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Warum verwendet die Natur ein 4-Ebenen-System, um Informationen in der DNA zu kodieren?

Warum verwendet die Natur ein 4-Ebenen-System, um Informationen in der DNA zu kodieren?


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Erstens bin ich kein Biologe, daher könnte diese Frage naiv sein:

Die Verarbeitung und Speicherung von Computerinformationen basiert auf einem 2-stelligen Bitsystem mit den Werten 0 und 1. Nun speichert die DNA die Informationen in einem 4-stelligen System: A, C, G, T. Drei Basenpaare bilden ein Codon und können kodieren 43 Aminosäuren.

Gibt es einen guten Grund, warum sich ein 4-Level-System (das 2 Bits pro Codierungseinheit speichern kann) entwickelt hat, anstatt ein 2-Level-System oder ein System mit einer größeren Anzahl von Symbolen im Alphabet?

Anders formuliert: Warum wurde ein binäres System zur Speicherung und Verarbeitung von Daten nicht bevorzugt? Im Computing ist Binär viel einfacher, und die wenigen Tests exotischer Datenverarbeitung auf höherer Ebene waren nicht wirklich erfolgreich.


Die aktuelle Hypothese ist, dass RNA zuerst kam, DNA und Proteine ​​später. Der Grund für die Verwendung von vier Basen könnte also mit der ursprünglichen RNA-Welt zusammenhängen, und dann hat DNA die bereits vorhandenen RNA-Basen in leicht modifizierter Form wiederverwendet. In der RNA-Welt mussten alle Funktionen von RNA übernommen werden. Es wäre wahrscheinlich wichtig, mehr Basen als zwei zur Verfügung zu haben, um verschiedene Strukturen annehmen und Bindungstaschen oder aktive Stellen für Ribozyme erzeugen zu können.

Man kann sich den genetischen Code nicht wirklich als abstrakten Datenspeicher vorstellen. Die Wahl der Kodierung hat physikalische und chemische Konsequenzen. Proteine ​​müssen beispielsweise in der Lage sein, an DNA zu binden und bestimmte Muster zu erkennen. Bei Ihrem Binärcode müsste die Erkennungssequenz länger sein, da jedes Basenpaar weniger Informationen enthält. Die tRNA-Anticodons müssten größer sein, damit die Proteinbiosynthese mit dem binären Code funktioniert. Ein weiteres Problem, das bei einigen Prozessen eine Rolle spielt, ist, dass GC-Basenpaare stabiler sind als AU/AT-Basenpaare.

Das sind alles nur Hypothesen. Evolution wählt nicht unbedingt die beste Option, manchmal ist es einfach die bequemste, die immer noch gut funktioniert.

Ich fand auch eine Rezension mit dem Titel "Warum gibt es vier Buchstaben im genetischen Alphabet?" das macht einen ähnlichen Punkt wie mein erster.

Alle vorliegenden Modelle zur Erklärung der Tatsache, dass wir in unserem genetischen Alphabet vier Basistypen haben, hängen in verdeckter oder offener Form unter der Annahme, dass sich das genetische Alphabet in einer RNA-Welt entwickelt hat

Ein weiterer Faktor, an den ich nicht gedacht habe und der dort erwähnt wird, ist, dass mehr Basen zwar bessere Ribozyme ergeben, aber auch mehr Basen die Genauigkeit der Replikation verringern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zweidimensionale RNA-ähnliche Strukturen (und vermutlich auch die dreidimensionalen Strukturen) mit zunehmender Alphabetgröße besser definiert werden, während die Replikationsgenauigkeit abnimmt.


Warum verwendet die Natur ein 4-Ebenen-System (DNA), um Informationen zu kodieren?

Kurze Antwort: Einfache Herstellung, einfache Abstimmung, ausreichend für Anforderungen. Weniger einfache Basen erfordern weniger Aufwand zum Erstellen, bieten weniger mögliche Übereinstimmungen und sind dennoch komplex genug, um die erforderlichen Codes zu codieren, während sie für den Erfolg ausreichend degeneriert bleiben. Es war auch das Zusammentreffen der Replikase-Alphabet-Koevolution, die beide gleichzeitig am selben Ort auftraten.

Längere Antwort:

Erstens bin ich kein Biologe, daher könnte diese Frage naiv sein:

Anfänger und Experten sind bei SE willkommen.

Alle unsere Informationsverarbeitung und -speicherung basiert auf 2-Level-Logik, Bits mit 0 und 1.

Eulersche Zahl ($e$) ist definiert als die Summe einer unendlichen Reihe $sum_{n=0}^infty frac{1}{n!}$ und hat die niedrigste Radix-Ökonomie, aber es ist nicht bequem, sie in Logikschaltungen zu implementieren. Mit der Radixökonomie von $e$ auf 1,000 eingestellt, ist ternär 1,0046 und binär ist 1,0615.

Ternäre Computer wurden mit ternärer Logik konstruiert, und obwohl sie ungewöhnlich sind, wird ternäre Logik in SQL verwendet; sogar in binärbasierten Computern.

Die meisten, aber nicht alle unserer Informationsverarbeitung und -speicherung basiert auf 2-Level-Logik.

Nun speichert die DNA die Informationen in einem 4-Ebenen-System: A, C, G, T. Drei Basenpaare bilden ein Codon und können 4^3 Aminosäuren kodieren.

Die meisten, aber nicht alle.

Die fünf kanonische oder primäre Nukleobasen sind: Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G), Thymin (T) und Uracil (U). DNA verwendet A, G, C und T, während RNA A, G, C und U verwendet.

Im Labor wurde DNA mit 6 und 8 Basen erstellt, sie ist funktionsfähig.

Siehe den (Paywall-)Bericht: "Hachimoji DNA and RNA: A genetisches System with acht Bausteine", 22. Februar 2019, von Shuichi Hoshika, Nicole A. Leal, Myong-Jung Kim, Myong-Sang Kim, Nilesh B. Karalkar, Hyo-Joong Kim, Alison M. Bates, Norman E. Watkins Jr., Holly A. SantaLucia, Adam J. Meyer, Saurja DasGupta, Joseph A. Piccirilli, Andrew D. Ellington, John SantaLucia Jr., Millie M. Georgiadis und Steven A. Benner (Google Cache-Version).

"Abb. 4 Struktur und Fluoreszenzeigenschaften von Hachimoji-RNA-Molekülen.
(A) Schema, das das Aptamer der vollständigen Hachimoji-Spinat-Variante zeigt; zusätzliche Nukleotidkomponenten des Hachimoji-Systems sind als schwarze Buchstaben an den Positionen 8, 10, 76 und 78 (B, Z, P bzw. S) gezeigt. Der Fluor bindet in Schleife L12 (25). (B bis E) Fluoreszenz verschiedener Spezies in gleichen Mengen, bestimmt durch UV. Die Fluoreszenz wurde unter blauem Licht (470 nm) mit einem bernsteinfarbenen (580 nm) Filter sichtbar gemacht.
(B) Kontrolle nur mit Fluor, ohne RNA.
(C) Hachimoji-Spinat mit der in (A) gezeigten Sequenz.
(D) Natives Spinat-Aptamer mit Fluor.
(E) Fluor und Spinat-Aptamer, das Z an Position 50 enthält, wobei das A:U-Paar an den Positionen 53:29 durch G:C ersetzt wird, um das in der Kristallstruktur beobachtete Tripel wiederherzustellen. Dadurch wird der löschende Z-Chromophor in die Nähe des Fluors gebracht; CD-Spektren legen nahe, dass diese Variante die gleiche Faltung wie nativer Spinat aufwies (Abb. S8).".

Zentrifugenröhrchen C enthält den Spinat mit der DNA enthaltend acht Basen.

Gibt es einen guten Grund, warum während der frühen Evolution ein 4-Level-System (das 2 Bits pro Codierungsinstanz speichern kann) einem 2-Level-System oder größeren Systemen vorgezogen wird?

Jawohl.

  • Wiedergabetreue nimmt mit zunehmender Größe (N Paare) des Alphabets ungefähr exponentiell ab (wobei die Länge des Genoms konstant bleibt). Der Grund dafür ist, dass, wenn man dem Alphabet mehr Buchstaben hinzufügt, diese einander immer ähnlicher werden und daher die Wahrscheinlichkeit von Fehlpaarungen und Mutagenese steigt.

  • Gesamte metabolische Effizienz und Fitness werden durch die Größe bestimmt, wir haben 20 Aminosäuren zu codieren (kleinere macht 16 oder weniger) und 3 Stoppcodons. Wir haben also Platz für 64 und verlassen uns auf die Entartung, um ein gewisses Maß anfehler Korrektur“ (Synonymisierung), wo Fehler umgewandelt werden, normalerweise um nicht schwerwiegende Fehler zu erzeugen. Obwohl selten tödliche Übersetzungsfehler dennoch seltene Krankheiten verursachen können.

Wir arbeiten bereits ineffizient, eine größere Anzahl von Paaren führt zu unnötiger Komplexität und eine kleinere Zahl ist für die Anzahl der zu kodierenden Aminosäuren nicht verfügbar. Durch die Erhöhung der Codonlänge wird die DNA größer, da sie bereits gewickelt sein muss, um sie in die Zellen zu stopfen; ein Drittel größere DNA würde besser in Zellen passen, die auch ein Drittel größer sind.

In dem Meinungsartikel "Warum gibt es vier Buchstaben im genetischen Alphabet?", Nature Reviews Genetics Band 4, Seiten 995-1001 (2003), von Eörs Szathmáry gibt es folgende Beobachtungen:

Seite 995:

„Es gibt vier Hauptbeschränkungen für den erfolgreichen Einbau eines neuen Basenpaars$^{[6-8]}$:

  • chemische Stabilität (die Base sollte sich nicht leicht zersetzen);

  • thermodynamische Stabilität (neue Basenpaare sollten Nukleinsäurestrukturen nicht destabilisieren);

  • enzymatische Verarbeitbarkeit (Polymerasen sollten die Basenpaare als Substrate akzeptieren, die Addition an den Primer katalysieren und den Prozess weiterführen können); und

  • kinetische Selektivität (Orthogonalität zu anderen Basenpaaren).

Alle vier Kriterien sind wichtig, aber die Kombination der letzten beiden, die wir als Replizierbarkeit bezeichnen könnten, hat besondere Aufmerksamkeit erhalten, da sie das Haupthindernis für die Erweiterung des genetischen Alphabets darstellt.

Seite 997:

"Theoretische Argumente
Die Machbarkeit alternativer Basenpaare wirft die Frage auf: Warum gibt es vier Basen im natürlichen genetischen Alphabet? Wie Orgel darauf hinwies, gibt es zwei Arten von Antworten: Entweder hat die Evolution noch nie mit alternativen Basenpaaren experimentiert oder vier Basen waren „ausreichend“.$^{[20]}$. Die erste Option könnte für die oben diskutierten hydrophoben Basenpaare gelten (eine angemessene frühe Synthese könnte fehlen), aber es ist unwahrscheinlich, dass sie für alle Wasserstoffbrückenbindungsbasen in einem präbiotischen „chemischen Chaos“ gilt. Jedenfalls erklärt es nicht, warum wir nicht nur zwei Basen haben$^{[21-24]}$. Es lohnt sich daher, die zweite Option zu verfolgen: Warum könnten vier Basen ausreichen? Wenn „genug“ im Sinne der evolutionären Stabilität verstanden wird, bedeutet dies Optimalität im Rahmen der strukturellen Beschränkungen, die durch die natürliche Selektion geboten werden. Hier beschreibe ich Versuche zu zeigen, dass vier Basen unter STABILIZING SELECTION optimal sind, insbesondere wenn wir das MUTATION-SELECTION-GLEICHGEWICHT betrachten. Dann diskutiere ich Beweise für die optimale Größe des genetischen Codes, der aus in silico DIRECTIONAL SELECTION und analysieren schließlich einen abstrakteren Beitrag aus der sogenannten ERROR-CODING THEORY.

Seite 1000:

„Theoretische Untersuchungen auf der Grundlage von strukturellen, energetischen und informationstheoretischen Studien bestätigen die Ansicht, dass eine erhöhte Alphabetgröße die Kopiertreue verringert und gleichzeitig die Informationsdichte erhöht. Alphabet wurde in einer RNA-Welt fixiert oder nicht.

Nach der RNA-Welt-basierten Sichtweise wurde das genetische Alphabet vor mehr als 3 Milliarden Jahren festgelegt$^{[31]}$, und der Ursprung des genetischen Codes und der Übersetzung geschah später$^{[42]}$. Diese Argumentation weist darauf hin, dass die informationelle/operative Arbeitsteilung zwischen Nukleinsäuren und Proteinen$^{[43}]$ hat das genetische Alphabet von den Einschränkungen der enzymatischen Funktionalität entkoppelt. Da sich der genetische Code im Kontext eines bestimmten genetischen Alphabets entwickelt hat, wäre eine weitere Änderung des Alphabets unnötig und/oder äußerst unwahrscheinlich gewesen.

Entstand der genetische Code jedoch durch die gleichzeitige Co-Evolution von Nukleinsäuren und Proteinen (ein viel komplizierteres Modell), dann muss in diesem komplexen Zusammenhang die Fixierung des genetischen Alphabets betrachtet werden. Hier der allgemeine Einblick von Mac Dónaill$^{[38]}$ hilft: Die Informationsdichte des Alphabets ist ein nützliches Konzept, egal ob die ausgeübte Funktion ribozym oder eine Botenfunktion bei der Proteinsynthese ist. In diesem Fall stellt sich leicht das Problem der Größe des „katalytischen Alphabets“ (der Anzahl der codierten Aminosäuren): Warum haben wir 20 statt beispielsweise 16 oder 25 verschiedene Aminosäuren? Es wurde darauf hingewiesen, dass einige der in diesem Artikel diskutierten Überlegungen (Auswirkungen auf katalytische Effizienz und Übersetzungstreue) auf dieses verwandte Problem zutreffen$^{[32}]$. Allerdings dürfte ein weiterer entscheidender Faktor eine Rolle spielen: die metabolischen Kosten der Aminosäureproduktion. Eine Aminosäure, die zur gleichen biosynthetischen Familie gehört$^{[43]}$ Es wird erwartet, dass die katalytische Effizienz nur geringfügig erhöht wird, und die metabolischen Kosten sind wahrscheinlich gering. Im Gegensatz dazu bietet eine Aminosäure aus einer neuen biosynthetischen Familie wahrscheinlich einen hohen enzymatischen Vorteil, aber es wird erwartet, dass sie hohe metabolische Kosten verursacht (z. B. viele neue ATP-erforderliche Schritte).“

Verweise:

$[6.]$ Mathis, G. & Hunziker, J. Towards a DNA-like Duplex without hydrogen-bonded base pairs. Angew. Chem.-Nr. Int. Hrsg. 41, 3203-3205 (2002).

$[7.]$ Ogawa, A. K., Wu, Y., Berger, M., Schultz, P. G. & Romesberg, F. E. Rationales Design eines nichtnatürlichen Basenpaars mit erhöhter kinetischer Selektivität. Marmelade. Chem.-Nr. Soz. 122, 8803-8804 (2000).

$[8.]$ Kool, E. T. Synthetisch modifizierte DNAs als Substrate für Polymerasen. Curr. Meinung. Chem.-Nr. Biol. 4, 602-608 (2000).

$[20.]$ Orgel, L. E. Nukleinsäuren - Ergänzung des genetischen Alphabets. Nature 343, 18-20 (1990).

$[21.]$ Orgel, L. E. Evolution des genetischen Apparats. J.Mol. Bio. 38, 381–393 (1968).

$[22.]$ Crick, F. H. C. Der Ursprung des genetischen Codes. J.Mol. Biol. 38, 367-379 (1968).

$[23.]$ Wächtershäuser, G. Eine reine Purin-Vorstufe von Nukleinsäuren. Proz. Natl Acad. Wissenschaft USA 85, 1134-1135 (1988).

$[24.]$ Zubay, G. Ein reiner Purin-Vorläufer von Nukleinsäuren. Chemtracts 2, 439-442 (1991).

$[31.]$ Szathmáry, E. Vier Buchstaben im genetischen Alphabet: ein eingefrorenes evolutionäres Optimum? Proz. R. Soc. Lange. B 245, 91-99 (1991).

$[32.]$ Szathmáry, E. Was ist die optimale Größe für das genetische Alphabet? Proz. Natl Acad. Wissenschaft USA 89, 2614–2618 (1992).

$[38.]$ Mac Dónaill, D. A. Warum sich die Natur für A, C, G und U/T entschieden hat: eine fehlerkodierende Perspektive der Zusammensetzung des Nukleotidalphabets. Orig. Leben Evol. Biosphäre 33, 433-455 (2003).

$[42.]$ Szathmáry, E. Der Ursprung des genetischen Codes: Aminosäuren als Cofaktoren in einer RNA-Welt. Trends Genet. 15, 223-229 (1999).

$[43.]$ Wong, J. T. Eine Koevolutionstheorie des genetischen Codes. Proz. Natl Acad. Wissenschaft USA 72, 1909-1912 (1975).

Weitere Informationen:

Wikipedia-Webseite von Eörs Szathmáry
http://www.colbud.hu/fellows/szathmary.shtml- Das Collegium Budapest ist geschlossen.

Scripps-Forschungsinstitut

Steven Benners Webseite
http://www.chem.ufl.edu/benner.html- Dr. Benner verließ die UoF 2005.

Anders gefragt: Warum hat die Evolution nicht lieber ein binäres System zum Speichern und Verarbeiten von Daten verwendet? Für uns ist Binär viel einfacher, und die wenigen Tests exotischer übergeordneter Datenverarbeitung waren nicht wirklich erfolgreich.

Binär hat nichts mit Evolution zu tun. Nur wenige von uns können binär bis 255 zählen, wir bevorzugen Dezimal. Sowohl ternäre Computer als auch SQL sind "wirklich erfolgreich", die Leute bevorzugen die Alternativen.

Dies soll eine für einen Laien geeignete Antwort sein. Der Artikel von Eörs Szathmáry und die dazugehörigen Referenzen können für weitere Details eingesehen werden.


Allgemeine Antwort

Die Verwendung von Binär in Computern entstand hauptsächlich aus praktischen Überlegungen, wie Ziffern mit elektrischem Strom oder Spannung dargestellt werden (d. h. entweder "ein" oder "aus" ist am wenigsten mehrdeutig). Eine solche Darstellung diente nicht nur - oder sogar in erster Linie - zum Speichern von Informationen verschiedener numerischer Typen, sondern auch zum Programmieren von Logik mit Hilfe der Booleschen Algebra. Die physische Speicherung von Daten kann in verschiedenen Formaten (magnetisch, optisch, elektrisch) erfolgen, diese sind jedoch funktional äquivalent, und das Abrufen und Umwandeln von Binärdaten in ganze Zahlen, Text oder Bilder ist eher eine mathematische als eine physikalische Angelegenheit.

DNA hat verschiedene Funktionen, aber diese beinhalten keine Bedenken hinsichtlich der Programmierlogik. Bei der Speicherung von Daten unterschiedlichen Typs gibt es kein Problem, unterschiedliche Basen oder Radixe darzustellen - es stehen genügend unterschiedliche Nukleinsäurebasen zur Verfügung, um Basen-4-Ziffern darzustellen. Die relevanteste Frage bei der Speicherung stellt sich nicht im Computerspeicher, nämlich die physikalische Umwandlung der Information in andere Moleküle. Dies kann die Form des inversen Kopierens einer genomischen Nukleinsäure (DNA oder vielleicht ursprünglich RNA) bei der Replikation sein, das Kopieren eines Informationsstrangs in einem DNA-Duplex in einen Einzelstrang einer verwandten, aber nicht identischen Nukleinsäure im Transkription in mRNA (Messenger-RNA) und "Lesen" (Übersetzung) der Informationen in den chemischen Basen der mRNA, um ein Protein aus Aminosäuren herzustellen - ganz unterschiedliche chemische Moleküle.

Somit sind die elektronischen oder mathematischen Überlegungen, die zu der Aussage führen „Beim Rechnen ist Binär viel einfacher“ haben keine Bedeutung für DNA und den genetischen Code, wo chemische und strukturelle molekulare Überlegungen im Vordergrund stehen. Die Annahme, dass es notwendig sei, zu erklären, warum Informationen in der DNA nicht spezifisch binär sind, ist daher falsch.

Spekulationen über die Strukturchemie der Evolution der genetischen Information

Die Frage, warum das 4-stellige System (statt 2- oder 6- usw.) noch gültig ist, kann jedoch nicht abschließend beantwortet werden. Es lohnt sich jedoch zu diskutieren, um numerischen Wissenschaftlern zu veranschaulichen, wie strukturelle Erwägungen die Wahl des Informationssystems bestimmt haben könnten. Ich werde zwei frühe Stadien der biochemischen Evolution betrachten, in denen das 4-stellige System möglicherweise ausgewählt wurde, wonach - man sollte erkennen - ernsthafte Hindernisse für weitere Veränderungen gegeben haben. Java aufzugeben und zu Python zu wechseln (oder auch nur von Java I zu Java II zu wechseln) war wahrscheinlich keine Option.

DIE CHEMIE DES SELBSTREPLIKIERENDEN GENOMS

Ich werde einen der Hauptgrundsätze der RNA-Welthypothese annehmen – dass RNA der DNA als zelluläres Genom vorausging. Selbst wenn das ursprüngliche Genom DNA wäre, ist die Frage dieselbe - warum vier Nukleinsäurebasen statt zwei oder sechs usw. - und die Anforderungen an seine chemische Konstitution sind ähnlich: Selbstreplikation zu ermöglichen (daher die Notwendigkeit, gerade Zahlen zu berücksichtigen) ).

Man könnte meinen, dass zuerst eine RNA mit zwei Basen entstanden ist – nehmen wir zur Argumentation Adenin (A) und Uracil (U) an. Später erlangte die Zelle die katalytische Fähigkeit, Guanin (G) und Cytosin (C) zu synthetisieren, so dass die Entwicklung von einem selbstreplizierenden AU-Genom zu einem AUGC-Genom möglich wurde. Angenommen, dies geschah, bevor das Aminosäure-kodierende Potenzial der RNA entstanden war, was könnte das komplexere Genom begünstigt haben? Es könnte etwas mit der Tatsache zu tun haben, dass es drei statt zwei Wasserstoffbrücken in einem GC-Basenpaar gibt, was möglicherweise eine andere RNA:RNA-Struktur erzeugt, die aus irgendeinem Grund entweder stabiler oder einfacher zu replizieren ist. Alternativ hat es vielleicht nichts mit der Struktur der RNA:RNA-Helix zu tun, sondern war ein Nebeneffekt des Erwerbs zusätzlicher Basen, deren größere chemische Vielseitigkeit die enzymatischen Funktionen (Ribozym-Aktivität) der Ur-RNA verstärkte.

Wenn mehr besser bedeutet, warum nicht sechs statt vier Basen? Es könnte spezifische chemische Gründe geben, wie die langsamere Entwicklung der Enzymaktivitäten, um andere Nukleinsäurebasen zu produzieren, oder dass bei mehr Basen die Möglichkeit einer Fehlpaarung von Basen höher war. (Das 'Goldlöckchen-Prinzip' braucht einen langen Weg.) Oder es kann sein, dass das System gut genug funktioniert hat, gefolgt von der Entwicklung eines Triplett-Codes, bei dem das System eingefroren wurde.

DIE STRUKTURCHEMIE DER ÜBERSETZUNG

Im Genom sind die Würfel vielleicht schon gefallen, aber es wäre schade, die Chemie der Entschlüsselung der Erbinformation nicht zu betrachten, da sie bei Computersystemen kaum eine Rolle spielt. Betrachten wir also eine Konkurrenz zwischen eng verwandten Organismen, einem mit einem Genom mit zwei Basen und einem anderen mit einem Genom mit vier Basen (und sogar einem Genom mit sechs Basen). Die Anforderung besteht darin, die Informationen für eine Reihe von Aminosäuren zu codieren, die Proteinen funktionelle Vielseitigkeit verleihen können – ungefähr die 20 (plus Terminationssignale), die wir heute haben. Die Größe des Codons (die Wortgröße) beträgt 3 in einem 4-Bit-System und bietet Platz für 64 (43) mögliche Codons in einem genetischen Standardcode.Wenn ein 2-Bit-Datenspeichersystem verwendet würde, wäre eine Wortgröße von 5 erforderlich, um 32 (25) mögliche Codons, während ein 6-Bit-System die Wortgröße auf 2 mit 36 ​​(62) mögliche Codons.

Die physikalischen Konsequenzen solcher unterschiedlicher Systeme würden im Entschlüsselungsprozess gesehen, bei dem ein Adaptermolekül - Transfer-RNA (tRNA) - Aminosäuren an das Peptidyltransferase-Zentrum des Ribosoms (an einem Ende) liefert, während es mit der Boten-RNA (mRNA) interagiert. am anderen Ende durch Codon-Anticodon-Basenpaarung. Man könnte argumentieren, dass das tRNA-Anticodon aus drei Basen so in die Schleife am Ende des helikalen Anticodon-Stamms passt, dass es eine relativ genaue Position einnimmt (ja, ich weiß über Wobble), wo es angemessen mit der mRNA in Kontakt treten kann Codonbasen (siehe Diagramm unten).

Ein Fünf-Basen-Anticodon und eine Fünf-Basen-Interaktion (wenn auch nicht unmöglich) scheinen weniger natürlich an die Strukturchemie der RNA angepasst zu sein. Ähnliche Einwände würden auf eine Zwei-Basen-Wechselwirkung nicht zutreffen, obwohl man argumentieren könnte, dass die Gesamtenergie der Wechselwirkung zwischen zwei Basenpaaren nicht ausreicht, um Fehler zu vermeiden. Die Fehlerbetrachtung gilt auch für ein binäres System, bei dem der Energieunterschied zwischen einer Fünf-Basen-Wechselwirkung und einer Vier-Basen-Wechselwirkung (d. h. einer einfachen Fehlanpassung) gering wäre. Wenn die hypothetische Konkurrenz zwischen 2-Bit- und 4-Bit-Organismen aufgetreten wäre, wäre das 2-Bit-System auch anfälliger für Fehlerhäufigkeit durch Schlupf während der Replikation gewesen.

Das letzte Wort…

… geht an Steven Benner, dessen Gruppe im Labor 8-Basen-DNA konstruiert hat:

„Die Fähigkeit, Informationen zu speichern, ist für die Evolution nicht sehr interessant. Sie müssen in der Lage sein, diese Informationen in ein Molekül zu übertragen, das etwas tut.“


V(D)J-Rekombination

V(D)J-Rekombination ist der Mechanismus der somatischen Rekombination, der nur in sich entwickelnden Lymphozyten während der frühen Stadien der T- und B-Zell-Reifung auftritt. Daraus resultiert das sehr vielfältige Repertoire an Antikörpern/Immunglobulinen und T-Zell-Rezeptoren (TCRs), die in B-Zellen bzw. T-Zellen zu finden sind. Der Prozess ist ein bestimmendes Merkmal des adaptiven Immunsystems.

Die V(D)J-Rekombination tritt bei Säugetieren in den primären lymphatischen Organen (Knochenmark für B-Zellen und Thymus für T-Zellen) auf und ordnet auf nahezu zufällige Weise Variable (V), Verbinden (J) und in einigen Fällen Diversität ( D) Gensegmente. Der Prozess führt schließlich zu neuartigen Aminosäuresequenzen in den Antigen-bindenden Regionen von Immunglobulinen und TCRs, die die Erkennung von Antigenen von fast allen Krankheitserregern einschließlich Bakterien, Viren, Parasiten und Würmern sowie „veränderten Selbstzellen“ ermöglichen, wie in Krebs. Die Erkennung kann auch allergischer Natur sein (z.B. gegen Pollen oder andere Allergene) oder können zu Wirtsgeweben passen und zu Autoimmunität führen.

1987 erhielt Susumu Tonegawa den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für seine Entdeckung des genetischen Prinzips zur Erzeugung von Antikörperdiversität". [1]


Was ist Uracil?

Uracil ist eine der vier stickstoffhaltigen Basen im RNA-Molekül, die durch den Buchstaben U dargestellt wird. Es ist ein Pyrimidin und hat eine große Einzelringstruktur.

Die chemische Formel von Uracil ist C4h4n2Ö2 und sein IUPAC-Name ist Pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion.

Ein Uracil ist eine demethylierte Form eines Thymins, was bedeutet, dass eine Methylgruppe (CH3) wird von einem Thyminmolekül am 5'-Kohlenstoff entfernt.

In RNA bindet Uracil über zwei Wasserstoffbrücken an Adenin. Somit wirkt Uracil sowohl als Wasserstoffbrücken-Akzeptor als auch als Wasserstoffbrücken-Donor, wenn es an Adenin gebunden wird.

Dieses Uracil bindet mit einem Ribose-Pentose-Zucker, um das Ribonukleosid Uridin zu bilden. Und sobald sich die Phosphatgruppe an Uridin anlagert, entsteht Uridin-5'-monophosphat.

Uracil ist eine schwache Säure und sehr beständig gegen Oxidation und ermöglicht so der RNA, ohne Probleme außerhalb des Zellkerns frei zu existieren. Diese DNA kann nicht.

Uracil erfüllt mit seiner Bindung an Ribosen und Phosphate verschiedene biologische Funktionen wie die Rolle als allosterische Regulatoren, Coenzyme für Reaktionen, beteiligt an der Biosynthese von Polysacchariden und dem Transport von aldehydhaltigen Zuckern usw.

Das Vorhandensein von Uracil in RNA wie mRNA hilft bei der Produktion von Aminosäureketten zur Produktion von Proteinen. Fast 37 Codons der 64 Gesamtcodons der mRNA enthalten Uracil, das hilft, Proteine ​​zu codieren.

Auch die Funktion von Uracil zur Beendigung der Proteinsynthese ist nicht zu vernachlässigen. Uracil ist in allen 3 Stopp-Codons vorhanden: UAA, UAG und UGA.


Die Vorteile der synthetischen Biologie

Biologie ist Chemie! Bei der Suche nach neuen Reaktionen und Katalysatoren werden häufig biologische Systeme als Inspiration herangezogen. Denken Sie nur an die Zelle eines Mikroorganismus. Im Inneren werden erstaunlich effiziente Stoffwechselenzyme verwendet, um einfache, reichlich vorhandene Ausgangsstoffe in wunderschön komplexe Naturprodukte umzuwandeln. Chemiker können in dieser Hinsicht einfach nicht mit der Natur konkurrieren.

Ein Bioreaktor zur Fermentation von Ethanol aus Maiskolbenabfällen, die mit Hefe beladen sind

Quelle: Landwirtschaftsministerium der Vereinigten Staaten

Was ist synthetische Biologie?

Bei der synthetischen Biologie geht es darum, künstliche Systeme zu bauen, die dann etwas Nützliches tun können. Zum Beispiel können wir unser Wissen über enzymatische Chemie nutzen, um einen Syntheseweg innerhalb einer DNA-Sequenz genetisch zu kodieren. Sobald sie sich in einer Mikrobe befindet, wird diese DNA die Zelle zwingen, jedes gewünschte Molekül zu produzieren. Um eine Analogie zu ziehen, entspricht dies einem Reaktionskolben, der alle Katalysatoren und Reagenzien für eine gewünschte Totalsynthese genau an dem Punkt des Synthesewegs herstellt, an dem sie benötigt werden, in Wasser unter Verwendung nachwachsender Rohstoffe und in weniger als einem Tag. Wenn wir dies in einem Labor oder im industriellen Maßstab tun könnten, würde dies jeden chemischen Prozess unglaublich effizient machen.

Mikrophotographie des Querschnitts eines Samens

Was sind die Vorteile der Synthetischen Biologie?

Es gibt viele. Für den Anfang können die gewünschten Produkte direkt aus Ausgangsmaterialien wie Glukose, CO . gewonnen werden2 oder Methan. Sobald die besten Enzyme identifiziert sind, können sie zwischen verschiedenen Spezies bewegt werden, und wir können sogar ganze Pfade durch Genom-Engineering miteinander verbinden. Reaktive und toxische Zwischenprodukte können in subzellulären Kompartimenten enthalten sein, wodurch gefährlicher Abfall reduziert wird. Und das Endprodukt kann über natürliche Sekretionswege aus der Zelle exportiert werden – so müssen wir keine aufwendigen Aufreinigungen durchführen.

Warum wird die synthetische Biologie nicht weiter verbreitet?

Wir haben keine Enzyme, die mit jeder bekannten Reaktion in der organischen Chemie mithalten können, daher kann die synthetische Biologie nicht mit der Vielfalt der Verbindungen konkurrieren, die mit traditionellen Methoden zugänglich sind. Darüber hinaus enthalten viele kommerziell wichtige Moleküle Strukturmotive, die mit der bekannten enzymatischen Chemie nicht hergestellt werden können. Aus diesem Grund produzieren viele aktuelle Bioprozesse synthetische Zwischenprodukte, die dann extrahiert und dann in einem synthetischen Chemielabor zum fertigen Produkt weiterentwickelt werden.

Können wir die Enzyme entwickeln, die wir brauchen?

Wir hoffen es. Die moderne Biologie versucht derzeit, diese Reaktivitätslücke zu schließen, indem sie genau das Werkzeug verwendet, das sie überhaupt erst ermöglicht hat – die Evolution.

Gerichtete Evolution ist eine Methode, die versucht, die natürliche Selektion nachzuahmen, um die gewünschten Gene/Funktionen zu erhalten. Forscher können im Labor Ähnlichkeiten zwischen enzymatischen Reaktionen und chemischen Reaktionen feststellen und dann immer wieder versuchen, nach Genen zu selektieren, die diese Funktion aufweisen. Dies führt zu riesigen Bibliotheken mutierter Gene, aus denen hochaktive Varianten identifiziert werden können.

Es gibt heute Enzyme, die Funktionen ausführen können, die in der Natur nicht vorkommen, aber für Chemiker sehr nützlich sind. Es ist nur eine Frage der Zeit, bis diese neuen Familien von Designerenzymen in künstliche Stoffwechselwege integriert werden.

Probenahme aus biotechnologischem Bioreaktor im mikrobiologischen Labor.

Heißt das, Chemiker werden nicht gebraucht?

Überhaupt nicht – im Gegenteil. Chemiker bieten ein einzigartiges molekulares Verständnis der Biologie. Sie sind für die synthetische Biologie unverzichtbar, und der beste Ansatz zur Herstellung der von uns benötigten Moleküle wird wahrscheinlich den Einsatz von Werkzeugen aus beiden Bereichen beinhalten. Es gibt eine Menge Arbeit, die Chemiker leisten können, beispielsweise die Nutzung nachhaltiger Kohlenstoffquellen in bestehenden Prozessen zur Entwicklung biokompatibler Katalysatoren oder die Entwicklung neuer katalytischer Cofaktoren für den Einsatz in künstlichen Metalloenzymen. All dies sind spannende Entwicklungen für synthetische Biologen – und bedeuten, dass die Zukunft der beiden Wissenschaften wahrscheinlich noch enger miteinander verflochten ist.


Eine Rolle für RNA

Ein grundlegender Grundsatz der Molekulargenetik – ihr zentrales Dogma – war, dass die zelluläre Maschinerie genetische Informationen von einer doppelsträngigen DNA-Matrize getreu in einen einzelsträngigen RNA-Messenger transkribiert, der dann in ein Protein übersetzt wird. Aber in den 1980er Jahren bemerkte eine Handvoll Labors, dass einige mRNA-Transkripte veränderte oder zusätzliche Buchstaben enthielten, die nicht in der DNA kodiert waren. Die Ergebnisse waren umstritten, bis Wissenschaftler eine Familie von Enzymen entdeckten, die als Adenosindeaminasen bezeichnet werden und auf RNA (ADARs) wirken. Diese Proteine ​​binden an RNAs und ändern ihre Sequenz, indem sie eine bekannte Base namens Adenosin in ein Molekül namens Inosin verwandeln. Obwohl es sich nicht um eine der kanonischen RNA-Basen handelt, wird Inosin von der Protein-Translationsmaschinerie der Zelle als das bekannte Guanosin gelesen. Etwa zur gleichen Zeit tauchten eine Handvoll anderer RNA-Editing-Enzyme auf.

Wissenschaftler haben in den letzten drei Jahrzehnten darum gekämpft, zu verstehen, was genau die RNA-Editierung bewirkt. Die Redakteure arbeiten nur an doppelsträngigen RNAs, die manchmal als regulatorische Elemente in der Zelle auftauchen – oder als Viren. Einige haben spekuliert, dass sich die ADAR-Proteine ​​als Abwehr gegen Viren entwickelt haben, aber viele Viren mit doppelsträngiger RNA werden von den Enzymen nicht beeinflusst. Das Editieren könnte eine regulatorische Funktion haben, aber die meisten adulten Gewebe produzieren nicht die hohen Mengen an Proteinen, die für das Editieren erforderlich sind.

Der Kill-Switch für CRISPR, der die Gen-Editierung sicherer machen könnte

Brenda Bass, Biochemikerin an der University of Utah in Salt Lake City, war eine der ersten, die ADARs in Froschembryonen identifizierte 2 . Sie sagt, dass niemand eine spezifische Rolle für die Veränderungen gefunden hat, die an nicht-proteinkodierenden RNAs vorgenommen wurden, die die Mehrheit der bearbeiteten Moleküle ausmachen. Das Editieren könnte dazu dienen, doppelsträngige RNAs vor Immunangriffen zu schützen. Bass vermutet, dass ADARs die doppelsträngigen Transkripte bearbeiten und Inosine hinzufügen, um dem Körper zu sagen, dass er sie in Ruhe lassen soll. Auch bei der Embryonalentwicklung scheinen die Enzyme eine Rolle zu spielen: Mäuse, denen ADAR-Gene fehlen, sterben vor der Geburt oder leben nicht lange danach. Die Herausgeber scheinen auch in ausgewählten Geweben erwachsener Organismen eine gewisse Funktion zu haben – wie zum Beispiel im Nervensystem von Kopffüßern.

Es war diese Aktivität, die den Meeresbiologen Joshua Rosenthal Anfang der 2000er Jahre zur RNA-Editierung führte. Es scheint, dass hochintelligente Kopffüßer wie Tintenfische, Tintenfische und Oktopusse die RNA-Editierung intensiv nutzen, um Gene anzupassen, die an der Entwicklung von Nervenzellen und der Signalübertragung beteiligt sind. Von keinem anderen Tier ist bekannt, dass RNA-Editing auf diese Weise verwendet wird. Inspiriert von diesen Beobachtungen fragte sich Rosenthal, ob es möglich sei, mit dem System die von dysfunktionalen Genen produzierten Botschaften in einem therapeutischen Setting zu korrigieren. Im Jahr 2013 entwickelte seine Gruppe an der Universität von Puerto Rico in San Juan ADAR-Enzyme neu und befestigte sie, um RNAs zu leiten, die an einen bestimmten Punkt in einer mRNA binden würden – wodurch ein Doppelstrang entsteht. Damit konnten sie Transkripte in Froschembryonen und sogar in menschlichen Zellen in Kultur bearbeiten 3 .

Ähnlich wie Stafforst sah auch Rosenthal, jetzt am Marine Biological Laboratory in Woods Hole, Massachusetts, seine Veröffentlichung weitgehend ignoriert. Ein ähnliches Schicksal, erfuhr er, war der Arbeit von Forschern einer Firma namens Ribozyme widerfahren, die 1995 eine "therapeutische Bearbeitung" mutierter RNA-Sequenzen vorschlugen, indem sie komplementäre Sequenzen in Froschembryonen einfügten und ADARs erlaubten, das resultierende doppelsträngige Molekül zu bearbeiten und die Mutation korrigieren 4.

In den letzten Jahren sind jedoch mehrere Faktoren zusammengekommen, um die Ergebnisse von Rosenthal und Stafforst in den Vordergrund zu rücken. Peter Beal, Chemiker an der University of California, Davis, sagt, dass die Veröffentlichung 5 der molekularen Struktur von ADAR an doppelsträngige RNA aus dem Jahr 2016 das System verständlicher machte und es den Wissenschaftlern ermöglichte, das Enzym besser zu entwickeln, um seine Lieferung zu verbessern oder zu machen es effizienter. Und 2018 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die erste Therapie mit RNA-Interferenz (RNAi): Eine Technik, bei der ein kleines Stück RNA in eine Zelle eingefügt wird, in der es an native mRNAs bindet und deren Abbau beschleunigt. Die Zulassung hat die Tür für andere Therapien geöffnet, die mRNA-Interaktionen beinhalten, sagt Gerard Platenburg, Chief Innovation Officer von ProQR Therapeutics in Leiden, Niederlande, das verschiedene RNA-basierte Therapien verfolgt. „Aus der Vergangenheit gelernt und mit zunehmenden Zulassungen ist das Feld sehr gereift“, sagt Plateburg.

Viele sehen in der RNA-Bearbeitung eine wichtige Alternative zur DNA-Bearbeitung mit Techniken wie CRISPR. Die CRISPR-Technologie verbessert sich, aber die DNA-Bearbeitung kann unerwünschte Mutationen in anderen Teilen des Genoms verursachen – „Off-Target-Effekte“ –, die neue Probleme schaffen könnten.

Das hochpräzise neue CRISPR-Tool könnte eine Vielzahl genetischer Krankheiten bekämpfen

Rosenthal erwartet zudem, dass sich die RNA-Editierung bei Krankheiten ohne genetischen Ursprung als nützlich erweisen wird. Derzeit bearbeitet er mit ADARs die mRNA für ein Gen, das für den Natriumkanal Nav1.7 kodiert, der die Übertragung von Schmerzsignalen an das Gehirn steuert. Eine dauerhafte Veränderung des Nav1.7-Gens durch DNA-Editierung könnte die Fähigkeit, Schmerzen zu empfinden, beseitigen und andere notwendige Funktionen des Proteins im Nervensystem stören, aber eine Reduzierung durch RNA-Editierung in ausgewählten Geweben für eine begrenzte Zeit könnte helfen, dies zu lindern Schmerzen ohne das mit herkömmlichen Schmerzmitteln verbundene Abhängigkeits- oder Suchtrisiko.

In ähnlicher Weise könnte die RNA-Bearbeitung es Forschern ermöglichen, genetische Varianten nachzuahmen, die einen gesundheitlichen Vorteil bieten. Zum Beispiel Menschen mit bestimmten Mutationen im Gen PCSK9, die den Cholesterinspiegel im Blutkreislauf reguliert, neigen dazu, einen niedrigeren Cholesterinspiegel zu haben und modifizieren PCSK9 mRNA könnte einen ähnlichen Vorteil bieten, ohne die anderen Funktionen des Proteins dauerhaft zu stören. Die Immunologin Nina Papavasiliou vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg sagt, dass RNA-Editing zur Bekämpfung von Tumoren eingesetzt werden könnte. Einige Krebsarten entführen wichtige Zellsignalwege, wie zum Beispiel solche, die am Zelltod oder an der Zellproliferation beteiligt sind. Wenn RNA-Editoren eingezogen werden könnten, um wichtige Signalmoleküle vorübergehend auszuschalten, sagt sie, „könnten wir den Tumor sterben sehen“. Dann könnte der Patient die Therapie abbrechen, damit der Pfad seine normalen Funktionen wieder aufnehmen kann.

Als Behandlung könnte die RNA-Editierung weniger wahrscheinlich eine potenziell gefährliche Immunreaktion auslösen als CRISPR-basierte Ansätze. Im Gegensatz zum DNA-editierenden Enzym Cas9, das aus Bakterien stammt, sind ADARs menschliche Proteine, die keinen Angriff des Immunsystems auslösen. „Man braucht wirklich keine schweren Maschinen, um auf RNA zu zielen“, sagt Prashant Mali, ein Bioingenieur an der University of California in San Diego.

In einem im letzten Jahr veröffentlichten Artikel 6 injizierten Mali und seine Kollegen Leit-RNAs in Mäuse, die mit einer genetischen Mutation geboren wurden, die Muskeldystrophie verursacht. Die Leit-RNAs wurden entwickelt, um die Produktion eines fehlenden Proteins namens Dystrophin auszulösen. Obwohl das System nur eine kleine Menge der für Dystrophin kodierenden RNA bearbeitete, stellte es das Protein im Muskelgewebe der Tiere auf etwa 5% seines normalen Niveaus wieder her, eine Menge, die ein therapeutisches Potenzial gezeigt hat.

Illustration von Joanna Gębal

Bei anderen Krankheiten, die auf ein fehlendes oder dysfunktionales Protein zurückzuführen sind, wie z Karosserie. Die RNA-Editierung könnte eine bessere Leistung erbringen als Formen der Gentherapie, bei der ein neues Gen injiziert wird. Mali und andere sagen, dass die Steuerung nativer ADARs, die auf der zelleigenen mRNA operieren, eine natürlichere Reaktion bieten könnte als die Einführung eines externen, manipulierten Gens.

Aber auch für Laboranwendungen ist die RNA-Editing-Technologie alles andere als perfekt. „Es ist noch am Anfang“, sagt Bass. "Es gibt viele Fragen." Da ADARs viel weniger effizient sind als CRISPR, könnten sie für die Herstellung genetisch veränderter Pflanzen und Tiere weniger nützlich sein. „Als Forschungsinstrument ist es sehr einschränkend“, sagt Jin Billy Li, Genetiker an der Stanford University in Kalifornien.

Ein weiterer großer Nachteil ist, dass ADARs nur wenige Arten von Veränderungen an RNA vornehmen können. CRISPR-Systeme fungieren als Scheren, indem sie DNA an einer bestimmten Stelle schneiden und eine neue Sequenz entfernen oder einfügen. ADARs sind eher eine Überschreibfunktion, die Buchstaben chemisch ändert, ohne das „Rückgrat“ des RNA-Moleküls zu brechen.

Obwohl dieser Prozess weniger wahrscheinlich unbeabsichtigte Mutationen verursacht, beschränkt er die Enzyme darauf, spezifische Veränderungen vorzunehmen – Adenosin zu Inosin im Fall von ADARs und Cytosin zu Uridin durch eine Reihe von Enzymen, die APOBECs genannt werden (siehe „Die RNA-Korrekturen“). Es gibt noch ein paar andere Möglichkeiten. Traubenpflanzen können zum Beispiel Cytidine in Uridine umwandeln, und einige Tumore können Guanosine in Adenosine umwandeln. „Die Biodiversität gibt uns unzählige Antworten auf diese Dinge“, sagt Rosenthal. "Ich denke, auf der ganzen Linie werden uns Dinge wie der Tintenfisch viel beibringen." Aber er sagt, dass das Feld zu wenig erforscht ist – Forscher verstehen den Prozess, der diese Bearbeitung antreibt, nicht. Und es bleibt abzuwarten, ob zum Beispiel ein pflanzliches Enzym in menschlichen Zellen funktionieren könnte.

Wissenschaftler suchen bereits nach Wegen, um neue Enzyme zu entwickeln, die die Fähigkeiten zur RNA-Bearbeitung erweitern könnten. „Es ist ein ziemlicher Prozess, bei dem man nicht weiß, was man finden wird“, sagt Omar Abudayyeh, ein Bioingenieur am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge. In Zusammenarbeit mit Feng Zhang, einem CRISPR-Pionier am MIT, verknüpften Abudayyeh und seine Kollegen ein ADAR-Enzym mit Cas13 7 . Cas13, ein bakterielles Enzym, das dem CRISPR-assoziierten Protein Cas9 ähnelt, schneidet RNA anstelle von DNA. Die Forscher veränderten die Sequenz des ADAR, bis es Cytidine in Uridine umwandeln konnte. Anschließend nutzten sie das neue System in menschlichen Zellen, um Basen in mRNAs zu ändern, die von mehreren Genen kodiert werden, darunter APOE. Eine natürlich vorkommende genetische Variante dieses Gens wird mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht, und ihre Bearbeitung könnte die Variante in die harmlose Form bringen.

Abudayyeh und sein MIT-Mitarbeiter, der Bioingenieur Jonathan Gootenberg, räumen ein, dass eine Veränderung des ADAR-Proteins dazu führen könnte, dass das Immunsystem es nicht mehr als natürliches menschliches Protein erkennt und Zellen angreift, die es enthalten. Aber sie sagen, dass, weil diese Bearbeitungen klein sind, dieses Risiko neben bekannten Bedenken hinsichtlich eines Angriffs des Immunsystems auf Cas13 oder des Virus, das verwendet wird, um die Bearbeitungswerkzeuge in die Zellen zu bringen, verblasst.

Forscher sehen in einem natürlichen Prozess namens Pseudouridylierung vielversprechend, bei dem eine Reihe von Protein- und RNA-Enzymen die Struktur von Uridinen in der mRNA chemisch verändern. Im Gegensatz zu ADAR-Modifikationen ändert Pseudouridylierung die Sequenz der mRNA oder des Proteins nicht. Stattdessen stabilisiert der Prozess aus nicht ganz klaren Gründen das RNA-Molekül und veranlasst die Translationsmaschinerie, Signale zu ignorieren, die sie anweisen, die Proteinproduktion einzustellen.

Die Fähigkeit, diese molekularen roten Lichter in grüne Lichter zu verwandeln, könnte mächtig sein. Yi-Tao Yu, Biochemiker an der University of Rochester in New York, sagt, dass Hunderte von genetischen Krankheiten durch DNA-Mutationen verursacht werden, die falsche Stoppsignale in mRNAs erzeugen, was zu einem verkürzten Protein führt, das im Körper nicht normal funktioniert. „Die Liste ist sehr lang“, sagt Yu und umfasst Mukoviszidose, die Augenkrankheit Hurler-Syndrom und zahlreiche Krebsarten.

Trotz seines frühen Stadiums sind Forscher – und Biotech-Investoren – vom breiten Potenzial der RNA-Editierung begeistert. „Ich habe mich damit beschäftigt, bevor es cool wurde“, sagt Papavasiliou, der versucht, herauszufinden, wo natürliche ADARs im Körper wirken. „Das war viele Jahre ein Stau, und plötzlich taucht alle zwei Wochen eine Firma auf.“

Zahlreiche Start-ups und etablierte DNA-Editing-Firmen haben angekündigt, in die RNA einzusteigen. Dazu gehört Beam Therapeutics in Boston, Massachusetts, das von Zhang und Liu mitbegründet wurde und CRISPR-DNA-Editing als Therapie für mehrere Blutkrankheiten entwickelt. Locana mit Sitz in San Diego verfolgt auch die CRISPR-basierte RNA-Bearbeitung, von der es hofft, dass sie Krankheiten wie Motoneuron-Krankheit und Huntington-Krankheit behandeln könnte.

CRISPR-Babys: Wann wird die Welt bereit sein?

Die Herausforderung für die Industrie besteht darin, den besten Weg zu finden, um die Leit-RNAs in die Zelle zu bringen, ohne eine Immunreaktion auszulösen oder die Zelle abbauen zu lassen. Beal sagt, dass dies beinhalten könnte, strategische chemische Modifikationen an den konstruierten RNAs vorzunehmen, die sie stabilisieren, oder sie in ein Nanopartikel oder Virus einzubetten, das sich in Zellen einschleichen kann.

Und obwohl sich ADARs bereits in menschlichen Zellen befinden, stellt der menschliche Körper in den meisten Geweben nur geringe Mengen davon her, was bedeutet, dass jede Therapie möglicherweise ADARs oder andere Enzyme hinzufügen muss, um die Bearbeitungsfähigkeit der Zellen zu steigern. Das Verpacken von Viren mit den Genen, die alle für die RNA-Editierung erforderlichen Maschinen kodieren, ist möglicherweise nicht effizient. Viele hoffen, dass es nicht nötig sein wird.

Plateburg hofft, RNAs hinzuzufügen und verlässt sich auf die natürlich vorkommenden ADARs, um die Beschriftung von mRNAs zu korrigieren, die zu Netzhauterkrankungen beitragen. „Wir nutzen das uns von der Natur gegebene System und machen es nutzbar“, sagt er.

Forscher, darunter Stafforst, entwickeln RNAs mit chemischen Modifikationen, die ADARs in der Zelle an die Bearbeitungsstelle locken. Einige Forscher befürchten jedoch, dass die Einziehung der natürlichen ADARs zur Bearbeitung spezifischer mRNAs sie von ihren normalen Aufgaben abbringen und andere Gesundheitsprobleme verursachen könnte. Eine Veränderung der Genexpression in einem Teil des Körpers könnte andere Teile auf unvorhergesehene Weise beeinflussen. In Malis Muskeldystrophie-Studie zum Beispiel entwickelten Mäuse aus unbekannten Gründen Leberprobleme. „Es ist noch ein Werkzeug in der Entwicklung“, sagt er.

„ADAR wurde entwickelt, um es dem Körper zu ermöglichen, Basen sehr gezielt zu modifizieren“, sagt Nessan Bermingham, CEO und Mitbegründer von Rosenthal und anderen des Biotechnologieunternehmens Korro Bio in Cambridge, Massachusetts. Bermingham ist optimistisch, was die Aussichten der RNA-Editierung angeht, aber vorsichtig, um der Biologie nicht voraus zu sein. „Wir haben viel zu tun, während wir beginnen, diese Techniken auszureifen“, sagt er. "Wir lassen nichts vom Tisch, aber wir müssen gewisse Einschränkungen anerkennen."

Natur 578, 24-27 (2020)


Schrott oder unentdeckt?

Ein Protein herzustellen ist nicht so einfach wie einem Rezept aus einem Kochbuch zu folgen. Proteine ​​werden gebildet, wenn die DNA einen Prozess durchläuft, der als Transkription bezeichnet wird. Dies ist erforderlich, da die Enzyme, die Proteine ​​herstellen, DNA lesen können. Die in der DNA kodierten Informationen werden auf ein neues Molekül namens Messenger-RNA (mRNA) kopiert. Wie die DNA hat auch die mRNA 4 Nukleotidbasen, jedoch wird das Thymin (T) durch Uracil (U) ersetzt. Ein weiterer Unterschied besteht darin, dass mRNA ein einzelsträngiges Molekül ist.

DNA und RNA (Bildnachweis: ShadeDesign/Shutterstock)

Während der Transkription wird mRNA zerhackt und wieder zusammengefügt. Dies wird als RNA-Spleißen bezeichnet. Dies geschieht, weil Abschnitte des Gens „Protein Sinn machen” diese werden Introns genannt. Beim RNA-Spleißen werden diese Bits ausgeschnitten und verworfen. Man könnte sagen, dass diese Stücke in der Transkription verloren gehen!

Mechanismus des mRNA-Spleißens (Foto: Udayadaithya M V)/Shutterstock)

Diese verworfenen nicht-kodierenden Segmente verwirrten Wissenschaftler jahrzehntelang. Introns waren verstümmelter Unsinn zwischen den Genen. Da es keinen offensichtlichen Zweck hatte, hielten viele Wissenschaftler es für wertlos. 1972 prägte Susumu Ohno, ein Genetiker, den Begriff &lsquojunk DNA&rsquo, um diesen DNA-Abfall eingängig zu erklären. Manchmal wurde sie auch "selbstsüchtige DNA" genannt, da sie nur für sich selbst zu existieren schien, ohne etwas zum Überleben des Organismus beizutragen.

Das zentrale Dogma der Genexpression (Foto: udaix/Shutterstock)

Mehrere Wissenschaftler waren jedoch der Meinung, dass diese großen DNA-Stücke nicht so vorschnell als „less&rdquo bezeichnet werden sollten. Wenn Sie diesen Artikel lesen und nur zehn Wörter der englischen Sprache kennen, würden Sie dann denken, dass alles in diesem Artikel außer diesen zehn Wörtern Unsinn ist? Ebenso glaubten die Wissenschaftler, dass die Funktion dieser sogenannten &lsquojunk&rsquo-DNA einfach noch zu entdecken sei.


Warum haben wir immer noch mitochondriale DNA?

Das Mitochondrium ist nicht das Bakterium, das es in seiner Blütezeit, sagen wir vor zwei Milliarden Jahren, war. Seit sie von unserem gemeinsamen einzelligen Vorfahren verzehrt wurde, hat die "Energiekraftwerk"-Organelle die meisten ihrer über 2.000 Gene verloren, wahrscheinlich an den Zellkern. Es gibt noch eine Handvoll übrig – je nach Organismus – aber die Frage ist warum. Eine Erklärung, sagt ein Mathematiker und Biologe, der den Genverlust in Mitochondrien im Laufe der Evolution analysiert hat, ist, dass mitochondriale DNA zu wichtig ist, um sie im Kern zu kodieren, und sich daher entwickelt hat, um der schädlichen Umgebung im Mitochondrium zu widerstehen. Ihre Studie erscheint am 18. Februar in Zellsysteme.

„Es ist nicht so, dass die ‚verlorenen‘ Gene in vielen Fällen nicht mehr existieren, sondern dass der Zellkern die Proteine ​​produziert und die Proteine ​​​​in die Mitochondrien gelangen, aber warum sich die Mühe machen, etwas in den Mitochondrien zu haben, wenn man alles im Zellkern haben könnte?“ sagt Co-Autor Ben Williams, Postdoc am Whitehead Institute for Biomedical Research. "Es ist, als würde man sagen, dass Sie eine Zentralbibliothek mit all Ihren Büchern haben, aber wir werden 10 davon außerhalb des Standorts in einem undichten Schuppen aufbewahren."

Trotz unserer langjährigen Beziehung zu den Mitochondrien ist vieles darüber, wie unsere Zellen und diese kommensalen Organellen zusammenarbeiten, immer noch mysteriös und umstritten. Wir wissen, dass der Erwerb von Mitochondrien möglicherweise eines der wichtigsten evolutionären Ereignisse in der Geschichte ausgelöst hat, indem er dem gemeinsamen Vorfahren der Eukaryoten (unserem Reich des Lebens) die Energie gab, mehrzellig zu werden. Und wir wissen, dass jede unserer Zellen Dutzende oder Hunderte von Mitochondrien besitzen kann, die für die Energieversorgung von unseren Muskeln bis hin zu unserem Gehirn unerlässlich sind. Merkwürdig ist jedoch, dass die Mitochondrien in fast allen vielzelligen Organismen durch das Festhalten an einigen lebenswichtigen Genen unabhängig geblieben sind – obwohl es für die Zelle möglicherweise sicherer ist, diese Gene im Zellkern zu speichern.

Um herauszufinden, was die wenigen Gene in Mitochondrien so wichtig macht, haben Williams und Hauptautor Iain Johnston, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter an der University of Birmingham, alle Daten, die über mitochondriale Gene generiert wurden, in einen Computer geworfen. Nach ein paar Wochen warf der Computer mit dem von Johnston entwickelten Algorithmus eine Zeitleiste für den mitochondrialen Genverlust im Laufe der Evolutionsgeschichte zurück.

„Die Hypothesen, die den möglichen Gründen dafür zugrunde liegen, dass Mitochondrien ihre eigenen Gene behalten, werden seit Jahrzehnten diskutiert, und dies ist der erste datengestützte Ansatz, um diese Frage zu beantworten“, sagt Johnston. "Dies wird durch die Tatsache erleichtert, dass Tausende von mitochondrialen Genomen aus einer Vielzahl von Taxa verfügbar sind, so dass wir jetzt die Daten nutzen und sie für sich selbst sprechen lassen können."

Die Analyse ergab, dass die Gene, die in den Mitochondrien zurückgehalten werden, mit dem Aufbau der inneren Struktur der Organelle zusammenhängen, ansonsten Gefahr laufen, von der Zelle verlegt zu werden, und die DNA in diesen Genen verwendet ein sehr altes Muster, das es der mitochondrialen DNA ermöglicht, stark zu werden zusammenkleben und widerstehen, auseinander zu brechen. Williams und Johnston glauben, dass dieses Design, das normalerweise nicht in unserer eigenen DNA zu finden ist, wahrscheinlich das Auseinanderbrechen der mitochondrialen Gene während der mitochondrialen Energieproduktion verhindert.

Wenn in den Mitochondrien Energie in Form von ATP produziert wird, werden freie Radikale emittiert – die gleichen freien Radikale, die ein übliches Nebenprodukt von Strahlung sind. Im Wesentlichen geht die von den Mitochondrien produzierte Kraft mit einer gewissen Zerstörung einher, und es könnte sein, dass die Mitochondrien in der Lage sind, diesem Schaden standzuhalten. "Man braucht Spezialisten, die in dieser lächerlich extremen Umgebung arbeiten können, weil der Kern nicht unbedingt optimal passt", sagt Williams.

Die Forscher beobachteten auch, dass der mitochondriale Genverlust, der im gesamten Reich der Eukaryoten stattfindet, dem gleichen Muster folgt. Dies ist eine Lektion, dass die Evolution viele Male dem gleichen Weg folgen kann und es nicht immer dieser völlig zufällige Prozess ist. In der zellulären Umgebung wurde die Entwicklung des mitochondrialen Genverlusts zwischen verschiedenen Organismen nahezu vorhersehbar. „Wenn wir Daten über das, was die Evolution in der Vergangenheit getan hat, nutzen und vorhersagende Aussagen darüber treffen können, wohin sie als nächstes gehen wird, sind die Möglichkeiten zur Erforschung der synthetischen Biologie und Krankheiten enorm“, sagt Johnston.

Mit ihrem Algorithmus will das Duo als nächstes die Gründe für Chloroplasten untersuchen und herausfinden, wo mitochondriale Erkrankungen, die oft ziemlich verheerend sind, in dieses Gesamtbild passen. Obwohl diese Studie nicht die Tür schließt, warum wir immer noch mitochondriale DNA haben, sagen die Autoren, dass sie einen Mittelweg für viele verschiedene Argumente in der Debatte findet.

Zellsysteme, Johnston und Williams: "Evolutionäre Inferenz über Eukaryoten identifiziert mehrere Belastungen, die die mtDNA-Genretention begünstigen" http://dx. doi. org/ 10. 1016/ j. cels. 2016. 01. 013

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Wer sind die Marktführer in diesem Bereich? Was machen sie?

Die Wissenschaftler an der Spitze der DNA-Computerrevolution sind in der Tat eine brillante Sorte. Begonnen hat alles von einem Professor für Informatik an der USC namens Leonard M. Adleman, der rekombinante DNA einsetzte, um ein einfaches Hamilton-Pfadproblem zu lösen, das als NP-vollständig klassifiziert wird. Sein Artikel in der Ausgabe vom November '94 des Science-Magazins, Molecular Computations of Solutions to Combinatorial Problems, löste die aktuelle Welle des Interesses an der molekularen Berechnung aus. Das Hamiltonsche Pfadproblem ist im großen Maßstab praktisch unlösbar durch konventionelle Computersysteme (es ist theoretisch möglich, würde aber eine äußerst lange Zeit).

Seine Arbeit wurde unter anderem von Dr. Donald Beaver aufgegriffen, der den Ansatz analysierte und in einer leicht zugänglichen Webseite organisierte, die eine prägnante kommentierte Bibliographie enthält. Ein wichtiger Beitrag zu dieser Seite ist die Forschungsgruppe von Dr. Richard Lipton, Dan Boneh und Christopher Dunworth – einem Professor für Informatik und zwei Doktoranden an der Princeton University. Sie verwenden derzeit einen DNA-Computer, um den Datenverschlüsselungsstandard (DES) der Regierung zu brechen, wie im Artikel Breaking DES Using a Molecular Computer beschrieben.


23.2: Genregulation: Eukaryoten

Wie bereits erwähnt, dreht sich bei der Regulierung alles um die Entscheidungsfindung. Genregulation als allgemeines Thema bezieht sich auf Entscheidungen über die funktionelle Expression von genetischem Material. Unabhängig davon, ob das Endprodukt eine RNA-Spezies oder ein Protein ist, erfordert die Herstellung des exprimierten Endprodukts mehrere Schritte. Wir haben einige Zeit damit verbracht, einige dieser Schritte (d. h. Transkription und Translation) und einige der Mechanismen zu diskutieren, die die Natur verwendet, um zelluläre und Umweltinformationen zu erfassen, um die Initiation der Transkription zu regulieren.

Als wir das Konzept der starken und schwachen Promotoren diskutierten, führten wir die Idee ein, dass die Regulierung der Menge (Anzahl der Moleküle) des Transkripts, das von einem Promotor in einer bestimmten Zeiteinheit produziert wird, auch für die Funktion wichtig sein könnte. Dies sollte nicht völlig überraschend sein. Für ein proteincodierendes Gen gilt: Je mehr Transkripte produziert werden, desto größer ist das Potenzial, mehr Protein herzustellen. Dies kann in Fällen wichtig sein, in denen die Herstellung einer großen Menge eines bestimmten Enzyms der Schlüssel zum Überleben ist. Im Gegensatz dazu wird in anderen Fällen nur wenig Protein benötigt und zu viel zu produzieren wäre eine Verschwendung von zellulären Ressourcen. In diesem Fall könnten niedrige Transkriptionsniveaus bevorzugt werden. Promotoren mit unterschiedlichen Stärken können diesen unterschiedlichen Bedürfnissen gerecht werden. In Bezug auf die Transkriptnummer haben wir auch kurz erwähnt, dass die Synthese nicht der einzige Weg ist, die Häufigkeit zu regulieren. Auch Abbauprozesse sind zu beachten.

In diesem Abschnitt ergänzen wir diese Themen, indem wir uns auf eukaryotische Regulationsprozesse konzentrieren. Konkret untersuchen wir – und manchmal erneut – einige der mehreren Schritte, die erforderlich sind, um genetisches Material in eukaryontischen Organismen im Rahmen der Regulierung zu exprimieren. Wir möchten, dass Sie nicht nur über die Prozesse nachdenken, sondern auch erkennen, dass jeder Schritt im Expressionsprozess auch eine Gelegenheit ist, nicht nur die Häufigkeit eines Transkripts oder Proteins, sondern auch seinen funktionellen Zustand, seine Form (oder Variante) zu verfeinern. und/oder Stabilität. Jeder dieser zusätzlichen Faktoren kann auch von entscheidender Bedeutung sein, um die Fülle an bedingt spezifischen Funktionsvarianten zu beeinflussen.

Strukturelle Unterschiede zwischen bakteriellen und eukaryontischen Zellen beeinflussen die Genregulation

Das entscheidende Kennzeichen der eukaryontischen Zelle ist der Zellkern, eine Doppelmembran, die das Erbmaterial der Zelle umschließt. Um die DNA des Organismus effizient in den engen Raum des Zellkerns einzupassen, wird die DNA zunächst verpackt und nach Proteinen in einer Struktur namens Chromatin organisiert. Diese Verpackung des Kernmaterials erschwert den Zugang zu bestimmten Teilen des Chromatins. Tatsächlich sind einige Elemente der DNA so dicht gepackt, dass die Transkriptionsmaschinerie nicht auf regulatorische Stellen wie Promotoren zugreifen kann. Dies bedeutet, dass einer der ersten Orte der Transkriptionsregulation in Eukaryoten der Kontrollzugang zur DNA selbst sein muss. Chromatinproteine ​​können einer enzymatischen Modifikation unterliegen, die beeinflussen kann, ob sie fest (begrenzter transkriptionaler Zugang) oder lockerer (größerer transkriptionaler Zugang) an ein DNA-Segment binden . Dieser Veränderungsprozess – welche Richtung auch immer zuerst betrachtet wird – ist reversibel. Daher kann DNA dynamisch sequestriert und verfügbar gemacht werden, wenn die "Zeit reif ist".

Die Regulation der Genexpression in Eukaryoten beinhaltet auch einige der gleichen zusätzlichen grundlegenden Mechanismen, die im Modul zur bakteriellen Regulation diskutiert wurden (dh die Verwendung von starken oder schwachen Promotoren, Transkriptionsfaktoren, Terminatoren usw.), aber die tatsächliche Anzahl der beteiligten Proteine ​​ist typischerweise viel bei Eukaryoten größer als bei Bakterien oder Archaeen.

Die posttranskriptionelle enzymatische Verarbeitung von RNA im Zellkern und der Export der reifen mRNA in das Zytosol sind zwei weitere Unterschiede zwischen bakterieller und eukaryotischer Genregulation. Auf diese Regulierungsebene gehen wir im Folgenden genauer ein.

Darstellung einiger wichtiger Unterschiede zwischen den Prozessen der bakteriellen und eukaryotischen Genexpression. Beachten Sie in diesem Fall das Vorhandensein von Histon und Histon-Modifikatoren, das Spleißen von prä-mRNA und den Export der reifen RNA aus dem Zellkern als wichtige Unterscheidungsmerkmale zwischen den bakteriellen und eukaryotischen Systemen.
Namensnennung: Marc T. Facciotti (eigene Arbeit)

DNA-Packung und epigenetische Marker

Die DNA in eukaryotischen Zellen wird präzise gewickelt, gefaltet und zu Chromosomen verdichtet, damit sie in den Zellkern passt. Es ist auch so organisiert, dass bestimmte Abschnitte der Chromosomen bei Bedarf von der Zelle leicht zugänglich sind. Bereiche der Chromosomen, die stärker kompaktiert sind, werden für Proteine ​​schwieriger zu binden sein und führen daher zu einer verringerten Genexpression von Genen, die in diesen Bereichen kodiert werden. Regionen des Genoms, die lose kompaktiert sind, werden für Proteine ​​leichter zugänglich sein, wodurch die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass das Gen transkribiert wird. Hier wird diskutiert, wie Zellen die Dichte der DNA-Kompaktierung regulieren.

DNA-Verpackung

Die erste Ebene der Organisation oder Verpackung ist das Wickeln von DNA-Strängen um Proteine. Histone verpacken und ordnen DNA in Struktureinheiten namens , die den Zugang von Proteinen zu bestimmten DNA-Regionen kontrollieren können. Unter dem Elektronenmikroskop sieht diese Wicklung von DNA um Histonproteine ​​zu Nukleosomen aus wie kleine Perlen an einer Schnur. Diese Kügelchen (Nukleosomenkomplexe) können sich entlang der Schnur (DNA) bewegen, um zu ändern, welche Bereiche der DNA für die Transkriptionsmaschinerie zugänglich sind. Während sich Nukleosomen bewegen können, um die Chromosomenstruktur zu öffnen, um ein DNA-Segment freizulegen, tun sie dies auf sehr kontrollierte Weise.

DNA wird um Histonproteine ​​gefaltet, um (a) Nukleosomenkomplexe zu bilden. Diese Nukleosomen kontrollieren den Zugang von Proteinen zur darunterliegenden DNA. Bei Betrachtung durch ein Elektronenmikroskop (b) sehen die Nukleosomen wie Perlen an einer Schnur aus. (Credit &ldquomicrograph&rdquo: Änderung der Arbeit von Chris Woodcock)

Histon-Modifikation

Wie sich die Histonproteine ​​bewegen, hängt von chemischen Signalen ab, die sowohl auf den Histonproteinen als auch auf der DNA gefunden werden. Diese chemischen Signale sind chemische Markierungen, die Histonproteinen und der DNA hinzugefügt werden, die den Histonen mitteilen, ob eine chromosomale Region "offen" oder "geschlossen" sein sollte. Die folgende Abbildung zeigt Modifikationen an Histonproteinen und DNA. Diese Tags sind nicht permanent, können aber nach Bedarf hinzugefügt oder entfernt werden. Sie sind chemische Modifikationen (Phosphat-, Methyl- oder Acetylgruppen), die an bestimmte Aminosäuren in den Histonproteinen oder an die Nukleotide der DNA gebunden sind. Die Tags verändern nicht die DNA-Basensequenz, aber sie verändern, wie eng die DNA um die Histonproteine ​​gewunden ist.DNA ist ein negativ geladenes Molekül, daher ändern die Ladungsänderungen des Histons, wie fest das DNA-Molekül gewunden wird. Im unmodifizierten Zustand haben die Histonproteine ​​eine große positive Ladung, indem chemische Modifikationen wie Acetylgruppen hinzugefügt werden, die Ladung wird weniger positiv.

Nukleosomen können entlang der DNA gleiten. Wenn Nukleosomen eng beieinander liegen (oben), können Transkriptionsfaktoren nicht binden und die Genexpression wird ausgeschaltet. Wenn die Nukleosomen weit voneinander entfernt sind (unten), wird die DNA freigelegt. Transkriptionsfaktoren können binden, was die Genexpression ermöglicht. Modifikationen an den Histonen und der DNA beeinflussen den Nukleosomenabstand.

Warum haben Histonproteine ​​normalerweise viele positive Ladungen (Histone enthalten eine große Anzahl von Lysin-Aminosäuren). Würde die Entfernung der positiven Ladungen eine Verschärfung der Lockerung der Histon-DNA-Interaktion bewirken?

Sagen Sie den Zustand der Histone in Bereichen des Genoms voraus, die regelmäßig transkribiert werden. Wie unterscheiden sich diese von Bereichen, die keine hohen Transkriptionsraten aufweisen?

DNA-Modifikation

Auch das DNA-Molekül selbst kann modifiziert werden. Dies geschieht in ganz bestimmten Regionen, die als CpG-Inseln bezeichnet werden. Dies sind Abschnitte mit einer hohen Häufigkeit von Cytosin- und Guanindinukleotid-DNA-Paaren (CG), die häufig in den Promotorregionen von Genen gefunden werden. Wenn diese Konfiguration existiert, kann das Cytosin-Mitglied des Paares methyliert werden (eine Methylgruppe wird hinzugefügt). Diese Modifikation ändert, wie die DNA mit Proteinen interagiert, einschließlich der Histonproteine, die den Zugang zu der Region kontrollieren. Hochmethylierte (hypermethylierte) DNA-Regionen mit deacetylierten Histonen sind eng gewunden und transkriptionell inaktiv.

Epigenetische Veränderungen führen nicht zu dauerhaften Veränderungen der DNA-Sequenz. Epigenetische Veränderungen verändern die Chromatinstruktur (Protein-DNA-Komplex), um den Zugang zu Transkriptionsgenen zu ermöglichen oder zu verweigern. DNA-Modifikationen wie Methylierung an Cytosin-Nukleotiden können entweder Repressorproteine ​​rekrutieren, die den Zugang der RNA-Polymerase zur Transkription eines Gens blockieren, oder sie können dazu beitragen, die DNA zu komprimieren, um den gesamten Proteinzugang zu diesem Bereich des Genoms zu blockieren. Diese Veränderungen sind reversibel, Mutationen nicht, jedoch können auch epigenetische Veränderungen des Chromosoms vererbt werden.
Quelle: modifiziert von https://researcherblogski.wordpress. r/dudiwarsito/

Die Regulation der Genexpression durch Chromatin-Remodeling wird als epigenetische Regulation bezeichnet. Epigenetisch bedeutet „Genetik.&rdquo Die Veränderungen, die an den Histonproteinen und der DNA auftreten, verändern die Nukleotidsequenz nicht und sind nicht dauerhaft. Stattdessen sind diese Veränderungen vorübergehend (obwohl sie oft über mehrere Zellteilungsrunden hinweg bestehen bleiben und vererbt werden können) und verändern die chromosomale Struktur (offen oder geschlossen) nach Bedarf.

Sehen Sie sich dieses Video an, das beschreibt, wie die epigenetische Regulation die Genexpression steuert.

Eukaryotische Genstruktur und RNA-Prozessierung

Eukaryontische Genstruktur

Viele eukaryotische Gene, insbesondere diejenigen, die Proteinprodukte kodieren, werden im Genom kodiert. Das heißt, die kodierende Region wird in Stücke gebrochen, indem nicht kodierende Genelemente eingefügt werden. Die kodierenden Regionen werden als , die dazwischenliegenden nicht kodierenden Elemente bezeichnet. Die Abbildung unten zeigt ein generisches eukaryotisches Gen.

Die Teile eines typischen diskontinuierlichen eukaryotischen Gens. Namensnennung: Marc T. Facciotti (eigene Arbeit)

Teile eines generischen eukaryotischen Gens enthalten bekannte Elemente wie einen Promotor und einen Terminator. Zwischen diesen beiden Elementen wird die Region, die alle Elemente des Gens kodiert, die das Potenzial haben, translatiert zu werden (sie haben keine Stoppcodons), wie in bakteriellen Systemen, als offener Leserahmen (ORF) bezeichnet. Enhancer- und/oder Silencer-Elemente sind Bereiche der DNA, die dazu dienen, regulatorische Proteine ​​zu rekrutieren. Diese können relativ nah am Promotor liegen, wie in bakteriellen Systemen, oder Tausende von Nukleotiden entfernt. In vielen bakteriellen Transkripten sind auch 5'- und 3'-untranslatierte Regionen (UTRs) vorhanden. Diese Regionen des Gens kodieren Abschnitte des Transkripts, die, wie ihre Namen andeuten, nicht translatiert werden und 5' bzw. 3' zum ORF sitzen. Die UTRs kodieren typischerweise einige regulatorische Elemente, die für die Regulierung der Transkription oder Schritte der Genexpression, die posttranskriptionell erfolgen, entscheidend sind.

Die aus der Transkription dieser Gene resultierenden RNA-Spezies sind ebenfalls diskontinuierlich und müssen daher prozessiert werden, bevor sie den Kern verlassen, um translatiert oder als reife RNAs im Cytosol verwendet zu werden. In eukaryontischen Systemen umfasst dies RNA-Spleißen, 5'-Capping, 3'-End-Spaltung und Polyadenylierung. Diese Abfolge von Schritten ist ein komplexer molekularer Prozess, der innerhalb der geschlossenen Grenzen des Kerns ablaufen muss. Jeder dieser Schritte bietet die Möglichkeit, die Fülle der exportierten Transkripte und die funktionalen Formen, die diese Transkripte annehmen werden, zu regulieren. Dies wären zwar Themen für fortgeschrittene Kurse, aber überlegen Sie, wie Sie einige der folgenden Themen als Teilprobleme der Design Challenge der genetischen Regulation gestalten können. Beginnen Sie zumindest damit, den hoch orchestrierten molekularen Tanz zu schätzen, der stattfinden muss, um ein Gen zu exprimieren, und wie dies ein erstaunliches Stück evolutionärer Technik ist.

5' Kappen

Wie in bakteriellen Systemen müssen eukaryotische Systeme einen Präinitiationskomplex an und um die Promotorsequenz aufbauen, um die Transkription zu initiieren. Die Komplexe, die sich in Eukaryoten zusammensetzen, erfüllen viele der gleichen Funktionen wie die in bakteriellen Systemen, sind jedoch wesentlich komplexer und beinhalten viel mehr regulatorische Proteine. Diese zusätzliche Komplexität ermöglicht ein höheres Maß an Regulation und den Zusammenbau von Proteinen mit Funktionen, die überwiegend in eukaryontischen Systemen vorkommen. Eine dieser zusätzlichen Funktionen ist das "Capping" von entstehenden Transkripten.

In eukaryotischen Protein-kodierenden Genen wird die RNA, die zuerst produziert wird, als Prä-mRNA bezeichnet. Das Präfix "pre" bedeutet, dass dies nicht die vollständige reife mRNA ist, die translatiert wird, und dass sie zuerst eine gewisse Verarbeitung erfordert. Die als 5'-Capping bekannte Modifikation tritt auf, nachdem die prä-mRNA etwa 20-30 Nukleotide lang ist. An diesem Punkt erhält die Prä-RNA typischerweise ihre erste posttranskriptionelle Modifikation, eine 5'-Kappe. Das "Cap" ist eine chemische Modifikation - ein 7-Methylguanosin - dessen Addition an das 5'-Ende des Transkripts enzymatisch durch mehrere Enzyme katalysiert wird, die als Capping-Enzym-Komplex (CEC) bezeichnet werden 5'-Kappe. Die CEC bindet sehr früh in der Transkription an die RNA-Polymerase und führt eine Modifikation des 5'-Triphosphats durch, die anschließende Übertragung von at GTP zu diesem Zweck (Verbindung der beiden Nukleotide über eine einzigartige 5'-zu-5'-Verknüpfung), die Methylierung des neu übertragenen Guanins und in einigen Transkripten die zusätzlichen Modifikationen an den ersten paar Nukleotiden. Dieses 5'-Cap scheint zu funktionieren, indem es das entstehende Transkript vor Abbau schützt und wird schnell von RNA-Bindungsproteinen, die als Cap-Bindungskomplex (CBC) bekannt sind, gebunden. Es gibt einige Hinweise darauf, dass diese Modifikation und die daran gebundenen Proteine ​​eine Rolle beim Targeting des Transkripts für den Export aus dem Zellkern spielen. Der Schutz der naszierenden RNA vor Abbau ist nicht nur wichtig, um die in die Transkriptbildung investierte Energie zu sparen, sondern ist eindeutig an der Regulierung der Fülle an voll funktionsfähigem Transkript, das produziert wird, beteiligt. Darüber hinaus wird die Rolle der 5'-Kappe bei der Steuerung des Transkripts für den Export direkt dazu beitragen, nicht nur die erzeugte Transkriptmenge zu regulieren, sondern, vielleicht noch wichtiger, die Transkriptmenge, die in das Zytoplasma exportiert wird, das das Potenzial hat übersetzt werden.

Die Struktur einer typischen 7-Methylguanylat-Kappe. Namensnennung: Marc T. Facciotti (eigene Arbeit)

Transkript-Spleißen

Entstehende Transkripte müssen zu reifen RNAs verarbeitet werden, indem Exons verbunden und die dazwischenliegenden Introns entfernt werden. Dies wird durch einen Mehrkomponentenkomplex aus RNA und Proteinen erreicht, der als Spleißosom bezeichnet wird. Der Spleißosomenkomplex assembliert auf dem entstehenden Transkript und in vielen Fällen werden die Entscheidungen darüber getroffen, welche Introns zu einem reifen Transkript kombiniert werden sollen. Wie diese Entscheidungen getroffen werden, ist noch nicht vollständig verstanden, beinhaltet aber die Erkennung spezifischer DNA-Sequenzen an den Spleißstellen durch RNA- und Proteinspezies und mehrere katalytische Ereignisse. Es ist interessant festzustellen, dass der katalytische Teil des Spleißosoms eher aus RNA als aus Protein besteht. Denken Sie daran, dass das Ribosom ein weiteres Beispiel für einen RNA-Protein-Komplex ist, bei dem die RNA als primäre katalytische Komponente dient. Die Auswahl der herzustellenden Spleißvariante ist eine Form der Regulierung der Genexpression. In diesem Fall ermöglicht alternatives Spleißen der Zelle, anstatt nur die Häufigkeit eines Transkripts zu beeinflussen, Entscheidungen darüber zu treffen, welche Form des Transkripts hergestellt wird.

Die alternativen Spleißformen von Genen, die zu Proteinprodukten ähnlicher Struktur, aber unterschiedlicher Funktion führen, sind bekannt als . Die Bildung von Isoformen ist in eukaryontischen Systemen weit verbreitet und ist bekanntermaßen in verschiedenen Entwicklungsstadien mehrzelliger Organismen und bei der Definition der Funktionen verschiedener Zelltypen wichtig. Durch die Codierung mehrerer möglicher Genprodukte von einem einzelnen Gen, dessen Transkriptionsinitiation von einer einzigen Transkriptionsregulationsstelle codiert wird (indem die Entscheidung getroffen wird, welches Endprodukt posttranskriptionell produziert werden soll), entfällt die Notwendigkeit, unabhängige Kopien jedes Gens in zu erstellen und zu erhalten verschiedene Teile des Genoms und sich entwickelnde unabhängige regulatorische Stellen. Daher ist die Fähigkeit, mehrere Isoformen aus einer einzigen kodierenden Region zu bilden, evolutionär vorteilhaft, da sie eine gewisse Effizienz bei der DNA-Kodierung ermöglicht, die regulatorische Komplexität der Transkription minimiert und die Energiebelastung durch die Aufrechterhaltung von mehr DNA und deren Schutz vor Mutation verringern kann. Einige Beispiele für mögliche Ergebnisse des alternativen Spleißens können sein: die Generierung von Enzymvarianten mit unterschiedlicher Substrataffinität oder katalytischen Geschwindigkeiten Signalsequenzen, die Proteine ​​in verschiedene subzelluläre Kompartimente lenken, können völlig neue Funktionen verändert werden, indem Proteindomänen ausgetauscht werden . Dies sind nur einige Beispiele.

Ein weiteres interessantes mögliches Ergebnis des alternativen Spleißens ist die Einführung von Stoppcodons, die durch einen Mechanismus, der eine Translation zu erfordern scheint, zum gezielten Zerfall des Transkripts führen können. Dies bedeutet, dass neben der Kontrolle der Transkriptionsinitiation und des 5'-Cappings auch alternatives Spleißen als einer der regulatorischen Mechanismen angesehen werden kann, die die Transkripthäufigkeit beeinflussen können. Die Auswirkungen des alternativen Spleißens sind daher potenziell breit gefächert – vom vollständigen Funktionsverlust über neuartige und diversifizierte Funktionen bis hin zu regulatorischen Effekten.

Eine Abbildung, die einige der verschiedenen Arten des alternativen Spleißens darstellt und veranschaulicht, wie verschiedene Spleißvarianten zu verschiedenen Proteinformen führen können.
Namensnennung: Marc T. Facciotti (eigene Arbeit)

3'-Ende-Spaltung und Polyadenylierung

Eine letzte Modifikation wird an naszierenden Prä-mRNAs vorgenommen, bevor sie den Kern verlassen – die Spaltung des 3'-Endes und seine Polyadenylierung. Dieser zweistufige Prozess wird durch zwei verschiedene Enzyme (wie unten abgebildet) katalysiert und kann das 3'-Ende von Transkripten mit bis zu fast 200 Nukleotiden schmücken. Diese Modifikation erhöht die Stabilität des Transkripts. Im Allgemeinen hat das Transkript eine längere Lebensdauer, je mehr As im polyA-Tag enthalten ist. Der polyA-Tag scheint auch beim Export des Transkripts aus dem Zellkern eine Rolle zu spielen. Daher spielt der 3'-polyA-Tag eine Rolle bei der Genexpression, indem er die funktionelle Transkripthäufigkeit reguliert und wie viel aus dem Zellkern zur Translation exportiert wird.

Ein zweistufiges Verfahren ist an der Modifizierung der 3'-Enden von Transkripten vor dem Kernexport beteiligt. Dazu gehören das Schneiden von Transkripten direkt stromabwärts einer konservierten Sequenz (AAUAAA) und das Übertragen von Adenylatgruppen. Beide Prozesse werden enzymatisch katalysiert.
Namensnennung: Marc T. Facciotti (eigene Arbeit)

MicroRNAs

RNA-Stabilität und microRNAs

Neben den oben beschriebenen Modifikationen der Prä-RNA und den dazugehörigen Proteinen, die an die nascent und Transkripte binden, gibt es noch weitere Faktoren, die die Stabilität der RNA in der Zelle beeinflussen können. Ein Beispiel sind Elemente namens microRNAs. Die microRNAs oder miRNAs sind kurze RNA-Moleküle, die nur 21 und 24 Nukleotide lang sind. Die miRNAs werden im Zellkern als längere prä-miRNAs transkribiert. Diese Prä-miRNAs werden anschließend von einem Protein namens Dicer in reife miRNAs zerhackt. Diese reifen miRNAs erkennen eine spezifische Sequenz einer Ziel-RNA durch komplementäre Basenpaarung. miRNAs assoziieren jedoch auch mit einem Ribonukleoproteinkomplex, der als RNA-induzierter Silencing-Komplex (RISC) bezeichnet wird. RISC bindet eine Ziel-mRNA zusammen mit der miRNA, um die Ziel-mRNA abzubauen. Zusammen zerstören miRNAs und der RISC-Komplex das RNA-Molekül schnell. Erwartungsgemäß wird auch die Transkription von prä-miRNAs und ihre anschließende Verarbeitung streng reguliert.

Nuklearer Export

Nuklearer Export

Vollständig verarbeitete, reife Transkripte müssen durch den Zellkern exportiert werden. Es überrascht nicht, dass dieser Prozess die Koordination einer reifen RNA-Spezies, an die viele akzessorische Proteine ​​gebunden sind – von denen einige eng an den oben diskutierten Modifikationen beteiligt waren – und eines Proteinkomplexes, genannt . Der Transport durch den NPC ermöglicht den Fluss von Proteinen und RNA-Spezies in beide Richtungen und wird durch eine Reihe von Proteinen vermittelt. Mit diesem Verfahren kann der Transport verschiedener Transkripte selektiv reguliert werden, je nachdem, welche Proteine ​​mit dem jeweiligen Transkript assoziieren. Dies bedeutet, dass nicht alle Transkripte vom NPC gleich behandelt werden – je nach Modifikationszustand und den Proteinen, die mit einer bestimmten RNA-Spezies assoziiert sind, kann es entweder mehr oder weniger effizient durch die Kernmembran transportiert werden. Da die Geschwindigkeit der Bewegung durch die Pore die Menge an reifem Transkript beeinflusst, das zur Kontrolle des Translationsexports in das Zytosol exportiert wird, ist ein weiteres Beispiel für einen modulierbaren Schritt im Prozess der Genregulation. Darüber hinaus haben neuere Forschungen Interaktionen zwischen dem NPC und Transkriptionsfaktoren bei der Regulation der Transkriptionsinitiation impliziert, wahrscheinlich durch einen Mechanismus, bei dem sich die Transkriptionsfaktoren selbst an die Kernporen binden. Dieses letzte Beispiel zeigt, wie eng die Regulation der Genexpression über die zahlreichen Schritte dieses komplexen Prozesses hinweg miteinander verbunden ist.

Viele zusätzliche Details der oben beschriebenen Prozesse sind bis zu einem gewissen Detailgrad bekannt, aber es bleiben noch viele weitere Fragen zu beantworten. Für Bis2a genügt es, mit der Modellierung der Schritte zu beginnen, die bei der Produktion eines reifen Transkripts in eukaryontischen Organismen ablaufen. Wir haben ein Bild mit sehr breiten Strichen gemalt und versucht, eine Szene zu präsentieren, die widerspiegelt, was im Allgemeinen in allen Eukaryoten passiert. Zusätzlich zum Erlernen der wichtigsten Unterscheidungsmerkmale der eukaryotischen Genregulation möchten wir, dass die Bis2a-Studenten jeden dieser Schritte als eine Möglichkeit für die Natur betrachten, die Genexpression in irgendeiner Weise zu regulieren und in der Lage zu sein, zu erklären, wie Mängel oder Veränderungen auftreten in diesen Signalwegen - möglicherweise durch Mutation eingeführt - könnte die Genexpression beeinflussen.

Obwohl wir die Design Challenge oder Energy Story hier nicht explizit angesprochen haben, sind diese Formalismen gleichermaßen geeignet, Ihnen zu helfen, das Beschriebene zu verstehen. Wir empfehlen Ihnen, zu versuchen, eine Energiegeschichte für verschiedene Prozesse zu erstellen. Wir empfehlen Ihnen auch, die Rubrik Design Challenge zu verwenden, um die oben genannten Geschichten erneut zu untersuchen: Probleme identifizieren, die gelöst werden müssen, mögliche Lösungen und Erfolgskriterien hypothetisieren. Verwenden Sie diese Formalismen, um tiefer zu graben und neue Fragen zu stellen / neue Probleme oder Dinge zu identifizieren, die Sie über die Prozesse nicht wissen, ist das, was Experten tun. Es besteht die Möglichkeit, dass Sie durch diese vorgeschlagene Übung eine Forschungsrichtung identifizieren, die bereits jemand verfolgt hat (Sie werden sich dabei ziemlich schlau fühlen!). Alternativ können Sie eine brandneue Frage aufwerfen, an die noch niemand gedacht hat.

Kontrolle des Proteinreichtums

Nachdem eine mRNA in das Zytoplasma transportiert wurde, wird sie in Protein übersetzt. Die Kontrolle dieses Prozesses hängt weitgehend vom RNA-Molekül ab. Wie bereits erwähnt, hat die Stabilität der RNA einen großen Einfluss auf ihre Translation in ein Protein. Wenn sich die Stabilität ändert, ändert sich auch die Zeit, die für die Übersetzung zur Verfügung steht.

Der Initiationskomplex und die Übersetzungsrate

Wie die Transkription wird die Translation durch Proteinkomplexe aus Proteinen und Nukleinsäuren kontrolliert, die assoziieren müssen, um den Prozess zu initiieren. In der Translation wird einer der ersten Komplexe, der sich zusammensetzen muss, um den Prozess zu starten, als Initiationskomplex bezeichnet. Das erste Protein, das an die mRNA bindet und die Translation initiiert, wird als eukaryotischer Initiationsfaktor-2 (eIF-2) bezeichnet. Die Aktivität des eIF-2-Proteins wird durch mehrere Faktoren kontrolliert. Die erste ist, ob es an ein GTP-Molekül gebunden ist oder nicht. Wenn eIF-2 an GTP gebunden ist, wird davon ausgegangen, dass es in aktiver Form vorliegt. Das an GTP gebundene eIF-2-Protein kann an die kleine ribosomale 40S-Untereinheit binden. Wenn er gebunden ist, rekrutiert der eIF-2/40S-Ribosomenkomplex, der die zu translatierende mRNA mitbringt, auch die Methionin-Initiator-tRNA-Assoziationen. An diesem Punkt, wenn der Initiatorkomplex zusammengesetzt ist, wird das GTP zu GDP hydrolysiert, wodurch eine "inaktive Form von eIF-2" erzeugt wird, die zusammen mit dem anorganischen Phosphat aus dem Komplex freigesetzt wird. Dieser Schritt wiederum ermöglicht es der großen ribosomalen 60S-Untereinheit, sich zu binden und mit der Translation der RNA zu beginnen. Die Bindung von eIF-2 an die RNA wird weiter durch Proteinphosphorylierung kontrolliert. Wenn eIF-2 phosphoryliert wird, unterliegt es einer Konformationsänderung und kann nicht an GTP binden, wodurch die Bildung des Initiationskomplexes gehemmt wird – die Translation wird daher gehemmt (siehe Abbildung unten). Im dephosphorylierten Zustand kann eIF-2 GTP binden und den Zusammenbau des Translationsinitiationskomplexes wie oben beschrieben ermöglichen. Die Fähigkeit der Zelle, den Aufbau des Translationseinladungskomplexes über eine reversible chemische Modifikation (Phosphorylierung) zu einem regulatorischen Protein abzustimmen, ist ein weiteres Beispiel dafür, wie die Natur selbst diesen scheinbar einfachen Schritt zur Optimierung der Genexpression genutzt hat.

Bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Huntington wurde ein Anstieg der Phosphorylierungsspiegel von eIF-2 beobachtet. Welche Auswirkungen könnte das Ihrer Meinung nach auf die Proteinsynthese haben?

Chemische Modifikationen, Proteinaktivität und Langlebigkeit

Um nicht von Nukleinsäuren übertroffen zu werden, können Proteine ​​auch chemisch modifiziert werden, indem Gruppen wie Methyl-, Phosphat-, Acetyl- und Ubiquitingruppen hinzugefügt werden. Das Hinzufügen oder Entfernen dieser Gruppen von Proteinen kann deren Aktivität oder die Verweildauer in der Zelle regulieren. Manchmal können diese Modifikationen regulieren, wo sich ein Protein in der Zelle befindet - zum Beispiel im Zellkern, im Zytoplasma oder an der Plasmamembran.

Chemische Veränderungen können als Reaktion auf äußere Reize wie Stress, Nährstoffmangel, Hitze oder ultraviolettes Licht auftreten. Wenn diese Veränderungen an bestimmten Proteinen auftreten, können sie nicht nur die Funktion der Proteine ​​selbst regulieren, sondern auch die epigenetische Zugänglichkeit (bei Histonmodifikation), die Transkription (Transkriptionsfaktoren), die mRNA-Stabilität (RNA-bindende Proteine) oder die Translation (eIF .) verändern -2), wodurch verschiedene Teile des Prozesses der Genexpression rückgekoppelt und reguliert werden. Im Falle der Modifikation regulatorischer Proteine ​​kann dies ein effizienter Weg für die Zelle sein, die Spiegel spezifischer Proteine ​​​​als Reaktion auf die Umgebung durch Regulierung verschiedener Prozessschritte schnell zu ändern.

Die Hinzufügung einer Ubiquitingruppe hat eine weitere Funktion – sie markiert das Protein für den Abbau. Ubiquitin ist ein kleines Molekül, das wie ein Flag wirkt, das anzeigt, dass die markierten Proteine ​​auf eine Organelle namens Proteasom gerichtet werden sollten. Diese Organelle ist ein großer Multiproteinkomplex, der Proteine ​​in kleinere Stücke spaltet, die dann recycelt werden können. Die Ubiquitinierung (das Hinzufügen eines Ubiquitin-Tags) hilft daher, die Genexpression zu kontrollieren, indem die funktionelle Lebensdauer des Proteinprodukts verändert wird.

Proteine ​​mit Ubiquitin-Tags werden für den Abbau innerhalb des Proteasoms markiert.


Schlüsselkonzepte und Zusammenfassung

  • Der gesamte genetische Inhalt einer Zelle ist ihre Genom.
  • Gene Code für Proteine ​​oder stabile RNA-Moleküle, die jeweils eine bestimmte Funktion in der Zelle erfüllen.
  • Obwohl die Genotyp die eine Zelle besitzt, konstant bleibt, ist die Expression von Genen von den Umweltbedingungen abhängig.
  • EIN Phänotyp ist die beobachtbare Eigenschaft einer Zelle (oder eines Organismus) zu einem bestimmten Zeitpunkt und ergibt sich aus dem Komplement der derzeit verwendeten Gene.
  • Der Großteil des genetischen Materials ist organisiert in Chromosomen die die DNA enthalten, die die zellulären Aktivitäten kontrolliert.
  • Prokaryoten sind typischerweise haploid und haben normalerweise ein einzelnes kreisförmiges Chromosom, das im Nukleoid gefunden wird. Eukaryoten sind diploide DNA, die in mehrere lineare Chromosomen im Zellkern organisiert ist.
  • Supercoiling und DNA-Verpackung unter Verwendung von DNA-bindenden Proteinen ermöglichen, dass lange Moleküle in eine Zelle passen. Eukaryoten und Archaeen verwenden Histonproteine ​​und Bakterien verwenden verschiedene Proteine ​​mit ähnlicher Funktion.
  • Sowohl prokaryontische als auch eukaryontische Genome enthalten nichtkodierende DNA, deren Funktion nicht gut verstanden ist. Einige nichtkodierende DNA scheint an der Bildung kleiner nichtkodierender RNA-Moleküle beteiligt zu sein, die die Genexpression beeinflussen, einige scheinen eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der chromosomalen Struktur und bei der DNA-Verpackung zu spielen.
  • Extrachromosomale DNA in Eukaryoten umfasst die Chromosomen in Organellen prokaryotischen Ursprungs (Mitochondrien und Chloroplasten), die durch Endosymbiose entstanden sind. Einige Viren können sich auch extrachromosomal erhalten.
  • Extrachromosomale DNA in Prokaryoten wird üblicherweise als Plasmide die einige nicht essentielle Gene kodieren, die unter bestimmten Bedingungen hilfreich sein können. Plasmide können durch horizontalen Gentransfer durch eine Bakteriengemeinschaft verbreitet werden.
  • Virale Genome zeigen umfangreiche Variationen und können entweder aus RNA oder DNA bestehen und können entweder doppel- oder einzelsträngig sein.

Warum ist fast alles in der Natur symmetrisch?

Die evolutionäre Erklärung ist, dass es selten einen Vorteil hat, asymmetrisch zu sein. Wenn Ihr linkes Bein beispielsweise länger wäre als Ihr rechtes, würde Ihnen Mank ausgehen. Und es ist eine “natürliche” Ästhetik, dass wir symmetrische Gesichter schöner finden als asymmetrische. Schließlich kann eine Asymmetrie durch eine Verletzung oder Infektion in einem Teil des Gesichts verursacht werden. Menschen mit symmetrischen Gesichtern haben daher mehr Partnerwahl und bekommen daher mehr und/oder gesündere Kinder. Das gleiche gilt für viele andere Tiere.

Außerdem, wenn Symmetrie keine großen Nachteile hat, ist es die Vorgabe, weil es genetisch und embryonal billiger ist, einen symmetrischen Körper zu bauen . Daher würde ein asymmetrischer Körper ein größeres Genom erfordern, was eine höhere DNA-Produktion und eine größere Wahrscheinlichkeit, dass etwas schief geht, erfordert.

Wo Asymmetrie einen großen Vorteil hat, zum Beispiel beim Aufbau des Herzens und des Verdauungssystems, sind wir zwar asymmetrisch. Aber es muss einen guten Grund geben. Auch Maschinenbauer, Möbelbauer etc. wählen Symmetrie, wenn es keinen guten Grund gibt, dies nicht zu tun. Aus ungefähr den gleichen Gründen.

Das obige Argument ist jedoch nicht überzeugend, und wir müssen tiefer darüber nachdenken. Es gibt ein sehr interessantes Buch zu diesem Thema: Rechte Hand, linke Hand. Das Buch erklärt, warum es sehr schwierig ist, einen asymmetrischen Körper in der DNA zu beschreiben . Er beginnt mit diesem Gedankenexperiment:

Stellen Sie sich vor, Sie hätten Funkkontakt mit einer außerirdischen Zivilisation. Sie sprechen mit ihnen über Dinge, die Sie gemeinsam haben, wie Mathematik und Rohstoffe. Es gibt jedoch eine Spielregel: Sie dürfen sich nicht auf Dinge beziehen, die die Extraterrors auch sehen können, wie beispielsweise bestimmte Sternenbilder. Nur zum universellen Wissen.

Sie können den Extraterrors erklären, was Sie in “future” und “past” wissen.”Above” und “down” ist ebenfalls erfolgreich. Aber “links” und “right”? Sie können vielleicht erklären, was die Links-/Rechts-Dialektik bedeutet, aber Sie können “left” nicht von “right” unterscheiden. Sie könnten einen von ihnen auswählen, um “Glubs” und den anderen “zluchts” zu nennen, aber Sie können nicht erklären, um welchen der beiden Links es sich handelt. Wenn Sie den Außerirdischen einen Bauplan eines asymmetrischen Objekts schicken, haben Sie keine Garantie, dass sie es so bauen, wie Sie es sich vorstellen. Es kann gut sein, dass sie das Spiegelbild davon bauen.

Die Entwicklung eines Embryos hat das gleiche Problem. Eine symmetrische Gebärmutter kann asymmetrische Strukturen bilden, aber für jede Komponente besteht eine 50%ige Chance, ein Spiegelbild zu erhalten. Ein asymmetrischer Körper hat daher ein sehr hohes Risiko für Geburtsfehler.

Das Buch stellt dann die Frage: Wie kann es sein, dass wir immer noch asymmetrische Organe haben und tatsächlich keine 50/50-Chance besteht, Linkshänder zu sein oder ein rechtes Herz zu haben? Sehr früh in der Evolution gibt es & #8220ausgewählt” für D-Glukose anstelle von L-Glukose. Dies wird einen Einfluss auf die Richtung haben, in der die DNA läuft, und viele andere biochemische Strukturen. Auf einem anderen Planeten könnte es umgekehrt sein. Oder vielleicht nicht. Es gibt physikalisch Hinweise in den Partikeln, dass es einen feinen Unterschied zwischen links und rechts gibt. Ob dieser Unterschied zu subtil ist, um die evolutionäre “Wahl” zwischen Link und rechtsdrehenden Molekülen zu beeinflussen, ist nicht ganz klar. Zumindest, als das Buch geschrieben wurde.