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Leber - Regeneration bei Leberzirrhose

Leber - Regeneration bei Leberzirrhose


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Die Leber ist das widerstandsfähigste menschliche Organ (auf Augenhöhe oder neben der Haut). Ein sehr interessantes Experiment zur Leberregeneration ist hier. Selbst wenn zwei Drittel der Leber entfernt werden, würde sich die verbleibende Leber regenerieren, um das volle Volumen und die volle Funktion wiederzuerlangen.

Leberzirrhose ist ein Zustand, bei dem eine übermäßige Fibrose auftritt, die die Architektur der Leber zerstört. Die Blutgefäße und die Parenchymzellen der Leber verengen sich in engen Räumen, was zu einer portalen Hypertonie führt und die Parameter des Leberfunktionstests sinken (Albuminspiegel sinkt, Gerinnungsfaktoren fallen, was zu spontanen Blutungen führt, Bilirubinspiegel steigt und verursacht Gelbsucht usw.). Es kann entweder angeboren oder erworben sein. Zirrhose gilt als eine Lebererkrankung im Endstadium.

Im Endstadium der Leberzirrhose ist die einzige Behandlungsoption eine Lebertransplantation.

Frage:

Warum ist die partielle Hepatektomie (Entfernung eines Teils der Leber) keine Behandlungsoption für eine Lebererkrankung im Endstadium (Zirrhose der erworbenen Sorte)?


Die Antwort liegt in der Frage. Leberzirrhose zwingt Hepatozyten in kleine fibröse Räume, was die Regeneration begrenzt, daher das noduläre Muster. Die fibröse Degeneration tritt jedoch in bestimmten Mustern auf. Es kann hauptsächlich um die Portalregionen herum lokalisiert sein (zentrolobuläres Muster) oder diffus durch das gesamte Läppchen.

Grundsätzlich ist es also gut, dass sich Hepatozyten regenerieren können, aber der limitierende Faktor ist das nicht. Es ist die strukturelle Beeinträchtigung der Leberläppchen und des Drainagesystems, die die Regeneration beeinträchtigen.

Darüber hinaus konnten die meisten Patienten mit Leberzirrhose eine Halbierung ihrer restlichen Leberfunktion nicht tolerieren. Ganz zu schweigen von der umfangreichen Operation, die erforderlich ist. Es würde sie schnell töten.


Leberregenerationstherapie durch Leberarterien-Infusion von kultivierten Knochenmarkszellen in einem Leberfibrosemodell beim Hund

Affiliations Department of Gastroenterology & Hepatology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Ube, Yamaguchi, Japan, Center for Regenerative and Cell Therapy, Yamaguchi University Organization for Research Initiatives, Ube, Yamaguchi, Japan

Rollenuntersuchung, Methodik

Affiliation Department of Gastroenterology & Hepatology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Ube, Yamaguchi, Japan

Rollenuntersuchung, Methodik

Affiliation Department of Gastroenterology & Hepatology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Ube, Yamaguchi, Japan

Rollenuntersuchung, Methodik

Affiliation Department of Gastroenterology & Hepatology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Ube, Yamaguchi, Japan

Affiliation Center for Reparative Medicine, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Ube, Yamaguchi, Japan

Affiliation Department of Oncology and Laboratory Medicine, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Ube, Yamaguchi, Japan

Zugehörigkeit Yamaguchi University Health Administration Center, Yamaguchi, Yamaguchi, Japan

Rollenressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit Department of Veterinary Surgery, Joint Faculty of Veterinary Medicine, Yamaguchi, Yamaguchi, Japan

Rollenressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit Department of Veterinary Surgery, Joint Faculty of Veterinary Medicine, Yamaguchi, Yamaguchi, Japan

Rollen Konzeption, Förderakquise, Supervision, Schreiben – Review & Editing

Affiliations Department of Gastroenterology & Hepatology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Ube, Yamaguchi, Japan, Center for Regenerative and Cell Therapy, Yamaguchi University Organization for Research Initiatives, Ube, Yamaguchi, Japan, Center for Reparative Medicine, Yamaguchi University Graduate School of Medizin, Ube, Yamaguchi, Japan


Was ist Leberregeneration?

Überblick

Die Leber ist das einzige viszerale Organ mit hoher Regenerationsfähigkeit. Daten deuten darauf hin, dass es sich nach einer chemischen Verletzung oder nach einer chirurgischen Entfernung regenerieren kann. Etwa 25 % der Lebermasse können sich wieder zu ihrer vollen Größe regenerieren [1].

Wissenschaftler sagen, dass der Regenerationsprozess es der Leber ermöglicht, verlorene Masse zurückzugewinnen, ohne die Lebensfähigkeit des gesamten Organismus zu beeinträchtigen [2].

Lebertoxizität

Es gibt viele mögliche Ursachen für Lebertoxizität.

Lebertoxizität ist beispielsweise eine ernste Komplikation bei HIV-Patienten, die HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) einnehmen. Bei Patienten sollte die Behandlung einer vermuteten HAART-bedingten Lebertoxizität zunächst einen Abbruch der Therapie beinhalten. Begrenzte Studien kamen zu dem Schluss, dass sich eine durch Nukleosid-Medikamente induzierte mitochondriale Schädigung der Leber mit einer Riboflavin- oder Thiamin-Therapie verbessern kann [3].

Viele andere Krankheiten, Medikamente und Toxine können die Leber schädigen.

Wenn Sie eine Leberschädigung haben oder Symptome einer Lebertoxizität haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, um eine angemessene Diagnose und Behandlung zu erhalten.

Die nachfolgend beschriebenen Schritte sollen die konventionelle Therapie ergänzen, wenn sie als angemessen erachtet werden.

Daher können Sie die in diesem Artikel aufgeführten zusätzlichen Strategien ausprobieren, wenn Sie und Ihr Arzt feststellen, dass sie hilfreich sein könnten. Keiner dieser Schritte sollte jemals anstelle dessen durchgeführt werden, was Ihr Arzt empfiehlt oder verschreibt.


Leberfibrogenese

Leberfibrose gilt als Antwort auf Heilung, die unabhängig von der Ätiologie die durch chronische Leberschäden verursachten Gewebeschäden begrenzen soll, aber wenn die Aggression anhält, kann dieser Heilungsprozess zu einer Veränderung der Leberarchitektur aufgrund des Auftretens einer Zirrhose führen , das durch Fibrosebänder, parenchymatöse Regenerationsknötchen und Gefäßverzerrungen gekennzeichnet ist.

Die Zusammensetzung der Leberfasernarbe ist unabhängig von der Ursache der Verletzung ähnlich, entweder viralen Ursprungs (Hepatitis B- oder C-Virus), Drogen, Alkohol, Autoimmun- oder Stoffwechselkrankheiten (Hämochromatose, Wilson…).

Fibrose tritt an den Stellen der größten Verletzung auf und erfordert normalerweise, dass der schädliche Reiz viele Monate oder Jahre anhält.

Während dieser Prozess klassischerweise als irreversibel angesehen wurde, deuten klinische und experimentelle Beweise auf das Gegenteil hin.

Die Überprüfung histologischer Proben von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen verschiedener Ätiologien, die mit ihren jeweiligen Therapien erfolgreich behandelt wurden, sowie Proben von Tiermodellen der Fibrose weisen darauf hin, dass Fibrose ein bidirektionaler und dynamischer Prozess ist, bei dem Erholung und Remodellierung im Narbengewebe auftreten können , hauptsächlich in der Anfangsphase. Es ist jedoch noch unbekannt, ab welchem ​​Punkt die Zirrhose nicht zurückkehrt oder irreversibel ist.

Damit die Fibrose beginnen kann, sind einige Elemente (die aus der Verletzung der Hepatozyten und nicht unbedingt aus dem Vorhandensein von Entzündungszellen stammen) erforderlich, wie es beispielsweise bei der Hämochromatose gezeigt wurde, bei der keine Entzündungszellen vorhanden sind.

Histologisch besteht die Leber aus Parenchymzellen (Hepatozyten) und Nichtparenchymzellen. Hepatozyten machen 80 % des Lebervolumens aus und nicht-parenchymale Zellen 6,5 % der gesamten Leber und 40 % davon finden sich in hepatischen Sinusoiden, in denen es drei Arten von Zellen gibt: Endothelzellen, Kupffer-Zellen und die Lebersternchen Zellen.

Die hepatischen Sternzellen sind perisinusoidale Zellen, die sich im subendothelialen Raum des Disse-Raums befinden und in ihrem Ruhezustand als Hauptfunktion als Speicher für Retinoide (Vitamin A und seine Metaboliten) dienen.

Bei aggressiven Reizen wie Viren, Alkohol oder anderen werden diese Zellen jedoch durch den Prozess der „Aktivierung“ in andere umgewandelt, die morphologisch den Myofibroblasten ähnlich sind (sie sind der mesenchymale Zelltyp, der für die Wundheilung verantwortlich ist und Gewebereparatur über alle Organe und verschiedene physiologische Zustände hinweg), aber mit mehreren zusätzlichen Funktionen wie der Produktion der extrazellulären Matrix und von proinflammatorischen Zytokinen. Dieser Myofibroblast zeichnet sich durch seine Proliferation, kontraktile Aktivität und Fibrogenese (Entwicklung von fibrösem Gewebe) aus. Die hepatischen Sternzellen wurden in den 1990er Jahren als wichtige Kollagenquelle in der Leber identifiziert und mit diesem Wissen begann die Leberfibrose mehr Aufmerksamkeit zu erregen. Diese Zellen stehen in physischem Kontakt mit Hepatozyten und mit Endothelzellen der hepatischen Sinusoide mit ihren zytoplasmatischen Verlängerungen.

Es wird geschätzt, dass 85% des Vitamin-A-Gehalts in der Leber in den Sternzellen der Leber liegt.


Ätiologie der Leberzirrhose

Die Ätiologie der Zirrhose kann in der Regel durch die Anamnese des Patienten in Kombination mit serologischer und histologischer Beurteilung identifiziert werden (Tabelle 1). Alkoholische Lebererkrankungen und Hepatitis C sind die häufigsten Ursachen in der westlichen Welt, während Hepatitis B in den meisten Teilen Asiens und Afrikas südlich der Sahara vorherrscht. Nach der Identifizierung des Hepatitis-C-Virus im Jahr 1989 und der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) bei adipösen und diabetischen Patienten wird die Diagnose einer Zirrhose ohne erkennbare Ursache (kryptogene Zirrhose) selten gestellt. Es ist wichtig, die Ätiologie der Zirrhose zu kennen, da sie Komplikationen und direkte Behandlungsentscheidungen vorhersagen kann. Es ermöglicht auch die Diskussion von präventiven Maßnahmen, z. B. mit Familienangehörigen von Patienten mit alkoholischer Zirrhose oder chronischer Virushepatitis, und die Berücksichtigung von (Gen-)Tests und präventiven Ratschlägen für Angehörige von Patienten mit genetischen Erkrankungen wie Hämochromatose oder Morbus Wilson . Häufig tragen mehrere ätiologische Faktoren zur Entwicklung einer Zirrhose bei, wie in epidemiologischen Studien veranschaulicht, die regelmäßiger (moderater) Alkoholkonsum, ein Alter über 50 Jahren und männliches Geschlecht als Risikofaktoren für chronische Hepatitis C (9-11) oder Fettleibigkeit im höheren Alter identifizierten , Insulinresistenz/Typ-2-Diabetes, Hypertonie und Hyperlipidämie (alle Merkmale des metabolischen Syndroms) bei NASH (12,13).

Tabelle 1

Klinische Merkmale der Zirrhose

ALLGEMEINE ERGEBNISSE BEZEICHNUNGÄTIOLOGIEREFs
GelbsuchtGelbfärbung von Haut, Hornhaut und SchleimhäutenBeeinträchtigte Ausscheidungsfunktion der Hepatozyten, tritt auf, wenn Serumbilirubin Ϣmg/dl1-3
SpinnenangiomenZentralarteriole mit winzigen strahlenförmigen Gefäßen, hauptsächlich am Rumpf und im GesichtErhöhtes Östradiol, verminderter Östradiolabbau in der Leber16,17
KnotenleberUnregelmäßige, harte Oberfläche bei PalpationFibrose, unregelmäßige Regeneration2
SplenomegalieVergrößert bei Palpation oder im UltraschallPfortaderhochdruck, Milzstau2
AszitesProteinhaltige Flüssigkeit in der Bauchhöhle, klinisch nachgewiesen bei 𢙑,5 LPortale Hypertonie1-3, 18
Caput MedusenProminente Venen, die vom Nabel ausgehenPfortaderhochdruck, Wiedereröffnung der Nabelvene, die Blut aus der Pfortader ableitet2
Cruveilhier-Baumgarten-SyndromEpigastrisches GefäßgeräuschShunts von Pfortader zu Nabelvenenästen, können ohne Caput medusen vorhanden sein19
Palmares ErythemErythem, das den zentralen Teil der Handfläche verschontErhöhtes Östradiol, verminderter Östradiolabbau in der Leber1-3
Weiße NägelHorizontale weiße Bänder und/oder proximale weiße NagelplatteHypoalbuminämie20
Hypertrophe Osteoarthropathie/Finger ClubbingSchmerzhafte proliferative Osteoarthropathie langer RöhrenknochenHypoxämie durch Rechts-Links-Shunt, portopulmonale Hypertonie21
Dupuytren’s KontrakturFibrose und Kontraktion der PalmarfaszieErhöhter oxidativer Stress, erhöhtes Hypoxanthin (Alkoholexposition oder Diabetes)22
Gynäkomastie, Verlust des männlichen HaarmustersGutartige Proliferation von Drüsengewebe der männlichen BrustVerbesserte Umwandlung von Androstendion in Östron und Östradiol, verminderter Östradiolabbau in der Leber23
HypogonadismusVor allem bei alkoholischer Zirrhose und HämochromatoseDirekte toxische Wirkung von Alkohol oder Eisen1-3
Flatterndes Zittern (Asterixis)Asynchrone Schlagbewegungen der dorsalflektierten HändeHepatische Enzephalopathie, Enthemmung von Motoneuronen1-3
Foetor hepaticusSüßer, stechender GeruchFlüchtiges Dimethylsulfid, insbesondere bei portosystemischem Shunt und Leberversagen24
Anorexie, Müdigkeit, Gewichtsverlust, MuskelschwundTritt bei 㹐% der Leberzirrhosen aufKataboler Stoffwechsel durch erkrankte Leber, sekundär zu Anorexie1-3
Typ 2 DiabetesTritt bei 15-30% der Leberzirrhose aufGestörte Glukoseverwertung und/oder verminderte Insulinausscheidung durch die Leber1-3

Daten stammen aus refs. 1-3, 15 wenn nicht anders angegeben.


Ein natürlicher Prozess der Zirrhose-Auflösung und Verlangsamung der Leberregeneration nach Thioacetamid-Entzug in einem Rattenmodell

Die Charakteristika einer Thioacetamid (TAA)-induzierten Leberzirrhose bei Ratten wurden 120 Tage nach dem TAA-Entzug als Teil der strahlenbiologischen Studie einer partiellen Leberbestrahlung an TAA-induzierten zirrhotischen Ratten beobachtet. Der auf Zirrhose und Regeneration fokussierte natürliche Prozess wurde als Ausgangsbedingung für die Interpretation des Ergebnisses der partiellen Leberbestrahlungsstudie aufgezeichnet. Zirrhose bei Ratten wurde erfolgreich durch orales Trinken von 0,03 % TAA-Wasser für 29 Wochen mit einer Modellierungsrate von 96 % induziert. Nach Etablierung des Zirrhosemodells wurden die Ratten 120 Tage nach TAA-Entzug beobachtet, um die dynamischen Veränderungen der Zirrhose und Regeneration zu untersuchen. Folgende Merkmale wurden beobachtet: (1) Histologische Veränderungen (2) Leberfunktionen (3) Zirrhose: Trichromfärbung, Quantifizierung von Hydroxyprolin in hydrolysiertem Lebergewebe und TGF-β1 (4) Leberregeneration: Leberindex, Hepatozyten-Mitoseindex (MI) , Hepatozyten-Proliferationsindex (PI) durch Durchflusszytometrie, PCNA-Markierungsindex (LI) durch IHC und Expression von PCNA-mRNA und (5) Wachstumsfaktoren: Serum HGF, VEGF, TGF-&agr; und IL-6. Nach TAA-Entzug wurde eine allmähliche Verbesserung der Leberfunktionen mit einer Abnahme von ALT, AST und ALP und einer Zunahme von PA festgestellt. Die Auflösung der Zirrhose war durch eine histologische Verbesserung mit einer Abschwächung der Kollagenfasern und einer Abnahme des TGF-β1-IHC-Index sowie einer Abnahme der Trichrom-Färbung und des Hydroxyprolin-Gehalts ersichtlich. 120 Tage nach TAA-Entzug bestand jedoch noch eine Zirrhose. Eine signifikante Verlangsamung der Leberregeneration wurde mit TAA-Entzug gezeigt, was durch eine Abnahme von MI und PI, eine reduzierte Expression von PCNA-mRNA und PCNA-LI nachgewiesen wurde. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Leberzirrhose nach TAA-Entzug kontinuierlich abgeklungen war, aber bis zu 120 Tage andauerte und die Leberregeneration signifikant verlangsamt wurde.


Zirrhose kann ohne Lebertransplantation behandelt werden

Viele Menschen glauben, dass die Hauptursache für eine Lebererkrankung, die als Zirrhose bekannt ist, Alkoholmissbrauch ist.

Dr. Catherine Frenette, medizinische Direktorin für Lebertransplantationen an den Scripps Clinics in San Diego, sagte jedoch, dass übermäßiger Alkoholkonsum zwar die am häufigsten veröffentlichte Ursache sei, aber kaum die häufigste.

Vielmehr, sagte sie, gehe dieser Unterschied zu Hepatitis C, einem Virus, das eine Leberentzündung verursacht, die sich ausbreitet, wenn Blut von einer infizierten Person in den Körper einer nicht infizierten Person gelangt – oft durch das Teilen von IV-Medikamentennadeln. Und vor 1992, als das Screening der Blutversorgung in den USA begann, wurde Hepatitis C häufig durch Bluttransfusionen und Organtransplantationen übertragen.

Die ernüchternde Nachricht ist, dass nur 50 Prozent der Patienten mit Hepatitis C diagnostiziert wurden und es Jahrzehnte dauern kann, bis sich die Symptome einer Leberzirrhose bemerkbar machen – und das passiert normalerweise, wenn die Krankheit fortgeschritten ist.

Die gute Nachricht ist jedoch, dass die Krankheit oft ohne Lebertransplantation behandelbar ist, sagte Frenette.

„Die meisten Menschen mit Leberzirrhose brauchen keine Transplantation“, sagte sie. "Und Leberzirrhose ist kein Todesurteil."

Dr. Sanjeev Sharma, ein Arzt des Tri-City Medical Center, sagte, dass die Leberzirrhose das Ergebnis wiederholter Leberschäden ist. Der Mechanismus des Körpers, den Schaden zu reparieren, führt zu Fibrose und Knötchen oder Narben, was zu einer Fehlfunktion der Leber führt.

Die Leber hält den Glukosespiegel des Körpers aufrecht, hilft bei der Verdauung von Nahrungsmitteln und entfernt Giftstoffe aus dem Körper, so dass eine gute Leberfunktion für die allgemeine Gesundheit wichtig ist.

Neben Alkoholismus und Hepatitis C, sagte Sharma, sind andere Ursachen Fettleibigkeit, Hepatitis B, Toxine und Medikamente, Stoffwechselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, wobei einige Ursachen idiopathisch oder noch unbekannt sind.

Wenn es um die Behandlung von Zirrhose geht, sagte Frenette, müssen Gesundheitsdienstleister die zugrunde liegende Ursache der Krankheit behandeln. Daher bedeutet die Behandlung einer Leberzirrhose bei vielen Patienten die Behandlung von Hepatitis C, die Beseitigung des Alkoholkonsums, die Behandlung von Fettleibigkeit, die Vorbeugung von Hepatitis B, die Entfernung von Toxinen oder die Behandlung von Stoffwechsel- oder Autoimmunerkrankungen.

„Medikamente und Operationen sind hilfreich, um die Durchblutung der Leber zu verbessern“, sagte Sharma. „Das Stoppen des Schadens kann der Leber ermöglichen, sich zu reparieren, zu regenerieren und zu heilen.“

Da es sich jedoch um ein „verzeihendes Organ“ handelt, sagte Frenette, kann die Leber vielen Schäden standhalten, bevor Symptome einer Zirrhose auftreten. Sie sagte, dass seine Funktion bei 30 Prozent liegen könnte, bevor sich Symptome zeigen.

Sharma sagte, dass die Symptome mit vermindertem Appetit, Gewichtsverlust, Nasenbluten / Prellungen und Schwäche beginnen und zu geistiger Verwirrung, Bauchschwellung und Gelbsucht - und Zirrhose, die letztendlich zum Tod führen können - fortschreiten. Zirrhose gilt als siebthäufigste Todesursache in den USA und tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf, mit einem ungefähren Verhältnis von 2 zu 1. Heutzutage ist eine Lebertransplantation die einzige verfügbare Behandlung für eine Lebererkrankung im Endstadium. Während eine Transplantation den Körper von Leberzirrhose befreit und nach fünf Jahren mit einer 85-prozentigen Überlebensrate einhergeht, ist der Bedarf an Lebern höher als das Angebot an verfügbaren Organen.

Sharma sagte, dass etwa 17.000 Menschen auf eine Lebertransplantation warten, verglichen mit 6.000 Lebertransplantationen, die jährlich in den USA durchgeführt werden. Als Ergebnis, sagte Frenette, sterben 20 bis 30 Prozent derjenigen, die auf eine Lebertransplantation warten, während sie auf der Warteliste stehen.

„Wenn wir mehr (Organ-)Spender hätten, könnten wir mehr Leben retten“, sagte sie

Wie bei den meisten Krankheiten sei jedoch die Früherkennung und Behandlung von Leberzirrhose unerlässlich. Frenette sagte, dass Patienten sicherstellen sollten, dass ihr Arzt ihre Leber durch einen routinemäßigen Bluttest während der jährlichen körperlichen Untersuchung überprüft. Sie sagte, dass ein Lebensstil, der eine gute Ernährung und Bewegung beinhaltet, auch dazu beitragen wird, die Gesundheit der Leber zu gewährleisten.

"Sie müssen auf sich selbst aufpassen, und das wird sich um Ihre Leber kümmern", sagte sie.


Sternzellen der Leber bei Leberentwicklung, Regeneration und Krebs

1 Department of Biochemistry and Biophysics, Programs in Developmental and Stem Cell Biology, Genetics and Human Genetics, Liver Center and Diabetes Center, Institute for Regeneration Medicine, and 2 Department of Pathology, UCSF, San Francisco, Kalifornien, USA. 3 Southern California Research Center for ALPD and Cirrhose and Department of Pathology, Keck School of Medicine der University of Southern California, Los Angeles, Kalifornien, USA.

Adressieren Sie die Korrespondenz an: Chunyue Yin, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Division, 3333 Burnet Avenue, Cincinnati, Ohio 45229, USA. Telefon: 513.803.8096. Fax: 513.636.5581. E-Mail: [email protected] Oder an: Didier Y.R. Stainier, Abteilung Entwicklungsgenetik, Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim, Deutschland. Telefon: 49.6032.705.1301. Fax: 49.6032.705.1304. E-Mail: [email protected]

Hinweis zur Autorenschaft: Chunyue Yin und Kimberley J. Evason trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei.

1 Department of Biochemistry and Biophysics, Programs in Developmental and Stem Cell Biology, Genetics and Human Genetics, Liver Center and Diabetes Center, Institute for Regeneration Medicine, and 2 Department of Pathology, UCSF, San Francisco, Kalifornien, USA. 3 Southern California Research Center for ALPD and Cirrhose and Department of Pathology, Keck School of Medicine der University of Southern California, Los Angeles, Kalifornien, USA.

Adressieren Sie die Korrespondenz an: Chunyue Yin, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Division, 3333 Burnet Avenue, Cincinnati, Ohio 45229, USA. Telefon: 513.803.8096. Fax: 513.636.5581. E-Mail: [email protected] Oder an: Didier Y.R. Stainier, Abteilung Entwicklungsgenetik, Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim, Deutschland. Telefon: 49.6032.705.1301. Fax: 49.6032.705.1304. E-Mail: [email protected]

Hinweis zur Autorenschaft: Chunyue Yin und Kimberley J. Evason trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei.

1 Department of Biochemistry and Biophysics, Programs in Developmental and Stem Cell Biology, Genetics and Human Genetics, Liver Center and Diabetes Center, Institute for Regeneration Medicine, and 2 Department of Pathology, UCSF, San Francisco, Kalifornien, USA. 3 Southern California Research Center for ALPD and Cirrhose and Department of Pathology, Keck School of Medicine der University of Southern California, Los Angeles, Kalifornien, USA.

Adressieren Sie die Korrespondenz an: Chunyue Yin, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Division, 3333 Burnet Avenue, Cincinnati, Ohio 45229, USA. Telefon: 513.803.8096. Fax: 513.636.5581. E-Mail: [email protected] Oder an: Didier Y.R. Stainier, Abteilung Entwicklungsgenetik, Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim, Deutschland. Telefon: 49.6032.705.1301. Fax: 49.6032.705.1304. E-Mail: [email protected]

Hinweis zur Autorenschaft: Chunyue Yin und Kimberley J. Evason trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei.

Artikel von Asahina, K. finden in: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Department of Biochemistry and Biophysics, Programs in Developmental and Stem Cell Biology, Genetics and Human Genetics, Liver Center and Diabetes Center, Institute for Regeneration Medicine, and 2 Department of Pathology, UCSF, San Francisco, Kalifornien, USA. 3 Southern California Research Center for ALPD and Cirrhose and Department of Pathology, Keck School of Medicine der University of Southern California, Los Angeles, Kalifornien, USA.

Adressieren Sie die Korrespondenz an: Chunyue Yin, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Division, 3333 Burnet Avenue, Cincinnati, Ohio 45229, USA. Telefon: 513.803.8096. Fax: 513.636.5581. E-Mail: [email protected] Oder an: Didier Y.R. Stainier, Abteilung Entwicklungsgenetik, Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim, Deutschland. Telefon: 49.6032.705.1301. Fax: 49.6032.705.1304. E-Mail: [email protected]

Hinweis zur Autorenschaft: Chunyue Yin und Kimberley J. Evason trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei.

Artikel von Stainier, D. finden in: JCI | PubMed | Google Scholar

Sternzellen der Leber sind leberspezifische mesenchymale Zellen, die eine wichtige Rolle in der Leberphysiologie und Fibrogenese spielen. Sie befinden sich im Disse-Raum und unterhalten enge Interaktionen mit sinusoidalen Endothelzellen und hepatischen Epithelzellen. Es wird immer deutlicher, dass hepatische Sternzellen einen tiefgreifenden Einfluss auf die Differenzierung, Proliferation und Morphogenese anderer Leberzelltypen während der Leberentwicklung und -regeneration haben. In diesem Aufsatz fassen und bewerten wir die jüngsten Fortschritte in unserem Verständnis der Bildung und der Eigenschaften von Sternzellen der Leber sowie ihrer Funktion bei Leberentwicklung, Regeneration und Krebs. Wir diskutieren auch, wie verbesserte Kenntnisse dieser Prozesse neue Perspektiven für die Behandlung von Patienten mit Lebererkrankungen bieten.

Sternzellen der Leber befinden sich im Disse-Raum zwischen den sinusoidalen Endothelzellen und den hepatischen Epithelzellen und machen 5–8 % der Zellen in der Leber aus. In einer gesunden Leber sind Sternzellen ruhend und enthalten zahlreiche Vitamin-A-Lipidtröpfchen, die das größte Vitamin-A-Reservoir des Körpers darstellen (siehe Lit. 1). Wenn die Leber aufgrund einer Virusinfektion oder Lebertoxinen verletzt wird, empfangen hepatische Sternzellen Signale, die von geschädigten Hepatozyten und Immunzellen sezerniert werden, was dazu führt, dass sie sich in aktivierte Myofibroblasten-ähnliche Zellen umwandeln (Übersicht in Lit. 2). Als primäre extrazelluläre Matrix-produzierende (ECM-produzierende) Zellen in der Leber erzeugen aktivierte Sternzellen eine vorübergehende Narbe an der Verletzungsstelle, um die Leber vor weiteren Schäden zu schützen. Darüber hinaus sezernieren Sternzellen der Leber Zytokine und Wachstumsfaktoren, die die Regeneration von Leberepithelzellen fördern. Bei chronischer Lebererkrankung verursacht eine verlängerte und wiederholte Aktivierung von Sternzellen eine Leberfibrose, die durch weit verbreitete Narbenbildung und Störung der Leberarchitektur und -funktion gekennzeichnet ist (überprüft in Lit. 3). Jüngste klinische und experimentelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Leberfibrose nach Entfernung des zugrunde liegenden ätiologischen Agens reversibel ist (4 – 6). Während der Regression der Leberfibrose wird die Anzahl der aktivierten hepatischen Sternzellen durch die Induktion von zellulärer Seneszenz und Apoptose oder durch die Rückkehr in den Ruhezustand stark reduziert (2, 5 – 7). Aufgrund ihrer zentralen Rolle bei der Leberreparatur und Krankheitspathogenese standen hepatische Sternzellen im Mittelpunkt der Leberforschung. Unser Wissen über ihre Zellbiologie ist jedoch noch lange nicht vollständig, hauptsächlich aufgrund der Herausforderungen, diese Zellen in vivo zu untersuchen.

Dieser Aufsatz konzentriert sich auf die jüngsten Erkenntnisse und aufkommenden Untersuchungen zur Bildung von hepatischen Sternzellen und ihrer Funktion bei der Leberentwicklung, -regeneration und dem hepatozellulären Karzinom (HCC). Die Regulation von Sternzellen bei Leberfibrose sowie das Design antifibrotischer Therapien wird in dieser Ausgabe gesondert behandelt (8).

In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Entwicklung von Zellkultursystemen und genetischen Tiermodellen (zusammengefasst in Abbildung 1) unser Verständnis der zellulären Eigenschaften von hepatischen Sternzellen und ihrer Funktion in gesunden und verletzten Lebern erheblich verbessert. Auf Plastik kultiviert werden frisch isolierte hepatische Sternzellen spontan aktiviert ( 9 – 11 ). Dieses Zellkultursystem rekapituliert zusammen mit anderen hepatischen Sternzelllinien ( 12 – 14 ) viele Aspekte der hepatischen Sternzellaktivierung in vivo. Aber in Kultur aktivierte hepatische Sternzellen reproduzieren die in vivo beobachteten Veränderungen der Genexpression nicht vollständig, was es in einigen Fällen schwierig macht, in vitro-Ergebnisse mit dem Verhalten von hepatischen Sternzellen in vivo zu korrelieren (15).

Modelle zur Untersuchung von hepatischen Sternzellen. (EIN) Phasenkontrastbild von 2 Tage kultivierten hepatischen Sternzellen der Maus. Diese hepatischen Sternzellen sind immer noch ruhend, was durch ihre Vitamin-A-Lipidablagerung, eine Sternmorphologie und das Vorhandensein von dendritischen Prozessen belegt wird. (B) Phasenkontrastbild von hepatischen Sternzellen der Maus, die 14 Tage lang kultiviert wurden. Zu diesem Zeitpunkt sind Sternzellen der Leber vollständig aktiviert und zeigen dramatische Veränderungen in ihrer Morphologie und eine Verringerung der Lipidablagerung. (C) Fluoreszenzbild von hepatischen Sternzellen in der auf Desmin gefärbten gesunden erwachsenen Mausleber. (D) Fluoreszenzbild zeigt α-SMA-Immunfärbung in CCl4-induzierte Fibrose in der Leber der erwachsenen Maus. (E) Konfokales Einzelebenen-Bild von Tg(hand2:EGFP) Expression in sternförmigen Leberzellen von Zebrafischen 5 Tage nach der Befruchtung. Die hepatischen Sternzellen weisen eine Sternmorphologie auf und senden komplexe Vorsprünge aus ( 23 ). (F) Konfokales Single-Plane-Bild von hepatischen Sternzellen, gekennzeichnet durch Tg(hand2:EGFP) Expression in Zebrafischlarven, die 4 bis 5 Tage nach der Befruchtung mit 2% Ethanol behandelt wurden. Sternzellen der Leber werden nach dem akuten Ethanolangriff aktiviert, was durch den Verlust komplexer zellulärer Prozesse und einen verlängerten Zellkörper belegt wird, was auf Veränderungen der Kontraktilität hindeutet (24).

Im Tier können hepatische Sternzellen basierend auf der Expression von Desmin (16) und Gliafibrillärem saurem Protein (GFAP) (17) im Ruhezustand und α-SMA im aktivierten Zustand (18) identifiziert werden. Die Identifizierung von Promotoren, die selektiv die Transgenexpression in hepatischen Sternzellen steuern, könnte sowohl in vivo-Beobachtungen als auch die genetische Manipulation dieser Zellen erleichtern. Bestandteile von Kollagen α1(I), Kollagen α2(I) und αSMA Promotoren wurden verwendet, um die Reportergen-Expression in aktivierten hepatischen Sternzellen in transgenen Mäusen zu steuern (19). Promoter-Elemente der Gfap ( 20 , 21 ) und Vimentin ( 6 ) Gene treiben die Genexpression in ruhenden hepatischen Sternzellen an. Keiner der Promotoren ist jedoch spezifisch für hepatische Sternzellen: Gfap Promotoraktivität wird in neuronalen Geweben und Cholangiozyten nachgewiesen ( 21 ), während das Vimentin-Gen auch in vaskulären glatten Muskelzellen und Portalfibroblasten exprimiert wird ( 6 ).

Der Zebrafisch hat sich zu einem wertvollen Modellsystem für Wirbeltiere entwickelt, um Leberentwicklung und -erkrankungen zu untersuchen. Die schnelle äußere Entwicklung und Transluzenz von Zebrafischembryonen und -larven machen sie gut für die In-vivo-Bildgebung geeignet (22, 23). Die Verfügbarkeit von transgenen Linien, die fluoreszierende Proteine ​​in verschiedenen Leberzelltypen exprimieren, ermöglicht eine einfache Visualisierung des Zellverhaltens im Tier und erleichtert in hohem Maße genetische und chemische Screens, um Regulatoren der Leberentwicklung und Krankheitspathogenese zu identifizieren. Unsere Gruppe berichtete kürzlich über eine transgene Zebrafischlinie, Tg(hand2:EGFP), das EGFP unter dem Promoter der hand2 Gen (24). Die Transgenexpression markiert sowohl ruhende als auch aktivierte hepatische Sternzellen. Sternzellen der Leber von Zebrafischen weisen alle Merkmale der Sternzellen der Leber von Säugetieren auf, einschließlich Morphologie, Lokalisation, Vitamin-A-Speicherung und Genexpressionsprofil. Bezeichnenderweise werden hepatische Sternzellen von Zebrafischen als Reaktion auf einen akuten Alkoholangriff aktiviert, was durch eine erhöhte Proliferation und ECM-Produktion belegt wird (Abbildung 1 und Ref. 24). Diese Sternzell-Reporterlinie von Zebrafischen stellt somit ein neuartiges Tiermodell dar, das die Zellkultur- und Säugetiermodellsysteme ergänzt.

Das Wissen über die Eigenschaften, Abstammung und Funktion von Sternzellen während der Leberentwicklung ist entscheidend, um ein grundlegendes Verständnis der hepatischen Sternzellenaktivierung und ihrer Rolle bei Lebererkrankungen zu erhalten. Jüngste Studien an Tiermodellen und Zellkultursystemen haben wichtige Erkenntnisse über hepatische Sternzellen während der Entwicklung geliefert, aber unser Wissen über diesen Prozess weist noch immer große Lücken auf.

Embryonaler Ursprung von hepatischen Sternzellen. Der embryonale Ursprung von hepatischen Sternzellen ist ungeklärt, da sie Markergene aller drei Keimblätter exprimieren (Übersicht in Lit. 2). Linienverfolgung des Wilms-Tumorsuppressorgens – exprimierend (Wt1-exprimierende) Zellen und Mesoderm posterior 1-exprimierende Zellen bei Mäusen zeigten, dass sich hepatische Sternzellen aus dem vom Septum transversum abgeleiteten Mesothel der Leber entwickeln (25, 26), was auf einen mesodermalen Ursprung hindeutet. Auf der anderen Seite exprimieren Sternzellen in der menschlichen fötalen Leber CD34 und Cytokeratin-7/8 und verbinden sie mit einem endodermalen Ursprung (27, 28). In diesem Zusammenhang wird angenommen, dass Leberepithelzellen in der verletzten Leber durch den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) in hepatische Sternzellen transdifferenzieren (29). Der Beitrag von EMT zur Stammzelllinie der Leber ist jedoch stark umstritten (30). Schließlich wird auch angenommen, dass mesenchymale Zellen aus Knochenmark sowohl zu ruhenden als auch zu aktivierten hepatischen Sternzellen beitragen ( 31 , 32 ), obwohl mehrere Berichte darauf hinweisen, dass dieser Beitrag vernachlässigbar ist ( 33 , 34 ).

Es ist bemerkenswert, dass bei Mäusen die vom Septum transversum abgeleiteten Mesothelzellen nicht nur hepatische Sternzellen, sondern auch perivaskuläre Mesenchymzellen, einschließlich Pfortaderfibroblasten, glatter Muskelzellen um die Pfortader und Fibroblasten um die Zentralvene ( 26 ). Nach einer Leberschädigung sind aktivierte Sternzellen die Hauptquelle für Myofibroblasten. Portalfibroblasten und vaskuläre Myofibroblasten können jedoch auch zu Myofibroblasten werden, ihr Beitrag zur Fibrogenese könnte sich jedoch von den Myofibroblasten der Lebersternzellen unterscheiden ( 35 , 36 ). Daher könnte ein Verständnis dafür, wie die Entscheidung über das Zellschicksal zwischen hepatischen Sternzellen und perivaskulären mesenchymalen Zellen getroffen wird, bei der Entwicklung von Therapien helfen, die speziell auf hepatische Sternzellen abzielen.

Sowohl in der fetalen als auch in der adulten Leber sind Sternzellen eng mit sinusoidalen Endothelzellen verbunden, die ebenfalls aus dem Mesoderm stammen. Aufgrund ihrer physischen Nähe und der gemeinsamen Expression angiogenetischer Faktoren ( 37 ) wurde vorgeschlagen, dass hepatische Sternzellen und sinusoidale Endothelzellen einen gemeinsamen Vorläufer teilen. Diese Hypothese wird durch Beobachtungen in Hühnerembryonen gestützt, dass das Mesothel zu beiden Zellpopulationen beiträgt (38). Bei Zebrafischen sind jedoch noch Sternzellen in der Leber von . vorhanden Glocke Mutanten, denen sinusoidale Endothelzellen und ihre Vorläufer fehlen (24). Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass weder Endothelzellen noch ihre Vorläufer für die Differenzierung von hepatischen Sternzellen oder ihren Eintritt in die Leber erforderlich sind.

Regulation der hepatischen Sternzellentwicklung. Bis heute haben sich nur wenige Studien mit dem Verhalten früher hepatischer Sternzellen in vivo befasst. Verfolgung der Wt1-Die Expression von Septum-Transversum-Zellen in Mäusen zeigte, dass diese Zellen von der Leberoberfläche nach innen wandern, während sie sich in hepatische Sternzellen differenzieren (Ref. 25 und siehe Abbildung 2A). Ein ähnliches Migrationsverhalten von hepatischen Sternzellen wurde bei Zebrafischen beobachtet (24). Darüber hinaus stellt die Migration von Septum-Transversum-Zellen von der Leberoberfläche wahrscheinlich die Hauptquelle für neue Sternzellen während der Zebrafischentwicklung dar, da sie sich nach dem Eintritt in die Leber selten vermehren.

Hepatische Sternzellentwicklung und Beitrag zur Leberorganogenese. (EIN) Entwicklung von Sternzellen der Leber. Lineage-Tracing-Analysen bei Mäusen zeigen, dass die mesodermalen Zellen im Septum transversum während der Entwicklung in die Leber eindringen, während sie sich in hepatische Sternzellen und perivaskuläre mesenchymale Zellen differenzieren. VEGF- und Retinsäure-Signalgebung sind beide für die Bildung von hepatischen Sternzellen erforderlich, was möglicherweise die Migration von Septum-Transversum-Zellen, die Differenzierung von hepatischen Sternzellen oder beides beeinflusst. Wt1, Wnt/β-Catenin-Signalwege und Lhx2 hemmen die aberrante Aktivierung von hepatischen Sternzellen in der sich entwickelnden Leber. (B) Beitrag hepatischer Sternzellen zur hepatischen Organogenese. Die biologischen Prozesse, die von hepatischen Sternzellen beeinflusst werden, sind blau markiert. Bei Endothelzellen sekretieren hepatische Sternzellen das Chemokin SDF1, während Endothelzellen seinen Rezeptor CXCR4 exprimieren. Gleichzeitig produzieren Endothelzellen PDGFβ, während hepatische Sternzellen seinen Rezeptor exprimieren. SDF1α- und PDGFβ-Signalwege halten die enge Assoziation zwischen hepatischen Sternzellen und Endothelzellen aufrecht, die für die Bildung und Integrität der Gefäßröhren entscheidend ist. Bei hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) vermitteln hepatische Sternzellen ihre Rekrutierung in die Leber über SDF1α/CXCR4-Signalgebung. Bei Leberepithelzellen regulieren hepatische Sternzellen die Proliferation von Hepatoblasten-Vorläuferzellen und Hepatozyten, indem sie Wachstumsfaktoren wie Wnt, FGF, HGF und Retinsäure produzieren. Sie können auch die Differenzierung von Hepatozyten und Gallenzellen von Hepatoblasten modulieren, indem sie die ECM-Zusammensetzung in der Leber kontrollieren. Schließlich können hepatische Sternzellen zur Entwicklung von Gallenzellen beitragen, indem sie den Notch-Liganden jagged 1 (Jag1) exprimieren.

Studien an mutierten Mäusen haben die Rolle mehrerer mesenchymaler Gene bei der Entwicklung von hepatischen Sternzellen gezeigt (zusammengefasst in Abbildung 2A). Wt1 und das LIM-Homeobox-Gen Lhx2 werden während der Entwicklung sowohl im Septum transversum als auch in hepatischen Sternzellen exprimiert (26, 39). Wt1-null fetale Lebern zeigen einen abnormalen Anstieg der α-SMA-Expression (40), was auf eine ektopische Sternzellenaktivierung hindeutet. Ähnlich, Lhx2 Knockout-Embryonen enthalten zahlreiche aktivierte hepatische Sternzellen und zeigen eine fortschreitend erhöhte Ablagerung von ECM-Proteinen, die mit Fibrose assoziiert sind ( 41 ). Daher scheinen sowohl Wt1 als auch Lhx2 diese Zellen während der Entwicklung in Ruhe zu halten, obwohl sie für die Bildung von hepatischen Sternzellen entbehrlich sind. Das Signal stromabwärts von Wt1 und Lhx2, das die Aktivierung von hepatischen Sternzellen verhindert, ist unklar. Ein Kandidat ist der Wnt/β-Catenin-Weg, da eine bedingte Deletion von β-Catenin im Mesenchym zu einer erhöhten α-SMA-Expression und ECM-Ablagerung in der Leber führt (42, 43). Auf der anderen Seite zeigen frisch isolierte hepatische Sternzellen aus erwachsenen Mäusen Hedgehog (Hh)-Signalweg-Aktivität, und die Hemmung der Hh-Signalgebung durch pharmakologische Inhibitoren oder neutralisierende Antikörper gegen Hh beeinträchtigt die hepatische Sternzellaktivierung und verringert ihr Überleben (44). Es wird interessant sein, die Rolle des Hh-Signalwegs bei der Entwicklung von hepatischen Sternzellen zu untersuchen.

Studien an der Lebersternzell-Reporterlinie von Zebrafischen haben Aufschluss über die Regulierung ihrer Differenzierung und Migration in die Leber gebracht. Die Hemmung der VEGF-Signalgebung durch globalen Knockdown von VEGFR2 oder durch Behandlung mit einem pharmakologischen VEGFR2-Inhibitor im Verlauf der hepatischen Sternzelldifferenzierung und -migration reduziert deren Anzahl drastisch ( 24 ). Die VEGF-Signalgebung scheint für das Überleben der hepatischen Sternzellen nicht essentiell zu sein, da die Blockierung von VEGFR2 in späteren Stadien nur zu einer mäßigen Abnahme der hepatischen Sternzellenzahl führte. Vielmehr kann VEGF für die Differenzierung von hepatischen Sternzellen und/oder deren Eintritt in die Leber erforderlich sein. Studien zu Leberschäden und Krebs haben die Expression von VEGF-Liganden durch Hepatozyten und Gallenzellen dokumentiert ( 45 – 47 ). Ebenso könnten hepatische Epithelzellen die Quelle von VEGF für die Entwicklung von hepatischen Sternzellen sein.Mit einem unvoreingenommenen chemischen Screening-Ansatz entdeckte unsere Gruppe zwei Retinoidrezeptor-Agonisten, die eine gegensätzliche Wirkung auf die Entwicklung von hepatischen Sternzellen haben (24). Verbindungen, die die Differenzierung, Proliferation von Sternzellen oder den Wechsel zwischen ihrem Ruhe- und Aktivierungszustand während der Entwicklung modulieren, könnten möglicherweise das Verhalten von hepatischen Sternzellen während einer Verletzung beeinflussen und somit direkte klinische Auswirkungen haben.

Der Beitrag der hepatischen Sternzellen zur hepatischen Organogenese. Während der Entwicklung befinden sich hepatische Sternzellen in unmittelbarer Nähe zu Endothel-, hämatopoetischen und hepatischen Epithelzellen, was darauf hindeutet, dass hepatische Sternzellen das Wachstum, die Differenzierung oder die Morphogenese dieser Zellen modulieren können (zusammengefasst in Abbildung 2B). Die Interaktionen zwischen Sternzellen und anderen Leberzellen während der Entwicklung könnten reaktiviert werden, wenn die Leber auf eine Verletzung reagiert.

Sternzellen der Leber kontaktieren sinusoidale Endothelzellen über komplexe zytoplasmatische Prozesse, was sie ideal für die parakrine Signalübertragung mit Endothelzellen positioniert (48). Während der Angiogenese sind Interaktionen zwischen Perizyten und Endothelzellen für die Reifung und Integrität der Gefäßröhren essentiell (49). Es wird angenommen, dass hepatische Sternzellen das Perizytenäquivalent in der Leber sind und daher den gleichen Einfluss auf die Entwicklung der Lebergefäße haben können (50). Zur Unterstützung dieser Annahme werden bei Mäusen, denen β-Catenin im Lebermesenchym fehlt, hepatische Sternzellen anomal aktiviert und die Leber ist mit erweiterten Sinusoiden gefüllt (42).

Während der Embryogenese von Säugetieren ist die Leber der Hauptort der Hämatopoese ( 51 ). Bei Mäusen, denen die hepatische Sternzelle fehlt, die das Homöobox-Gen exprimiert Hlx, ist die fetale Leberhämatopoese stark beeinträchtigt ( 52 ), was hepatische Sternzellen in diesen Prozess einbezieht. Fetale hepatische Sternzellen exprimieren von Stromazellen abgeleiteten Faktor 1α (SDF1α, auch bekannt als CXCL12) ( 51 ), ein potenter Chemoattraktant für hämatopoetische Stammzellen, die selbst den SDF1α-Rezeptor CXCR4 exprimieren ( 53 ). Daher ist es plausibel, dass hepatische Sternzellen an der Rekrutierung hämatopoetischer Stamm-/Vorläuferzellen in die fetale Leber beteiligt sind.

Stellatzellen treten erstmals in Mausleber um E10–E11 auf, wenn die Differenzierung von Hepatozyten und Gallenzellen von Hepatoblasten noch im Gange ist ( 54 ). Mesenchymale Zellen der fetalen Leber der Maus fördern die Reifung von Hepatoblasten durch Zell-Zell-Kontakt in Zellkulturen ( 55 ). In Wt1 und Hlx mutierten Mäusen kann sich die Hepatoblastenpopulation nicht vermehren, was zu kleineren Lebern führt (40, 52). Fetale hepatische Sternzellen exprimieren Wachstumsfaktoren und Mitogene wie Wnt9a (56), HGF (57), Pleiotropin (58) und FGF10 (59, 60), die alle tiefgreifende Auswirkungen auf die Proliferation von Leberepithelzellen während der Organentwicklung haben und Regeneration. Darüber hinaus sind hepatische Sternzellen in der Wt1-null fetale Lebern zeigen eine verminderte Expression von Retinaldehyddehydrogenase 2, einem Enzym, das die Retinsäuresynthese katalysiert (40). Die Beeinträchtigung der Retinsäureproduktion könnte wiederum die Proliferation von Hepatoblasten beeinträchtigen. Die Rolle der hepatischen Sternzellen bei der Hepatoblastendifferenzierung ist weniger klar. Nagaiet al. berichteten, dass Zell-Zell-Kontakte zwischen hepatischen Sternzellen und hepatischen Epithelzellen die Differenzierung des Hepatozytenschicksals induzieren ( 61 ). Andererseits scheinen die Entstehung und Verteilung von hepatischen Sternzellen auch mit der Entwicklung intrahepatischer Gallenzellen zu korrelieren ( 62 ). Sternzellen der Leber in Ratten exprimieren Notch-Rezeptoren und Zielgene des Notch-Signalwegs ( 63 ), und der Notch-Signalweg spielt eine Schlüsselrolle bei der Differenzierung und Morphogenese intrahepatischer Gallengangszellen ( 64 ). Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Inaktivierung des Notch-Liganden jagged 1, der im Pfortader-Mesenchym exprimiert wird, zu einem Mangel an intrahepatischen Gallengängen führt ( 65 ). Angesichts der Tatsache, dass Sternzellen der Leber auch gezacktes 1 exprimieren ( 66 ), wird es interessant sein zu untersuchen, ob sie die Entwicklung von Gallenzellen über Notch-Signale modulieren. Alternativ könnten hepatische Sternzellen die Differenzierung von Hepatoblasten durch die Produktion von ECM-Proteinen beeinflussen, da verschiedene ECM-Komponenten unterschiedliche Auswirkungen auf die Bestimmung des Hepatozyten- und Gallenzellschicksals haben (67, 68).

Die gezielte Differenzierung humaner pluripotenter Stammzellen zu Hepatozyten in Kultur könnte zu neuen Therapien für die Zelltransplantation bei einer Vielzahl akuter und chronischer Lebererkrankungen führen. Obwohl in den letzten Jahren wichtige Fortschritte in Richtung dieses Ziels gemacht wurden, teilen in vitro differenzierte Leberzellen nicht alle Schlüsselmerkmale reifer Hepatozyten (überprüft in Lit. 69, 70). Die gemeinsame Kultivierung primärer humaner Lebervorläuferzellen oder Hepatozyten mit mesenchymalen Zellen fördert oder stabilisiert die Hepatozytendifferenzierung ( 71 – 73 ). Daher ist das Verständnis der Interaktionen zwischen hepatischen Sternzellen und hepatischen Epithelzellen während der Entwicklung unerlässlich, um effizientere Zellkulturprotokolle für die programmierte Differenzierung von Stammzellen zu Hepatozyten zu erstellen.

So sehr Studien zur Leberentwicklung für die Entwicklung neuer Stammzelltherapien von großer Bedeutung sind, so hat das Verständnis der Leberregeneration wichtige Auswirkungen auf die Verbesserung der derzeitigen Methoden zur Differenzierung und Vermehrung von Hepatozyten in vitro sowie zur Stimulierung der Lebererholung und Verbesserung des Überlebens nach akutem Leberversagen , Lebertransplantation oder Resektion. Eines der ältesten und am häufigsten verwendeten Nagetiermodelle zur Leberregeneration ist die partielle Hepatektomie (PH), bei der zwei Drittel der Leber des Tieres chirurgisch entfernt werden (74, 75). Die Leberregeneration nach PH wird hauptsächlich durch die Replikation vorhandener Hepatozyten angetrieben und tritt ohne wesentliche Nekrose und Entzündung auf (74). Um zu modellieren, wie sich die Leber regeneriert, wenn die Teilungsfähigkeit der Hepatozyten beeinträchtigt ist, können Hepatozyten-Proliferationsinhibitoren wie 2-Acetylaminofluoren vor der PH (2AAF/PH) verabreicht werden, was zu einer Repopulation der Leber führt, die durch die Aktivierung von Lebervorläuferzellen oder ovalen Zellen vermittelt wird eher als Proliferation von Hepatozyten (74). Andere Nagetiermodelle der Leberschädigung und -regeneration beinhalten chemische Behandlungen mit Tetrachlorkohlenstoff (CCl .).4) oder Acetaminophen (überprüft in Lit. 76) oder Gallengangsligation (BDL) (77). Während das PH-Modell der Leberregeneration insbesondere für klinische Szenarien relevant sein kann, in denen die Menge an Lebergewebe ein limitierender Faktor ist, wie z. Entzündung und/oder Fibrose, die die Regeneration bei chronischer Virushepatitis, Gallenwegserkrankung und/oder arzneimittelinduzierter Leberschädigung begleiten.

Aktivierte hepatische Sternzellen sind an der Unterstützung der Leberregeneration beteiligt, indem sie angiogene Faktoren sowie Faktoren produzieren, die die Endothelzell- und Hepatozytenproliferation modulieren und die ECM umbauen (78). Neuere Hinweise deuten auch darauf hin, dass bei der durch Vorläuferzellen vermittelten Leberregeneration hepatische Sternzellen durch einen Prozess des Übergangs von Mesenchym zu Epithel zu Hepatozyten führen können (21). Durch die Unterstützung der Beteiligung von Sternzellen an der Leberregeneration verhindert die Hemmung aktivierter hepatischer Sternzellen mit Gliotoxin (79) und l-Cystein (80) normale regenerative Reaktionen sowohl von Hepatozyten als auch von ovalen Zellen bei Paracetamol bzw. 2AAF/PH-induzierten Leberschäden. Zusätzlich, Fuchsf1 +/– Mäuse, die CCl . ausgesetzt waren4 Verletzungen zeigen eine verminderte Aktivierung der hepatischen Sternzellen und eine schwerere Hepatozytennekrose während der Regenerationsphase (81). Insbesondere müssen noch die Mechanismen bestimmt werden, durch die aktivierte hepatische Sternzellen die Leberregeneration bei menschlichen Patienten und Versuchstieren vermitteln, und die relative Bedeutung verschiedener Subtypen von hepatischen Sternzellen/Myofibroblasten hängt wahrscheinlich von der Art der anfänglichen Verletzung ab.

Aktivierte hepatische Sternzellen produzieren eine breite Palette von Zytokinen und Chemokinen (2). Diese Faktoren können die Proliferation von Lebervorläuferzellen und Hepatozyten direkt verstärken, oder sie können indirekt über sinusoidale Endothelzellen und Immunzellen wirken, um die Regeneration zu fördern (Ref. 2 und in Abbildung 3 zusammengefasst). Konditionierte Medien, die aus hepatischen Sternzellen gesammelt wurden, die von Ratten während der frühen Leberregeneration nach einer 2AAF/PH-Verletzung geerntet wurden, enthalten hohe HGF-Spiegel und fördern die Proliferation ovaler Zellen (82). Ein potentieller Mediator der HGF-Produktion durch hepatische Sternzellen ist der Neurotrophinrezeptor P75 NTR, der in menschlichen hepatischen Sternzellen nach einer fibrotischen Leberschädigung exprimiert wird. Mäusehepatische Sternzellen, denen P75 NTR fehlt, differenzieren in vitro oder nach einer durch Fibrinablagerung induzierten Leberschädigung in Plasminogen-defizienten Zellen nicht richtig zu Myofibroblasten (Plg –/– ) Mäuse ( 83 ). Folglich sind die HGF-Produktion und die Hepatozyten-Proliferation beeinträchtigt in P75 NTR Plg doppelmutierte Mäuse (83). Die Differenzierung von hepatischen Sternzellen kann durch konstitutiv aktives Rho in P75 NTR-defizienten Lebersternzellen in vitro wiederhergestellt werden (83). Diese Ergebnisse unterstützen ein Modell, in dem P75 NTR die hepatische Sternzellenaktivierung über Rho fördert und aktivierte Sternzellen HGF sezernieren, um die Hepatozytenproliferation während der Regeneration zu stimulieren (83). Der Hh-Signalweg ist ein weiterer wichtiger Mediator der hepatischen Sternzellen-Hepatozyten-Interaktionen während der Regeneration. Kulturaktivierte hepatische Sternzellen synthetisieren Sonic Hedgehog (Shh), das als autokriner Wachstumsfaktor für diese Zellen dient (84). In vivo induzieren Hh-Liganden die Hepatozytenproliferation nach PH (85).

Hepatische Sternzellen bei der Leberregeneration und HCC. Die biologischen Prozesse, die von hepatischen Sternzellen beeinflusst werden, sind blau markiert. In frühen Phasen der Leberregeneration fördern hepatische Sternzellen die Proliferation von Lebervorläuferzellen und Hepatozyten. Sie stimulieren auch die Angiogenese im verwundeten Bereich und helfen bei der Rekrutierung von hämatopoetischen Stammzellen und Immunzellen in die Leber (überprüft in Lit. 48). Neuere Studien legen nahe, dass aktivierte hepatische Sternzellen einen Übergang vom Mesenchym zum Epithel durchlaufen können, um in Lebervorläuferzellen zu transdifferenzieren. In späten Phasen beteiligen sich hepatische Sternzellen an der Beendigung der Regeneration, wahrscheinlich über eine hohe Expression von TGF-β. Es wurde auch vorgeschlagen, dass Sternzellen der Leber zur HCC-Entwicklung beitragen, möglicherweise durch Fehlregulation einiger oben beschriebener Aspekte der Leberregeneration. Auf der anderen Seite spielt die Leberfibrose, die aus einer ektopischen hepatischen Sternzellaktivierung resultiert, eine umstrittene Rolle beim HCC. Die meisten Beweise deuten darauf hin, dass Fibrose das HCC fördert, aber es ist möglich, dass Fibrose und HCC in einigen klinischen Situationen aufgrund derselben zugrunde liegenden Faktoren auftreten können, anstatt dass einer der anderen begünstigt.

Bemerkenswerterweise sind aktivierte hepatische Sternzellen die Hauptquelle für Matrix-Metalloproteinasen und ihre Inhibitoren, die am ECM-Remodeling beteiligt sind. Die Produktion von Zytokinen und der Umbau der ECM sind wahrscheinlich gekoppelt, da die ECM in der Lage ist, biologisch aktive Moleküle zu sequestrieren (86, 87). Somit können aktivierte hepatische Sternzellen zusätzlich zur direkten Sekretion von Zytokinen ihre Funktion modulieren, indem sie Zytokine von der ECM abspalten oder freisetzen.

Die Leberregeneration ist ein mehrstufiger Prozess, der sowohl die Initiierung als auch die Beendigung des Leberwachstums umfasst. Die Leber hört auf, sich zu regenerieren, wenn sie die für die Bedürfnisse des Organismus erforderliche Masse erreicht hat (88). Der bekannteste antiproliferative Faktor der Hepatozyten ist TGF-β, und einer der primären TGF-β-produzierenden Zelltypen in der Leber sind hepatische Sternzellen (89). Wie vermitteln hepatische Sternzellen sowohl die Einleitung als auch die Beendigung der Leberregeneration? Wie bereits erwähnt, enthält konditioniertes Medium, das aus hepatischen Sternzellen in frühen Phasen der Leberregeneration in einem 2AAF/PH-Verletzungsmodell gesammelt wurde, hohe HGF-Spiegel. Dieses starke Mitogen kann die antiproliferative Wirkung von TGF-β1 außer Kraft setzen (82). Im Gegensatz dazu produzieren hepatische Sternzellen in den Endphasen der Leberregeneration hohe Mengen an TGF-β1, was die Hepatozytenproliferation hemmt und sogar Apoptose induziert. Es wurde gezeigt, dass Serotonin die Expression von TGF-β1 in kultivierten primären hepatischen Sternzellen der Maus über das 5-Hydroxytryptamin 2B (5-HT .) erhöht2B)-Rezeptor und 5-HT2B Hemmung fördert die Hepatozytenproliferation nach PH, BDL und CCl4-induzierte Leberschädigung (90). Somit können hepatische Sternzellen ihr Zytokin-Expressionsprofil während des Prozesses der Leberregeneration ändern und sowohl ihre Initiierung als auch ihre Beendigung regulieren.

Um die Rolle hepatischer Sternzellen bei der Leberregeneration vollständig zu charakterisieren, wäre ihre spezifische Ablation sehr nützlich, idealerweise zu verschiedenen Zeitpunkten im Regenerationsprozess. Während einige chemische Mittel, einschließlich Gliotoxin (79) oder l-Cystein (80), zur selektiven Hemmung von Sternzellen der Leber in Nagetiermodellen existieren, ist die Möglichkeit, dass diese Medikamente auch andere Leberzelltypen beeinflussen, schwer auszuschließen. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigt, dass hepatische Sternzellen bei Mäusen erschöpft werden können, indem der GFAP-Promotor verwendet wird, um das Herpes-Simplex-Virus anzutreiben.Thymidinkinase Genexpression, die proliferierende hepatische Sternzellen anfällig für Gancyclovir-induzierten Tod macht (20). Ein Vorteil dieses neuen Modells ist die Fähigkeit, auf proliferierende hepatische Sternzellen in vivo abzuzielen, ohne ruhende hepatische Sternzellen oder andere Myofibroblasten zu beeinträchtigen. Allerdings können hepatische Sternzellen mit diesem Modell nicht vollständig abgetragen werden, da GFAP in diesen Zellen nicht universell exprimiert wird.

Es ist unwahrscheinlich, dass ein einzelnes Tiermodell alle relevanten Aspekte der menschlichen Leberregeneration vollständig nachahmt, insbesondere da die zellulären und molekularen Wege, die die Regeneration vermitteln, wahrscheinlich je nach Art der anfänglichen Verletzung etwas variieren. Daher werden zukünftige Studien zu hepatischen Sternzellen bei der Leberregeneration durch die Verfügbarkeit mehrerer Tiermodelle erleichtert, die wahrscheinlich komplementäre Erkenntnisse liefern werden. Zu den Vorteilen von Nagetiermodellen gehört die Fähigkeit, hepatische Sternzellen in vitro zu isolieren, zu kultivieren und zu aktivieren, wodurch Folgestudien an Zellkulturen erleichtert werden, die sich auf molekulare Mechanismen konzentrieren, die an der Regeneration beteiligt sind. Andererseits sind die hervorragenden Live-Imaging-Technologien, die beim Zebrafisch verfügbar sind, gut geeignet, um die zellulären Interaktionen während des Regenerationsprozesses zu untersuchen. Wie bei Nagetieren können PH oder giftige Chemikalien verwendet werden, um die Leberregeneration bei Zebrafischen zu induzieren (überprüft in Lit. 74). Genetische Werkzeuge haben die Entwicklung zusätzlicher Regenerationsmodelle ermöglicht, einschließlich des Nitroreduktase/Metronidazol-Zellablationssystems ( 91 ) und des morpholinobasierten Knockdowns eines mitochondrialen Importgens, um den Hepatozytentod zu induzieren ( 92 ). Ein vielversprechender Ansatz besteht darin, chemische Hochdurchsatz-Screenings in verschiedenen Zebrafischmodellen für Leberschäden durchzuführen, um nach Medikamenten zu suchen, die Sternzellen während der Leberregeneration beeinflussen (24).

Während die Förderung der Hepatozytenproliferation und der Leberregeneration in einigen klinischen Situationen wünschenswert sein kann, kann eine abweichende Aktivierung solcher Prozesse auch mit menschlichen Krankheiten, insbesondere HCC, in Verbindung gebracht werden (zusammengefasst in Abbildung 3). Die Mehrheit der humanen HCCs tritt im Rahmen einer klinisch signifikanten Fibrose oder Zirrhose auf (93), was hepatische Sternzellen in ihrer Pathogenese als den wichtigsten ECM-produzierenden Zelltyp der Leber impliziert. Die Assoziationen zwischen HCC und Fibrose sind unvollständig verstanden, beinhalten jedoch wahrscheinlich Entzündungszellen, Integrin-Signalgebung, Wachstumsfaktor-Interaktionen mit der ECM und Kommunikation zwischen aktivierten hepatischen Sternzellen und Tumorzellen (überprüft in Lit. 94). Aktivierte hepatische Sternzellen sind zwischen Endothelzellen und Krebszellbälkchen bei Patienten mit HCC vorhanden (95), und konditioniertes Medium aus aktivierten hepatischen Sternzellen erhöht die Proliferation und Migration von menschlichen HCC-Zellen (96). Somit deuten die meisten Beweise darauf hin, dass Fibrose das HCC fördert, aber es ist möglich, dass Fibrose und HCC in einigen klinischen Situationen aufgrund derselben zugrunde liegenden Faktoren auftreten können, anstatt dass einer der anderen begünstigt.

Chemische Verbindungen wie n-Nitrosodiethylamin, CCl4und Aflatoxin B1 verursachen HCC bei Nagetieren, denen eine chronische Leberschädigung vorausgeht, was die Verletzung-Fibrose-Malignität-Sequenz nachahmt, die die meisten menschlichen HCCs charakterisiert (97). Die Tumorphänotypen in diesen Modellen hängen jedoch vom Alter des Tieres, dem Stamm und dem Verabreichungsweg des Arzneimittels ab, und die Tumorlatenz kann ziemlich lang sein (97). Andererseits werden bei Mäusen genetisch induzierte Lebertumore über die Expression von Wachstumsfaktoren wie TGF-α, Onkogenen wie Myc und viralen Proteinen wie HBx sind leichter handhabbar, gehen jedoch normalerweise nicht von einer erheblichen Fibrose aus (98, 99). Daher war die Möglichkeit zur Untersuchung von Lebersternzellen-HCC-Wechselwirkungen in transgenen Mausmodellen von HCC etwas eingeschränkt, mit der bemerkenswerten Ausnahme der transgenen PDGF-C-Maus ( 100 ). Diese Mäuse, deren Hepatozyten humanes PDGF-C exprimieren, zeigen hepatische Sternzellenaktivierung und Kollagenablagerung, gefolgt von Hepatomegalie und HCC. Diese in-vivo-Ergebnisse korrelieren mit in-vitro-Studien, die zeigen, dass PDGF-C die Proliferation, das Überleben und die Migration von Fibroblasten und Perizyten fördert (101).

Interaktionen zwischen hepatischen Sternzellen und HCC-Zellen in vivo wurden auch durch Co-Transplantation von hepatischen Sternzellen und malignen Hepatozyten in immunsupprimierte Mäuse untersucht. Diese Studien haben die TGF-β-Signalgebung ( 102 , 103 ) und regulatorische T-Zellen ( 104 ) als Mechanismen impliziert, durch die hepatische Sternzellen das HCC-Wachstum fördern können. Andererseits haben Experimente mit Lecithin-Retinolacyltransferase-defizienten Mäusen Wege aufgezeigt, wie das HCC-Wachstum durch gezieltes Targeting auf hepatische Sternzellen gehemmt werden könnte ( 105 , 106 ). Diesen Mäusen fehlen retinoidhaltige Lipidtröpfchen in Sternzellen der Leber, sie zeigen eine erhöhte Retinsäure-Signalgebung und zeigen eine verminderte Tumorbildung als Reaktion auf Diethylnitrosamin, was darauf hindeutet, dass eine Veränderung der Retinsäure-Signalgebung in Sternzellen das HCC-Wachstum hemmen kann.

Zebrafische entwickeln Lebertumore, die dem menschlichen HCC morphologisch und genetisch ähnlich sind (107 – 110). Ähnlich wie bei vielen Nagetiermodellen geht bei Zebrafisch-HCC-Modellen typischerweise keine Zirrhose voraus, obwohl die Koexpression von Hepatitis-B-Virus-X- und Hepatitis-C-Virus-Kernproteinen in der Zebrafischleber zu Fibrose und Cholangiokarzinom führt ( 111 ). Dieses Modell kann daher nützlich sein, um die Wechselwirkungen von Lebersternzellen mit primären Lebertumorzellen in vivo zu untersuchen.

Während viele Wege, die hepatische Sternzellen-HCC-Wechselwirkungen vermitteln, impliziert wurden (Übersicht in Lit.94 ) wurden die Wirkungen einer spezifischen Hemmung oder Aktivierung dieser Stoffwechselwege in vivo noch nicht vollständig erforscht. In diesem Zusammenhang könnte es hilfreich sein, die Expression von Kandidaten für positive oder negative Regulatoren spezifisch in hepatischen Sternzellen zu fördern oder sternzellspezifische Gen-Knockouts zu erzeugen. Eine große Herausforderung für diese Experimente, wie auch bei Studien zur Entwicklung von hepatischen Sternzellen, ist die Identifizierung von Promotoren mit verbesserter Spezifität. In ähnlicher Weise könnten verbesserte Techniken zur Ablation oder Hemmung von hepatischen Sternzellen helfen, die Rolle dieser Zellen zu verschiedenen Zeitpunkten bei der HCC-Bildung aufzudecken. Solche Studien könnten helfen zu definieren, wann und wie hepatische Sternzellen gezielt eingesetzt werden könnten, um HCC zu verhindern oder zu behandeln.

Ein effizienterer Weg zur Erkennung von HCC könnte die Prognose grundlegend verbessern, indem eine frühere Diagnose und wirksamere Behandlungen ermöglicht werden. Neue HCC-Biomarker, die vorgeschlagen wurden, umfassen Moleküle, die von hepatischen Sternzellen produziert werden, wie HGF und IGF ( 112 ). Patienten mit HCC zeigen auch erhöhte Plasmaspiegel von TGF-β1 (113) und Osteopontin (114) im Vergleich zu Patienten mit chronischer Hepatitis und/oder Zirrhose. Da viele der gleichen Faktoren von hepatischen Sternzellen während der Zirrhose und während der Karzinogenese produziert werden, ist es wahrscheinlich, dass eine Kombination von Biomarkern erforderlich ist, um die Früherkennung von HCC zu optimieren.

Studien zum Verhalten von hepatischen Sternzellen während der Entwicklung, Regeneration und Tumorbildung an Zellkultur- und Tiermodellen haben wesentliche Einblicke in die zellulären und molekularen Mechanismen dieser Prozesse geliefert. Es wird entscheidend sein, Promotoren mit verbesserter Zelltypspezifität zu identifizieren, da sie hepatische Sternzellen-spezifische Manipulationen, einschließlich Gen-Knockouts und Zellablation, erleichtern. Angesichts der entscheidenden Rolle, die hepatische Sternzellen in verschiedenen Aspekten der Leberpathophysiologie spielen, stellt dieser faszinierende Zelltyp ein wichtiges und meist ungenutztes Reservoir für die Entwicklung von Therapien für eine Vielzahl von menschlichen Lebererkrankungen dar, die von akutem Leberversagen bis hin zu medikamenteninduzierte Leberschädigung bei HCC.

Die Autoren danken Jacquelyn Maher für ihre kritischen Kommentare und ihre Unterstützung. C. Yin wird durch das Stipendium K99AA020514 des NIH und den University of California San Francisco Liver Center Pilot/Feasibility Award (NIH-Stipendium P30DK026743) unterstützt. K. J. Evason ist ein Robert Black Fellow, der von der Damon Runyon Cancer Research Foundation (Zuschuss DRG-109-10) unterstützt wird. K. Asahina wird durch ein Stipendium der NIH (R01AA020753) unterstützt. Unsere Arbeit an hepatischen Sternzellen und Leberentwicklung wurde außerdem durch Zuschüsse des NIH (R01DK060322) und der Packard Foundation (für D.Y.R. Stainer) unterstützt.

Interessenkonflikt: Die Autoren haben erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Referenzinformationen: J Clin Invest. 2013123(5):1902–1910. doi:10.1172/JCI66369.

Chunyue Yins derzeitige Adresse lautet: Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio, USA.


Das Gurdon Institute enthüllt das Geheimnis der Leberregeneration und gibt neue Hoffnung auf die Behandlung von Leberzirrhose

Wissenschaftler sind zuversichtlich, dass sie den Schlüssel gefunden haben, um die regenerativen Kräfte der Leber freizusetzen und neue Hoffnung auf Behandlungen von chronischen Lebererkrankungen wie Zirrhose zu machen.

Forscher des Gurdon-Instituts der Universität Cambridge verwendeten Mäuse und Leber-Organoide – Mini-Leber, die im Labor aus Leberzellen von Mäusen erzeugt wurden –, um die Funktion des Organs zu untersuchen.

Dr. Meri Huch vom Gurdon-Institut. Bild Gurdon Institut (20852475)

Sie fanden heraus, dass in gesunden erwachsenen Leberzellen während der ersten Schritte der Regeneration ein Molekül namens TET1 produziert wird, was ein mögliches neues Ziel für die Wirkstoffforschung eröffnet.

Dieser Prozess wurde in den Leberorganoiden nachgeahmt, wo er das Wachstum stimulierte.

Die menschliche Leber hat nach akuten oder kurzfristigen Verletzungen eine bemerkenswerte Regenerationskraft, aber wenn chronische Schäden bei Erkrankungen wie Alkoholmissbrauch, Fettlebererkrankungen und einigen Virusinfektionen auftreten, wird diese Fähigkeit beeinträchtigt. Das Ergebnis ist eine Narbenbildung oder Zirrhose, die zu einem Verlust der Leberfunktion führt.

Etwa 30 Millionen Menschen in ganz Europa haben chronische Lebererkrankungen, für die es derzeit keine Heilung gibt, so dass Transplantationen die einzige Option bleiben.

Dies hat Wissenschaftler dazu veranlasst, die intrinsische Regenerationskraft der Leber zu untersuchen, um zu sehen, ob sie wieder eingeschaltet werden könnte.

Dr. Luigi Aloia, Erstautor des Artikels und Postdoktorand am Gurdon Institute, sagte: „Wir verstehen jetzt, wie adulte Leberzellen auf die durch Gewebeverletzungen verursachten Veränderungen reagieren. Dies ebnet den Weg für spannende zukünftige Arbeiten zur Förderung der Zellregeneration bei chronischen Lebererkrankungen oder in anderen Organen mit minimaler Regeneration wie dem Gehirn oder der Bauchspeicheldrüse.“

Ein Leberorganoid. Bild: Gurdon-Institut (20852472)

Während bekannt war, dass TET1 und ähnliche Moleküle der Schlüssel im sich entwickelnden Embryo sind, wo sich Zellen differenzieren und alle verschiedenen Organe im Körper bilden, ist diese Studie – veröffentlicht in der Zeitschrift Nature Cell Biology – die erste, die zeigt, dass die TET1-Aktivität Regeneration im Lebergewebe adulter Mäuse.

In der erwachsenen Leber gibt es zwei Hauptzelltypen. Hepatozyten erfüllen viele der Funktionen der Leber, während Duktuszellen das Netzwerk winziger Gänge bilden, die Galle in den Darm transportieren.

Hepatozyten können sich nach kurzfristiger Verletzung regenerieren, aber nicht nach schwereren Schäden.

Duktale Zellen sind jedoch in der Lage, sowohl neue Hepatozyten als auch neue Duktuszellen zu regenerieren, um Lebergewebe nach einer schweren oder chronischen Verletzung durch einen Identitätswechselprozess, der als Plastizität bekannt ist, wieder aufzufüllen.

In Zusammenarbeit mit Forschern in Großbritannien und Deutschland untersuchten die Forscher den molekularen Mechanismus hinter dieser Fähigkeit und fanden heraus, dass TET1 für die Aktivierung einer epigenetischen Modifikation – eines chemischen Schalters – an der DNA der Gangzelle verantwortlich ist.

Dadurch können sich die Gene einschalten, sodass die Zelle auf Schäden reagieren und das Regenerationsprogramm bei Bedarf aktivieren kann.

Meri Huch am Gurdon-Institut. Bild: Keith Heppell

Dr. Meritxell Huch, der die Forschung leitete, wurde bei den Cambridge Independent Science and Technology Awards im letzten Jahr in der Kategorie Forscher des Jahres hoch gelobt.

Sie sagte: „Unsere Ergebnisse zeigen, dass TET1 das Protein ist, das die Plastizität der Gangzellen und ihre Regenerationsfähigkeit als Reaktion auf Verletzungen ermöglicht. Da der durch TET1 aktivierte epigenetische Schalter nicht die genetische Sequenz der Zelle verändert, sondern den Mechanismus, durch den die Gene exprimiert werden, stellt er ein Angriffsziel dar, das durch Medikamente verändert werden könnte.“

Die Arbeit wurde vom Wellcome Trust, Cancer Research UK und der Royal Society finanziert.


Das Fortschreiten der Lebererkrankung

In Amerika sind Millionen von Lebererkrankungen betroffen und nehmen zu. Wussten Sie, dass es mehr als 100 verschiedene Arten von Lebererkrankungen gibt? Das Leben mit einer langfristigen, chronischen Lebererkrankung kann Ihre Leber schädigen.

Häufige Ursachen von Lebererkrankungen

  • Viren
  • Genetik
  • Autoimmunerkrankung
  • Übermäßiger Alkoholkonsum
  • Schlechte Ernährung und/oder Fettleibigkeit
  • Reaktionen auf Medikamente, Straßendrogen oder giftige Chemikalien

Die meisten Lebererkrankungen schädigen Ihre Leber auf ähnliche Weise und für viele sieht der Verlauf der Lebererkrankung unabhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung gleich aus.

Die Früherkennung von Lebererkrankungen ist sehr wichtig

Früherkennung kann das Auftreten von Leberschäden verhindern. Ihre Leber ist ein unglaubliches Organ. Wenn bei Ihnen die Diagnose gestellt wird, während sich bereits Narbengewebe gebildet hat, Ihre Leber kann sich selbst reparieren und sogar regenerieren. Aus diesem Grund können Schäden durch Lebererkrankungen oft mit einem gut geführten Behandlungsplan rückgängig gemacht werden.

Viele Menschen mit Lebererkrankungen sehen nicht aus oder fühlen sich nicht krank obwohl ihre Leber geschädigt ist. Ab einem bestimmten Punkt im Fortschreiten der Lebererkrankung können die Schäden irreversibel werden und zu Leberversagen führen, Leberkrebs, oder Tod.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Ihre Leber und verwenden Sie diesen Leitfaden, um ein möglicherweise lebensrettendes Gespräch zu beginnen

Die gesunde Leber

Wir alle brauchen eine gesunde Leber zum Leben – sie ist so wichtig, dass “Live“ ist im Namen!

Wo finden Sie Ihre Leber
Die Leber ist das größte innere Organ Ihres Körpers und wiegt zwischen 3 und 5 Pfund. Ihre Leber befindet sich auf der rechten Seite Ihres Oberkörpers unterhalb der Lunge und nimmt den größten Teil Ihres Brustkorbs ein. Die Gallenblase, die die in der Leber gebildete Galle speichert, befindet sich unter der Leber. Ihre Leber besteht aus zwei separaten Abschnitten oder Lappen: dem größeren rechten Lappen und dem kleineren linken Lappen. Diese beiden Lappen sind durch Gewebe getrennt, das Ihre Leber an Ort und Stelle verankert.

Was Ihre Leber tut
Die größte Aufgabe Ihrer Leber besteht darin, Ihr Blut den ganzen Tag, jeden Tag, zu filtern. Eine gesunde Leber bekommt ihre Farbe, ein tiefes Rotbraun, weil sie so blutdurchtränkt ist. Zu jedem Zeitpunkt enthält Ihre Leber etwa einen halben Liter Blut oder 13% der gesamten Blutversorgung des Körpers. Ihre Leber filtert jede Minute mehr als einen Liter Blut, das sind etwa 22 Gallonen Blut pro Stunde und mehr als 250 Gallonen Blut in einem Zeitraum von 24 Stunden. Es gibt zwei Quellen, die Ihre Leber mit all dem Blut versorgen: die Leberarterie und der Leberpfortader. Die Leberarterie bringt sauerstoffreiches Blut in Ihre Leber. Blut, das aus Ihrem Verdauungssystem kommt, gelangt durch die Leberpfortader in die Leber und trägt Nährstoffe, Medikamente oder Toxine.

Die Teile deiner Leber
Wie bereits erwähnt, hat die Leber zwei Lappen. Jeder Lappen besteht aus kleineren Abschnitten namens Läppchen das sind Ansammlungen von Leberzellen. Die Pfortader und die Leberarterie treten in die Leber ein und senden einen großen Stamm zum linken und einen großen Stamm zum rechten Lappen, die sich allmählich in kleinere Äste teilen und ein Netzwerk von Gefäßen bilden, die Blut zu jedem Läppchen bringen. Sobald die Zellen im Läppchen das Blut verarbeiten, Kanäle (kleine Röhrchen) transportieren Galle aus der Zelle, während gefiltertes Blut in die Venen in der Mitte jedes Läppchens fließt. Venen führen aus den Läppchen, die in größere Venen übergehen, die schließlich in die Lebervenen fließen und dann die Leber durch die Leber verlassen untere Hohlvene, die größte Vene im Körper. Gänge transportieren Galle aus dem Läppchen, die in größere rechte und linke Lebergänge fließt. Diese beiden größeren Gänge vereinigen sich zum gemeinsamen Lebergang. Die gemeinsamer Lebergang leitet die Galle ab Gallenblase wo es gelagert wird und bringt Galle zum ersten Teil des Dünndarms.

So funktioniert Ihre Leber
Im Gegensatz zu Lunge oder Herz können wir unsere Leber nicht arbeiten fühlen. Viele Menschen denken nicht an ihre Leber, es sei denn oder bis etwas mit ihr nicht stimmt. Ihre Leber ist ein unglaublich fleißiges Organ mit mehr als 500 verschiedenen Vitalfunktionen. Nur Ihr Gehirn hat mehr Funktionen als die Leber. Viele der Funktionen der Leber hängen mit Ihrem Stoffwechsel. Diese Stoffwechselfunktionen ermöglichen es Ihnen, Nahrung in Energie umzuwandeln, Nahrung in Grundbausteine ​​zu zerlegen, die Ihr Körper benötigt, und Abfall zu beseitigen.

  • Produziert Galle
    • Galle ist eine gelbgrüne saure Flüssigkeit, die hilft, Abfallstoffe abzutransportieren und Fette im Dünndarm während der Verdauung abzubauen
    • Blutplasma ist eine Flüssigkeit, die Blutbestandteile (rote und weiße Blutkörperchen und Blutplättchen), Nährstoffe, Hormone, Proteine ​​und Abfallprodukte transportiert
    • Bei Bedarf kann Glykogen zur Energiegewinnung wieder in Glukose umgewandelt werden
    • Gleicht den Blutzucker aus und stellt bei Bedarf Glukose her
    • Aminosäuren bilden die Bausteine ​​von Proteinen
    • Hämoglobin ist das Protein in Ihren roten Blutkörperchen, das Sauerstoff transportiert

    Die Leber entfernt Schadstoffe aus unserem Körper oft, indem sie sie in kleinere Nebenprodukte zerlegt. Diese Nebenprodukte verlassen die Leber durch Galle oder Blut – Nebenprodukte in der Galle werden durch den Kot aus dem Körper entfernt, während diejenigen im Blut von den Nieren herausgefiltert und über den Urin entfernt werden.

    Hepatitis (Entzündung)

    Wussten Sie, dass Hepatitis einfach eine Leberentzündung bedeutet?

    Entzündungen sind die natürliche Reaktion des Körpers auf Verletzungen und ein wichtiger Teil der Heilung oder Immunreaktion. Denken Sie daran, wenn Sie einen Schnitt oder eine Verletzung Ihrer Haut bekommen. Der Bereich um die Wunde schwillt an oder entzündet sich. Die Schwellung zu sehen ist nicht die einzige Art, wie Sie das erleben Entzündungsphase. Sie können auch Schmerzen oder Rötungen verspüren oder die Wunde kann sich warm anfühlen. Unter der Haut arbeitet Ihr Körper hart daran, die Blutung zu stoppen und Infektionen vorzubeugen. Blutgefäße in der Nähe der Wunde erweitern oder erweitern sich, wodurch mehr Platz für spezielle Heilungs- und Reparaturzellen oder Zellen im verwundeten Bereich geschaffen wird. Diese Zellen entfernen beschädigte Zellen und schädliche Substanzen (wie Bakterien oder Viren) und lassen den Rest des Heilungsprozesses weiterlaufen. Entzündungen sind wichtig, um Infektionen zu bekämpfen.

    Die Rolle der Entzündung im Stoffwechsel
    Die Leber ist ein kompliziertes Organ mit vielen Funktionen. Die Leber spielt eine große Rolle in unserem Immunsystem und macht viele wichtige Proteine für die richtige Immunfunktion benötigt. Viele der Funktionen der Leber sind metabolische Funktionen. Diese Funktionen im Zusammenhang mit unserem Stoffwechsel ermöglichen es uns, Nahrung in Energie umzuwandeln, Nahrung in Grundbausteine ​​zu zerlegen, die unser Körper benötigt, und Abfall zu beseitigen. Einige dieser Stoffwechselfunktionen erfordern eine Entzündung, um auftreten zu können. Ebenso ist die Leber dafür verantwortlich, Giftstoffe, Medikamente und Schadstoffe aus unserem Blut zu filtern. Wenn die Leber etwas Gefährliches erkennt, arbeitet sie hart daran, die Substanz aus unserem Körper zu eliminieren und zu entfernen. Dies aktiviert eine Immunantwort, die eine Entzündung erfordert. Wenn die Entzündung nicht mehr benötigt wird, gibt es ein System, um die Entzündung zu lösen und die Leber gesund zu halten.

    Die Rolle der Entzündung bei der Reparatur beschädigter Zellen
    Die Leber erkennt und ersetzt ihre eigenen beschädigten oder zerstörten Zellen, während sie alle ihre lebenswichtigen Funktionen erfüllt. So wie eine Entzündung erforderlich ist, um toxische Substanzen loszuwerden, ist eine Entzündung Teil der Reparatur beschädigter Leberzellen. Geschädigte Leberzellen und Immunzellen senden beide Nachrichten aus, um spezifische Reparaturzellen zu aktivieren, die zum Ort der Verletzung reisen. Diese Reparaturzellen setzen etwas namens . frei Kollagen, eine Faser, die das Gewebe um die Zellen versteift, die überlebenden Zellen schützt und die Heilung ermöglicht. In einer gesunden Leber wird dieser Reparaturprozess sehr genau reguliert und wenn es nicht mehr benötigt wird, verteilt sich das zusätzliche Kollagen und die Leber kehrt zur Normalität zurück.

    Wenn aus einer Entzündung eine Krankheit wird
    Diese kontrollierte Entzündung ist zwar wichtig, um die richtige Funktion und das Gleichgewicht in der Leber aufrechtzuerhalten, wenn sie jedoch fehlreguliert es fördert das Fortschreiten der Lebererkrankung. Diese krankhafte Entzündung heißt Hepatitis. Wir hören am häufigsten das Wort Hepatitis, wenn wir darüber sprechen Virushepatitis, wie Hepatitis A, B oder C, aber Viren sind nicht die einzige Ursache für Hepatitis. Eine Infektion mit einem Virus, übermäßiger Genuss von Alkohol oder fetthaltigen Lebensmitteln oder sogar unser eigenes Immunsystem können eine kontinuierliche Entzündungsreaktion in der Leber auslösen und den eng regulierten Kreislauf von Entzündung und Heilung unterbrechen. Wenn jemand eine Lebererkrankung hat, tritt seine Leber in einen sehr gefährlichen Kreislauf ein. Eine anhaltende Entzündung sendet ununterbrochen Signale an die Reparaturzellen, um weiterhin Kollagen abzulagern. Das zusätzliche Kollagen versteift sich um das Gewebe herum, wie es in der gesunden Leber erwartet wird, aber anstatt ein Signal auszulösen, um die Entzündung zu stoppen und das zusätzliche Kollagen zu verwerfen, geht die Entzündung weiter und noch mehr Kollagen wird abgelagert, was zu einer weiteren Versteifung führt. So entstehen in der Leber Narben oder Myome. Wenn sie nicht behandelt werden, ersetzen die Narben weiterhin gesunde Leberzellen, was zu schweren Narben führt, die als . bekannt sind Zirrhose.

    Es ist wichtig, mit Ihrem Arzt über mögliche Risikofaktoren für Hepatitis zu sprechen oder wenn Sie Symptome hatten. Es gibt viele verschiedene Ursachen für Hepatitis mit unterschiedlichen Risiken und Symptomen. Sie können hier in dieser Infografik mögliche Symptome und häufige Ursachen von Leberentzündungen überprüfen, mehr über diese Website erfahren oder die ALF-Helpline 1-800-GO-LIVER anrufen, um mehr zu erfahren.

    Fibrose (Narbenbildung)

    Wie Fibrose entsteht

    Wenn jemand eine Lebererkrankung hat, tritt seine Leber in einen sehr gefährlichen Kreislauf ein. Anhaltende Entzündung, oder Hepatitis, sendet ununterbrochen Signale an die Zellen, um die Kollagenablagerung fortzusetzen. Das zusätzliche Kollagen versteift sich um das Gewebe herum, wie es in der gesunden Leber erwartet wird, aber anstatt ein Signal auszulösen, um die Entzündung zu stoppen und das zusätzliche Kollagen zu entfernen, geht die Entzündung weiter und noch mehr Kollagen wird abgelagert, was zu einer weiteren Versteifung führt. Das ist wie Fibrose entwickelt.

    Wenn wiederholte Schäden oder lang anhaltende Entzündungen auftreten, Kollagen und andere Proteine ​​bauen sich zwischen Leberzellen auf und bilden Narbengewebe. Narbengewebe kann den Blutfluss in der Leber blockieren oder einschränken, wodurch gesunde Leberzellen ausgehungert und abgetötet werden, wodurch sich mehr Narbengewebe bildet. Im Gegensatz zu gesunden Leberzellen kann Narbengewebe nicht funktionieren oder sich selbst reparieren. Wenn die Fibrose fortschreitet, kann sie die Funktionsfähigkeit der Leber beeinträchtigen, ihre Fähigkeit zur Selbstreparatur einschränken und den Blutfluss einschränken. Im Laufe der Zeit werden die Narben in der Leber weiterhin gesundes Gewebe aufbauen und ersetzen. Allmählich schlängeln sich die Narben weiter, bedecken mehr von der gesunden Leber und wachsen zusammen oder überbrücken, wodurch septen oder Bänder von Narbengewebe. Fibrose schränkt auch die Durchblutung ein. Wenn Ärzte feststellen möchten, wie stark die Narbenbildung ist, untersuchen sie die Auswirkungen auf den portalen Blutfluss. Die Pfortader bringt das gesamte Blut aus dem Darm zur Leber, um es zu verarbeiten.

    Fibrose in leichten bis mittelschweren Stadien verursacht oft keine Symptome. Aufgrund fehlender Symptome leben viele Menschen mit Leberschäden oder Fibrose, ohne dass eine Diagnose gestellt wird, bis Symptome einer Zirrhose auftreten. Fibrose kann rückgängig gemacht werden, wenn sie früh erkannt wird genug und die zugrunde liegende Lebererkrankung, die die Entwicklung der Fibrose verursacht hat, kann geheilt oder behandelt werden. Bleibt die Fibrose unbehandelt, kann sie zu Leberzirrhose und Leberkrebs führen. Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass der Prozess von der Fibrose bis zur Zirrhose über einen langen Zeitraum verläuft. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Fibrose ist bei jeder Krankheit und bei jedem Menschen unterschiedlich. Nicht jeder, der eine Fibrose entwickelt, wird zu einer Zirrhose fortschreiten. Nicht jeder, der eine Zirrhose bekommt, bekommt Krebs.