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Wie groß ist die Fixierungswahrscheinlichkeit für eine Mutante bei fluktuierender Selektion?

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Hier ist eine Antwort, die erklärt, wie man die Häufigkeit eines Allels modellieren kann, das einer fluktuierenden Selektion unterliegt (der Selektion, die im Laufe der Zeit variiert).

Nicht, wenn man an die fluktuierende Selektion denkt, gibt es mehrere Ableitungen der Wahrscheinlichkeit der Fixierung eines Allels, das bei der Häufigkeit vorhanden ist $p$ mit Auswahlkoeffizient $s$ in einer endlichen Population von Größe $N$. Kimura hat beispielsweise (unter Verwendung von Diffusionsgleichungen) die Wahrscheinlichkeit der Fixierung angenähert $P_{fix}$ zu sein

$$P_{fix}≈frac{1-e^{-4Ns} }{1-e^{-4Nsp}}$$

Wie modelliert man die Wahrscheinlichkeit der Fixierung (in einer endlichen Population) eines Allels, das einer fluktuierenden Selektion unterliegt?

Ich begrüße es, wenn Sie antworten, indem Sie eine schwankende Auswahl verwenden. Es könnte eine Alternative sein von $s_1$ (ungleiche Generation) und $s_2$ (gerade Generation) oder $s(t)$ könnte eine sinusförmige Funktion der Zeit sein $t$ (in Generationen). Oder $s$ könnte zufällig aus einer Verteilung gezogen werden.


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Einführung

Die Evolution schreitet durch die Ankunft und Fixierung von Mutationen voran. Das Schicksal jeder neuen Mutation hängt von der Selektion (wie sich die Mutation auf die Fitness des Organismus auswirkt) sowie von der Drift (zufälliger Zufall) ab. Die kombinierten Auswirkungen von Selektion und Drift bestimmen, wie sich eine Population entwickelt, wobei die Selektion die Anpassung an die Umwelt vorantreibt und die Drift die genetische Vielfalt aufrechterhält.

Die räumliche Bevölkerungsstruktur kann das Gleichgewicht zwischen diesen beiden Kräften verändern [1–13]. Einige räumliche Strukturen verstärken Selektion, so dass Fitness eine größere Rolle spielt, bei der Mutationen fixiert werden. Andere Strukturen unterdrücken Selektion, wodurch die Rolle der Fitness verringert und die Rolle der zufälligen Drift erhöht wird. Die räumliche Struktur kann auch die Akkumulationsrate von neutralen Mutationen verändern, die die Fitness nicht beeinflussen [14]. Die Auswirkungen der räumlichen Struktur auf die Selektion haben Konsequenzen für die mikrobielle Evolution [15], Krebs [16–20], Alterung [19, 20] und Infektionskrankheiten [21].

Diese Effekte können mathematisch untersucht werden, indem die Bevölkerungsstruktur als Graph modelliert wird. Jeder Scheitel wird von einem einzigen haploiden Individuum besetzt. Die Reproduktion erfolgt entlang der Kanten des Graphen gemäß einer festgelegten Aktualisierungsregel (siehe unten). Die interessierende Schlüsselgröße ist die Fixationswahrscheinlichkeit ρ(R), definiert als die Wahrscheinlichkeit, dass eine neue Fitness-Mutation R wird eine Population von Wildtyp-Fitness 1 übernehmen.

Die in diesem Zusammenhang am häufigsten betrachteten Aktualisierungsregeln sind Birth-Death (Bd) und Death-Birth (dB). In dieser Namenskonvention gibt die Reihenfolge an, welches Ereignis (Geburt oder Tod) zuerst eintritt, während die Großschreibung angibt, welche Ereignisse von der Fitness betroffen sind (in diesem Fall Geburt). Die meisten Studien [1, 3–5, 8–11, 22–26] konzentrieren sich auf die Geburt-Tod-Aktualisierung, bei der eine Person zunächst proportional zu ihrer Fitness ausgewählt wird, um sich fortzupflanzen. Der Nachwuchs ersetzt dann einen zufällig ausgewählten Nachbarn (unabhängig von der Fitness). Eine Minderheit von Arbeiten [2, 6, 12, 13, 27–29] hat die Todes-Geburt-Aktualisierung in Betracht gezogen, bei der eine Person zunächst einheitlich zufällig für den Tod ausgewählt wird. Ein Nachbar wird dann proportional zur Fitness ausgewählt, um einen Nachwuchs zu zeugen, der die freie Stelle füllt.

Die Bestimmung der Fixationswahrscheinlichkeit auf einem beliebigen Graphen ist rechenintensiv. Aktuelle Methoden [6, 9, 30, 31] erfordern die Lösung eines linearen Gleichungssystems, dessen Größe exponentiell mit der Graphgröße wächst. Dies ist unerschwinglich, außer bei Graphen, die klein [6, 7, 9–11, 31], hochsymmetrisch [1, 3–5, 22–25] sind oder andere spezielle Eigenschaften aufweisen [32].

Die meisten nichtletalen biologischen Mutationen sind jedoch entweder neutral (R = 1) oder schwach selektiert (R 1). Unsere bisherige Arbeit [12, 14, 33] hat gezeigt, dass in diesen Fällen Fixationswahrscheinlichkeiten in polynomieller Zeit berechnet werden können. Bei neutralen Mutationen bestimmt die Fixierungswahrscheinlichkeit die „molekulare Uhr“ der Population – die Rate, mit der neutrale genetische Substitutionen im Laufe der Zeit anwachsen. Allenet al. [14] zeigten, dass die räumliche Struktur diese molekulare Taktrate entweder beschleunigen oder verlangsamen kann.

Für schwach selektierte Mutationen können Fixationswahrscheinlichkeiten berechnet werden, indem perturbative Methoden [33–37] mit koaleszierenden Random Walks [38–41] kombiniert werden. Allenet al. [12] wandte diese Methode auf die dB-Aktualisierung an und zeigte, wie sie eine effiziente Identifizierung von Verstärkern und Suppressoren schwacher Selektion ermöglicht.

Hier wenden wir diese Methoden auf die Geburt/Tod-Aktualisierung auf willkürlich gewichteten Graphen an. Wir zeigen, dass Fixationswahrscheinlichkeiten bei schwacher Selektion ausgedrückt werden können durch Koaleszenzzeiten– die erwarteten Zeiten für das Zusammentreffen zweier unabhängiger Random Walks. Diese Koaleszenzzeiten – und damit die Fixationswahrscheinlichkeit für schwache Selektion – können in polynomieller Zeit berechnet werden. Während unsere Methoden für die willkürliche Platzierung der Ausgangsmutante gelten, konzentrieren wir uns insbesondere auf die Temperaturinitialisierung (Mutationen treten nur bei neuen Nachkommen auf) und die einheitliche Initialisierung (Mutationen treten bei allen Individuen einheitlich auf).

Mit diesen Methoden berechnen wir für alle einfachen zusammenhängenden Graphen bis zur Größe 10 schwache Selektions-Fixierungswahrscheinlichkeiten. Für größere Größen verwenden wir einen zuvor entwickelten genetischen Algorithmus [10], um Graphen mit extremen Auswirkungen auf die Fixationswahrscheinlichkeit zu identifizieren. Diese Untersuchungen zeigen eine Familie von „Cartwheel“-Graphen, die die Selektion unter Temperaturinitialisierung stark verstärken. Sie zeigen auch, dass eine Familie von „Umweg“-Graphen [10] das Verhältnis von nützlichen zu neutralen Mutationen, die im Laufe der Zeit entstehen, signifikant verringern kann. Unsere Ergebnisse heben bisher nicht untersuchte Feinheiten in den Begriffen Verstärker und Suppressor hervor und in der Art und Weise, wie die räumliche Struktur neutrale und selektive genetische Veränderungen beeinflusst.


Modelldefinitionen und die Rückwärts-Kolmogorov-Gleichung

Sowohl für Modell A als auch für Modell B nehmen wir an, dass

wo S0 ist die mittlere Log-Fitness und ζ(T) kann zwei Werte annehmen, ±γ (telegrafisches oder dichotomes Rauschen). Sowohl weißes Gaußsches Rauschen als auch weißes Poisson-Rauschen können aus dem dichotomen Rauschen durch geeignete Grenzen 27 wiedergewonnen werden, so dass die hier erhaltenen Ergebnisse ziemlich allgemein sind.

Die Chance der Umgebung zu wechseln (von ±γ nach (mp) γ) ist 1/(N) pro elementarem Geburts-Tod-Ereignis, so dass die Aufenthaltszeit der Umgebung aus einer geometrischen Verteilung mit Mittelwert N elementare Geburt-Tod-Schritte, oder δ Generationen. Die Wahrscheinlichkeit einer Fixierung, wenn sich die Mutante im Plus-(Minus-)Zustand befindet und ihre Häufigkeit ist n,+,n−,n), erfüllt die diskrete Rückwärts-Kolmogorov-Gleichung (BKE),

wo W±s sind die Übergangswahrscheinlichkeiten im +γ Staat und die Q±s sind die entsprechenden Wahrscheinlichkeiten im (−γ) Zustände. Die Übergangswahrscheinlichkeiten von Modell A sind (wir haben ersetzt n/n von x),

und die entsprechenden Wahrscheinlichkeiten für Modell B sind,

Die exakte Differenzengleichung (4) mit dem entsprechenden Satz von W's und Q’s und mit den Randbedingungen Π+,0 =−,0 = 0,+,n =−,n = 1 kann numerisch als Markov-Kette 28 oder als lineares System 18 gelöst werden, und diese Lösungen werden im Folgenden mit den analytischen Formeln verglichen.

Man kann dieses Paar diskreter BKEs für Π±,n in eine äquivalente Menge für Π n+,n +−,n)/2 und Δ n+,n − Π−,n)/2. Nehmen wir die Kontinuumsgrenze, wo n wird ersetzt durch Nx und Funktionen von x ± 1/n werden in 1/ auf 2. Ordnung ausgebautn, ein Paar gekoppelter Differentialgleichungen zweiter Ordnung für Π(x) und Δ(x) entsteht. In 18 haben wir diese Gleichungen im Grenzfall großer . analysiert n und Klein S0. Mit einem dominanten Gleichgewichtsargument haben wir gezeigt, dass die Dynamik von einer einzigen Gleichung zweiter Ordnung bestimmt wird (in 18 wurde nur die Zeit bis zur Absorption diskutiert, aber die Gleichung für Π ist die homogene Version der entsprechenden BKE, siehe 29 ). Diese Gleichung ist,

mit den Randbedingungen Π(0) = 0 und Π(1) = 1. Dabei ist (gequiv ^<2>delta /2) die Stärke des Umgebungslärms und (G Äquiv. Ng) ist diese Stärke geteilt durch die Stärke der demografischen Stochastik, 1/n. Die Unterschiede zwischen Modell A und B sind im Parameter gekapselt η:

Wie δ wächst, nähert sich Modell B Modell A an. Die Herleitung von Gl. (7) geht davon aus, dass die Fixierung während eines einzigen Durchlaufs der Umgebung nicht erfolgen kann, sodass eine Zunahme von δ ist nur legal, wenn n steigt so an, dass (deltall,mathrm,N/(_<0>+gamma)) .

Gl. (7) kann mit integrierenden Faktoren gelöst werden, dies führt jedoch zu komplizierten und schwer zu interpretierenden verschachtelten Integralausdrücken. Stattdessen kann man diese Gleichung im inneren ( (xll 1) ), mittleren ( (Gxmathrm<(1>-x)gg 1) ) und äußeren ( (1-xll 1) ) Regime und vergleiche dann asymptotisch die Lösungen im großen n (genauer gesagt groß g) Grenze. Im nächsten Abschnitt präsentieren wir kurz die Ergebnisse für Modell A nach 30 . Unser Ziel ist es, diese Ergebnisse mit den Ergebnissen von Modell B zu vergleichen und die Auswirkungen des geräuschinduzierten Stabilisierungsmechanismus hervorzuheben.


Einführung

Die evolutionäre Dynamik eines mutierten Stammes in einer Wohnbevölkerung ist ein gut untersuchtes Thema im Bereich der Populationsdynamik. Ergebnisse bezüglich der Fixationswahrscheinlichkeit, der durchschnittlichen Fixationsdauer oder des Koexistenzverhaltens können in verschiedenen biologischen Bereichen angewendet werden, z.B. Populationsgenetik, bakterielle Evolution, virale Dynamik oder Krebsentstehung (Nowak 2006 Altrock et al. 2015 Ewens 2004). Während die erste theoretische Analyse solcher Prozesse auf deterministischen Differentialgleichungen beruhte, wurden im Laufe der Zeit detailliertere Modelle untersucht, die die Stochastik mikroskopischer Prozesse auf individueller Ebene beschreiben. Diese auf Individuen basierenden Modelle können durch die Replikatorgleichung (in der Grenze der großen Populationsgröße), durch Verzweigungsprozesse (im Falle einer kleinen Anzahl von eindringenden Mutanten) oder durch Multi-Typ-Geburt-Tod-Prozesse (Nowak 2006 Hofbauer und Sigmund 1998 Sandholm 2010 Haccou ua 2005 Ewens 2004). Allerdings wird in solchen Modellen die ökologische Evolution der Gesamtpopulation meist vernachlässigt und stattdessen von einer konstanten Populationsgröße ausgegangen. Andererseits konzentrierten sich die Studien in der Populationsgenetik und theoretischen Ökologie eher auf die Wirkung der Populationsdynamik auf die Fixierungswahrscheinlichkeit als auf die konkreten Interaktionsmechanismen zwischen den Mutanten und Wildtyp-Individuen (Ewens 1967 Kimura und Ohta 1974 Otto und Whitlock 1997). In jüngerer Zeit begannen Forscher, Modelle zu untersuchen, die die stochastische Interaktion zwischen Individuen und die stochastische Populationsdynamik aus theoretischer Sicht miteinander verbinden (Lambert 2005, 2006 Champagnat und Lambert 2007 Parsons und Quince 2007a, b Melbinger et al. 2010 Cremer et al. 2011 Gabel et al. 2013 Constable et al. 2016 Chotibut und Nelson 2017). Für einen historischen Überblick zur Berechnung von Fixationswahrscheinlichkeiten siehe Patwa und Wahl (2008).

Unseres Wissens stammt die erste analytische Approximation von Fixationswahrscheinlichkeiten unter stochastisch variierenden Populationsgrößen von Lambert (2005, 2006). In diesen Arbeiten analysiert der Autor Modelle wechselwirkender Spezies, indem er die entsprechenden Diffusionsgleichungen unter der Einschränkung der schwachen Selektion betrachtet. Champagnat und Lambert gehen auf der deskriptiven Skala einen Schritt zurück und analysieren die Kolmogorov-Vorwärtsgleichung anstelle ihrer Diffusionsnäherung. Champagnat und Lambert untersuchen den Einfluss verschiedener Modellparameter auf die Fixationswahrscheinlichkeiten und erweitern die vorherigen Ergebnisse (Champagnat und Lambert 2007). Parallel zu diesen Studien untersuchten Parsons und Quince den Einfluss variabler Wachstumsraten auf die Fixationswahrscheinlichkeit und die mittlere Fixationsdauer in einem Zweiartensystem mit stochastisch variierender Populationsgröße (Parsons und Quince 2007a, b). Diese Ergebnisse wurden später in Parsons et al. (2010). Anstatt sich auf variable Wachstumsraten zu konzentrieren, konzentrieren wir uns in diesem Papier auf den Einfluss variabler Konkurrenzkoeffizienten auf die Fixierungswahrscheinlichkeit.

Das Modell, mit dem wir arbeiten werden, wurde in Huang et al. (2015). Es handelt sich um ein generalisiertes stochastisches Lotka-Volterra-Modell, das ein evolutionäres Spiel mit den Konkurrenzkoeffizienten des Modells verbindet. Individuen vermehren sich mit konstanten Raten und sterben spontan oder aufgrund von Konkurrenz innerhalb und zwischen Arten. Dies führt zu stochastisch induzierten demografischen Schwankungen, getrieben durch Interaktionen innerhalb der Bevölkerung. Wir konzentrieren uns nur auf zwei Typen und unser Ziel ist es, die Wahrscheinlichkeit zu berechnen, dass eine Mutante eine solche Population mit sich ändernder Größe übernimmt.

In jüngster Zeit wurden weitere Modelle untersucht, die spieltheoretische Dynamiken mit exogenem Bevölkerungswachstum in Verbindung brachten (Melbinger et al. 2010 Tao und Cressman 2007 Traulsen et al. 2012 Cremer et al. 2011 McAvoy et al. 2018). Ashcroft et al. (2017) betrachten ein Modell mit deterministischem Zellwachstum, das durch ein Potenzgesetz und stochastische Speziesinteraktionen aus einem evolutionären Spiel definiert ist. Die Autoren stützen sich auf Simulationsergebnisse, die darauf hindeuten, dass das evolutionäre Ergebnis nicht nur vom Spiel der Art abhängt, sondern auch vom Wachstumsexponenten des Potenzgesetzes, das das Populationswachstum bestimmt.

Untersuchen Sie im Kontext der Dynamik öffentlicher Güter (Constable et al. 2016) die Invasionswahrscheinlichkeit von Produzenten und Nichtproduzenten des öffentlichen Gutes bei unterschiedlichen Bevölkerungsgrößen. Unter Verwendung einer Zeitskalentrennung unter einer schwachen Selektionsnäherung stellen sie fest, dass Produzenten erfolgreich in eine Kolonie von Nichtproduzenten eindringen können, obwohl sie eine geringere Fitness als der residente Typ haben.

Der vorliegende Beitrag ist wie folgt aufgebaut: In Abschn. 2 beschreiben wir das verallgemeinerte Lotka-Volterra-Modell und formulieren einige grundlegende Eigenschaften des Systems, die bereits in Huang et al. (2015). In Abschn. 3 wenden wir von Lambert (2006) entwickelte Werkzeuge an, um eine Formel für die Fixationswahrscheinlichkeit in der schwachen Selektionsgrenze abzuleiten. Dies ermöglicht es uns, den Einfluss der Wettbewerbskoeffizienten separat zu interpretieren. Darüber hinaus vergleichen wir die Ergebnisse für verschiedene Wettbewerbsmatrizen, die durch verschiedene Spiele induzierten, miteinander, d. h. die Unterschiede zwischen Koordinations-, Koexistenz- und Dominanzspielen. Schließlich wird in Abschn. 4 vergleichen wir unsere Ergebnisse mit ähnlichen Modellen aus der Physik- und Populationsgenetik-Literatur, die sich mit der deterministischen ökologischen Evolution des Modells befassen. Darüber hinaus untersuchen wir die Fixierungswahrscheinlichkeit einer einzelnen Mutante in einer Wildtyp-Population, die es uns ermöglicht, unsere Ergebnisse mit denen der klassischen evolutionären Spieltheorie, d. h. in endlichen, aber festen Populationsgrößen, zu vergleichen.


Hintergrund

Ein Eckpfeiler der Populationsgenetik ist die Fixationswahrscheinlichkeit, also die Wahrscheinlichkeit, dass Mutationen den Verlust überleben. Dies ist ein probabilistisches Verständnis des letztendlichen Schicksals der nützlichen, neutralen oder schädlichen Mutationen. Darüber hinaus hat die Fixierungswahrscheinlichkeit neuer nützlicher Mutationen einen signifikanten Einfluss auf die Anpassungsrate von Populationen [1, 2]. Wenn eine neue nützliche Mutation in eine Population eindringt, muss sie, um einen Anpassungsschritt abzuschließen, dem zufälligen Verlust aufgrund genetischer Drift entgehen, auf genügend Kopien ansteigen und schließlich repariert werden. Tatsächlich schwankt die Häufigkeit einer nützlichen Mutation im Laufe der Zeit. Wenn diese Häufigkeit niedrig ist, führt die genetische Drift wahrscheinlich zum Verschwinden der nützlichen Mutation, die einen stochastischen Prozess erfordert. Sobald diese Frequenz groß genug ist, kann ein deterministisches Modell verwendet werden, um das weitere Inkrement dieser Frequenz gut anzunähern. Normalerweise entspricht die Berechnung der Häufigkeit einer nützlichen Mutation der Bewertung der Wahrscheinlichkeit, dass die nützliche Mutation ein frühes Stadium starker genetischer Drift überlebt.

Seit den 1920er Jahren ist das Interesse an der Berechnung von Fixationswahrscheinlichkeiten fast ein Jahrhundert lang aufrechterhalten worden, und bei diesem Problem wurden beträchtliche Fortschritte erzielt. Generell gibt es drei Methoden zur Schätzung der Fixationswahrscheinlichkeiten: Markov-Kette, Verzweigungsprozess und Diffusionsapproximation. Wenn die Individuen und Genotypen in einer Population gezählt werden können, kann die Markov-Ketten-Methode die Fixierungswahrscheinlichkeit präzise erhalten. Daher ist diese Methode charakteristischerweise nur bei sehr kleinen Populationen praktikabel [3, 4]. Sobald die Populationsgröße groß wird, sind die diskreten Verzweigungsprozesse weit verbreitet [5,6,7,8,9,10,11,12,13]. Da das Verzweigungsverfahren davon ausgeht, dass die Population groß genug ist, dass das Schicksal jeder Mutation von allen anderen unabhängig ist, gibt es eine Annäherung an die reale Fixierungswahrscheinlichkeit. Wenn die Selektion in einer großen Population schwach ist, werden normalerweise die Ansätze der Diffusionsapproximation verwendet [9, 14,15,16]. Darüber hinaus wurde in vielen Literaturstellen versucht, die diskreten und kontinuierlichen Verfahren zu integrieren und in Einklang zu bringen [8, 9, 17, 18].

Wenn ein einheimisches Wildtyp-Individuum durchschnittlich ein Nachkommen pro Generation hat, hat eine nützliche Mutante klassischerweise durchschnittlich 1 + S Nachkommen pro Generation, wobei der Parameter S (S > 0) ist der selektive Vorteil. Dieser Mechanismus des Selektionsvorteils wird als Fruchtbarkeit definiert, der in einer großen Menge an Literatur zur Populationsgenetik von grundlegender Bedeutung ist [19,20,21,22]. Unter der Annahme einer Poisson-Nachkommensverteilung und eines kleinen, konstanten Selektionskoeffizienten in einer Population konstanter Größe liefert Haldane [20] das bekannte Ergebnis, dass die Fixationswahrscheinlichkeit ungefähr 2 . beträgtS, für eine Mutation, die die Fruchtbarkeit erhöht.

Dennoch können die Mutanten in vielen Organismen in einer kürzeren Generationszeit die gleiche Anzahl von Nachkommen wie der Wildtyp produzieren: sogenannte „Generation Time“-Mutanten. In der Bakterienpopulation zum Beispiel schließt eine Mutante mit Antibiotikaresistenz den Zellzyklus ab und bringt schneller zwei Nachkommen hervor als die arzneimittelempfindlichen Individuen. In diesem Fall ist eine verkürzte Replikationszeit offensichtlich der geeignetere Mechanismus für den selektiven Vorteil. Wahl und DeHaan [12] haben zunächst gezeigt, dass die klassische Näherung 2S denn die Fixierungswahrscheinlichkeit einer nützlichen Mutation gilt nicht für diese Mutation, die eine verkürzte Entwicklungszeit verleiht. Unter Verwendung eines Modells mit einem Poisson-verteilten Nachkommen mit Mittelwert 2 und einem schwachen, konstanten Selektionsvorteil haben sie die Fixierungswahrscheinlichkeit dieser „Generationszeit“-Mutante angenähert als S/ln(2) für eine Population konstanter Größe. Wenn also angenommen wird, dass alle Mutationen die Nachkommenzahl erhöhen, führt dies zu einer Überschätzung der Ordnung 2 ln(2) für die Fixierungswahrscheinlichkeit der Mutation, die die Replikationszeit verkürzt.

Die Untersuchung der Fixationswahrscheinlichkeit unter verschiedenen genetischen Faktoren und ökologischen Szenarien wurde untersucht [23]. Eine Reihe von Artikeln hat die Überlebenswahrscheinlichkeit von nützlichen Mutationen geschätzt, wenn sich die Populationsgröße ändert [3, 4, 8, 9, 18, 24]. Ewens [24] leitete die Fixierungswahrscheinlichkeit einer nützlichen Mutation in zwei Fällen sich ändernder Populationsgrößen ab: einer zyklischen Folge von Populationsgrößen und einer zuerst ansteigenden und dann konstant bleibenden Populationsgröße. Otto und Whitlock [8] untersuchten die Überlebenswahrscheinlichkeit von nützlichen Mutanten unter mehreren demographischen Modellen der Veränderung der Populationsgröße, einschließlich einer einzigen Veränderung, exponentiellem Wachstum oder Rückgang, logistisches Wachstum oder Rückgang und schwankender Größe. Wahl und Gerrish [9] untersuchten den Einfluss von Populationsengpässen auf die Fixationswahrscheinlichkeit. Lambert [18] und Parsons und Quince [3, 4] entwickelten die Fixierungswahrscheinlichkeit von nützlichen Mutationen, wenn sich die Populationsgröße dynamisch änderte. Seit Pollak [25] erstmals die Fixationswahrscheinlichkeit in einer unterteilten Population untersucht hat, hat sich diese Wahrscheinlichkeit in räumlich heterogenen Populationen stark verändert [16, 26, 27, 28]. Der Einfluss von Linked Loci auf die Fixationswahrscheinlichkeit eines vorteilhaften Allels wurde umfassend untersucht [29,30,31,32]. Studien zur zeitabhängigen Selektion konzentrieren sich hauptsächlich auf zufällige Schwankungen der Selektionskoeffizienten [33,34,35,36]. Kürzlich haben Waxman [37] und Uecker und Hermisson [38] die Frage nach der Etablierung neuer nützlicher Mutanten angegangen, wenn die Veränderung von Selektionskoeffizienten und Populationsgrößen einem expliziten Trend folgt. Peischl und Kirkpatrick [39] leiteten analytische Approximationen für die Fixierungswahrscheinlichkeit günstiger Mutationen in einer sich beliebig verändernden Umgebung ab, die einen neuartigen Ansatz unter der Annahme kleiner Umgebungsfluktuationen verwendeten. In diesen Studien wird davon ausgegangen, dass die vorteilhaften Mutationen die durchschnittliche Zahl der Nachkommen erhöhen. Wenn eine Mutante jedoch einen Vorteil in der Generationszeit verleiht, wurde den Auswirkungen verschiedener genetischer und ökologischer Bedingungen auf die Fixierungswahrscheinlichkeit nicht genügend Aufmerksamkeit geschenkt.

In diesem Artikel verwenden wir einen zeitabhängigen Verzweigungsprozess, um die Fixierungswahrscheinlichkeit von „Generationszeit“-Mutanten in sich ändernden Umgebungen zu untersuchen. Unter der Annahme einer schwachen Selektion zentralisieren wir alle Umgebungsänderungen in einem einzigen Parameter: effektiver selektiver Vorteil, und leiten eine analytische Näherung für diese Fixierungswahrscheinlichkeit ab. Wir wenden unser Ergebnis auf vier absorbierende biologische Fälle an, darunter die monotone Zunahme und die periodische Änderung des Selektionsvorteils in einer Population konstanter Größe, die sich ändernde Populationsgröße und die stochastischen Fluktuationen in der Selektion. Unter diesen Bedingungen schneidet unsere Näherung gut mit der numerischen Berechnung ab, die die Wirksamkeit unseres Ergebnisses demonstriert.


Aktuelle Veröffentlichungen

Die Evolution und das Fortschreiten von Krebs werden durch zelluläre Interaktionen und die Darwinsche Selektion geprägt. Die evolutionäre Spieltheorie beinhaltet diese beiden Prinzipien und wurde als Rahmen vorgeschlagen, um die Dynamik der Tumorzellpopulation zu verstehen. Ein Eckpfeiler der Evolutionsdynamik ist die Replikatorgleichung, die Veränderungen in der relativen Häufigkeit verschiedener Zelltypen beschreibt und evolutionäre Gleichgewichte vorhersagen kann. Typischerweise konzentriert sich die Replikatorgleichung auf Unterschiede in der relativen Fitness. Wir zeigen hier, dass dieser Rahmen möglicherweise nicht unter allen Umständen ausreichend ist, da er wichtige Aspekte des Bevölkerungswachstums vernachlässigt. Die Standardreplikatordynamik könnte kritische Unterschiede in der Zeit übersehen, die benötigt wird, um ein Gleichgewicht zu erreichen, da diese Zeit auch vom zellulären Umsatz in wachsenden, aber begrenzten Populationen abhängt. Wenn das System eine stabile Mannigfaltigkeit erreicht, hängt die Zeit bis zum Erreichen des Gleichgewichts vom Zelltod und der Geburtenrate ab. Diese Raten prägen die Zeitskalen insbesondere in der koevolutionären Dynamik von Wachstumsfaktorproduzenten und Trittbrettfahrern. Replikatorendynamiken könnten nur dann ein angemessener Rahmen sein, wenn Geburten- und Sterberaten ähnlich hoch sind. Andernfalls können Populationswachstumseffekte bei der Vorhersage der Zeit bis zum Erreichen eines Gleichgewichts nicht vernachlässigt werden, und zelltypspezifische Raten müssen explizit berücksichtigt werden.

Evolutionäre Spiele auf Graphen beschreiben, wie strategische Interaktionen und die Populationsstruktur den evolutionären Erfolg bestimmen, quantifiziert durch die Wahrscheinlichkeit, dass eine einzelne Mutante eine Population übernimmt. Graphenstrukturen können im Vergleich zum gut gemischten Fall als Verstärker oder Suppressor der Selektion wirken, indem sie die Fixierungswahrscheinlichkeit einer nützlichen Mutante erhöhen oder verringern. Die Eigenschaften der zugehörigen mittleren Fixationszeiten können komplizierter sein, insbesondere bei starker Selektion. Die Intuition ist, dass die Fixierung einer nützlichen Mutante in einem Dominanzspiel schnell erfolgt, dass die Fixierung in einem Koexistenzspiel sehr lange dauert und dass eine starke Selektion demografisches Rauschen eliminiert. Hier zeigen wir, dass diese Intuitionen in strukturierten Populationen irreführend sein können. Wir analysieren mittlere Fixationszeiten auf dem Zyklusgraphen unter starker frequenzabhängiger Selektion für zwei verschiedene mikroskopische evolutionäre Aktualisierungsregeln (Tod-Geburt und Geburt-Tod). Wir ermitteln exakte analytische Ergebnisse für Fixationszeiten unter starker Selektion und zeigen, dass es Koexistenzspiele gibt, in denen die Fixation zeitlich polynomiell in der Populationsgröße erfolgt. Abhängig vom zugrunde liegenden Spiel beobachten wir selbst bei starker Selektion eine Eigenheit des demografischen Rauschens, wenn der Prozess durch einen zufälligen Tod vor der Selektion für die Geburt eines Nachkommens angetrieben wird (Death-Birth-Update). Im Gegensatz dazu, wenn die Selektion für einen Nachkommen vor der zufälligen Entfernung (Geburt-Tod-Update) erfolgt, dann kann eine starke Selektion das demografische Rauschen fast vollständig entfernen.

Jüngste Fortschritte in der Gentherapie und Genom-Engineering-Technologien bieten die Möglichkeit, die Sichelzellenanämie (SCD) zu korrigieren, eine erbliche Erkrankung, die durch eine Punktmutation im β-Globin-Gen verursacht wird. Der Entwicklungswechsel vom fetalen γ-Globin zum adulten β-Globin wird teilweise durch den Transkriptionsfaktor (TF) BCL11A gesteuert. Dieser TF wurde als therapeutisches Ziel für die Reaktivierung von -Globin und die gleichzeitige Reduktion von β-Sichelglobin vorgeschlagen. Bei diesem und anderen Ansätzen führt die genetische Veränderung eines Teils des Kompartiments hämatopoetischer Stammzellen (HSC) zu einer Mischung aus Sichelzellen und korrigierten roten Blutkörperchen (RBCs) in der Peripherie. Um den Sichel-Phänotyp umzukehren, ist ein bestimmter Anteil korrigierter Erythrozyten erforderlich, der Grad der HSC-Veränderung, der erforderlich ist, um einen gewünschten Anteil korrigierter Erythrozyten zu erreichen, bleibt unbekannt. Um dieses Problem anzugehen, haben wir ein mathematisches Modell entwickelt, das das Altern und Überleben von Sichel-anfälligen und normalen Erythrozyten beschreibt, wobei erstere einen selektiven Überlebensvorteil haben können, der zu ihrer Überrepräsentation führt. Wir identifizierten den Grad an Knochenmarkchimärismus, der für erfolgreiche stammzellbasierte Gentherapien bei SCD erforderlich ist. Unsere Ergebnisse wurden weiter unter Verwendung eines experimentellen Mausmodells informiert, bei dem wir Mischungen von Berkeley-SCD und normalen murinen Knochenmarkszellen transplantierten, um chimäre Transplantate in murinen Wirten zu etablieren. Unser integrativer theoretischer und experimenteller Ansatz identifiziert die Zielfrequenz von HSC-Veränderungen, die für eine wirksame Behandlung von Sichelkrankheiten beim Menschen erforderlich sind. Unsere Arbeit ersetzt episodische Beobachtungen solcher Zielfrequenzen durch einen mathematischen Modellierungsrahmen, der ein großes und kontinuierliches Spektrum von Chimärismusbedingungen abdeckt.

Viele Tumore sind hierarchisch organisiert und werden von einer Subpopulation von Tumor-initiierenden Zellen (TICs) oder Krebsstammzellen angetrieben. TICs sind in einzigartiger Weise in der Lage, den Tumor zu rekapitulieren und gelten als sehr resistent gegen Strahlen- und Chemotherapie. Makroskopische Muster der Tumorexpansion vor der Behandlung und der Tumorregression während der Behandlung sind mit der Dynamik von TICs verbunden. Bisher konnten keine quantitativen Informationen über den Anteil von TICs aus makroskopischen Tumorlasttrajektorien abgeleitet werden. In dieser Studie haben wir eine quantitative Methode generiert, die auf einem mathematischen Modell basiert, das hierarchisch organisierte Tumordynamiken und patientenbezogene Informationen zur Tumorlast beschreibt. Die Methode identifiziert zwei charakteristische Gleichgewichts-TIC-Regime während Expansion und Regression. Wir zeigen, dass Tumorexpansions- und Regressionskurven genutzt werden können, um Schätzungen der TIC-Fraktion bei einzelnen Patienten bei Erkennung und nach fortgesetzter Therapie abzuleiten. Darüber hinaus ist unsere Methode parameterfrei, sie erfordert lediglich die Kenntnis der Tumorlast eines Patienten über mehrere Zeitpunkte, um mikroskopische Eigenschaften des Malignität aufzuzeigen. Wir demonstrieren den Machbarkeitsnachweis im Fall der chronischen myeloischen Leukämie (CML), wobei unser Modell die klinische Vorgeschichte der Krankheit in zwei unabhängigen Patientenkohorten rekapitulierte. Based on patient-specific treatment responses in CML, we predict that after one year of targeted treatment, the fraction of TICs increases 100-fold and continues to increase up to 1000-fold after five years of treatment. Our novel framework may significantly influence the implementation of personalized treatment strategies and has the potential for rapid translation into the clinic.


Genetic variability maintained in a finite population under mutation and autocorrelated random fluctuation of selection intensity

By using the diffusion equation method, the level of genetic variability maintained under mutation pressure in a finite population is investigated, assuming autocorrelated random fluctuation of selection intensity. An appropriate mathematical model was formulated to treat the change of gene frequencies, incorporating mutation pressure and fluctuating selection. Extensive Monte Carlo simulation experiments were also performed to supplement the theoretical treatments. Excellent agreement between the two results suggests the validity of the present diffusion model for the autocorrelated selection. One of the most important findings from the simulation studies is that mutations and random sampling drift largely determine the level of genetic variability, and that the presence of autocorrelated selection can significantly lower genetic variability only when its strength, as measured by the cumulative variance of selection intensity, is larger than about 10 3 times the mutation rate. It is pointed out that the effects of both mutations and random sampling drift have to be incorporated in order to assess the role of various factors for the maintenance of genetic variability in natural populations.


Stochastic fluctuations

So far we have presented results of the probability of fixation for cases where the time-dependent changes in the population size and the strength of selection are deterministic in character. Let us now point out a generalization of these results that includes stochastic fluctuations in population size and the strength of selection.

We note that Lambert (2006) obtained results in the regime of weak selection, when there is fluctuating population size and random genetic drift, by combining branching and Wright–Fisher processes, while Parsons et al. (2010) considered the effects of fluctuating population size, in a quasi-neutral (d.h., weak selection) situation, where different alleles have the same ratio of intrinsic birth to death rates. The work of Parsons and Quince (2007) covers the nonneutral regime and includes density dependence and fluctuations in population size that arise from uncorrelated stochastic births and deaths. By contrast, Karlin and Levikson (1974) considered the case where stochastic changes in ne(T) und S(T) have temporal correlations that relate the values of these quantities in adjacent generations. These authors found that various statistics of ne(T) und S(T) make contributions to the drift and diffusion coefficients of the diffusion equation. Here, we make the alternative assumption that the stochastic fluctuations of ne(T) und S(T) have temporal autocorrelations that decay slowly, over very many generations. It is then possible to account for these fluctuations using the approach of Takahata et al. (1975) see also Huerta - Sanchez et al. (2008) where two different models of autocorrelation are incorporated into stochastic fluctuations of selection.

To generalize Equation 4, we first assume there are both deterministic changes and stochastic fluctuations in ne(T) und S(T) for times TT, but only stochastic fluctuations for times T > T. Then the appropriate generalization of Equation 4 for this case is , where is an eigenfunction of an averaged backward diffusion operator: see Part 6 of File S1 for further details.

To summarize: in this work we have presented results, based on the diffusion approximation, which generalize Kimura’s result for the probability of fixation to cases where population size and the strength of selection are time dependent. We have provided results when the changes are deterministic and also shown their generalization when there are stochastic fluctuations with temporal autocorrelations that decay over many generations. This work has implications for the long-term adaptation of populations, demonstrating that while temporal variation in population size and the strength of selection both affect the probability of fixation, the changes are not equivalent and that generally, a population size that either increases or decreases will lead to less drift and hence less fixation of deleterious mutations and greater fixation of beneficial mutations than would otherwise be anticipated. There are many possible scenarios where population size and the strength of selection change, and the result of Equation 4 allows an efficient way to explore the implications of these for fixation.


Schau das Video: Mutation, Rekombination u0026 Selektion (August 2022).