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12.3C: T4-Lymphozyten (T4-Zellen) - Biologie

12.3C: T4-Lymphozyten (T4-Zellen) - Biologie


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Lernziele

  1. Beschreiben Sie die Gesamtfunktion von T4-Lymphozyten und deren Aktivierung wie folgt:
    1. die Rolle ihrer TCRs und CD4-Moleküle
    2. was sie auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs) wie dendritischen Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten erkennen.
    3. die Rolle von Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen bei der Aktivierung naiver T4-Lymphozyten.
  2. Vergleiche Th1, Th2, Th17, Treg, und TFH Lymphozyten hinsichtlich ihrer primären Funktion(en) bei der Immunität.

Die primäre Rolle von T4-Lymphozyten (T4-Helper Cells, CD4+ Zellen) soll die Immunantwort des Körpers regulieren. Sobald naive T4-Lymphozyten durch dendritische Zellen aktiviert werden, proliferieren sie und differenzieren sich zu T4-Effektor-Lymphozyten, die über die von ihnen produzierten Zytokine die Immunantwort regulieren.

T-Lymphozyten sind Lymphozyten, die im Knochenmark produziert werden, aber für ihre Reifung eine Interaktion mit der Thymusdrüse benötigen. T4-Lymphozyten sind T-Lymphozyten, die ein Oberflächenmolekül namens CD4-Moleküle aufweisen. Sie haben auch auf ihrer Oberfläche Epitop-Rezeptoren, die T-Zell-Rezeptoren oder TCRs genannt werden, die in Zusammenarbeit mit den CD4-Molekülen eine Form haben, die in der Lage ist, Peptide von exogenen Antigenen zu erkennen, die an MHC-II-Moleküle auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen gebunden sind ( APCs) wie dendritische Zellen (Abbildung (PageIndex{1})), Makrophagen (Abbildung (PageIndex{2})) und B-Lymphozyten (Abbildung (PageIndex{3})). Der TCR erkennt das Peptid, während das CD4-Molekül das MHC-II-Molekül erkennt.

Abbildung (PageIndex{1}): Ein T4-Lymphozyten, der Epitop/MHC-II auf einer Antigen-präsentierenden dendritischen Zelle erkennt. Exogene Antigene sind solche, die von äußeren Körperzellen stammen. Beispiele umfassen Bakterien, freie Viren, Hefen, Protozoen und Toxine. Diese exogenen Antigene dringen durch Phagozytose in Antigen-präsentierende dendritische Zellen ein. Die Mikroben werden eingehüllt und in ein Phagosom eingebracht. Nachdem Lysosomen mit dem Phagosom verschmolzen sind, werden Proteinantigene durch Proteasen in eine Reihe von Peptiden abgebaut. Diese Peptide binden schließlich an Rillen in MHC-II-Meilen und werden an die Oberfläche der APC transportiert. T4-Lymphozyten sind dann in der Lage, Peptid/MHC-II-Komplexe anhand ihrer T-Zell-Rezeptoren (TCRs) und CD4-Moleküle zu erkennen.

Während seiner Entwicklung wird jeder T4-Lymphozyten durch Gen-Splicing-Reaktionen ähnlich denen in B-Lymphozyten genetisch programmiert, um einen T-Zell-Rezeptor oder TCR mit einer einzigartigen Spezifität zu produzieren. Identische Moleküle dieses TCR werden auf seiner Oberfläche platziert, wo sie in der Lage sind, einen Epitop/MHC-II-Komplex auf einem APC wie einer dendritischen Zelle, einem Makrophagen oder einem B-Lymphozyten mit einer entsprechenden Form zu binden. Es wird geschätzt, dass der menschliche Körper die Fähigkeit hat, 10 . zu erkennen7 oder mehr verschiedene Epitope. Um diese immense Zahl unterschiedlicher Epitope zu erkennen, produziert der Körper 107 oder mehrere verschiedene Klone von T-Lymphozyten, jeder mit einem einzigartigen T-Zell-Rezeptor. In dieser Vielzahl von T-Zell-Rezeptoren muss mindestens einer vorhanden sein, der eine Epitop-Bindungsstelle aufweist, die in der Lage ist, zumindest bis zu einem gewissen Grad zu Peptiden eines beliebigen Antigens zu passen, auf das das Immunsystem schließlich trifft.

Abbildung (PageIndex{2}): Aktivierung eines Makrophagen durch ein Th1 Lymphozyt. 1. Eingeschlossene Bakterien in einem Phagosom oder Phagolysosom. 2. Ein aktiviertes Th1 Lymphozyt bindet über sein TCR- und CD4-Molekül an einen Peptid/MHC-II-Komplex auf einem Makrophagen. Co-stimulatorische Moleküle wie CD40L auf dem Th1 Zelle bindet dann an CD40 auf einem Makrophagen. 3. Dies löst das T . aush1 Lymphozyt, um das Zytokin Interferon-gamma (IFN-γ) zu sezernieren, das an IFN-γ-Rezeptor-Rezeptoren auf den Makrophagen bindet. 4. Das IFN-γ aktiviert den Makrophagen, wodurch er mehr hydrolytische lysosomale Enzyme, Stickstoffmonoxid und toxische Sauerstoffradikale produzieren kann, die die Mikroorganismen in den Phagosomen und Phagolysosomen zerstören.

Aktivierung eines naiven T4-Lymphozyten durch eine dendritische Zelle

Effektor-T4-Lymphozyten sind Zellen, die der Körper verwendet, um sowohl die humorale Immunität als auch die zellvermittelte Immunität durch von ihnen produzierte Zytokine zu regulieren. Dazu müssen jedoch zunächst naive T4-Lymphozyten von dendritischen Zellen aktiviert werden. Wie unter Antigen-präsentierende Zellen erwähnt, verschlingen unreife dendritische Zellen, die sich unter dem Oberflächenepithel der Haut und dem Oberflächenepithel der Schleimhäute, im gesamten Lymphgewebe des Körpers und in den meisten festen Organen befinden, exogene Antigene durch rezeptorvermittelte Phagozytose und durch Makropinozytose . Sie lösen sich dann ab und treten in das Lymphsystem ein (Abbildung (PageIndex{4}) und Abbildung (PageIndex{5}) ). Dabei reifen und prozessieren sie Proteinantigene, sodass Peptidepitope an MHC-II-Moleküle gebunden werden können, die anschließend auf der Oberfläche der dendritischen Zelle platziert werden (Abbildung (PageIndex{6})). Hier können sie naiven T4-Lymphozyten an MHC-II-Moleküle gebundene Proteinepitope präsentieren.

Abbildung (PageIndex{6}): Bindung von Peptidepitopen von exogenen Antigenen an MHC-II-Moleküle. Diese exogenen Antigene dringen durch Phagozytose in Antigen-präsentierende Zellen oder APCs (Makrophagen, dendritische Zellen und B-Lymphozyten) ein. T4-Lymphozyten sind dann in der Lage, Peptid/MHC-II-Komplexe anhand ihrer T-Zell-Rezeptoren (TCRs) und CD4-Moleküle zu erkennen.

Bestimmte dendritische Zellen sind zur Kreuzpräsentation endogener Antigene an naive T4-Lymphozyten fähig. Auf diese Weise können T4-Lymphozyten eine Rolle bei der Abwehr sowohl von exogenen als auch von endogenen Antigenen spielen. Naive T-4-Lymphozyten zirkulieren im Blut. Als Reaktion auf Chemokine, die von lymphoiden Geweben produziert werden, verlassen sie das vaskuläre Endothel in Regionen, die als hochendotheliale Venolen bezeichnet werden, und dringen in Lymphknoten (Abbildung (PageIndex{7})) oder andere lymphatische Gewebe ein, ein Vorgang, der als Diapedese bezeichnet wird.

Abbildung (PageIndex{7}): Struktur eines Lymphknotens. Antigene dringen durch afferente Lymphgefäße in die Lymphknoten ein. Antigen-präsentierende dendritische Zellen dringen durch afferente Lymphgefäße in den Lymphknoten ein, während naive B-Lymphozyten und naive T-Lymphozyten durch hochendotheliale Venolen eindringen. Nicht aktivierte und Effektorlymphozyten verlassen den Lymphknoten durch efferente Lymphgefäße. Naive B-Lymphozyten werden aktiviert, proliferieren und differenzieren zu Plasmazellen in den Keimzentren der Lymphfollikel, während naive T-Lymphozyten aktiviert werden, proliferieren und sich im T-Zell-Bereich zu T-Effektorlymphozyten differenzieren.

Wenn naive T4-Lymphozyten durch die kortikale Region der Lymphknoten wandern, verwenden sie Oberflächenzelladhäsionsmoleküle wie LFA-1 und CD2, um vorübergehend an entsprechende Rezeptoren wie ICAM-1, ICAM-2 und CD58 auf der Oberfläche dendritischer Zellen zu binden . Diese vorübergehende Bindung gibt den TCRs auf den T4-Lymphozyten Zeit, um eine große Anzahl von MHC-II/Peptid-Komplexen auf den Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen zu testen (Abbildung (PageIndex{8})).

Abbildung (PageIndex{8}): Vorübergehende Bindung von T4-Lymphozyten an dendritische Zellen. Wenn naive T4-Lymphozyten durch die kortikale Region der Lymphknoten wandern, verwenden sie Oberflächenzelladhäsionsmoleküle wie LFA-1 und CD2, um vorübergehend an entsprechende Rezeptoren wie ICAM-1, ICAM . zu binden -2 und CD58 auf der Oberfläche von dentritischen Zellen. Diese vorübergehende Bindung gibt den TCRs auf den T8-Lymphozyten Zeit, um eine große Anzahl von MHC-II/Peptid-Komplexen auf den Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen zu testen.

  • Eine elektronenmikroskopische Aufnahme einer dendritischen Zelle, die T-Lymphozyten Antigen präsentiert, finden Sie unter Nr. 1 auf der Webseite des University of Illinois College of Medicine.
  • Um eine elektronenmikroskopische Aufnahme einer dendritischen Zelle anzuzeigen, die T-Lymphozyten Antigen präsentiert, siehe Nr. 2 auf der Webseite des University of Illinois College of Medicine.

Diese naiven T4-Lymphozyten, die nicht durch Epitope von Antigenen auf dendritischen Zellen aktiviert werden, verlassen den Lymphknoten (oder anderes lymphatisches Gewebe) und gelangen schließlich wieder in den Blutkreislauf. Wenn jedoch ein TCR- und CD4-Molekül des naiven T4-Lymphozyten einen entsprechenden MHC-II/Peptid-Komplex auf einer reifen dendritischen Zelle nachweist, sendet dies ein erstes Signal für die Aktivierung dieses naiven T-Lymphozyten. Als nächstes wird ein zweites Signal gesendet, das das Überleben dieses T-Lymphozyten fördert, wenn co-stimulatorische Moleküle wie B7.1 und B7.2 auf der dendritischen Zelle an CD28-Moleküle auf dem T4-Lymphozyten binden. Schließlich produziert die dendritische Zelle Zytokine wie Interleukin-6 (IL-6), IL-4, IL-12 und T-Zell-Wachstumsfaktor-beta (TGF-ß), die zur Proliferation der T4-Lymphozyten und ihrer . beitragen Differenzierung in Effektor-T4-Lymphozyten, die Zellen, die der Körper verwendet, um sowohl die humorale Immunität als auch die zellvermittelte Immunität durch die von ihnen produzierten Zytokine zu regulieren. (Aktivierte T4-Lymphozyten verbleiben bei ihrer Proliferation (klonale Expansion) im Lymphknoten und verlassen das Lymphgewebe erst und gelangen wieder in den Blutkreislauf, nachdem sie sich zu Effektor-T4-Lymphozyten differenziert haben.)

Die CD28-abhängige Co-Stimulation des T4-Lymphozyten stimuliert diesen auch zur Synthese des Zytokins Interleukin-2 (IL-2) sowie eines hochaffinen IL-2-Rezeptors. Die Bindung von IL-2 an seinen hochaffinen Rezeptor ermöglicht die Zellproliferation und die Bildung eines Klons aus Tausenden identischer T4-Lymphozyten nach mehreren Tagen. IL-2 trägt auch zum Überleben dieser aktivierten T4-Lymphozyten und ihrer Differenzierung in T4-Effektorzellen bei. Darüber hinaus differenzieren sich einige der T4-Lymphozyten in zirkulierende T4-Gedächtniszellen. Zirkulierende T4-Gedächtniszellen ermöglichen eine schnellere und stärkere Produktion von Effektor-T4-Lymphozyten bei anschließender Exposition gegenüber demselben Antigen.

Differenzierung naiver T4-Lymphozyten in T4-Effektor-Lymphozyten

Funktionell gibt es viele verschiedene Typen oder Subpopulationen von Effektor-T4-Lymphozyten, basierend auf den Zytokinen, die sie produzieren. Immunreaktionen werden typischerweise von fünf Haupttypen dominiert: Th1 Zellen, Th2 Zellen, Th17 Zellen, Treg Zellen und TFH Zellen.

CD4 Th1 Zellen

Koordinieren Sie die Immunität gegen intrazelluläre Bakterien und fördern Sie die Opsonisierung. Sie:

  1. Produzieren Zytokine wie Interferon-Gamma (IFN-?), die die zellvermittelte Immunität gegen intrazelluläre Pathogene fördern, insbesondere durch Aktivierung von Makrophagen, die entweder Pathogene aufgenommen haben oder mit intrazellulären Mikroben wie z Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Leishmania donovani, und Pneumocystis jjroveci die in den endozytischen Vesikeln von Makrophagen wachsen können. Aktivierung des Makrophagen durch Th1-Zellen erhöht ihre antimikrobielle Wirksamkeit erheblich.
  2. Sie produzieren Zytokine, die die Produktion opsonisierender Antikörper fördern, die die Phagozytose verstärken (Abbildung (PageIndex{9})).
  3. Produzieren von Rezeptoren, die an chronisch infizierte Zellen binden und diese abtöten, wodurch die Bakterien, die in der Zelle wuchsen, freigesetzt werden, damit sie von Makrophagen verschlungen und abgetötet werden können.
  4. Produzieren Sie das Zytokin Interleukin-2 (IL-2), das die Proliferation von T-Lymphozyten induziert.
  5. Produzieren Zytokine wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a), die die Diapedese von Makrophagen fördern.
  6. Produziert das Chemokin CXCL2, um Makrophagen an die Infektionsstelle zu locken.
  7. Produzieren Zytokine, die die Produktion von T . blockierenh2 Zellen.

CD4 Th2 Zellen

Koordinieren Sie die Immunität gegen Helminthen und Mikroben, die die Schleimhäute besiedeln

  1. Produzieren Sie das Zytokin Interleukin-4 (IL-4), das die Produktion des Antikörper-Isotyps IgE als Reaktion auf Helminthen und Allergene fördert. IgE ist in der Lage, Eosinophile an Helminthen zu binden, um den Helminth extrazellulär abzutöten (Abbildung (PageIndex{10})); es fördert auch viele allergische Reaktionen.
  2. Produzieren Zytokine, die Eosinophile und Mastzellen anziehen und aktivieren.
  3. Förderung der Produktion von Antikörpern, die Mikroben (Abbildung (PageIndex{11})) und Toxine (Abbildung (PageIndex{12})) neutralisieren und deren Anheftung an Wirtszellen verhindern.
  4. Produzieren Zytokine, die als B-Lymphozyten-Wachstumsfaktoren wie IL-4, IL-5, IL-9 fungieren. und IL-13 (Abbildung (PageIndex{13})).
  5. Produzieren Sie Interleukin-22 (IL-22), das die Entfernung von Mikroben in Schleimhautgeweben fördert.
  6. Produzieren Zytokine, die die Produktion von T . blockierenh1 Zellen.

CD4 Th17 Zellen

Förderung einer lokalen Entzündungsreaktion, um eine starke Neutrophilenreaktion zu stimulieren und die Integrität der Haut und der Schleimhäute zu fördern

Produzieren Zytokine wie Interleukin-17 (IL-17) und Interleukin-6 (IL-6), die lokale Epithelzellen und Fibroblasten dazu bringen, Chemokine zu produzieren, die Neutrophile rekrutieren, um extrazelluläre Pathogene zu entfernen.

CD4 Treg Zellen

Immunreaktionen unterdrücken

  1. Produzieren hemmende Zytokine wie Interleukin-10 (IL-10) und TGF-ß, die helfen, Immunantworten zu begrenzen und Autoimmunität zu verhindern, indem sie die T-Lymphozyten-Aktivität unterdrücken.
  2. Förderung der anamnestischen Reaktion (immunologisches Gedächtnis), um wiederholten Infektionen durch dieselbe Mikrobe zu widerstehen.
  3. Schutz der gesunden Darmflora vor Zerstörung durch das Immunsystem.
  4. Unterstützung bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, damit das Immunsystem einen Fötus nicht als fremd erkennt und versucht, ihn zu zerstören.
  5. Kontrolle etablierter Entzündungen im Gewebe.

TFH Zellen

Förderung der humoralen Immunität durch Stimulierung der Antikörperproduktion und der Antikörper-Isotyp-Umschaltung durch B-Lymphozyten

  1. Follikuläre T-Helferzellen (TFH Zellen) befinden sich in Lymphfollikeln.
  2. TFH Zellen gelten heute als die primären Effektor-T-Lymphozyten, die die Antikörperproduktion und den Isotypwechsel durch B-Lymphozyten stimulieren. Sie sind in der Lage, Zytokine zu produzieren, die sowohl für Th2 Zellen und Th1 Zellen.
  3. TFH (IFN-&bgr;) produzierende Zellen fördern die Produktion opsonisierender Antikörper; diejenigen, die IL-4 produzieren, fördern die Produktion von IgE.

Mit Ausnahme von TFH Zellen, die in den follikulären Keimzentren der Lymphknoten und der Milz verbleiben, verlassen die Effektor-T4-Lymphozyten die sekundären lymphatischen Organe und gelangen in den Blutkreislauf, wo sie über das Kreislaufsystem und die Entzündungsreaktion überall im Körper abgegeben werden können. Zirkulierende T4-Gedächtniszellen ermöglichen eine schnellere und stärkere adaptive Immunantwort bei anschließender Exposition gegenüber demselben Antigen.

Für eine Zusammenfassung der wichtigsten Oberflächenmoleküle und zellulären Wechselwirkungen naiver T4-Lymphozyten (Abbildung (PageIndex{14})).

Abbildung (PageIndex{14}): Eine Zusammenfassung der wichtigsten Oberflächenmoleküle und zellulären Wechselwirkungen naiver T4-Lymphozyten

Makrophagen und B-Lymphozyten sind Antigen-präsentierende Zellen, aber sie aktivieren keine naiven T4- und T8-Lymphozyten. Warum müssen Makrophagen und B-Lymphozyten Antigen-präsentierende Zellen sein?

Regulation der Effektor-T4-Lymphozytenaktivität: Eine Rolle für Kommensalen und Helminthen?

Es ist inzwischen bekannt, dass Gene, die mit der normalen Flora (Mikrobiota) des Darmtrakts assoziiert sind, die Verdauung vieler Nahrungsmittel (insbesondere pflanzliche Polysaccharide, die normalerweise für den Menschen unverdaulich wären) unterstützen, eine Rolle beim normalen Wachstum und der Regulierung des Appetits spielen können und auch helfen, die Immunabwehr zu regulieren. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass kommensale Bakterien des Magen-Darm-Traktes sowie parasitäre Magen-Darm-Helminthen sich in den letzten 200.000 Jahren mit dem menschlichen Körper so entwickelt haben könnten, dass Gene aus der menschlichen Mikrobiota eine bedeutende Rolle bei der Regulierung der menschliche Immunreaktionen durch eine Reihe von Kontrollen und Abwägungen, die verhindern, dass das Immunsystem zu aggressiv wird und einen Autoimmunangriff auf die körpereigenen Zellen auslöst, während es dennoch aggressiv genug bleibt, um schädliche Krankheitserreger zu erkennen und zu entfernen. Da sich die Exposition gegenüber und die Besiedlung mit diesen einst üblichen menschlichen Organismen im Laufe der Zeit drastisch verändert hat, als Folge der geringeren Exposition gegenüber Schlamm, tierischen und menschlichen Fäkalien und Helminth-Eiern, verbunden mit einem ständig zunehmenden Einsatz von Antibiotika, verbesserter Hygiene, Veränderungen in der menschlichen Ernährung, erhöhte Kaiserschnittrate und verbesserte Verfahren zur Verarbeitung und Konservierung von Lebensmitteln, die Rate von Allergien, allergischem Asthma und Autoimmunerkrankungen (z entwickelten Ländern, während sie in den unterentwickelten und agrarisch geprägten Teilen der Welt relativ niedrig bleiben.

Zahlreiche Experimente an keimfreien Mäusen (Mäuse ohne Darmkommensalen) haben gezeigt, dass diese viel anfälliger für allergisches Asthma und Autoimmunerkrankungen wie Colitis sind als normale Mäuse. Die Verfütterung von Kommensalen oder Nematodeneizellen an neugeborene keimfreie Mäuse reduziert wiederum das Auftreten dieser Störungen. Ein Ungleichgewicht in der Beziehung zwischen proinflammatorischen Th17 Zellen und entzündungshemmendes Treg Zellen scheint das Risiko für entzündliche Autoimmunerkrankungen zu erhöhen, während ein Ungleichgewicht zwischen Th1 und Th2 Zellen scheinen zum Allergie- und Asthmarisiko beizutragen. Zum Beispiel ein häufiges kommensales Dickdarmbakterium Bacteroides fragilis produziert ein Molekül namens Polysaccharid A, das dendritische Zellen verschlingt, verarbeitet und naiven T4-Lymphozyten präsentiert. Diese Interaktion stimuliert die Differenzierung der naiven T4-Lymphozyten in entzündungshemmende Treg Zellen, die die Aktivität von proinflammatorischem T . unterdrückenh17 Zellen. Ohne Kolonisation mit B. fragilis, das proinflammatorische Th17 Zellen werden nicht unterdrückt und es besteht ein erhöhtes Risiko für entzündliche Autoimmunerkrankungen.

Die normale Darmmikrobiota scheint auch die Darmspiegel der invarianten natürlichen Killerzellen (iNKT) zu regulieren, die unter angeborene Immunantworten in Einheit 4 diskutiert werden . Keimfreie Mäuse zeigen eine Akkumulation von iNKT-Zellen im Dickdarm und in der Lunge und haben ein erhöhtes Risiko für Darmerkrankungen und allergisches Asthma. Neugeborene keimfreie Mäuse, die anschließend mit normaler Mikrobiota kolonisiert wurden, wurden vor dieser iNKT-Zellakkumulation und der daraus resultierenden entzündlichen Pathologie geschützt.

Zusammenfassung

  1. T-Lymphozyten beziehen sich auf Lymphozyten, die im Knochenmark produziert werden, aber für ihre Reifung eine Interaktion mit der Thymusdrüse benötigen.
  2. Die Hauptaufgabe der T4-Lymphozyten besteht darin, die Immunantwort des Körpers durch die Produktion von Zytokinen zu regulieren.
  3. T4-Lymphozyten weisen auf ihrer Oberfläche CD4-Moleküle und T-Zell-Rezeptoren (TCRs) auf.
  4. Der TCR auf T4-Lymphozyten bindet in Zusammenarbeit mit CD4 typischerweise Peptide von exogenen Antigenen, die an MHC-II-Moleküle gebunden sind.
  5. Während seiner Entwicklung wird jeder T4-Lymphozyten genetisch so programmiert, dass er einen TCR mit einer einzigartigen Spezifität produziert, der in der Lage ist, einen Epitop/MHC-II-Komplex an einem APC wie einer dendritischen Zelle, einem Makrophagen oder einem B-Lymphozyten mit a . zu binden entsprechende Form.
  6. Um aktiviert zu werden, wandern naive T4-Lymphozyten durch Lymphknoten, wo die TCRs auf den T4-Lymphozyten in der Lage sind, eine große Anzahl von MHC-II/Peptid-Komplexen auf den Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen nach solchen zu suchen, die „passen“ und so die Aktivierung ermöglichen dieses naiven T4-Lymphozyten.
  7. Nach der Aktivierung produziert die dendritische Zelle Zytokine, die zur Proliferation der T4-Lymphozyten und deren Differenzierung zu Effektor-T4-Lymphozyten beitragen, den Zellen, die der Körper verwendet, um sowohl die humorale Immunität als auch die zellvermittelte Immunität durch die von ihnen produzierten Zytokine zu regulieren.
  8. Einige der T4-Lymphozyten differenzieren sich in zirkulierende T4-Gedächtniszellen, die eine schnellere und stärkere Produktion von Effektor-T4-Lymphozyten bei anschließender Exposition gegenüber demselben Antigen ermöglichen.
  9. Funktionell gibt es viele verschiedene Typen oder Subpopulationen von Effektor-T4-Lymphozyten, basierend auf den Zytokinen, die sie produzieren. Immunreaktionen werden typischerweise von fünf primären Typen dominiert: TH1-Zellen, TH2-Zellen, TH17-Zellen, Treg-Zellen und TFH-Zellen.
  10. CD4 TH1-Zellen koordinieren die Immunität gegen intrazelluläre Bakterien und fördern die Opsonisierung.
  11. CD4-TH2-Zellen koordinieren die Immunität gegen Helminthen und Mikroben, die Schleimhäute besiedeln.
  12. CD4 TH17-Zellen fördern eine lokale Entzündungsreaktion, um eine starke Neutrophilenreaktion zu stimulieren und die Integrität der Haut und der Schleimhäute zu fördern.
  13. CD4-Treg-Zellen unterdrücken Immunantworten.
  14. TFH-Zellen fördern die humorale Immunität, indem sie die Antikörperproduktion und den Wechsel der Antikörperisotypen durch B-Lymphozyten stimulieren.
  15. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass kommensale Bakterien des Magen-Darm-Traktes sowie parasitäre Magen-Darm-Helminthen sich in den letzten 200.000 Jahren mit dem menschlichen Körper so entwickelt haben könnten, dass Gene aus der menschlichen Mikrobiota eine bedeutende Rolle bei der Regulierung der menschliche Immunreaktionen durch eine Reihe von Kontrollen und Abwägungen, die verhindern, dass das Immunsystem zu aggressiv wird und einen Autoimmunangriff auf die körpereigenen Zellen auslöst, während es dennoch aggressiv genug bleibt, um schädliche Krankheitserreger zu erkennen und zu entfernen.

CD4-T-Zellen und warum sie wichtig sind

Latesha Elopre, MD, ist Facharzt für Internistin mit Spezialisierung auf HIV und Assistenzprofessorin für Infektionskrankheiten an der University of Alabama in Birmingham.

T-Zellen sind eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die eine wichtige Rolle im Immunsystem des Körpers spielen. CD4 hingegen ist ein Proteintyp, der auf bestimmten Immunzellen wie T-Zellen, Makrophagen und Monozyten vorkommt.

CD4-T-Zellen gelten als "Helfer"-Zellen, da sie Infektionen nicht neutralisieren, sondern die Reaktion des Körpers auf Infektionen auslösen. Als Reaktion darauf spielen CD8-T-Zellen – aufgrund der Art des Proteins auf ihrer Oberfläche als solche klassifiziert – die Rolle von „Killerzellen“, indem sie Substanzen (Antikörper) produzieren, die helfen, Viren und andere fremde Eindringlinge abzuwehren.


Lymphozyten dieser Art zerstören direkt geeignete Zielzellen oder helfen dabei, Zellen zu erzeugen, die dies tun.

T4-Helferzellen

T-Lymphozyten mit dem T4-Protein auf ihrer Oberfläche, das das antigene Peptid erkennt, während das CD4-Molekül das Molekül des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC-II) erkennt. Diese "Helfer-T-Lymphozyten" bewirken die Produktion von mehr Zellen für die zellvermittelte Immunität, müssen aber erst durch Zytokine wie Interleukin-1 (Il-I) aktiviert werden. [3]

Sie werden nicht nur von Zytokinen aufgerufen, sondern erzeugen auch Zytokine:

T8 Killerzellen

CD8-Protein enthaltende Lymphozyten, auch T8-Lymphozyten genannt, sind eine Untergruppe der zirkulierenden "Killerzellen". Alle CD8-Zellen sind Killer, aber andere Killerzellen können Monozyten, Makrophagen (abgeleitet von Monozyten) oder polynukleare Neutrophile sein. Der Schlüssel ist, dass eine Killerzelle Material angreift, das mit dem von B-Lymphozyten erzeugten Antikörper markiert ist.

Diese zytotoxischen Lymphozyten können in vitro in gemischten Lymphozytenkulturen (MLC), in vivo während einer Graft-versus-Host (GVH)-Reaktion oder nach Immunisierung mit einem Transplantat-Allograft, einer Tumorzelle oder einer viral transformierten oder chemisch modifizierten Zielzelle erzeugt werden. Die Art und Weise, in der diese Zellen Ziele zerstören, wird manchmal als zellvermittelte Lympholyse (CML) bezeichnet.


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CD4 + T-Zellen: Differenzierung und Funktionen

CD4 + T-Zellen sind entscheidend für eine regulierte wirksame Immunantwort auf Krankheitserreger. Naive CD4 + T-Zellen werden nach Interaktion mit dem Antigen-MHC-Komplex aktiviert und differenzieren in Abhängigkeit hauptsächlich vom Zytokinmilieu der Mikroumgebung in spezifische Subtypen. Neben dem klassischen T-Helfer 1 und T-Helfer 2 wurden weitere Untergruppen identifiziert, darunter T-Helfer 17, regulatorische T-Zelle, follikuläre T-Helferzelle und T-Helfer 9, jede mit einem charakteristischen Zytokinprofil. Um einen bestimmten Phänotyp zu differenzieren, sind eine Reihe von Zytokin-Signalwegen gekoppelt mit der Aktivierung von Abstammungs-spezifischen Transkriptionsfaktoren und epigenetischen Modifikationen an geeigneten Genen erforderlich. Die Effektorfunktionen dieser Zellen werden durch die von den differenzierten Zellen sezernierten Zytokine vermittelt. Diese Arbeit konzentriert sich auf die Zytokin-Signalgebung und das Netzwerk von Transkriptionsfaktoren, die für die Differenzierung naiver CD4 + T-Zellen verantwortlich sind.

1. Einleitung

Das menschliche Immunsystem besteht aus dem alten angeborenen Immunsystem, das im Laufe der Evolution von Wirbellosen weitergegeben wurde, und dem kürzlich erworbenen adaptiven Immunsystem, das einzigartig bei Wirbeltieren vorhanden ist.Die Hauptfunktionen des Immunsystems sind die Erkennung mit anschließender Eliminierung von Fremdantigenen, die Bildung eines immunologischen Gedächtnisses und die Entwicklung einer Toleranz gegenüber Eigenantigenen. Die Lymphozytenpopulation besteht hauptsächlich aus Thymus-abgeleiteten Lymphozyten (T-Lymphozyten), Knochenmark-abgeleiteten (B-Lymphozyten) und den natürlichen Killerzellen (NK-Zellen). T-Lymphozyten, die die zelluläre Immunität vermitteln, zusammen mit B-Lymphozyten, die die humorale Immunität vermitteln, sorgen für eine adaptive Immunität, die eng mit dem angeborenen Immunsystem zusammenarbeiten. B-Lymphozyten reifen im Knochenmark selbst, während die T-Lymphozyten den Thymus zur Reifung benötigen, bevor sie zur weiteren Antigen-vermittelten Differenzierung in die peripheren lymphatischen Organe eingesetzt werden. Eine kleine Untergruppe der CD4 + -Zellen, einschließlich natürlicher regulatorischer Zellen und natürlicher Killer-T-Zellen (NKT-Zellen), sind bereits bei der Freisetzung aus dem Thymus deutlich differenzierte Zellen.

CD4 + T-Zellen bilden zusammen mit CD8 + T-Zellen die Mehrheit der T-Lymphozyten. CD4 + T-Zellen spielen nach ihrer Aktivierung und Differenzierung in verschiedene Effektor-Subtypen eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der Immunantwort durch die Sekretion spezifischer Zytokine. Die CD4 + T-Zellen erfüllen mehrere Funktionen, die von der Aktivierung der Zellen des angeborenen Immunsystems, B-Lymphozyten, zytotoxischen T-Zellen sowie nichtimmunen Zellen reichen, und spielen auch eine entscheidende Rolle bei der Unterdrückung von Immunreaktionen. Fortlaufende Studien identifizierten neben den klassischen T-Helfer 1 (Th1) und T-Helfer 2 (Th2) Zellen neue Untergruppen von CD4 + Zellen. Dazu gehören T-Helfer 17 (Th17), follikuläre T-Helferzellen (Tfh), induzierte T-regulatorische Zellen (iTreg) und die regulatorischen Typ-1-Zellen (Tr1) sowie der potenziell unterschiedliche T-Helfer 9 (Th9). Die Differenzierung der verschiedenen Abstammungslinien hängt von dem komplexen Netzwerk spezifischer Zytokin-Signalisierungs- und Transkriptionsfaktoren ab, gefolgt von epigenetischen Modifikationen. Dieser Artikel konzentriert sich auf das Zytokinmilieu und die Abstammungslinien-spezifischen Transkriptionsfaktoren, die für die unterschiedliche Entwicklung der Antigen-aktivierten CD4 + T-Zellen erforderlich sind, und wird auch einen kurzen Überblick über den Entwicklungsweg von reifen naiven CD4 + T-Zellen geben und schließlich die Effektorfunktionen jedes Subtyps werden zusammengefasst.

2. Lymphopoese

T-Zellen-Vorläufer, die aus einer gewöhnlichen lymphoiden hämatopoetischen Stammzelle stammen, verlassen das Knochenmark, um zur Reifung den Thymus zu erreichen. Ursprünglich als evolutionärer Überrest mit vernachlässigbarer Funktion angesehen, ist der Thymus tatsächlich ein primäres lymphoides Organ, das für die Entwicklung von T-Lymphozyten unverzichtbar ist. Der Thymus bietet eine geeignete Mikroumgebung mit einer spezifischen Kombination von Stromazellen, Zytokinen und Chemokinen, um funktionelle T-Zellen aus T-Zell-Vorläufern (Thymozyten) zu erzeugen. T-Zell-Rezeptor (TCR)-Genumlagerung und Thymozytenselektion sind die kritischen Schritte bei der Entwicklung reifer T-Lymphozyten, die eine unendliche Anzahl von Antigenen erkennen können. Während des Differenzierungsprozesses, die Migration von Thymozyten durch diskrete Thymus-Mikroumgebungen und Kontakt mit dem Peptid-MHC-Komplex (pMHC) auf bestimmten Thymus-Antigen-präsentierenden Zellen (APCs), einschließlich der kortikalen Thymusepithelzellen (cTECs), medullären Thymusepithelzellen (mTECs) ) und dendritische Zellen (DCs) spielen eine zentrale Rolle bei der Gestaltung des T-Zell-Repertoires für die Antigenerkennung, den Selektionsprozess und die Expression von Oberflächenmolekülen wie CD4 und CD8 [1–3]. Der Selektionsprozess kann durch das Affinitätsmodell abgebildet werden, wobei die Thymozyten, die TCR mit vernachlässigbarer Affinität zu pMHC exprimieren, absterben und solche mit sehr hoher Affinität zerstört werden (negative Selektion). Nur Thymozyten mit TCR mittlerer Affinität zu pMHC durchlaufen eine positive Selektion und weitere Differenzierung in hauptsächlich CD4 + und CD8 + reife T-Lymphozyten [1, 4]. TCR besteht aus αβ oder γδ Ketten mit fünf CD3-Untereinheiten (γ, δ, μ, π, und ). TCR interagiert mit dem Antigen-MHC-Komplex, während CD3 T-Zell-Aktivierungssignale vermittelt [5]. TCR α Kette ist auf Chromosom 14 kodiert und besteht aus V (variabel) und J (verbinden) Genen. Die β Kettengene befinden sich auf dem 7-Chromosom mit V-, J- und D-(Diversity-)Gensegmenten. Die γ Kette befindet sich auf Chromosom 7, und die δ Kette auf Chromosom 14. Ein riesiges Repertoire an TCR αβ wird durch Genumlagerung zwischen Exons der variablen Domänen der V-J-Segmente von . erzeugt α Ketten- und V-D-J-Segmente von β Kette [6]. Darüber hinaus wird die junktionale Diversität V-N-J, V-N-D und D-N-J durch zufällige Insertionen/Deletionen in diesen Regionen erzeugt [7, 8]. Die Diversität wird in den komplementären Bestimmungsregionen (CDRs) exprimiert, die die Antigen-Erkennungsstelle des TCR bilden. Der T-Zell-Vorläufer, das ist der doppelt positive CD4 + CD8 + Thymocyt, differenziert sich in mehrere reife T-Zell-Linien. Basierend auf der Interaktion von CD4 + CD8 + Zell-TCR mit pMHC I oder II werden neben den klassischen naiven CD4 + CD8-T-Zellen und CD4 – CD8 + T-Zellen auch einige nicht-konventionelle Linien produziert. Zu den CD4 + exprimierenden nicht-konventionellen T-Zellen gehören die FOXP3 + CD4 + CD25 + natürlichen T-regulatorischen Zellen (nTreg-Zellen) und die CD1d-reaktiven natürlichen Killer-T (NKT)-Zellen, während die CD8 + die MHC1b CD8 + . sind T-Zellen und die wichtigsten Histokompatibilitätsmolekül-bezogenen 1(MR1)-restringierten Schleimhaut-assoziierten invarianten T-Zellen [9]. Die NKT-Zellen können CD4 + oder CD4 – CD8 – sein. Reife naive CD4 + T-Zellen werden dann in sekundäre lymphoide Organe, einschließlich der Milz, Lymphknoten und des Schleimhaut-assoziierten lymphoiden Gewebes, eingesetzt, wo sie ständig nach pMHC II-Molekülen zur Antigenerkennung suchen [10].

3. Aktivierung und Differenzierung von CD4 + T-Zellen

Der erste Schritt der Differenzierung der naiven Zellen ist die Antigenstimulation als Ergebnis der Interaktion von TCR und CD4 als Co-Rezeptor mit dem Antigen-MHC II-Komplex, präsentiert von professionellen Antigen-präsentierenden Zellen (APCs). TCR, gekoppelt mit CD3-Aktivierung, induziert folglich ein Netzwerk von nachgeschalteten Signalwegen, die schließlich zu einer naiven Zellproliferation und Differenzierung in spezifische Effektorzellen führen. Die linienspezifische Differenzierung hängt vom Zytokin-Milieu der Mikroumgebung sowie von der Konzentration der Antigene, der Art der APCs und der kostimulatorischen Moleküle ab [11, 12]. Unter den APCs werden die dendritischen Zellen (DCs) aufgrund ihrer erhöhten Fähigkeit, naive T-Zellen zu stimulieren, als am wichtigsten angesehen [13]. Dendritische Zellen werden durch die Erkennung pathogener Antigene durch Rezeptoren zur Erkennung von Zelloberflächenmustern aktiviert, wie z. DCs bestehen aus verschiedenen Teilmengen, die die Differenzierungslinie stören. Bei Mäusen CD8α + DC waren an der Th1-Linie beteiligt, während die CD8α − Untergruppen wurden durch die Sekretion von IL-12 bzw. IL-6 mit der Th2-Differenzierung verbunden [16]. Kostimulatorische Signale verstärken die TCR-Signale und fördern dadurch die Proliferation und Differenzierung. Der wichtigste co-stimulatorische Rezeptor ist CD28, das in allen naiven T-Zellen exprimiert wird. Die Liganden von CD28 auf den DC sind CD80 (B7-1) und CD86 (B7-2), die bei Aktivierung von DC hochreguliert werden. Andere weniger potente co-stimulatorische Moleküle umfassen den homolog induzierbaren Co-Stimulator CD28 (ICOS), Mitglieder der TNF-Rezeptorfamilie (CD27, 4-1BB und OX-40). Diese Rezeptoren haben ihre Liganden auf DC exprimiert [17, 18]. Die ursprüngliche Quelle für Zytokine sind die APCs sowie andere Mitglieder der angeborenen Immunzellen. Anschließend können einige der Zytokine, die von den differenzierenden Zellen produziert werden, eine positive Rückkopplungsschleife erzeugen, wodurch die Differenzierung und Reaktion geringfügig verstärkt werden.

3.1. Th1 Differenzierung

Interleukin 12 (IL12) und Interferon γ (IFNγ) sind die kritischen Zytokine, die die nachgeschaltete Signalkaskade zur Entwicklung von Th1-Zellen initiieren [19]. IL12 wird von APCs nach ihrer Aktivierung durch die Mustererkennungsrezeptoren in großen Mengen sezerniert [14, 15, 20]. Das IL12 wiederum induziert natürliche Killerzellen (NK) zur Produktion von IFNγ.

Mehrere koordinierte Transkriptionsfaktoren induzieren die vollständige Differenzierung der Th1-Zellen (Tabelle 1). Der Hauptregulator für die Th1-Differenzierung, der T-Box-Transkriptionsfaktor (T-bet), wird nicht nur durch seine Fähigkeit definiert, den Satz von Genen zu aktivieren, um die Differenzierung eines bestimmten Phänotyps zu fördern, sondern auch durch die Fähigkeit, die Entwicklung gegensätzlicher Zelllinien [21, 22]. T-bet ist der wichtigste Transkriptionsfaktor, da er die Produktion von IFN . signifikant steigertγ, und spielt eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung der Entwicklung von Th2 und Th17 [22, 23]. Es wurde festgestellt, dass die T-bet-Expression stark vom Signaltransducer und Aktivator der Transkription 1 (STAT1) abhängt und nicht von IL12-abhängigem STAT4 [21, 24]. STAT1 wird wiederum durch IFN . aktiviertγ. T-Bet induziert weiter IFNγ Produktion durch die differenzierenden Zellen, wodurch die T-bet-Expression verstärkt und die Expression von IL12R . hochreguliert wirdβ2. Letztere Zellen können dann durch das reichlich vorhandene IL12 aus den APCs selektiert werden, wodurch eine selektive Expansion der sich differenzierenden Th1-Zellen sichergestellt wird [21]. T-bet unterdrückt die Entwicklung von Th2-Zellen, indem es das entscheidende IL4-Gen hemmt und die Funktion des Th2-Master-Regulators GATA3 beeinträchtigt [25, 26]. Die Th17-Linie wird durch die Interaktion von T-bet mit dem Rorc-Promotor, der für ROR . kodiert, gehemmtγt, der wichtigste Transkriptionsfaktor von Th17 [23].

IL12-induziertes STAT4 ist ein weiterer wichtiger Transkriptionsfaktor, der an der Th1-Zelldifferenzierung beteiligt ist [27]. STAT4 induziert IFNγ Produktion, wodurch eine positive Rückkopplungsschleife für weitere T-Bet und IL12R . entstehtβ2 Ausdruck. STAT4 und T-bet sind direkt an der Transkription von IFN . beteiligtγ Locus durch die Erzeugung von Aktivierungsmarkierungen am Locus, während STAT6 und GATA3 in der Th2-Differenzierung repressive Histonmarkierungen an diesem Locus etablieren, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung von IFNγ Locus diktiert die Th1-Differenzierung [28]. STAT4 und T-bet funktionieren jedoch nicht linear bei der Differenzierung von Th1-Zellen, wobei jede ihren eigenen Signalweg hat. Für eine vollständige Th1-Zell-Differenzierung müssen diese linienspezifischen Transkriptionsfaktoren jedoch koordiniert miteinander arbeiten [29]. In späteren Differenzierungsstadien reguliert der IL12/STAT4-Weg IL-18R . hochα. IL12 induziert zusammen mit IL18 IFNγ Produktion unabhängig von der TCR-Aktivierung, wodurch ein Weg zur Verstärkung der Th1-Antwort geschaffen wird.

Runt-bezogene Transkriptionsfaktoren sind ebenfalls am Differenzierungsprozess beteiligt. Runx1 und Runx3 fördern die Th1-Zelldifferenzierung [16, 25, 30]. Runx3 bindet in Abstimmung mit T-bet an das IFNγ Promotor und bringt die IL4-kodierenden Gene zum Schweigen, was zur Differenzierung der Th1-Linie führt [25]. Darüber hinaus führt Runx3 durch Interaktion mit GATA3 zur Hemmung der Th2-Differenzierung [16]. Runx1 hemmt zusammen mit T-bet die Entwicklung von Th17, indem es den ROR . störtγt Hauptregler [23].

Jüngste Studien identifizierten eine neue Rolle von T-bet als Transkriptionsrepressor. T-bet unterdrückt durch die Induktion des Transkriptionsrepressors Bcl-6 die Aktivität von IFNγ Locus in späteren Stadien der Th1-Differenzierung, mit der Folge einer Verringerung der Überproduktion von IFNγ und wirkt daher als Schutzmechanismus zur Vermeidung von Immunpathologien [31].

Eomesodermin (Eomes), ebenfalls ein Mitglied der T-Box-Genfamilie, ist wichtig bei der Regulierung der Entwicklung und Funktion von CD8 + -Zellen und spielt auch eine Rolle bei der Verpflichtung zur Th1-Linie. IL 21 unterdrückt die Eomes-Expression. Die Exposition naiver Zellen gegenüber IL21 führte zur Reduktion von IFNγ Produktion durch die sich entwickelnden Th1-Zellen [32].

Es wurde festgestellt, dass Hlx, ein weiterer Transkriptionsfaktor, der stromabwärts der T-bet-Aktivierung induziert wird, IFN . erhöhtγ Produktion durch Th1-Zellen [33].

3.2. Th2 Differenzierung

IL4 und IL2 sind entscheidend für die Th2-Differenzierung. Der wichtigste Transkriptionsfaktor, der an der Differenzierung der Th2-Linie beteiligt ist, umfasst das IL4-induzierte STAT6, das die Expression des Master-Regulators GATA3 (GATA-binding protein) hochreguliert [34–36]. Es wurden 3 verschiedene Mechanismen der Beteiligung von GATA3 an der Th2-Differenzierung postuliert, einschließlich einer erhöhten Th2-Zytokin-Produktion, einer selektiven Proliferation von Th2-Zellen durch Rekrutierung von Gfi-1 und einer Hemmung der Th1-Differenzierung vermutlich durch Interaktion mit T-bet [37]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass GATA3 die Th1-Differenzierung durch Herunterregulieren von STAT4 unterdrückt [38]. In vivo ist GATA3 für die Th2-Antwort unverzichtbar. Bei GATA3-defizienten Mäusen wurde die Differenzierung naiver Zellen in Richtung der Th1-Linie umgeleitet [39]. Das Fehlen von GATA3 führt zur Unterbrechung der Th2-Differenzierung [37, 39, 40]. Jüngste Studien zeigten, dass GATA3 allein nicht alle Th2-spezifischen Gene regulieren kann, sondern stattdessen die Mitarbeit von STAT6 benötigt [41]. Obwohl IL4 und IL2 für die Entwicklung von Th2-Zellen in vitro erforderlich sind, gibt es Hinweise auf eine IL4-unabhängige Th2-Differenzierung in vivo. Da GATA3 jedoch für die Differenzierung von Th2-Zellen in vivo unverzichtbar ist, kann vermutet werden, dass es einen IL4-unabhängigen GATA3-Aktivierungsweg gibt [42, 43]. Fortlaufende Forschungen zeigten, dass die Th2-Zelldifferenzierung mehrere andere Transkriptionsfaktoren beinhaltet, die stromabwärts von mehreren Zytokinen aktiviert werden, einschließlich IL2, IL6 und IL21.

STAT5 spielt eine wichtige Rolle bei der Verpflichtung zur Th2-Linie. Es wird leicht durch IL2 aktiviert [44, 45]. Die STAT5-Aktivierung ist unabhängig von der IL4-Signalgebung und induziert keine GATA3-Expression [46]. Für die vollständige Differenzierung von Th2-Zellen ist die koordinierte Aktivität von STAT5 und GATA3 erforderlich, da GATA3 allein die Produktion von IL4 nicht induzieren kann. Dies liegt daran, dass GATA3 und STAT5 an verschiedene Stellen des IL4-Locus binden. GATA-3 bindet an die DNase-I-hypersensitiven Stellen Va und CNS-1-Stellen der IL4/IL13-Loci, während STAT5 an die DNase-I-hypersensitiven Stellen (HSII und HSIII) im zweiten Intron des IL4-Locus bindet [37, 45].

Jüngste Studien haben die Rolle von STAT3 bei der Th2-Differenzierung identifiziert. STAT3 wird von STAT6 für die Interaktion mit relevanten Genloci in den sich entwickelnden T-Zellen benötigt. Es wurde festgestellt, dass STAT6 in Abwesenheit von STAT3 normalerweise aktiviert war, seine Interaktion mit Loci jedoch beeinträchtigt war, was auf die Rolle von STAT3 als Mediator für den Zugang zu den Loci hindeutet [47, 48]. Bei Mäusen mit STAT3-Mangel wurde die allergische Entzündung abgebrochen, was die Bedeutung ihres Vorhandenseins für die richtige Entwicklung von Th2-Zellen bewies [47].

IL6, das sowohl von APCs als auch von nichtimmunen Zellen reichlich produziert wird, spielt eine doppelte Rolle bei der Differenzierung der Th2-Linie. Es fördert die Th2-Differenzierung und hemmt gleichzeitig die Th1-Linie [49, 50]. Der nachgeschaltete Signalweg von IL6 zugunsten der Th2-Differenzierung ist IL4-abhängig. IL6 steigert die IL4-Produktion durch naive CD4 + -Zellen durch die Hochregulierung des Kernfaktors aktivierter T-Zellen (NFAT). Dann sorgt der IL4-Signalweg für die oben beschriebene Differenzierung. Die Hemmung der Th1-Entwicklung erfolgt durch die IL6-induzierte Hochregulation des Suppressors der Cytokin-Signalisierung-1 (SOCS-1)-Expression, die die STAT1-Aktivierung stromabwärts von IFN . störtγ Signalisierung [49, 50].

Growth Factor Independent-1 (Gfi-1) ist ein Transkriptionsrepressor, der sowohl durch den IL4/STAT6-Weg als auch durch die TCR-Signalgebung allein induziert wird. Es fördert die Th2-Zellexpansion, indem es die Proliferation von GATA3-hohen Zellen selektiv verstärkt. Bei Gfi-1-defizienten Mäusen war die Th2-Zellexpansion signifikant reduziert [51, 52]. c-Maf reguliert selektiv die IL4-Gentranskription und fördert folglich die Th2-Zelldifferenzierung durch IL4-abhängige Mechanismen [53]. c-Maf ist jedoch nicht an der Produktion anderer Th2-Zytokine außer IL4 beteiligt [46]. Interferon-regulatorischer Faktor 4 (IRF4) ist ein weiterer Transkriptionsfaktor, der bei der linienspezifischen Differenzierung von Th2 nützlich ist. Es koordiniert mit dem Kernfaktor von aktivierten T-Zellen 2 (NFATc2), um den IL4-Promotor zu aktivieren [54]. Es wurde gezeigt, dass IL4 in Abwesenheit von IRF4 keine Th2-Differenzierung induzieren konnte und GATA3 trotz IL4-Behandlung nicht hochreguliert werden konnte. Aus der Tatsache, dass die Überexpression von GATA3 den Th2-Differenzierungsweg wiederhergestellt hat, kann jedoch gefolgert werden, dass IRF4 GATA3 hochreguliert [55].

3.3. Th9-Zellen

Ursprünglich als eine Untergruppe von Th2-Zellen charakterisiert, neigen laufende Forschungen dazu, IL9-sekretierende Th9-Zellen als eine unterschiedliche Untergruppe von CD4 + T-Zellen zu klassifizieren. TGF-β Es wurde festgestellt, dass die Differenzierung von Th2 in Richtung der Entwicklung von Th9-Zellen umgeleitet wird. Darüber hinaus ist TGF-β in Kombination mit IL 4 direkt die Differenzierung von Th9-Zellen induziert [56]. Auch IRF4 spielt eine wichtige Rolle. Es wurde gefunden, dass IRF4 direkt an den IL9-Promotor bindet [57]. Es müssen jedoch weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um mehr Einblicke in die Th9-Zellen zu erhalten, bevor sie als eindeutige Linie von CD4 + -Zellen klassifiziert werden.

3.4. Differenzierung von Th17-Zellen

IL6, IL21, IL23 und TGF-β sind die wichtigsten Signalisierungszytokine, die an der Differenzierung von Th17-Zellen beteiligt sind, und der Retinsäurerezeptor-bezogene Orphan-Rezeptor Gamma-T (RORγt) ist der Hauptregler. Der Differenzierungsprozess kann in 3 Stufen unterteilt werden, einschließlich der durch TGF-vermittelten Differenzierungsstufe.β und IL6, die Selbstverstärkungsstufe durch IL21 und die Stabilisierungsstufe durch IL23.

TGF-β ist das kritische Signalzytokin bei der Th17-Differenzierung [58–62]. TGF-β Signalwege spielen auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von iTreg. Th17 und iTreg sind antagonistisch verwandt. TGF-β allein, in hoher Konzentration, kann durch die Induktion von FOXP3 die Abstammungsdifferenzierung in Richtung der iTreg-Entwicklung umlenken [63, 64]. Bei niedriger Konzentration und in Gegenwart von IL6 kann TGF-β induziert die Th17-Differenzierung, die Produktion von IL21 und reguliert die Expression von IL23R hoch [58–60, 64]. Da TGF-β Im Gegensatz zu IL6, IL21 und IL23 aktiviert die Signalgebung STAT3 nicht, seine Rolle scheint an der Verstärkung der STAT3-Aktivierung beteiligt zu sein. TGF-β hemmt die IL6/IL21-induzierte Expression des Suppressors of Cytokin Signaling 3 (SOCS3), der die STAT3-Signalwege negativ reguliert [65]. Downstream TGF-β Signalweg in Gegenwart von IL6 führt zur Aktivierung von RORγt [66, 67]. Erzwungener Ausdruck von RORγt induziert die Produktion von IL-17A und IL-17F. Neben dem Hauptregler RORγt müssen mehrere andere Transkriptionsfaktoren für die vollständige Differenzierung von Th17-Zellen zusammenarbeiten. Als solcher Mangel an RORγt führt nicht zu einer vollständigen Unterbrechung der Th17-Zytokin-Expression [67].

STAT3, stromabwärts von IL6, IL21, IL23 aktiviert, spielt eine wichtige Rolle im Differenzierungsprozess. Es induziert RORγt Ausdruck. Es wurde festgestellt, dass ein STAT3-Mangel eine verstärkte Expression von T-bet und FOXP3 verursacht, die an der Entwicklung gegnerischer Zelllinien beteiligt sind [68]. STAT3 bindet an IL-17A- und IL-17F-Promotoren [69].

RORα, ein weiteres Mitglied der ROR-Familie, nimmt ebenfalls am Lineage Commitment-Pfad teil. Gemeinsam RORα und RORγt verstärken synergistisch die Th17-Differenzierung, und ihr Fehlen brach die Entwicklung von Th17-Zellen vollständig ab [67].

Runx1 beeinflusst auch die Th17-Differenzierung. Runx1 durch die Induktion von RORγt, fördert die Differenzierung. Die Runx1/FOXP3-Interaktion reguliert jedoch die Th17-Entwicklung negativ [70]. Darüber hinaus führt T-bet in Zusammenarbeit mit Runx1 zur Unterbrechung der Runx1-vermittelten Transaktivierung von Rorc, wodurch die Th17-Entwicklung unterdrückt wird [71].

Es wurde festgestellt, dass der Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AHR), ein Ligand-abhängiger Transkriptionsfaktor, die Th17-Differenzierung fördert, vermutlich durch die Hemmung von STAT1 und STAT5, die die Th17-Entwicklung negativ regulieren. Sein Fehlen führte jedoch nicht zu einem vollständigen Abbruch der Th17-Differenzierung, sondern war mit der Unfähigkeit verbunden, IL22 zu produzieren [72, 73]. Der kürzlich identifizierte Transkriptionsfaktor des Aktivatorproteins (AP-1), Batf, spielt ebenfalls eine wichtige Rolle im Differenzierungsprozess. Batf (–/–)-Mäuse hatten eine defekte Th17-Antwort, aber die Th1- und Th2-Entwicklung blieb unbeeinflusst [74]. Es wurde festgestellt, dass IRF4 nicht nur bei der Differenzierung von Th2, sondern auch bei der von Th17 wichtig ist. Irf4 (–/–) Mäuse konnten die Expression von ROR . nicht steigernγt und entwickelte anschließend keine experimentelle Autoimmunenzephalitis als Folge einer beeinträchtigten Th17-Reaktion [75]. Die IRF4-Aktivität wird durch das IRF4-Bindungsprotein (IBP) negativ reguliert, was zu einer Kontrolle der IL17- und IL21-Produktion führt. Eine Überproduktion der letztgenannten Zytokine ist mit der Entwicklung mehrerer Autoimmunerkrankungen verbunden. Mäuse mit IBP-Mangel entwickelten schnell eine rheumatoide Arthritis-ähnliche Gelenkerkrankung und Vaskulitis [76].

Die Selbstverstärkungsphase ist ein entscheidender Schritt im Differenzierungsprozess. Es ist erforderlich, um eine robuste Immunantwort aufzubauen. Im Gegensatz zu Th1- und Th2-Differenzierungsmechanismen, bei denen ihr jeweiliges Hauptzytokin IFNγ und IL4 wirken als amplifizierende Zytokine, das Hauptzytokin IL17 der Th17-Zelle amplifiziert nicht deren Differenzierung. Stattdessen ist es IL21, das in signifikanter Menge von Th17 produziert wird und in Zusammenarbeit mit TGF-β verstärken die Th17-Differenzierung. Diese Phase benötigt kein IL6, wodurch ein TCR-unabhängiger Differenzierungsmechanismus entsteht [77, 78].

Die dritte Phase wird von IL23 durchgeführt, das hauptsächlich von APCs produziert wird. IL23 wird hauptsächlich für den Ausbau und Erhalt der Th17-Population benötigt [58, 79]. IL6- und IL21-downstream-Signalgebung induziert die Expression von IL23R auf der Th17-Zelloberfläche [80]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass IL23 unabhängig seinen eigenen Rezeptor induziert [79]. Obwohl angenommen wird, dass es nicht in der Lage ist, eine Th17-Differenzierung zu induzieren, wurde kürzlich IL23 in Verbindung mit IL-1β induzierte die Entwicklung von T-bet + RORγt + Th17-Zellen unabhängig von TGF-β [81].

3.5. Differenzierung regulatorischer Zellen

iTreg-Zellen sind FOXP3 + CD4 + CD25 + -Zellen, die nach Antigen-Priming in den peripheren lymphatischen Organen entwickelt werden, im Gegensatz zum natürlichen Treg (nTreg), der aus dem Thymus als eindeutige Linie mit bereits exprimiertem FOXP3 freigesetzt wird [82]. TGF-β ist das kritische Zytokin, das für die Initiierung der Verpflichtung zur iTreg-Zelllinie verantwortlich ist [82–85]. Der Forkhead-Transkriptionsfaktor FOXP3 wird spezifisch in CD4 + CD25 + Treg-Zellen exprimiert und ist der wichtigste linienspezifische Transkriptionsfaktor, der an der iTreg-Differenzierung beteiligt ist [85–87]. FOXP3 wird stromabwärts von TGF- induziert.β Signalisierung, nach Interaktion mit TCR [82, 85]. Es folgte eine tödliche Immunpathologie als Folge einer FOXP3-Deletion/Mutation, die zu defekten und verminderten iTreg-Zellen führte [86, 87]. Wie bei der Differenzierung der anderen Untergruppen von CD4 + -Zellen wird FOXP3 zusammen mit anderen Transkriptionsfaktoren für die vollständige Differenzierung der iTreg-Zellen benötigt.

Smad2 und Smad3, die auch durch TGF aktiviert werdenβ Signalwege, sind durch die Induktion von FOXP3 am iTreg-Differenzierungsprozess beteiligt [85, 88, 89]. Darüber hinaus wurde auch festgestellt, dass Smad 2 und Smad 3 die Differenzierung über den FOXP3-unabhängigen Weg induzieren. Smad3 kann die iTreg-Entwicklung durch Hochregulieren der FOXP3-Expression differenziell verbessern und die Th17-Differenzierung durch Blockieren von ROR . hemmenγt [90].

Für die Differenzierung von iTreg ist eine STAT5-induzierte stromabwärts des IL2-Signalwegs erforderlich [91–94]. Es wurde festgestellt, dass STAT5 die FOXP3-Expression und anschließend stromabwärts zum FOXP3-Signalweg verstärkt und die Entwicklung von iTreg fördert. STAT5 und STAT3, die an mehrere gemeinsame Stellen über den IL17-Locus binden, funktionieren eng und antagonisieren sich gegenseitig. Die Aktivierung von STAT5 durch den IL2-Signalweg beeinträchtigt die STAT3-Bindung an die Locus-Stellen und verbessert folglich die iTreg-Differenzierung. Umgekehrt unterdrückt ein defekter IL2-STAT5-Signalweg iTreg, und somit wird der Th17-Signalweg begünstigt [91, 95].

NFAT förderte durch Interaktion mit FOXP3 die Th17-Differenzierung [89, 96]. Eine gestörte Interaktion des mutierten FOXP3-Gens und NFAT führte zu einer verminderten Expression der Treg-Marker CTLA4 und CD25 [96].

Unter den regulatorischen Zellen wird Tr1 intensiv untersucht. Diese IL10-produzierenden Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung von Entzündungen und Autoimmunprozessen. IL27 und IL10 sind die wichtigsten Zytokine, die an der Differenzierung der Tr1-Zellen beteiligt sind [97, 98]. IL10-Signalwege bei der Induktion der Differenzierung müssen noch aufgeklärt werden. Die IL27-Signalisierung führt zur Aktivierung von drei Schlüsselfaktoren, die für die Differenzierung erforderlich sind. Dazu gehören der Transkriptionsfaktor c-Maf, IL21 und der kostimulatorische Rezeptor ICOS. c-Maf ist der Hauptfaktor, dessen Aktivierung zu einer verstärkten Produktion von IL21 führt. IL21 wirkt als autokriner Wachstumsfaktor, der die Expansion von Tr1-Zellen vorantreibt [99]. ICOS fördert die IL27-induzierte Differenzierung von Tr1. Kürzlich wurde festgestellt, dass der Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AhR), der ebenfalls durch IL27 induziert wird, bei der Differenzierung von Tr1-Zellen wichtig ist. AhR und c-Maf wirken synergistisch, um die Differenzierung zu vermitteln [100].

3.6. Follikuläre Helfer (Tfh) T-Zellen

Tfh sind C-X-C-Motiv-Rezeptor-5 (CXCR 5 + ) exprimierende Zellen und befinden sich in follikulären Bereichen des lymphatischen Gewebes, wo sie an der Entwicklung einer antigenspezifischen B-Zell-Immunität beteiligt sind [101, 102]. IL6 und IL21 sind die wichtigsten Zytokine, die am Differenzierungsprozess beteiligt sind [103, 104]. STAT3, das stromabwärts der Zytokin-Signalgebung aktiviert wird, ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor von Tfh. Im Gegensatz zur Th17-Entwicklung ist TGF . jedochβ nimmt nicht teil, und RORγt wird nicht induziert. In vitro IL21 in Abwesenheit von TGFβ führte zu einer Tfh-Differenzierung [105]. Für die Tfh-Entwicklung wird auch ein induzierbarer Cosimulator (ICOS), ein Mitglied der CD28-Familie, benötigt [106, 107]. Bei Mäusen mit ICOSL-Mangel war die Tfh-Differenzierung herunterreguliert. Vor kurzem wurde festgestellt, dass Bcl6, ein Transkriptionsfaktor, der selektiv in Tfh exprimiert wird, eine wichtige Rolle bei der Differenzierung spielt. Es wird stromabwärts der IL6- und IL21-Signalgebung aktiviert und seine Überexpression induzierte die Tfh-Differenzierung, während es gegensätzliche Zelllinien hemmt [108].

4. Plastizität von CD4 + Zellen

Im Gegensatz zu Th1- und Th2-Zellen, die als terminal differenziert gelten, haben Th17 und Treg Plastizität gezeigt, was darauf hindeutet, dass sie nicht terminal differenziert sind (Abbildung 1). Neuere Studien haben jedoch ergeben, dass sogar Th2-Zellen Plastizität aufweisen. TGF-β bewirkten, dass Th2-Zellen ihr charakteristisches Zytokinprofil in ein vorherrschendes IL9-Profil umwandelten, was auf die Umwandlung in Th9-Zellen hindeutet [56]. Th17 wechselte in Gegenwart von IL12 zum Th1-Phänotyp und die Interaktion mit IL4 führte zur Differenzierung in Th2-Zellen [109, 110]. Treg zeigte eine Tendenz zur Umwandlung in Th17 und Tfh. In Gegenwart von IL 6 reprogrammierten CD4 + CD25 + FoxP3 + -Zellen nach Aktivierung in Th17 [111]. FoxP3 + Treg in Peyer-Pflastern differenziert zu Tfh, mit anschließender Interaktion mit B-Zellen und Produktion von Ig A [112]. Die Inaktivierung von IRF4 in Foxp3 + -Zellen führte zu einer Th2-Entwicklung und einer erhöhten Keimzentrumsbildung [113].


Einfluss eines bestimmten Zytokinmilieus auf die Differenzierung von CD4 + T-Zellen. Blaue Pfeile zeigen die Differenzierung naiver Zellen in Gegenwart bestimmter Zytokine. Die grünen Pfeile repräsentieren die Selbstamplifikationsphase durch die eingekreisten Zytokine. Die Plastizität der T-Zell-Untergruppe unter dem Einfluss spezifischer Zytokine wird durch die roten Pfeile dargestellt. Zusammen mit der Untermenge Th wird der Hauptregler angezeigt. Bcl6 wurde jedoch noch nicht als Hauptregulator identifiziert, spielt jedoch eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Tfh.

5. Effektorfunktionen

5.1. Th1 Zellen

Th1-Zellen sind an der Elimination intrazellulärer Pathogene beteiligt und werden mit organspezifischer Autoimmunität assoziiert [114]. Sie sezernieren hauptsächlich IFNγ, Lymphotoxin α (Lfα) und IL2. IFNγ ist essentiell für die Aktivierung mononukleärer Phagozyten, einschließlich Makrophagen, Mikrogliazellen, was zu einer erhöhten Phagozytenaktivität führt [115]. IFNγ Es wird angenommen, dass seine Wirkung durch die Aktivierung von IFN . entfaltet wirdγ-responsive Gene, die mehr als 200 ausmachen [116]. Eines der gut untersuchten ist das Gen, das für IFN . kodiertγ-induzierbares GTP-bindendes Protein (IGTP) [105, 117]. IGTP ist ein Mitglied der p47 GTPase-Familie, auch bekannt als IRG-Familie, wird stark durch IFN . induziertγ, und induziert die Elimination intrazellulärer Pathogene [117, 118]. Lfα ist ein Mitglied der TNF-Superfamilie. Lfα ist mit Autoimmunerkrankungen verbunden. Die Erschöpfung von Lfα hat gezeigt, dass es die Entwicklung einer experimentellen Autoimmunenzephalitis hemmt [119, 120]. IL2 fördert die Proliferation von CD8 + T-Zellen unter Erwerb des zytolytischen Phänotyps [121, 122]. Neben seiner Rolle als T-Zell-Wachstumsfaktor fördert IL2 auch die Entwicklung von CD8 + -Gedächtniszellen nach Antigen-Priming und trägt damit zu einer robusten sekundären Immunantwort bei [123]. Natürliche Treg (aus Thymus gewonnen) benötigen IL2 zum Überleben und zur Aktivierung. Die stromabwärts liegende IL2-Signalgebung führt zur Aktivierung von STAT5 und schließlich zu einer verstärkten Expression von FOXP3 in naiven Zellen, wodurch eine starke Suppressionsfähigkeit erlangt wird [124].

5.2. Th2-Zellen

Th2-Zellen bewirken eine Immunantwort gegen extrazelluläre Parasiten, einschließlich Helminthen, und spielen eine wichtige Rolle bei der Induktion und Persistenz von Asthma sowie anderen allergischen Erkrankungen [114, 125]. Zu den wichtigsten Effektor-Zytokinen gehören IL4, IL5, IL9, IL13, IL10, IL25 und Amphiregulin. IL4 ist ein wichtiges Zytokin, das an allergischen Entzündungen beteiligt ist. Es ist am IgE-Switching und an der Sekretion von B-Zellen beteiligt. IL4 reguliert auch den IgE-Rezeptor mit niedriger Affinität (FcεRI) auf B-Lymphozyten und mononukleären Fresszellen sowie hochaffinen IgE-Rezeptor (FcεRII) an Mastzellen und Basophilen, mit anschließender Degranulation der Zellen und Freisetzung mehrerer aktiver Metaboliten, darunter Histamin und Serotonin [126]. IL4 induziert auch den Anstieg mehrerer anderer proinflammatorischer Mediatoren, einschließlich IL6, GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor), VCAM-I-Adhäsionsmolekül [127]. IL5 zielt hauptsächlich auf Eosinophile und ihre Vorläufer ab, da diese Zellen relativ höhere Mengen an IL5R auf ihrer Oberfläche exprimiert haben, und führt anschließend zu deren Aktivierung mit Hochregulation von CD11b und Hemmung der Apoptose [128]. IL9 beteiligt sich aktiv an der Immunpathogenese von Asthma. Es aktiviert die Funktion mehrerer Zellen, darunter Mastzellen, B-Zellen, Eosinophile, Neutrophile sowie Atemwegsepithelzellen. Zusammen mit der Hypersekretion von Schleim wurde festgestellt, dass IL9 chemoattraktive Faktoren freisetzt, was zu einer allergischen Atemwegsentzündung führt [129]. Eine der Hauptaufgaben von IL13 ist die Bekämpfung von gastrointestinalen Helminthen. IL13 hilft durch die Aktivierung der zellvermittelten Immunität bei der Eliminierung intrazellulärer Krankheitserreger wie Leishmanien. Es spielt auch eine wichtige Rolle bei der Induktion von allergischem Asthma durch Aktivierung von Eosinophilen, verstärkte Schleimsekretion und Überempfindlichkeit der Atemwege. Auch eine starke Stimulation der Gewebefibrose an Entzündungsherden war mit IL13 assoziiert [130]. IL10 ist ein entzündungshemmendes Zytokin. Nach der Pathogen-Clearance im Zuge einer Immunantwort hilft IL10 durch die Hemmung von Th1-Zellen sowie anderen Immunzellen des angeborenen Systems zur Homöostase [131]. IL25, früher als IL17E bekannt, ist ein Mitglied der IL17-Zytokinfamilie. Es ist strukturell ähnlich zu IL17, aber funktionell anders. Es fördert Th2-Antworten [132–134]. Es induziert als Ergebnis der Hochregulierung von IL4, IL5 und IL13 eine erhöhte Schleimproduktion, Eosinophilie, IgE-Switching und eine verstärkte Ig-Sekretion, wodurch die aTh2-Antwort verstärkt wird. Es wurde festgestellt, dass es aufgrund einer erhöhten Expression von IL13 Pathologien der Lunge und des Verdauungstraktes induziert [132]. Als neue Rolle von IL25 wurde die Unterdrückung der Th17-Antwort und folglich die Regulierung der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen identifiziert. Bei IL25 (–/–)-Mäusen war die Anfälligkeit für eine experimentelle Autoimmunenzephalitis signifikant erhöht und der Krankheitsverlauf beschleunigt [133]. IL25 unterdrückte die Th17-Reaktion, indem es die Expression von IL13 erhöhte, die direkt die Produktion von Zytokinen hemmt, die für die Entwicklung von Th17 erforderlich sind, einschließlich IL23, IL1βund IL6 durch aktivierte dendritische Zellen. Darüber hinaus gelang es IL25 (−/−) Mäusen nicht, Helminthes auszutreiben Nippostrongylus brasiliensis, was auf eine schlechte Th2-Antwort hinweist [134]. Amphiregulin gehört zur Familie der epidermalen Wachstumsfaktoren (EGF). Es induziert direkt die Proliferation von Epithelzellen. Sein Mangel war mit einer verzögerten Austreibung von Nematoden verbunden Trichuris muris [135]. Die Th9-Zelle sekretiert große Mengen von IL9 mit Wirkungen wie oben angegeben. Derzeit werden Th9-Zellen als Hauptschuldige bei der Entwicklung allergischer Erkrankungen, insbesondere Asthma, angesehen [136].

5.3. Th17-Zellen

Th17 ist verantwortlich für die Immunantwort gegen extrazelluläre Bakterien und Pilze. Sie sind auch an der Entstehung von Autoimmunerkrankungen beteiligt [137–139]. Zu den wichtigsten Effektorzytokinen gehören IL17A, IL17F, IL21 und IL22. Die Signalübertragung von IL17A und IL17F erfolgt über einen gemeinsamen Rezeptor, IL17RA, was auf ähnliche Funktionen schließen lässt [140]. Da der Rezeptor IL17RA in mehreren Geweben, wie hämatopoetischem Gewebe, Haut, Lunge, Darm und Gelenken, exprimiert wird, geht die Wirkung von IL17 über die T-Zell-vermittelte Entzündungsreaktion hinaus. IL17 führt zur Induktion von proinflammatorischen Zytokinen, einschließlich IL6, IL1, TNFαsowie proinflammatorische Chemokine, die die Chemotaxis von Entzündungszellen zu Entzündungsherden sicherstellen [139, 141]. IL21 ist ein amplifizierendes Zytokin für die TH17-Entwicklung und hat pleiotrope Funktionen, einschließlich der Aktivierung von T-Zellen, der Induktion der Differenzierung von B-Zellen in Plasmozyten und Gedächtniszellen und der Aktivierung von NK-Zellen [142, 143]. IL22 vermittelt bekanntermaßen sowohl eine Entzündungsreaktion als auch gewebeschützende Eigenschaften. IL22 beteiligt sich aktiv an der Schleimhautabwehr gegen bakterielle Pathogene, indem es antimikrobielle Peptide induziert und die Zellproliferation erhöht [144]. Bei akuter Lebererkrankung wurde gezeigt, dass IL22 an der Begrenzung der Lebergewebeschädigung beteiligt ist [145].

5.4. Regulatorische CD4 + T-Zellen

Treg existiert als natürliches Thymus-abgeleitetes Subset mit exprimiertem FOXP3 und als peripher induzierte Treg-Zellen, die aus naiven CD4 + CD25-Zellen nach Antigen-Priming in einem relevanten Zytokinmilieu entstehen [82]. Treg und Tr1 spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz gegenüber Eigen- und Fremdantigen. Sie regulieren nach Clearance von Erregern die Immunantwort negativ und schützen so vor Immunpathologien [32, 146]. Zu ihren wichtigsten Effektorzytokinen gehören IL10, TGF-β, und IL35. IL10 ist ein potentes inhibitorisches Zytokin mit der Fähigkeit, die proinflammatorische Reaktion zu unterdrücken und somit die Gewebeschädigung durch den Entzündungsprozess zu begrenzen [131, 147, 148]. IL10 und TGF-β unterdrücken stark die IgE-Produktion und zeigen damit ihre wichtige Rolle bei der Abschwächung allergischer Entzündungen [149]. Mäuse mit T-Zell-spezifischer Deletion des Tgfb1-Gens entwickelten eine fulminante Immunpathologie als Folge einer unkontrollierten Differenzierung von proinflammatorischen T-Zellen und zeigten damit die Relevanz von TGF-β bei der Regulierung der Immunantwort [150].

5.5. Follikuläre Helfer (Tfh) T-Zellen

Nach TCR-Interaktion und anschließender Differenzierung von den CXCR5 – CCR7 + CD4 + naiven Zellen spielen diese CXCR5+CD4+T (Tfh)-Zellen eine bedeutende Rolle bei der Vermittlung der humoralen Immunität durch Interaktion mit B-Lymphozyten. Nachdem sie CCR7 verloren haben, treten die differenzierten CXCR5 + CCR7-pMHCII-spezifischen Tfh-Zellen in das prägerminale Zentrum zur anfänglichen Interaktion mit Antigen-geprimten B-Zellen ein, mit anschließender Differenzierung der B-Zellen in Ig-produzierende Plasmazellen. Im Keimbereich sind sie an der Entwicklung langlebiger B-Gedächtniszellen beteiligt. Entsprechend dem vorherrschenden Zytokin, das sezerniert wird, wurden Tfh-Zellen in Tfh1, Tfh2 und Tfh10 eingeteilt. Tfh1 durch Sekretion von IFNγ fördert die IgG2a-Produktion. Tfh2 sezerniert IL4, das die Produktion von IgG1 und IgE begünstigt. Tfh10 fördert durch die Sekretion von IL10 die IgA-Sekretion [151].

6. Fazit

Die CD4 + -T-Zellen stellen eindeutig einen einzigartigen Zweig des adaptiven Immunsystems dar, der entscheidend für eine regulierte wirksame Immunantwort auf Krankheitserreger ist, und ihr ordnungsgemäßes Funktionieren ist überlebenswichtig. Durch ihre unterschiedlichen Phänotypen mit ihrem jeweiligen Zytokinprofil modulieren sie die Funktionen der angeborenen Immunzellen sowie der Mitglieder des adaptiven Immunsystems. In den letzten Jahren wurden Untergruppen mit spezialisierteren und definierteren Eigenschaften wie Tfh und Th9 identifiziert, wodurch ihre Kontrolle über das Immunsystem gestärkt wird. Dank neuer Technologien werden wir mehr über die epigenetischen Modifikationen, die während des Differenzierungsprozesses auftreten, erfahren und so mehr Einblicke in deren Entwicklung gewinnen, die sich für die spätere klinische Anwendung als nützlich erweisen werden. Einst als terminal differenziert nach Antigen-vermittelter Aktivierung betrachtet, haben neuere Studien die Plastizität der verschiedenen Untergruppen, insbesondere der Treg- und Th17-Zellen, gezeigt. Diese Plastizität macht den möglichen Einsatz von Treg bei Autoimmunerkrankungen und Organtransplantationen riskant, da sich die Treg-Zellen in Gegenwart eines relevanten Zytokin-Milieus in proinflammatorische Phänotypen umprogrammieren und mehr Schaden anrichten können. Darüber hinaus sind anomal funktionierende CD4 + -Zellen mit der Entwicklung multipler Autoimmun- und allergischer Pathologien verbunden. Weitere Forschung wird neue Erkenntnisse über das epigenetische Programm der aktuellen und wahrscheinlich neuen Untergruppen von CD4 + T-Zellen und deren Mechanismen und Funktionsweisen bringen und somit zu einem wertvollen Gut werden, das Kliniker gegen immunvermittelte Krankheiten einsetzen können.

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Urheberrechte ©

Copyright © 2012 Rishi Vishal Luckheeram et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter der Creative Commons Attribution License vertrieben wird und die uneingeschränkte Verwendung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, das Originalwerk wird ordnungsgemäß zitiert.


Helfer/Unterdrücker-Verhältnis

Die T-Lymphozyten-Helfer-/Suppressor-Profil (Helper/Suppressor Ratio, T4:T8 Ratio, CD4:CD8 Ratio) ist ein grundlegender Labortest, bei dem der Prozentsatz CD3-positiver Lymphozyten im Blut positiv für CD4 (T-Helferzellen) und CD8 (eine Klasse regulatorischer T-Zellen) ) werden gezählt und verglichen. Normalwerte (95%-Konfidenzintervalle) betragen je nach Alter etwa 30-60% CD4 und 10-30% CD8 (Verhältnis 0,9 bis 3,7 bei Erwachsenen). [1] Ein Grund für abnormale Ergebnisse ist der Verlust von CD4-positiven Zellen durch die Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV). Der Verlust von CD4-positiven Zellen durch eine HIV-Infektion kann zu verschiedenen Verzerrungen des Verhältnisses führen, da in der Anfangsphase die Produktion von HIV-spezifischen CD8-positiven Zellen zu einem starken Rückgang des Verhältnisses führt, aber eine nachfolgende Immunsuppression im Laufe der Zeit kann insgesamt zu Nichtproduktion von Immunzellen und Umkehrung des Verhältnisses. Es wurde gezeigt, dass der Grad der Umkehrung dieses Verhältnisses bei Personen unter antiretroviraler Therapie ein Hinweis auf das Alter der Infektion ist und unabhängig die Mortalität im Zusammenhang mit Nicht-HIV-Ereignissen vorhersagt. [2] [3]

Helfer/Unterdrücker-Verhältnis
ZweckLabortest, bei dem der Anteil CD3-positiver Lymphozyten im Blut positiv für CD4

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Eine kritische Analyse der HIV-T4-Zell-AIDS-Hypothese

N2 – Die Daten, die allgemein als Beweis für die HIV-Theorie von AIDS, HIV-Zytopathie, Zerstörung von T4-Lymphozyten und der Beziehung zwischen T4-Zellen, HIV und dem klinischen Syndrom der erworbenen Immunschwäche gelten, werden kritisch bewertet. Es wird der Schluss gezogen, dass diese Daten weder beweisen, dass HIV bevorzugt T4-Zellen zerstört oder zytopathische Wirkungen hat, noch zeigen sie, dass T4-Zellen bevorzugt bei AIDS-Patienten zerstört werden oder dass die Zerstörung von T4-Zellen und HIV entweder notwendige oder ausreichende Voraussetzungen für die Entwicklung sind des klinischen Syndroms.

AB – Die Daten, die allgemein als Beweis für die HIV-Theorie von AIDS, HIV-Zytopathie, Zerstörung von T4-Lymphozyten und der Beziehung zwischen T4-Zellen, HIV und dem klinischen Syndrom der erworbenen Immunschwäche gelten, werden kritisch bewertet. Es wird der Schluss gezogen, dass diese Daten weder beweisen, dass HIV bevorzugt T4-Zellen zerstört oder zytopathische Wirkungen hat, noch zeigen sie, dass T4-Zellen bevorzugt bei AIDS-Patienten zerstört werden oder dass die Zerstörung von T4-Zellen und HIV entweder notwendige oder ausreichende Voraussetzungen für die Entwicklung sind des klinischen Syndroms.


Materialen und Methoden

Stichproben—Studienpopulation

Die Aufnahme von Freiwilligen in das Forschungsprotokoll erfolgte nach einem medizinischen Interview und einer informierten schriftlichen Einwilligung gemäß der Genehmigung des Paris-Cochin Ethical Board (IRB). Insgesamt 334 gesunde Erwachsene im Alter von 18 bis 93 Jahren (im Mittel 47,6 Jahre) haben Blutproben abgegeben. Von den Individuen waren 177 weiblich und 157 männlich. 325 Personen waren verwandt und Mitglieder von 38 Großfamilien. Venöses Blut wurde gesunden normalen Freiwilligen entnommen und alle Blutproben wurden innerhalb von 6 Stunden (durchschnittlich 180 Minuten) zu gefrorenen PBL-Proben verarbeitet. Insgesamt wurden 354 Blutproben in diese Studie eingeschlossen (9 Personen wurden zweimal entnommen).

Zusammensetzung der Versuchsgruppen

354 Proben wurden in Gruppen von 10 bis 15 Proben in Versuchsreihen nach einem von zwei unterschiedlichen Versuchsanordnungen untersucht. Im ersten Versuchsdesign wurden Proben verwandter Individuen (Vater-Mutter-Nachkommen) gruppiert und gleichzeitig verarbeitet. Im zweiten Versuchsdesign wurden die Proben randomisiert, bevor die Proben in Serien gruppiert wurden, die gleichzeitig verarbeitet wurden. Ungefähr 100 Vater-Mutter-Nachkommen-Trios wurden durch jedes Versuchsdesign verarbeitet. Jede Probengruppe umfasste mindestens 4 und bis zu 12 nicht verwandte Individuen.

Probenvorbereitung und Durchflusszytometrie

Isolierung von peripheren Blutlymphozyten (PBL), Lagerung, Probenvorbereitung und Bestrahlung folgten den Methoden, wie beschrieben 11

Achtzehn Stunden nach der Bestrahlung wurden die Zellen durch Zugabe von AnnexinV-Fluoresceinisothiocyanat (AnV-FITC BD), CD62L-Phycoerythrin (CD62L-PE freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Dr. M. Roederer, VRC-NIH), CD3-Phycoerythrin-texas-red . markiert (CD3-PETxR Coulter) CD19-Phycoerythrin-Cyanin 5 (CD19-PECy5 Dako,), CD4-Phycoerythrin-Cyanin 7 (CD4-PECy7 BD) CD45RA-Allophycocyanin (CD45RA-APC BD) und CD8 Allophycocyanin-Cyanin 7 (CD8- APCCy7 BD), 20 min bei Raumtemperatur inkubiert und einmal mit AnnexinV-Puffer 11 gewaschen.

Anschließend wurden 50 μL AnnexinV-Puffer, enthaltend 0,2 μg/mL Hoechst 33258 (Molecular Probes), zugegeben. CompBeads (BD) wurden zur Kompensation von Fluoreszenzstreuungen jedes einzelnen Experiments verwendet. Die Proben wurden unter Verwendung eines Cyan LX (Dako) analysiert. Die Detektorantwort wurde unter Verwendung von Rainbow-Fluoreszenzpartikeln mit einem einzigen Peak (RFP-30-5A SpheroTech) standardisiert. Unkompensierte 10-Parameter-Listenmodus-Daten (einschließlich Forward- und Side Scatter FSC und SSC) wurden mithilfe von Summit-Softwaredateien erfasst, die durchschnittlich 1,9휐 5 Ereignisse enthielten.

Datenanalyse

Die Batch-Analyse wurde unter Verwendung von FlowJo (TreeStar) durchgeführt. Nicht-Lymphozyten-Ereignisse wurden durch ein geeignetes Scattergate ausgeschlossen, das so geformt war, dass es apoptotische Lymphozyten einschloss (niedrigerer FSC, höherer SSC). Tote Zellen wurden bei HO33258-Fluoreszenz-Positivität ausgeschlossen. T- und Nicht-T-Lymphozyten wurden anhand der PETxR-Fluoreszenz (CD3) identifiziert. Ein PECy7 (CD4) versus APCCy7 (CD8) Histogramm ermöglichte die Identifizierung von T4- und T8-Lymphozyten. Ein APC (CD45RA) versus PE (CD62L) Histogramm erlaubte die Unterscheidung zwischen naïve (Naïve CD62L+CD45RA+), zentralem Gedächtnis (CM CD62L+CD45RA-), Effektor-Speicher (EM CD62L-CD45RA-) und terminalem -Effektor (TE CD62L-CD45RA+) T4 und T8. Schließlich wurden B-Zellen (B) auf einem bivariaten Histogramm von APC (CD45RA) vs. PECy5 (CD19) von Nicht-T-Lymphozyten bestimmt. Auf alle Populationen wurde das gleiche Gate (bivariate Darstellung von FSC gegen FITC-Fluoreszenz (AnV)) angewendet, um apoptotische Zellen zu identifizieren.

Messung von IRIA

Zur Beurteilung der Strahlenempfindlichkeit wurden Dosis-Wirkungs-Kurven erstellt 11 . Für jedes Individuum wurde der Koeffizient der exponentiellen Regression als radiosensitivitäts-phänotypischer Wert für jede der Zellpopulationen aufgezeichnet.

Wie zuvor 11 wurde die Korrektur der Variabilität zwischen den Experimenten durch Normalisierung basierend auf mittleren Phänotypwerten pro Experiment erreicht. Normalisierungswerte wurden durch Mittelung von mindestens 4 nicht verwandten Individuen (Mittelwert 5) in der ersten Versuchsreihe und mindestens 7 (Mittelwert 9) in der zweiten Versuchsreihe erhalten. Verwandte Personen wurden ausgeschlossen, um eine Verringerung des Beitrags der genetischen Varianz zur gesamten phänotypischen Varianz zu verhindern. Dieser Ansatz reduzierte die interexperimentelle Varianz in der ersten Serie um einen Faktor 2 (von 0,37 auf 0,18) und entfernte die interexperimentelle Varianz in der zweiten Serie (von 0,16 auf 0,00).

Genetische Analyse von IRIA-Daten

Als phänotypischen Wert haben wir für alle zweimal gemessenen Individuen den Mittelwert der Doppelmessungen verwendet. Das Kovariaten-Screening und die Berechnung der Gesamtheritabilität wurden mit SOLAR v2 (S.F.B.R., 2005) durchgeführt. Genetische Analysen wurden mit dem Programm SAGE v5.1 (S.A.G.E., 2005) durchgeführt. Wir haben zuerst die familiären Korrelationen zwischen Paaren von Verwandten ersten Grades mit dem Programm FCOR berechnet, das die Standardfehler für die Nicht-Unabhängigkeit relativer Paare korrigiert. Wir führten eine Segregationsanalyse mit dem Programm SEGREG durch, das die regressiven Modelle der Klasse D anwendet (Bonney 16 , 17 ). Wir haben 3 Arten von Individuen in der Population angenommen, AA, AB und BB mit den Mittelwerten μAA, μAB, μBB, und gemeinsame Varianz, σ 2 . Nach einem Mendelschen Modell entsprechen die Typen den drei Genotypen. Wir haben q . geschätztEIN, die Häufigkeit des A-Allels und angenommen, dass die Anteile von AA, AB und BB im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht sind. Wir haben die Übertragungswahrscheinlichkeiten definiert τ 1, τ 2, und τ 3, das sind die Wahrscheinlichkeiten, dass ein Elternteil mit Genotyp AA, AB bzw. BB das Allel A überträgt. Wir haben auch eine restliche Geschwister-Geschwister- (ρss) und Eltern-Nachkommen-Korrelation (ρpo) berücksichtigt. Wir haben eine Potenztransformation mit der George-Elston-Methode 18 mit den Parametern λ . angewendet1 (Leistungsparameter) und λ2 (Shift-Parameter).

Für das “no major gene”-Modell sind die drei τ’ auf Gleichheit beschränkt, was darauf hinweist, dass der Elterntyp den Nachkommentyp nicht beeinflusst. Für das Mendelsche Modell sind die τ’ auf ihre theoretischen Werte von 1, 0,5 und 0 beschränkt. Um auf Dominanz oder rezessive Effekte zu testen, wurden Modelle mit zwei Mittelwerten (dh zwei Genotypen, die auf identische Werte beschränkt sind) mit verglichen Modelle mit drei Mitteln. Wir nahmen an, dass es keine Korrelationen zwischen den Ehepartnern gab und dass die Geschwister- und Eltern-Nachkommen-Korrelationen gleich waren. Wir verglichen Modelle, bei denen das Merkmal vor der Analyse nach Alter und Geschlecht angepasst wurde, mit Modellen, bei denen Alter und Geschlecht in das Modell einbezogen wurden. Die Analyse wurde mit und ohne Potenztransformation des Merkmals durchgeführt. Da die Familien für das Merkmal nicht selektiert waren, wurde keine Ermittlungskorrektur aufgenommen.

Sowohl das “no-Hauptgenmodell” als auch das Mendelsche Hauptgenmodell sind in einem allgemeinen Modell verschachtelt, in dem die drei τ’s nicht eingeschränkt sind, obwohl τ 2 ist eine Funktion von τ 1, τ 3 und q19. Likelihood-Ratio-Tests wurden als das 𢄢-fache der Differenz der Wahrscheinlichkeiten zwischen dem allgemeinen und dem eingeschränkten Modell berechnet. Die Teststatistik folgt einem Chi-Quadrat mit Freiheitsgraden gleich der Differenz in der Anzahl der Parameter, die unter den beiden Modellen geschätzt wurden. Der Chi-Quadrat-Test ohne Hauptgen hat 2 Freiheitsgrade. Für die Mendelschen Fälle sind einige Parameter auf Grenzen beschränkt, und die Schwellenwerte werden aus Mischungen von Chi-Quadrat-Verteilungen 20 genommen. Akaike Information Criterion A kann verwendet werden, um das sparsamste Modell auszuwählen und ist hilfreich, um nicht verschachtelte Modelle zu vergleichen.


12.3C: T4-Lymphozyten (T4-Zellen) - Biologie

Wir untersuchten Helfer- und Suppressorfunktionen auf B-Zell-Antworten und T-T-Zell-Interaktionen von gereinigten T4- und T8-Zellen von 20 unbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (CLL). Geeignete Mischungen von gereinigten T4- oder T8-Zellen von Patienten mit CLL wurden mit gereinigten B-Zellen oder T4- und B-Zellen von normalen Spendern 7 Tage lang mit Kermesbeeren-Mitogen (PWM) kultiviert. Die produzierten IgM, IgA und IgG wurden in den Überständen dieser Kulturen durch einen Schwerketten-spezifischen enzymgebundenen Immunosorbent-Assay (ELISA) bestimmt und mit denen verglichen, die durch die entsprechenden Mischungen von T4 erhalten wurden. T8 und B-Zellen von normalen Spendern. Aufgereinigte T4-Zellen von 14 von 20 Patienten mit CLL wiesen eine defekte Helferfunktion auf (P < 0,001) auf die Immunglobulin (Ig)-Produktion durch gereinigte B-Zellen von normalen Spendern. Gereinigte T4-Zellen von 6 dieser 14 Patienten konnten signifikant supprimieren (P < 0,001) und konzentrationsabhängig Ig-Produktion durch Mischungen von T4- und B-Zellen von normalen Spendern in Abwesenheit von T8-Zellen. Diese Suppressor-Effektor-T4-Zellen von bestimmten Patienten waren teilweise strahlensensibel. Gereinigte T8-Zellen von 8 von 20 Patienten mit CLL zeigten eine übermäßige Suppressoraktivität. Diese Zellen unterdrückten signifikant (P < 0,001) die Ig-Produktion durch Mischungen von T4- und B-Zellen von normalen Spendern zu einem signifikant höheren Grad (P < 0,005) als der, der von gleichen Zahlen von T8-Zellen von normalen Spendern beobachtet wurde. Diese Hemmung war abhängig von der Anzahl der den Kulturen zugesetzten T8-CLL-Zellen. Eine übermäßige Suppressoraktivität von T8-CLL-Zellen war bei vier von acht Patienten zumindest teilweise strahlensensibel. Diese Ergebnisse zeigen ein breites Spektrum immunregulatorischer T-Zell-Anomalien bei Patienten mit CLL. Natürlich vorkommende T4-Suppressor-Effektorzellen, die in Abwesenheit von T8-Zellen direkt die Ig-Produktion durch Mischungen von T4- und B-Zellen hemmen, sind bei bestimmten Patienten mit CLL vorhanden. © 1988 von Grune & Stratton, Inc. 0006-4971/88/7106 -0003$3.00/0

Teilweise unterstützt durch Grants No. CA 32070 und CA 41699 des National Cancer Institute, durch Grants No. IM 409D und CH-420 der American Cancer Society und durch ein Stipendium des Eleanor Naylor Dana Charitable Trust.

Teilweise vorgestellt auf der Jahrestagung der Federation of the American Societies for Experimental Biology, 1985, Anaheim, CA, und veröffentlicht in Fed Proc 44:1542, 1985.