Antworten . . . oder vielleicht mehr.

Die Systembiologie ist ein Ansatz in der biomedizinischen Forschung, um das Gesamtbild – sei es auf der Ebene des Organismus, des Gewebes oder der Zelle – zu verstehen, indem man seine Teile zusammenfügt. Es steht in krassem Gegensatz zu jahrzehntelanger reduktionistischer Biologie, bei der die Teile auseinandergenommen werden.

Doch mit ihren komplizierten Flussdiagrammen, die (mit den Worten von T. S. Eliot) „wie ein langweiliges Argument heimtückischer Absichten“ folgen können, hat die Systembiologie mehr als nur wenige Forscher abgeschreckt. Wieder andere schätzen seinen Nutzen nicht vollständig ein, weil ihm eine prägnante, einheitliche Definition fehlt.

"Es [gibt] eine endlose Anzahl von Definitionen", sagte Ron Germain, Leiter des neuen Labors für Systembiologie von NIAID, dem ersten organisierten Ausflug des NIH in die Systembiologie, der fast ein Jahrzehnt lang in Arbeit war. „Es ist noch schlimmer als der Elefant“, dieser berüchtigte Elefant, der die Versuche blinder Männer, ihn zu beschreiben, verhindert, weil jeder nur einen Teil fühlt.

„Manche Leute halten es für Bioinformatik, die eine enorme Menge an Informationen nimmt und verarbeitet“, sagte Germain. „Die andere Denkschule betrachtet es als Computerbiologie, die Berechnung der Funktionsweise der Systeme. Sie brauchen diese beiden Teile.“

Das neue NIAID-Labor spiegelt eine intellektuelle Reise wider, die Germain und einige seiner NIH-Kollegen begannen, als das Humangenomprojekt kurz vor dem Abschluss stand.

Wenn das NIAID Systems Biology Laboratory ein Sinfonieorchester wäre, wäre Laborleiter Ron Germain sein Dirigent-Musiker. Als Dirigent sorgt Germain für die nötige Struktur für Tempo und Harmonie. Als Musiker liefert er die immunologische Basis, im Wesentlichen das Studium von Makrophagen. Er hat "Orchester"-Mitglieder für das Labor rekrutiert, die die Fähigkeit besitzen, alleine zu arbeiten, aber auch im Namen der Systembiologie zusammenarbeiten können.

Zu dieser Zeit, ungefähr 2001, war die Biologie reich an genomischen Daten, die Proteomik war erwachsen geworden und Immunologen hatten viele zelluläre und sogar molekulare Komponenten des Immunsystems identifiziert. Doch die Vorhersage des Verhaltens des Immunsystems blieb so schwer fassbar wie eh und je.

Ob ein Systembiologielabor Antworten liefern konnte, war alles andere als klar. Aber trotz des Risikos haben NIAID-Direktor Anthony Fauci und wissenschaftliche Direktorin Kathy Zoon einen stetigen Strom von Ressourcen bereitgestellt. Zusammen mit Germain hofften sie auf einen neuen Ansatz zum Verständnis des Immunsystems, der experimentelle und computergestützte Techniken besser einbeziehen würde, um Verbindungen in ihrer ganzen Pracht zu erforschen, und steckten ihre Energie in einen neuen Ansatz.

Das neue Labor, das Anfang 2011 aus dem Program in Systems Immunology and Infectious Disease Modeling (PSIIM) hervorgegangen ist, besteht aus Martin Meier-Schellersheim, Leiter der Computational Biology Unit Iain Fraser, Leiterin der Signaling Systems Unit Aleksandra Nita-Lazar, Leiterin des die Proteomik-Einheit für zellulare Netzwerke John Tsang, Leiter der Abteilung für Systemgenomik und Bioinformatik, und Germain, Leiter der Lymphozyten-Biologie-Abteilung von NIAID, die die immunologische Basis für diese Operation bereitstellen.

Unabhängig davon interagieren die Abteilungsleiter mit Laboren am NIH und darüber hinaus, um systembiologische Methoden zu etablieren und zu integrieren. In echtem Teamgeist arbeiten sie zusammen, um die grundlegendsten Elemente der Immunologie wie eine Reaktion auf eine Infektion oder eine Impfung zu bekämpfen.

Um dieses neue Labor am besten zu verstehen, sollten wir ironischerweise einen reduktionistischen Ansatz verfolgen, um seine Teile zu definieren. Das System, so scheint es, ist mehr als die Summe seiner Teile.

Beginnen Sie mit der Computermodellierung

Anspruchsvolle Computermodelle und Simulationen sind integrale Bestandteile der Systembiologie. In der Immunologie werden sie benötigt, um die komplexen biochemischen Netzwerke zu verstehen, die die Interaktionen zwischen den Zellen des Immunsystems und zwischen diesen Zellen und infektiösen Organismen regulieren.

Eintritt Martin Meier-Schellersheim, ausgebildeter Physiker. Er war 2001 der Erste, der sich dem Unternehmen von NIAID anschloss, noch vor der Einführung von PSIIM. Am erfolgreichsten war er dabei, Nicht-Computerbiologen zu befähigen, Computerbiologie zu betreiben. Tatsächlich hat er dazu beigetragen, genau das Teamkonzept zu fördern, das dem neuen Labor zugrunde liegt. Seine Software bietet einem breiten Spektrum von Biologen fortschrittliche Rechenkapazitäten.

Diese bereitwillige Einbeziehung von Biologen ist von größter Bedeutung, da Modelle solide experimentelle Daten als Input und als Referenz benötigen, um Realitätsprüfungen zu gewährleisten. Andernfalls werden die biologischen Modelle wahrscheinlich zu stark vereinfacht, entweder weil Daten fehlen oder ihre Entwicklung unter der schlechten Kommunikation zwischen Experimentalphysikern und Theoretikern leidet.

Das wichtigste Softwaretool von Meier-Schellersheim namens Simmune ermöglicht die Konstruktion und Simulation realistischer multiskaliger biologischer Prozesse. Er ist auch an der laufenden Entwicklung einer systembiologischen Auszeichnungssprache, SBML3, beteiligt, die fortschrittliche Modelle zellulärer Signalwege codieren kann.

Fügen Sie etwas Zellbiologie hinzu

Iain Fraser, ein Biochemiker und Molekularbiologe, der sich für die Mechanismen der Zellsignalübertragung interessiert, kam 2008 zum NIH. Als leitendes Hochdurchsatz-Mitglied des Labors verfügt er über mehrere leistungsstarke Werkzeuge, um wichtige Datensätze zu generieren. Diese Datensätze fließen schließlich in die Software von Meier-Schellersheim ein, um quantitative Modelle zu erstellen.

Zu den Tools von Fraser gehören interne genomweite RNAi-Screens zur Charakterisierung von Signalnetzwerkbeziehungen in hämatopoetischen Zellen. Solche Screenings beginnen, Schlüsselkomponenten in Netzwerken zur Erkennung von Pathogenen des angeborenen Immunsystems zu identifizieren. Er arbeitet eng mit der NIH-weiten RNAi-Screening-Gruppe am NIH Chemical Genomics Center und auch mit dem RNAi Global-Konsortium zusammen.

Fraser sagte, dass Signalnetzwerke des Immunsystems durch die Verwendung geeigneter systematischer Ansätze zur Interpretation komplexer Datensätze entwirrt werden können. Als Beispiel nennt er Toll-like-Rezeptoren (TLRs), die eine komplizierte zelluläre Reaktion auslösen, die mehrere intrazelluläre Signalwege aktiviert.

Eine übermäßige Aktivierung kann zu chronischen entzündlichen Erkrankungen führen, eine unzureichende Aktivierung kann den Wirt anfällig für Infektionen machen. Unbiased screening approaches can help identify the components that allow the immune system to maintain a homeostatic balance in the face of microbial challenges.

One of Fraser’s early successes, using a systems biology approach, was demonstrating how a single protein kinase can mediate the anti-inflammatory effects of cyclic adenosine monophosphate in its crosstalk with TLR4.

Fraser sums up his time at NIH as establishing “the screening infrastructure for dissecting the response of the macrophage to a broad range of pathogenic stimuli.”

The “orchestra” members for NIAID’s new Systems Biology Laboratory include (clockwise from top left) Martin Meier-Schellersheim, head of the Computational Biology Unit Iain Fraser, head of the Signaling Systems Unit Aleksandra Nita-Lazar, head of the Cellular Networks Proteomics Unit and John Tsang, head of the Systems Genomics and Bioinformatics Unit.

One Generous Serving of Proteomics

Aleksandra Nita-Lazar is developing new methods to obtain quantitative data that improve our understanding of cell biology and also funnel key information into model building. Her domain is the system-wide analysis of the proteome, which has fallen behind DNA analysis partly for want of the necessary tools.

The difference stems from the accommodating nature of DNA. DNA is easily recognized, replicable, and relatively stable, whereas the folded structure of proteins can’t be amplified. Yet protein studies are essential in developing useful models for many reasons, Nita-Lazar said. Such studies can reveal the molecular constituents of a cell provide information about the biochemical state of the proteins and determine catalytic rates and the association and disassociation rates for molecular pairs.

Nita-Lazar uses mass spectrometry to investigate protein phosphorylation, the process of binding with a phosphate group, one of the most common modes of protein-function regulation. She can use the same protocols that Fraser helped develop, and the same cell types, to determine which proteins are phosphorylated in response to a particular stimulus, when they are phosphorylated, and how those data fit into what is known about the transcriptional response.

Nita-Lazar’s group, with Fraser’s group, has been harvesting from these screens the key components required for the signal to flow through a pathway and also for the induction of the inflammatory cytokine messenger RNAs that arise. “This kind of approach used to be dismissed as a fishing expedition,” said Nita-Lazar. The goal is not to catch that one big tuna, however nice that would be, but rather to see the whole school of fish, the entire ecosystem.

Mix Well with Genomics

The enormous amount of data being collected requires processing and analysis—computational tools plus genetics and genomics “to build things from the top down,” Germain said.

Enter John Tsang, the most recent member of Germain’s lab and the element that transformed the PSIIM into a full-fledged systems biology lab.

On the genomics side, Tsang collects and analyzes data on gene expression, miRNAs, epigenetic modifications, and commensal microbes, and he conducts experiments to connect signaling to gene expression. On the bioinformatics side, he develops and applies statistical tools for large and diverse data sets, such as data from microarrays and high-throughput screenings, with an eye toward network models that involve genes, proteins, miRNAs, and epigenetic states.

Tsang also heads bioinformatics at the trans-NIH Center for Human Immunology (CHI), using similar integrative genomics approaches to study the human immune system, such as immune reactions to the flu vaccine in patients.

A core theme for building network models is capitalizing on systematic perturbations and -omics technologies to measure genome-wide responses. From the TLR stimulations that Fraser studies to vaccinations and natural genetic variations in humans, “all are valuable perturbations to help us figure out the wiring and function of the underlying system,” said Tsang.

Oh, Right, Immunology Too

“So, what am I doing in all of this aside from raising money and pontificating?” Germain joked.

If the NIAID Systems Biology Laboratory could be considered a symphony orchestra, Germain would be its conductor-musician. As conductor, he provides the necessary structure for tempo and harmony. As the musician, he provides the immunology base, essentially the study of macrophages.

Germain has seen systems biology labs in which collaborations are more opportunistic than routine, the shortsighted result of building a building, adding smart people, and hoping it all works out. His strategy instead has been to recruit individuals with the necessary skill sets to work on their own but also to work together in the name of systems biology.

“We all have slightly different interests, but there is enough overlap between those interests for us to develop those core projects and for us to be invested in them,” said Fraser.

Don W. Fawcett, Emma Shelton

Macrophages and lymphocytes, the two types of immune cells pictured above, interact with their surroundings in complicated ways. NIH researchers are using systems biology approaches to understand the totality of such interactions.

All Together Now

To understand the response to infection or vaccination at an integrated level, the lab is studying the intersection of innate and adaptive receptor-dependent pathways and their control of gene networks. The researchers have bottom-up projects to understand and model the signaling within specific cell types at a fine-grained level.

And they have a top-down approach that uses inferences from perturbation analyses to probe the large-scale structure of the interactions not only at the cellular level, but also at the tissue and even the organism level.

To accomplish this grand goal, Germain said, the lab works in digestible chunks, focusing on pathogen sensing in key innate cells, such as macrophages, and the intersection of signaling by antigen receptors, cytokines, and TLRs in determining whether B cells become memory cells or long-lived plasma cells.

This process is critical for vaccine development. At the top-down level, the lab uses host genetics and microbiota variation to explore how the immune system’s set point is determined for responses to infections and vaccines.

This early into the chase, the lab has not yet published results on these pursuits, although a paper is pending on the lab’s work with CHI and the flu.

Towards a Trans-NIH Approach

Germain hopes the Laboratory of Systems Biology will serve “as an intellectual resource for people who are thinking in the systems mode and have their hands on these technologies [and want] to see how they could be applied to their work.”

He named the lab the Laboratory of Systems Biology with no mention of immunology or host-pathogen interaction to designate its raison d’être. Inspired by NIAID’s efforts, NCI and NHLBI are actively recruiting researchers to establish systems biology programs. NHLBI has just named Keji Zhao, senior investigator, as director of its new Systems Biology Center.

Meanwhile, the trans-NIH effort for a Center for Systems Biology is not dead. A search for a very senior systems biologist to develop and lead the center came up dry, and now the budgetary stresses have put the search on hold. But most NIH researchers understand that purely reductionist approaches to biology are no longer enough to solve complex biological problems and that integrated approaches are needed. David Levens (NCI), Dan Camerini (NIDDK), and Alan Michelson (NHLBI), along with Germain, continue to lead efforts for this trans-NIH initiative.

NIAID’s Laboratory of Systems Biology is “a smaller model of what the larger enterprise could be,” Germain said. The new lab “is very good for the NIH. We are getting applicants from top universities who want to come to the lab as fellows.”

And the NIH intramural research program is well suited for systems biology, with a long-term perspective and a retrospective review process that doesn’t require grant writing.

Germain helped change the NIH tenure process, too, to be sure that team science, and not necessarily a steady stream of published papers, is recognized and rewarded.

“Nothing happens if you don’t put work into it,” he added.

Reporter’s note:

Ron Germain does have his own definition of systems biology that he’s sticking to: a scientific approach that combines the principles of engineering, mathematics, physics, and computer science with extensive experimental data to develop a quantitative as well as a deep conceptual understanding of biological phenomena, permitting prediction and accurate simulation of complex (emergent) biological behaviors.


System Biology of Inflammation & Innate Immunity

To permit improved understanding of the massively complex innate immune (inflammatory) network and to understand the basis for activity of our immunomodulatory peptides, the Hancock Lab with its collaborators have developed, validated and established highly powerful bioinformatics tools for understanding high throughput genomics datasets.

Our major data source is RNA-Seq which we perform in house yielding a massive amount of transcriptomic data. To interpret this data through mapping to protein:protein interaction networks, with funding from the Grand Challenges in Global Health Research Program, Genome Canada and Canadian Institutes for Health Research, we developed and validated large databases (InnateDB, NetworkAnalyst) with integrated, sophisticated analysis tools, made them freely available to other researchers as open-source tools, and applied them to generate advanced understanding of host responses to pathogens and inflammatory diseases (see Link for general strategies). InnateDB, is an open-source, publicly-available database and systems biology analysis platform of all the genes, proteins, experimentally validated molecular interactions, and pathways in the human, mouse and bovine innate immune responses. It has become an important tool in immunology with

6 million hits per year, from

12,000 distinct internet addresses. Our newest tool is the NetworkAnalyst platform recently published in Nature Protocols, and featuring statistical, visual and network-based approaches for meta-analysis and systems-level interpretation of transcriptomic, proteomic, and metabolomics data. By coupling the latest methods in network biology with cutting-edge visual analytics technologies, it delivers extremely fast network layout, hub analysis and visualization. It enables unbiased examination of large transcriptome datasets as networks based on known protein-protein interactions. Mining of the information for sub-networks, hubs and pathways permits unique insights into data including differences due to specific mutations, experimental conditions and stimuli.

Interaction Network for host transcriptional responses in whole lungs from mice infected with Pseudomonas aeruginosa PA103 vs. control.

Collectively these tools and strategies are enabling exciting new insights into infections and inflammatory diseases. For example, in cystic fibrosis, systems biology studies provided tremendous mechanistic insights into excessive inflammatory responses, and three novel approaches to therapy of hyperinflammatory lung disease in these patients whereas in sepsis use of these tools enabled us to identify a signature of cellular reprogramming/endotoxin tolerance, present in more than 600 diverse patients as early as the emergency ward, predicted the onset of severe sepsis and organ failure (p<0.001 to p<10-6 AUC 98%). We are also studying large datasets on (1) retinoic acid supplement in oral vaccine efficacy in man, (2) investigating the systems biology of infections, (3) mouse sepsis and treatment with BCG, (4) determining the basis for efficacy of vaccines in early life in the Neonatal Vaccination Project, (5) studying the systems biology of mycobacterial disease of cattle and using this to pursue reverse vaccinology approaches to make effective subunit vaccines, (6) studying the impact of rhinovirus on epithelial cells for individuals with cystic fibrosis, and (7) deciphering the basis of wound healing defects in asthma patients. In our hands bioinformatics using network biology approaches is an excellent method for deriving new hypotheses for subsequent lab testing.

More recently we have been exploring how to integrate patient metadata with transcriptomic data enabling the correlation of particular metadata parameters (e.g., gender, clinical symptoms or test results, disease status, treatments, etc) with transcriptomics using as one of our major tools the open source R statistical computer language based FactomineR. We have performed this extensively for infants with the rare blood vessel inflammatory disease syndrome, vasculitis, (manuscript in preparation) and this has allowed us to classify patients with previously unclassified vasculitis (UCV in Fig. 1), but also to discriminate between two forms of small blood vessel inflammatory diseases that physicians struggle to differentiate, namely Microscopic Polyangitis (MPA) and Granulomatosis with Polyangitis (GPA).

With the Wellcome Trust Sanger Institute, we are engaged in a large project to phenotype homozygous knockout mutants of mouse and human stems cells. In particular we are investigating (1) Chlamydien infections of human induced pluripotent stem cell derived macrophages and derived homozygous mutants, and (2) the influence of gene knockouts and immune stimuli on mouse embryonic stem cell derived macrophages.


Amplifying our ancient immune system could help fight future pandemics

FOR immunologists, the covid-19 pandemic has been a steep learning curve. “We’ve learned much more about the host immune response to SARS-CoV-2 in a matter of a few months than we have about many, many other viruses that we’ve dealt with for decades,” says Bali Pulendran at Stanford University in California. At every turn, the virus has confounded expectations, from why it leaves some people unscathed but kills others in days to the “cytokine storms” that wrack the bodies of those who become seriously ill. And then there was the nail-biting wait to see if vaccines were possible. But one discovery above all will have immunologists rewriting their textbooks.

This concerns a long-neglected backwater of the immune system called innate immunity. Once seen as a rather prosaic and primitive bit of human biology, it now turns out to play a pivotal, and often decisive, role in the body’s reaction to SARS-CoV-2 and the vaccines against the virus. And not just that: a better appreciation of it is also being touted as our best bet for seeing off the next pandemic.

Being vertebrates, we are the proud owners of two immune systems (see “Meet your immune system”). One is the “adaptive” system, a smart and highly effective special force that develops and deploys precision weapons against invaders. This is the now-familiar arsenal of antibodies and T-cells that have been such a focus of interest during the pandemic. It is often what people mean when they talk about “the” immune system. But it is only half of the story.

The other half is the innate immune system, which is much less &hellip

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