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Frameshift-Mutation

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In Bezug auf LMNA-Frameshift-Mutationen weiter stromabwärts in der Schwanzregion, speziell (p.Arg455Gln fs*5), die noch in keiner medizinischen Literatur gefunden / aufgezeichnet werden müssen ... Hat jemand Kenntnisse über Frameshift-Mutationen (insbesondere bezüglich LMNA)? Ist es möglich, dass dies eine "Hintergrundmutation" und von geringer Bedeutung ist?


GnomAD einchecken. Es ist nicht in der Bevölkerung. Es verkürzt das Protein und das Protein hat einen pLI von 1. Es toleriert also keine LoF-Mutationen. Diese Mutation entfernt die Lamin-Tail-Domäne.


Proteinsynthese und -abbau

Frameshift-Mutationen

Frameshift-Mutationen werden von Molekülen erzeugt, die zwischen die normalen Basen inserieren (interkalieren) können, um Fehler während der DNA-Synthese zu verursachen. Dies sind normalerweise flache Moleküle, wie die Acridinfarbstoffe, die eine hydrophobe Natur haben (denken Sie daran, dass die hydrophobe Basenstapelung eine beitragende Kraft in der Struktur der Helix ist). Eine Frameshift-Mutation wird entweder durch Insertion oder Deletion einer oder mehrerer neuer Basen erzeugt. Da der Leserahmen an der Startstelle beginnt, wird jede mRNA, die von einer mutierten DNA-Sequenz produziert wird, nach dem Punkt der Insertion oder Deletion aus dem Raster gelesen, was ein Nonsense-Protein ergibt. Ähnlich einer Punktmutation kann eine Frameshift-Mutation ein Terminationscodon erzeugen (Abb. 17-7). Darüber hinaus sind Frameshift-Mutationen, wie Punktmutationen, weniger schädlich, wenn sie sich in der Nähe des Carboxylterminals befinden.

Kontinuierlich teilende Zellen

Zellen, die einer kontinuierlichen Zellteilung unterliegen, sind entweder differenzierende mitotische Zellen oder vegetative intermitotische Zellen (Stammzellen), die sich replizieren, um sich selbst zu ersetzen und Vorläufer für spezialisierte Zellen bereitzustellen. Beispiele für Stammzellen sind Basalzellen in der Epidermis, regenerative Zellen im Darm und Knochenmarkstammzellen. Beispiele für differenzierende mitotische Zellen sind die Stachelzellen im Stratum spinosum der Epidermis und Fibroblasten im Bindegewebe während der Wundheilung.

Rekombinationsmutationen

Die Rekombination ist ein normaler Prozess, bei dem Chromosomen Genallele (alternative Formen desselben Gens) austauschen. Wenn es während der Meiose auftritt, wird es als Crossing-Over bezeichnet. Bei diesem Vorgang werden keine Gene erzeugt oder zerstört, sondern tritt eine Fehlausrichtung auf ( Abb. 17-8 ), ergibt sich eine ungleiche Verteilung der DNA. Dies führt zu einer Deletion des betroffenen Gens auf einem Strang, begleitet von einer teilweisen Duplikation auf dem anderen Strang. Wenn diese Art von ungleichem Crossover während der Meiose auftritt, wird die neue Chromosomenanordnung zu einer erblichen Veränderung. Ein Beispiel für einen solchen ungleichen Crossover ist das Allel der Thalassämie-Variante von Lepore (Abb. 17-9). Die Ähnlichkeit zwischen dem β-Globin-Gen und dem benachbarten δ-Globin-Gen führte zu einer Fehlausrichtung und einem ungleichen Crossover innerhalb des Gens. Da das δ-Globin-Protein eine normale Funktion bei der Bildung von aktiven Hämoglobin-Tetrameren hat, gibt es keinen Funktionsverlust durch diese Mutation. Der Defekt liegt vielmehr darin, dass das hybride δ-β-Globin, das die gleiche Länge wie das normale β-Globin hat, vom langsameren δ-Globin-Promotor produziert wird, was die Mutation als Thalassämie (verminderte Produktion von a Globin, das zu veränderten Hämoglobintetrameren führt).

Die Wirkung einer Mutation kann von Stille bis zur Zerstörung des Polypeptids oder Deletion des Gens reichen. Die Wirkung der Mutation wird dadurch bestimmt, wo in der mRNA die Veränderung aufgetreten ist und was das neue Codon spezifiziert (z. B. ein Terminationscodon vs. ein Amino Säurewechsel).


Was ist Frameshift-Mutation?

Eine Frameshift-Mutation tritt auf, wenn Nukleotide in die DNA eingefügt oder aus ihr deletiert werden und eine "Verschiebung" beim Lesen von mRNA-Codons verursachen.

Erläuterung:

Frameshift-Mutationen sind Insertionen oder Deletionen von Nukleotiden in der DNA, die die Leserahmen (die Gruppierung von Codons).

Denken Sie daran, dass a codon ist eine Gruppe von 3 Nukleotiden, die einer bestimmten Aminosäure entspricht.

Wir können eine Frameshift-Mutation anhand dieses Beispiels demonstrieren:

Sagen wir, wir haben eine Buchstabenfolge von

Wenn ein Buchstabe (ähnlich einem Nukleotid), wie ein zusätzliches E, ist eingefügt in diese Sequenz erhalten wir

TH #Farbe(rot)(E)# EFA TCA TSA T

Allein durch das Einfügen eines zusätzlichen E änderte sich die gesamte Lesart des Satzes. Beachten Sie, wie es zu einer Verschiebung im Muster führte und sich auf jeden einzelnen Buchstaben danach auswirkte. Jetzt sind die Worte nur noch Kauderwelsch.

Wenn dies der Code für ein Protein wäre, hätten die Ribosomen ebenfalls Schwierigkeiten, diese Sequenz korrekt zu übersetzen.

Was wäre, wenn das F wäre? gelöscht aus der folge?

Wie das Einfügen kann auch eine Löschung eine Verschiebung im Muster bewirken und alle nachfolgenden Buchstaben betreffen.

Es ist wichtig zu beachten, dass Rasterverschiebungen nur auftreten, wenn die Insertion oder Deletion von Nukleotiden kein Vielfaches von 3. Da Codons in 3er-Gruppen gelesen werden, würde eine Insertion von 3 oder 6 keine Verschiebung der Positionen aller nachfolgenden Nukleotide verursachen.

Wenn eine Frameshift-Mutation auftritt, kodieren die mRNA-Codons für verschiedene Aminosäuren. Da Aminosäuren Proteine ​​bilden, funktioniert das resultierende Protein nicht richtig (oder überhaupt nicht).

Eine Mutation, die früh in der Sequenz auftritt, könnte mehr nachteilige Auswirkungen haben, da sie mehr Nukleotide auf der ganzen Linie betrifft.

Es ist auch möglich, dass der mutierte Code ein enthält frühes Stoppcodon (UAA, UAG oder UGA) und stoppt die Translation frühzeitig, was zu einem ungewöhnlich kurzen Polypeptid führt.


Inhalt

Proteine ​​werden translatiert, indem Trinukleotide auf dem mRNA-Strang, auch Codons genannt, von einem Ende der mRNA zum anderen (vom 5'- zum 3'-Ende) gelesen werden, beginnend mit der Aminosäure Methionin als Start (Initiation) Kodon AUG. Jedes Codon wird in eine einzelne Aminosäure übersetzt. Der Code selbst gilt als degeneriert, was bedeutet, dass eine bestimmte Aminosäure durch mehr als ein Codon spezifiziert werden kann. Eine Verschiebung einer beliebigen Anzahl von Nukleotiden, die nicht durch 3 teilbar ist, im Leseraster führt jedoch dazu, dass nachfolgende Codons anders gelesen werden. [4] Dies verändert effektiv den ribosomalen Leserahmen.

Satzbeispiel Bearbeiten

In diesem Beispiel macht der folgende Satz mit dreibuchstabigen Wörtern Sinn, wenn er von vorne gelesen wird:

Wird der Leserahmen jedoch um einen Buchstaben zwischen den T und H des ersten Wortes (effektiv ein Frameshift von +1, wenn die 0-Position als die Anfangsposition von betrachtet wird T),

dann liest sich der Satz anders und macht keinen Sinn.

DNA-Beispiel Bearbeiten

In diesem Beispiel ist die folgende Sequenz eine Region des menschlichen mitochondrialen Genoms mit den beiden überlappenden Genen MT-ATP8 und MT-ATP6. Von Anfang an gelesen, machen diese Codons für ein Ribosom Sinn und können unter dem mitochondrialen Code von Vertebraten in Aminosäuren (AA) übersetzt werden:

Ändern wir jedoch den Leserahmen, indem wir ein Nukleotid stromabwärts beginnen (effektiv ein "+1 Frameshift", wenn man die 0-Position als die Anfangsposition von . betrachtet EIN):

Aufgrund dieser +1-Rahmenverschiebung wird die DNA-Sequenz nun anders gelesen. Der unterschiedliche Codon-Leseraster ergibt daher unterschiedliche Aminosäuren.

Im Falle eines translatierenden Ribosoms kann ein Frameshift entweder zu Nonsense (ein vorzeitiges Stopcodon) nach dem Frameshift oder zur Bildung eines komplett neuen Proteins nach dem Frameshift führen. In dem Fall, in dem eine Rasterverschiebung zu Nonsense führt, kann der NMD-Weg (nonsense-mediated mRNA Decay) das mRNA-Transkript zerstören, so dass die Rasterverschiebung als Methode zur Regulierung des Expressionsniveaus des assoziierten Gens dienen würde. [5]

Bei Viren kann dieses Phänomen so programmiert sein, dass es an bestimmten Stellen auftritt und ermöglicht es dem Virus, mehrere Proteintypen derselben mRNA zu kodieren. Bemerkenswerte Beispiele sind HIV-1 (humanes Immunschwächevirus), [6] RSV (Rous-Sarkom-Virus) [7] und das Influenzavirus (Grippe), [8] die alle auf Frameshifting angewiesen sind, um ein richtiges Verhältnis von 0-Frame ( normale Translation) und "trans-Frame"-Proteine ​​(kodiert durch rahmenverschobene Sequenz). Seine Verwendung in Viren dient in erster Linie dazu, mehr genetische Informationen in eine kürzere Menge an genetischem Material zu komprimieren.

In Eukaryoten scheint es eine Rolle bei der Regulierung der Genexpressionsniveaus zu spielen, indem es vorzeitige Stopps erzeugt und nicht-funktionelle Transkripte produziert. [3] [9]

Die häufigste Art von Frameshifting ist -1 Frameshifting oder programmiertes −1 ribosomales Frameshifting (−1 PRF). Andere, seltenere Arten von Frameshifting umfassen +1- und –2-Frameshifting. [2] -1 und +1 Frameshifting werden vermutlich durch verschiedene Mechanismen gesteuert, die unten diskutiert werden. Beide Mechanismen werden kinetisch angetrieben.

Programmiertes −1 ribosomales Frameshifting Bearbeiten

Beim -1 Frameshifting schiebt das Ribosom ein Nukleotid zurück und setzt die Translation im -1 Frame fort. Es gibt typischerweise drei Elemente, die ein –1 Rasterverschiebungssignal umfassen: eine schlüpfrige Sequenz, eine Spacer-Region und eine RNA-Sekundärstruktur. Die schlüpfrige Sequenz passt zu einem X_XXY_YYH-Motiv, wobei XXX drei identische Nukleotide ist (obwohl einige Ausnahmen auftreten), YYY typischerweise UUU oder AAA darstellt und H A, C oder U ist. Da die Struktur dieses Motivs 2 benachbarte 3-Nukleotide enthält wiederholt, wird angenommen, dass –1 Rasterverschiebung durch ein Tandem-Slippage-Modell beschrieben wird, bei dem das ribosomale tRNA-Anticodon der P-Stelle von XXY zu XXX re-paart und das Anticodon der A-Stelle von YYH zu YYY gleichzeitig re-paart. Diese neuen Paarungen sind identisch mit den 0-Rahmen-Paarungen, außer an ihren dritten Positionen. Dieser Unterschied benachteiligt die Anticodon-Bindung nicht wesentlich, da das dritte Nukleotid in einem Codon, bekannt als Wobble-Position, eine schwächere tRNA-Anticodon-Bindungsspezifität aufweist als das erste und das zweite Nukleotid. [2] [10] In diesem Modell wird die Motivstruktur dadurch erklärt, dass die erste und zweite Position der Anticodons sowohl im 0- als auch im −1-Rahmen perfekt paaren können müssen. Daher müssen die Nukleotide 2 und 1 identisch sein, und die Nukleotide 3 und 2 müssen ebenfalls identisch sein, was zu einer erforderlichen Sequenz von 3 identischen Nukleotiden für jede tRNA, die schlüpft, führt. [11]

+1 ribosomales Frameshifting Bearbeiten

Die schlüpfrige Sequenz für ein +1-Rahmenverschiebungssignal hat nicht das gleiche Motiv und scheint stattdessen zu funktionieren, indem sie das Ribosom an einer Sequenz anhält, die für eine seltene Aminosäure kodiert. [12] Ribosomen translatieren Proteine ​​nicht mit konstanter Geschwindigkeit, unabhängig von der Sequenz. Bestimmte Codons brauchen länger zum Übersetzen, weil es nicht gleiche Mengen an tRNA dieses bestimmten Codons im Zytosol gibt. [13] Aufgrund dieser Verzögerung existieren in kleinen Abschnitten von Codons Sequenzen, die die Rate des ribosomalen Leserastersprungs steuern. Insbesondere muss das Ribosom eine Pause einlegen, um auf die Ankunft einer seltenen tRNA zu warten, und dies erhöht die kinetische Begünstigung des Ribosoms und seiner assoziierten tRNA, die in den neuen Rahmen schlüpfen. [12] [14] In diesem Modell wird die Änderung des Leserasters durch einen einzelnen tRNA-Slip statt durch zwei verursacht.

Ribosomaler Leserastersprung kann durch Mechanismen kontrolliert werden, die in der mRNA-Sequenz gefunden werden (cis-agieren). Dies bezieht sich im Allgemeinen auf eine rutschige Sequenz, eine RNA-Sekundärstruktur oder beides. Ein -1 Frameshift-Signal besteht aus beiden Elementen, die durch eine Spacer-Region getrennt sind, die typischerweise 5–9 Nukleotide lang ist. [2] Rasterverschiebung kann auch durch andere Moleküle induziert werden, die mit dem Ribosom oder der mRNA interagieren (trans-agieren).

Frameshift-Signalelemente Bearbeiten

Rutschige Sequenz Bearbeiten

Schlüpfrige Sequenzen können möglicherweise dazu führen, dass das Lese-Ribosom "verrutscht" und eine Anzahl von Nukleotiden (normalerweise nur 1) überspringt und danach einen völlig anderen Rahmen liest. Beim programmierten ribosomalen −1-Frameshifting passt die schlüpfrige Sequenz zu einem X_XXY_YYH-Motiv, wobei XXX drei identische Nukleotide ist (obwohl einige Ausnahmen auftreten), YYY typischerweise UUU oder AAA darstellt und H A, C oder U ist. Im Fall von + 1 Frameshift enthält die schlüpfrige Sequenz Codons, für die die entsprechende tRNA seltener ist, und der Frameshift wird begünstigt, weil das Codon im neuen Frame eine häufigere assoziierte tRNA hat. [12] Ein Beispiel für eine glitschige Sequenz ist das polyA auf mRNA, von dem bekannt ist, dass es selbst in Abwesenheit anderer Elemente Ribosomen-Slippage induziert. [fünfzehn]

RNA-Sekundärstruktur Bearbeiten

Effizientes ribosomales Leserastersprung erfordert im Allgemeinen die Anwesenheit einer RNA-Sekundärstruktur, um die Effekte der schlüpfrigen Sequenz zu verstärken. [11] Es wird angenommen, dass die RNA-Struktur (die eine Stammschleife oder ein Pseudoknoten sein kann) das Ribosom während der Translation an der glatten Stelle anhält, wodurch es gezwungen wird, sich zu verlagern und die Replikation von der Position −1 fortzusetzen. Es wird angenommen, dass dies geschieht, weil die Struktur die Bewegung des Ribosoms physikalisch blockiert, indem sie im Ribosom-mRNA-Tunnel stecken bleibt. [2] Dieses Modell wird durch die Tatsache gestützt, dass die Stärke des Pseudoknotens positiv mit dem Grad der Rasterverschiebung für assoziierte mRNA korreliert wurde. [3] [16]

Unten sind Beispiele von vorhergesagten Sekundärstrukturen für Frameshift-Elemente, von denen gezeigt wird, dass sie Frameshifting in einer Vielzahl von Organismen stimulieren. Die Mehrzahl der gezeigten Strukturen sind Stamm-Schleifen, mit Ausnahme der ALIL (apical loop-internal loop) Pseudoknotenstruktur. In diesen Bildern repräsentieren die größeren und unvollständigen Kreise der mRNA lineare Regionen. Die sekundären "Stamm-Schleife"-Strukturen, bei denen "Stämme" durch eine Region einer mRNA-Basenpaarung mit einer anderen Region auf demselben Strang gebildet werden, sind aus der linearen DNA herausragend gezeigt. Die lineare Region des ribosomalen Rasterverschiebungssignals von HIV enthält eine hochkonservierte UUU UUU A-Slippery-Sequenz, viele der anderen vorhergesagten Strukturen enthalten auch Kandidaten für Slippery-Sequenzen.

Die mRNA-Sequenzen in den Bildern können gemäß einer Reihe von Richtlinien gelesen werden. Während A, T, C und G ein bestimmtes Nukleotid an einer Position darstellen, gibt es auch Buchstaben, die Mehrdeutigkeit darstellen, die verwendet werden, wenn mehr als eine Art von Nukleotid an dieser Position vorkommen könnte. Die Regeln der International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) lauten wie folgt: [17]

Symbol [17] Beschreibung Basen vertreten Ergänzen
EIN EINdenin EIN 1 T
C CYtosin C g
g gUanine g C
T Thymine T EIN
U Uracil U EIN
W Weak EIN T 2 W
S Sstark C g S
m einmino EIN C K
K Keto g T m
R puRine EIN g Ja
Ja PJaRimidin C T R
B kein (B kommt nach A) C g T 3 V
D nicht C (D kommt nach C) EIN g T h
h Nicht g (h kommt nach G) EIN C T D
V nicht T (V kommt nach T und U) EIN C g B
n irgendein nUcleotid (keine Lücke) EIN C g T 4 n
Z ZEro 0 Z

Diese Symbole gelten auch für RNA, außer wenn U (Uracil) T (Thymin) ersetzt. [17]

Frameshift-Elemente
Typ Verteilung Art.-Nr.
ALIL Pseudoknoten Bakterien [18]
Antizym-RNA-Frameshifting-Stimulationselement Wirbellosen [19]
Frameshifting-Stimulationselement des Coronavirus Coronavirus [20]
DnaX ribosomales Frameshifting-Element Eukaryoten, Bakterien [21]
Ribosomales Frameshift-Signal von HIV Viren
Insertionssequenz IS1222 ribosomales Frameshifting-Element Eukaryoten, Bakterien
Ribosomaler Frameshift Viren

Transaktionselemente Bearbeiten

Es wurde festgestellt, dass kleine Moleküle, Proteine ​​und Nukleinsäuren das Ausmaß der Rasterverschiebung stimulieren. Zum Beispiel basiert der Mechanismus einer negativen Rückkopplungsschleife im Polyaminsyntheseweg auf Polyaminspiegeln, die eine Zunahme von +1 Rasterverschiebungen stimulieren, was zur Produktion eines inhibitorischen Enzyms führt. Es wurde auch gezeigt, dass bestimmte Proteine, die für die Codon-Erkennung benötigt werden oder die direkt an die mRNA-Sequenz binden, das Rasterverschiebungsniveau modulieren. MicroRNA (miRNA)-Moleküle können an eine RNA-Sekundärstruktur hybridisieren und deren Stärke beeinflussen. [5]


Experimentelle Ergebnisse

Parametereinstellungen

Symbolische Regressionsprobleme [16, 28] und Even-N-Parity-Probleme [17] werden ausgewählt, um die Leistung des vorgeschlagenen FMCGP zu bewerten. Jedes Experiment wird 100 unabhängige Durchläufe für statistisch aussagekräftige Ergebnisse durchgeführt. Es werden Durchschnittswerte, Standardabweichungen und die durchschnittlichen Kostenzeiten erfasst. Die Populationsgröße aller Experimente ist 10, was bedeutet, dass die evolutionäre Strategie ( (1+ 10) ) ist.

Individuen werden durch einen gerichteten Graphen mit einer Zeile und mehreren Spalten dargestellt, wobei (N_r) = 1 und (N_c) = (L_n) ist. Und die Level-zurück l = (N_c) , können die Knoten des vollständigen Graphen frei vorwärts verbunden werden. Nach dem Erfahrungswert [22] wird die Punktmutationsrate auf 1% gesetzt und Funktionsgenmutation, Verbindungsgenmutation und Ausgangsknotenmutation werden mit einer Wahrscheinlichkeit von 1 : 1 : 1 für Punktmutation gerecht ausgewählt. Die Standard-CGP mit Punktmutation wird als bezeichnet Basis-CGP im Rest dieser Arbeit.

Für einen gründlichen Vergleich bietet das Mann-Whitney U Der Test wurde zwischen dem vorgeschlagenen FMCGP und dem Baseline-CGP durchgeführt. Um die Signifikanz zu klassifizieren, werden die Durchschnittswerte von FMCGP mit (a^) bezeichnet, wenn die P Wert ist kleiner als das Signifikanzniveau 0,05 und (a^), wenn der P Wert ist kleiner als das Signifikanzniveau 0,01 im Vergleich zum Ausgangs-CGP.

Kontrollgruppenalgorithmen

Als zusätzliche Kontrollgruppenalgorithmen für die Experimente verwenden wir die von Kalkreuth [13] vorgeschlagenen erweiterten phänotypischen Mutationen (als TAPMCGP bezeichnet).

TAPMCGP ist von der biologischen Evolution inspiriert, die DNA-Sequenzen durch Einfügen und Löschen von Nukleotiden mutiert. Kalkreuth et al. [13] wendeten eine Insertionsrate und eine Deletionsrate für jedes Nachkommen an, das für die Mutation ausgewählt wurde. Wird ein Genom für die Insertionsmutation ausgewählt, wird ein inaktiver Funktionsknoten aktiv. Im Gegensatz dazu wird beim Löschen ein aktiver Knoten inaktiv. Die Mindestanzahl aktiver Funktionsknoten für den Löschvorgang muss definiert werden, dieser Parameter wird in den Experimenten nach [13] auf 4 gesetzt.

Probleme mit symbolischen Regressionen

In der ersten Gruppe von symbolischen Regressionsexperimenten wird Koza-3 ausgewählt, um die Verbesserung von FMCGP mit verschiedenen Frameshift-Mutationsraten zu bewerten. In der zweiten Gruppe wird eine Reihe von objektiven Funktionen für den Vergleich zwischen Baseline-CGP, TAPMCGP und vorgeschlagenem FMCGP verwendet. Wir messen die Anzahl der Generationen, bis die Algorithmen die Abbruchkriterien (Generationen zum Erfolg) auf Koza-2, Koza-3 und Nguyen-4 und messen den besten Fitnesswert nach einer vordefinierten Anzahl von Generationen (best-fitness-of-run) auf Keijzer-12 und Keijzer-15 [14, 26]. Der Funktionsname, die Zielfunktion, der Trainingssatz, der Testsatz und der Funktionssatz, die in diesem Papier zu symbolischen Benchmark-Regressionsproblemen verwendet werden, sind in Tabelle 1 aufgeführt [14, 16, 20, 28].

Die Fitness jedes Individuums wird durch den Kostenfunktionswert repräsentiert, der als die Summe der absoluten Differenz zwischen dem vorhergesagten Wert und dem Trainingswert definiert ist. Das Abbruchkriterium ist definiert als der Fitnesswert kleiner oder gleich 0,01. Die Wahrscheinlichkeit der Insertion oder Deletion am Frameshift-Mutationspunkt beträgt 0,5. Die Länge der Genotypen der ursprünglichen Individuen wird in den symbolischen Regressionsexperimenten auf 30 gesetzt. Die Ergebnisse der mittleren Generationen und der mittleren Kostenzeit (in Sekunden) mit Standardabweichungen nach 100 Durchläufen auf Koza-3 sind in Tabelle 2 zusammen mit dem Mann-Whitney U Testergebnisse.

Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, dass mit zunehmender Frameshift-Rate die Leistung der Algorithmen zunimmt, außer wenn die Rate 0,9 beträgt. Die FMCGP mit der Frameshift-Mutationsrate 0,7 zeigt die beste Leistung, während FMCGP mit der Mutationsrate 0,1 die schlechteste Leistung zeigt. Dies impliziert, dass FMCGP zu schlechten Ergebnissen führen kann, wenn die Frameshift-Rate zu hoch ist. Die Zahl der Ausreißer der Grundlinien-CGP beträgt 2, während diese Zahl nach Einführung der Rasterverschiebungsmutation auf 0 abnimmt. Aus Sicht der Generationen und des Zeitaufwands schneidet FMCGP mit der Frameshift-Mutationsrate 0,7 signifikant besser ab als die Baseline-CGP und die FMCGP mit den anderen Frameshift-Mutationsraten auf Koza-3.

Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der mittleren Generationen und der Kostenzeit (in Sekunden) sowie der Standardabweichungen nach 100 unabhängigen Durchläufen auf Koza-2, Koza-3 und Nguyen-4. Der Mann-Whitney U Testergebnisse werden ebenfalls angegeben. Die Ergebnisse der besten Fitnesswerte nach 10000 Generationen auf Keijzer-12 und Keijzer-15 sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Frameshift-Mutationsrate in dieser Gruppe von Experimenten wird gemäß den obigen experimentellen Ergebnissen auf 0,7 gesetzt.

Die Basislinien-CGP mit Einzelpunktmutationen und TAPMCGP können mehrere Ausreißer verursachen, während die Anzahl der von FMCGP erzeugten Ausreißer 0 beträgt. Die experimentellen Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen, dass FMCGP bei verschiedenen symbolischen Regressionsproblemen eine schnellere Konvergenzgeschwindigkeit aufweist als die Basislinien-CGP. TAPMCGP erfordert bei Problemen mit Koza2 und Nguyue-4 weniger durchschnittliche Evaluierungszeiten als FMCGP, aber es läuft viel länger als FMCGP. Wie die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, ist die mittlere beste Fitness des vorgeschlagenen FMCGP nach 10000 Evolutionsgenerationen besser als die Basislinien-CGP. Auf Keijzer-15 führt der TAPMCGP zu einem besseren Fitnesswert, aber die Kostenzeit von TAPMCGP ist doppelt so lang wie die von FMCGP.

Probleme mit gerader Parität

Das Even-Parity-Problem des digitalen Schaltungsaufbaus [17] ist ein weiteres bekanntes Problem, um evolutionäre Algorithmen zu testen. Mehrere diskrete boolesche Probleme mit unterschiedlicher Anzahl von Eingaben werden verwendet, um die Leistung von Baseline-CGP, TAPMCGP und dem vorgeschlagenen FMCGP zu untersuchen.

Die Parameterkonfigurationen werden gemäß den entsprechenden Referenzen [17] eingestellt. Die Funktionsmenge dieser Versuchsgruppe ist (<) ODER, XOR, (> ) . Die Fitness ist definiert als der Prozentsatz der Kandidatenlösungen, die den falschen Funktionswert der geraden Parität erzeugen. Die Abbruchkriterien sind als Fitness gleich 0 definiert. Die Wahrscheinlichkeit der Insertion oder Deletion am Mutationspunkt beträgt 0,5. Die Länge der Genotypen der ursprünglichen Individuen wird in den Experimenten mit gerader 4/5/6-Parität auf 10 und in den Experimenten mit gerader 7/8-Parität auf 20 festgelegt. Die Ergebnisse der mittleren Generationen und der mittleren Kostenzeit (in Sekunden) mit Standardabweichungen nach 100 Durchläufen sind in Tabelle 5 zusammen mit Mann-Whitney . dargestellt U Testergebnisse. Der Effizienzgewinn (d. h. das Verhältnis des FMCGP-Werts zum Baseline-CGP und TAPMCGP) sowohl für die Erzeugungs- als auch für die Kostenzeitwerte von FMCGP sind in Tabelle 6 dargestellt.

Wie in Tabelle 5 gezeigt, benötigt das Baseline-CGP viel mehr Generationen und kostet Zeit, um die Entwicklung abzuschließen als das vorgeschlagene FMCGP. Die Ergebnisse in Tabelle 6 zeigen offensichtlich, dass die Effizienzgewinne mit der Anzahl der Eingänge steigen. Dieser Trend weist darauf hin, dass FMCGP bei der Bearbeitung komplexerer Probleme eine bessere Leistung in Bezug auf die Evolutionsgeschwindigkeit aufweist.

Ähnlich den Ergebnissen der SR-Experimente erfordert TAPMCGP weniger Generationen, um das Ziel Fitness zu erreichen, erfordert jedoch mehr Zeitaufwand als FMCGP. Die Anzahl der Knoten in Even-6-Parity-, Even-8-Parity- und SR-Experimenten beträgt 10, 20, 30, und das Kosten-Zeit-Verhältnis von TAPMCGP und FMCGP nimmt zu. Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass TAPMCGP mehr Zeit benötigt, um sich zu entwickeln, wenn die Anzahl der Knoten in den Individuen groß ist. Der Grund liegt darin, dass TAPMCGP die Aktivität von Knoten vor der Mutationsoperation überprüfen muss, während FMCGP dies nicht braucht. Wie in Abschn. 3.2 können die Elterntiere in FMCGP seit der Änderung des Genotyp-Kompilierungsrahmens unterschiedliche Nachkommen erzeugen, unabhängig davon, ob die Mutationsoperation auf den aktiven Knoten angewendet wird.

Das Erzeugungsverhältnis von FMCGP und TAPMCGP in Tabelle 6 steigt, wenn die Eingangszahl ansteigt. Diese Verhältniswerte implizieren, dass der Vorteil von TAPMCGP in der Anzahl der Generationen kleiner wird, wenn die Eingabezahl ansteigt, was durch den Genotyp mit fester Länge wie der Grundlinien-CGP verursacht werden kann. Die Entwicklungsgeschwindigkeit der Baseline-CGP in der Even-7-Parität mit 20 Knoten ist schneller als bei der Even-6-Parität mit 10 Knoten. Die Genotyplänge, repräsentiert durch die Anzahl der Knoten in Individuen, hat einen signifikanten Einfluss auf die Konvergenzgeschwindigkeit, während der Wert in der Baseline-CGP ein fester Wert ist. Während der Evolution von FMCGP wird die Länge der Genotypen auf einen geeigneteren Wert angepasst, was die Evolution beschleunigt.


Mutationen sind oft schädlich, zum Beispiel kann eine Mutation, die die DNA-Überprüfungsmechanismen der Zelle schädigt, die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass der Organismus Krebs entwickelt

1. Lautlos
Stille Mutationen sind Mutationen, die zu keiner Veränderung des Phänotyps führen.

  • Eine Änderung der Nukleotidsequenz führt nicht zu einer Änderung der entsprechenden Aminosäure. Wenn beispielsweise ein UUU-Codon in ein UUC-Codon geändert wird, wäre dies eine stille Mutation, da sowohl UUU als auch UUC der Aminosäure Phenylalanin entsprechen.
  • Eine Mutation tritt in einem Intron (einem nicht kodierenden Abschnitt der DNA) auf und beeinflusst daher nicht die Aminosäuresequenz des resultierenden Proteins
  • Eine Änderung der Nukleotidsequenz führt zu einer neuen Aminosäure, die jedoch die gleichen Eigenschaften der Aminosäure hat, die sie ersetzt, sodass das Gesamtprotein weiterhin normal funktioniert
  • Eine Mutation in der DNA führt dazu, dass eine Aminosäure gegen eine andere ausgetauscht wird.
  • Dies führt zu einer Veränderung der Primärstruktur des Proteins, die nützlich, neutral oder schädlich sein kann.
  • Diese Art von Mutation verursacht eine Änderung der Nukleotidsequenz, die zu einem frühen Stoppcodon (UAA, UAG, UGA) führt.
  • Dies kann zu einem verkürzten, unvollständigen Polypeptid führen
  • Nonsense-Mutationen sind normalerweise ziemlich große Mutationen und sind oft schädlich.

Frameshift-Mutation

Dies ist die eigentliche Calaveras-Verwerfung, die sich durch die Stadt drängt und architektonische Veränderungen mit sich bringt.

Diejenigen mit der Krankheit haben einige Zellen, die genetisch normal sind und einige mit der Mutation.

Bei einigen Krankheiten verursacht eine Mutation in einem bestimmten Gen normalerweise – aber nicht immer – die Krankheit.

Wenn Wissenschaftler 100 Personen mit derselben Mutation identifizieren und 75 von ihnen eine Krankheit haben, beträgt die Penetranz 75 Prozent.

Dies war eine Mutation einer Beziehung, die theoretisch unzerbrechlich stark sein sollte.

Es ist auch nicht schwer, einige der Umstände aufzudecken, die zu dieser radikalen Veränderung der Politik geführt haben.

Ändern sich Arten durch die allmähliche Beseitigung der Untauglichen oder ändern sie sich durch plötzliche Sprünge, die "Mutationstheorie" von de Vries?

In der Gotik, unserer archaischsten germanischen Sprache, gibt es keine Spur einer solchen vokalen Mutation („Umlaut“).

Noch bemerkenswerter ist die Mutation und Hinzufügung neuer Wörter von besonders bestimmter Bedeutung innerhalb bestimmter Klassen.

Solche Tonunterschiede machen auch unsere eigenen Leute, und die Bedeutungsveränderung ist sehr nahe.


Ein zeitgenössischer Blick auf die molekularen Grundlagen neurologischer Entwicklungsstörungen

Mutationseffekte

Im Allgemeinen werden Frameshift- und Nonsense-Mutationen als die am stärksten beeinträchtigende Proteinfunktion angesehen, da der Teil des Proteins nicht produziert wird. Um zu verhindern, dass sich diese Arten von Teilproteinen in der Zelle anreichern, wird der Nonsense-Mediated Decay (NMD)-Prozess gestartet, falls ein Stoppcodon vor der letzten Exon-Exon-Grenze im prozessierten mRNA-Fragment nachgewiesen wird. 85 NMD verursacht den Abbau des fehlerhaften mRNA-Fragments, wodurch die Produktion der betroffenen Proteine ​​verhindert wird, was zu einer Mutation mit Verlust der Funktion führt. Auf Proteinebene kann dies mit den Folgen einer Mikrodeletion verglichen werden, die den heterozygoten Verlust des/der vom Deletionsintervall umfassten Gens/Gene verursacht. Neben einer reduzierten Expression können auch Loss-of-Function-Mutationen auftreten, wenn beispielsweise ein aktives Zentrum eines Proteins von der Mutation betroffen ist oder wenn eine Mutation erwartet wird, dass sie eine Konformationsänderung verursacht, die ein nicht-funktionelles Protein erzeugt. Nonsense- und Frameshift-Varianten, die sich im letzten Exon eines Gens befinden, können der NMD entkommen und trotzdem translatiert werden. Die resultierenden fehlerhaften Proteine ​​können zelluläre Prozesse stören, indem sie beispielsweise in einen Proteinkomplex eingebaut werden, aber nicht aktiv sind oder aufgrund der veränderten Sequenz eine alternative Funktion ausführen. Wenn eine Mutation ein konstitutiv aktives Protein induziert oder eine abnormale Funktion induziert, wird sie als Gain-of-Function-Mutation bezeichnet. Dominante negative Mutationen führen oft zu einem inaktiven Protein, das die Funktion des Wildtyp-Proteins stört, wie beispielsweise ein inaktives Kanaluntereinheitsprotein, das in einen Kanalkomplex eingebaut wird und dadurch den kompletten Kanal inaktiviert. 86, 87


Über den Ursprung der Frameshift-Robustheit des genetischen Standardcodes

Der genetische Standardcode (SGC) wurde ausführlich auf die biologischen Auswirkungen seiner nicht-zufälligen Struktur untersucht. Zum Beispiel haben Fehlpaarungsfehler aufgrund von Punktmutation oder Fehltranslation einen insgesamt geringeren Einfluss auf den Bedarf an polaren Aminosäuren unter der SGC als unter zufälligen genetischen Codes (RGCs). Eine ähnliche Beobachtung wurde kürzlich für Rasterverschiebungsfehler gemacht, was zu der Behauptung führte, dass die SGC durch natürliche Selektion auf Rasterverschiebungs-Robustheit geformt wurde – die Erhaltung bestimmter Aminosäureeigenschaften bei einer Rasterverschiebungsmutation oder einer translationalen Rasterverschiebung. Rasterverschiebungs-Robustheit bietet jedoch keinen Vorteil, da Rasterverschiebungen normalerweise vorzeitige Stopp-Codons erzeugen, die einen Nonsense-vermittelten mRNA-Zerfall oder die Produktion nicht-funktioneller verkürzter Proteine ​​verursachen. Wir schlagen hier vor, dass die Frameshift-Robustheit des SGC ein Nebenprodukt seiner Mismatch-Robustheit ist. Von den 564 berücksichtigten Aminosäureeigenschaften weist die SGC in 93–133 Eigenschaften eine Mismatch-Robustheit in Abhängigkeit vom Mismatch-Muster bzw. Für jede der 564 realen und 564 zufällig konstruierten Fake-Eigenschaften von Aminosäuren gibt es eine positive Korrelation zwischen Mismatch-Robustheit und Frameshift-Robustheit über eine Million RGCs Diese Korrelation entsteht, weil die meisten Aminosäureänderungen, die aus einem Frameshift resultieren, auch durch a . erreichbar sind Fehlanpassungsfehler. Wichtig ist, dass die SGC in keiner der 55 Eigenschaften eine signifikant höhere Frameshift-Robustheit zeigt als RGCs mit vergleichbarer Mismatch-Robustheit. Diese Ergebnisse unterstützen, dass die Frameshift-Robustheit des SGC nicht durch direkte Selektion entstehen muss, sondern stattdessen ein Standorteffekt seiner Mismatch-Robustheit sein kann.