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Gibt es einen bekannten oder quantifizierbaren Zusammenhang zwischen Capsaicin und seiner Wirkung auf den Stoffwechsel des Körpers?

Gibt es einen bekannten oder quantifizierbaren Zusammenhang zwischen Capsaicin und seiner Wirkung auf den Stoffwechsel des Körpers?


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Ich habe oft gehört, dass scharfe Speisen den Stoffwechsel beschleunigen können, nehme ich an, aufgrund des Capsaicins. Obwohl ich mir sicher bin, dass dies ein kleiner Effekt ist - ich bezweifle, dass der Verzehr von einem Pfund Jalapenos pro Tag mir beim Abnehmen helfen wird - hat die medizinische / Ernährungsgemeinschaft quantifiziert, wie verschiedene Capcaicin-Spiegel den Stoffwechsel des Körpers beeinflussen?


Capsaicin beeinflusst Ihren Stoffwechsel. Es beeinflusst Ihre Capsacin-Rezeptoren (wissenschaftlich TRPV1-Rezeptoren). Diese Rezeptoren starten den Kalziumeinstrom in verschiedene Gewebearten. In Endothelzellen ahmt es daher die Stressreaktion nach (McCarty et al. 2015). Zitat von McCarty et al.,

Klinisch hat sich gezeigt, dass die Einnahme von Capsaicin – oder seinem weniger stabilen, nicht scharfen Analogon Capsiat – die Stoffwechselrate bescheiden erhöht. Es wurde festgestellt, dass die optische Anwendung von Capsaicin über ein Pflaster bei Patienten mit Angina pectoris die Belastungszeit bis zur ischämischen Schwelle verlängert

Zu Ihrer Frage gibt es wissenschaftliche Studien, die darauf hindeuten, dass Capsaicin bei der Gewichtserhaltung hilft, indem Sie Begrenzung der Gewichtszunahme nach Gewichtsverlust. Darüber hinaus hat Capsaicin auch Potenzial bei der Behandlung von Fettleibigkeit gezeigt. Sie sollten jedoch daran denken, dass eine bestimmte Dosis erforderlich ist (Sie können die Details in den von mir zitierten Papieren überprüfen), um Ihr Gewicht zu halten. Nicht iss ein Pfund Jalapenos am Tag :P


Die Scoville-Skala wird vom Gesetzgeber verwendet, um die zulässigen Konzentrationen des von der Polizei verwendeten Pfeffersprays anzugeben.

Obwohl dies bei zu hohen Konzentrationen am wichtigsten ist, finden Sie weitere Studien, die diese Skala in Bezug auf die von Ihnen gesuchten Effekte verwenden (zum Beispiel: https://scholar.google.com.br/scholar?q=Scoville+scale+ Stoffwechsel).

Der zitierte Wikipedia-Artikel spricht von "Hitzegefühl", und tatsächlich schwitzen wir viel, wenn wir starke Paprika essen. Aber ich denke, dass es gesünder ist, die maximale Vielfalt an Lebensmitteln zu essen, als nach der "öffentlichen Meinung" der Jahreszeit die "besten Lebensmittel" zu suchen. Sie sollten sich Sorgen machen, gesünder zu leben und nicht nur Gewicht zu verlieren. Suchen Sie Ersteres und Sie werden Letzteres erreichen.


Das ist Ihr Gehirn auf Capsaicin

Wenn es um Essen geht, gibt es zwei Arten von Menschen auf dieser Welt: diejenigen, die ESSEN, UM ZU LEBEN, und diejenigen, die LEBEN, UM ZU ESSEN. Ich gehöre ohne Entschuldigung zur zweiten Gruppe. Ich bin durch und durch ein Feinschmecker! Wäre ich kein Wissenschaftler geworden, wäre ich Koch oder Bäcker geworden. Wenn ich einen schlechten Tag habe, kann mich Essen aufmuntern. Wenn ich einen schönen Tag habe, feiere ich Essen. Zu meinen Lieblingsspeisen gehörte im Allgemeinen alles, was gebraten wurde, aber in letzter Zeit habe ich ein Verlangen nach allem Scharfen entwickelt, insbesondere nach Paprika.

Vor ein paar Jahren habe ich mir geschworen, dass scharfes Essen nichts für mich ist! „Ich müsste wahnsinnig sein, um etwas so scharfes essen zu wollen, dass es mich zu Tränen rührt“, sagte ich meinem jetzigen Ehemann, der schon immer eine Affinität zu scharfen Speisen hatte. Unweigerlich brachte er mich dazu, ein scharfes Gericht zu probieren, das er bestellt hatte, und mein Leben änderte sich. Ich werde nicht lügen, dieser erste Geschmack war rau. Mein Mund und meine Lippen standen in Flammen!! Ich habe wahrscheinlich ein ganzes Glas kaltes Wasser getrunken, um irgendeine Art von Linderung von der Verbrennung zu bekommen. Mit jedem neuen Bissen scharfen Essens begann ich mich jedoch an das Gefühl zu gewöhnen und sehnte mich fast sogar danach. Bald aß ich ganze Gerichte mit scharfen Speisen alleine und begann langsam aber sicher nach Dingen zu suchen, die immer heißer wurden. Man könnte fast sagen, ich habe eine „Sucht“ nach scharfem Essen entwickelt, aber das wäre nicht ganz richtig. Obwohl Sie sich nach scharfen Speisen sehnen können, wird Ihr Körper keine Abhängigkeit davon entwickeln, wie Sie es von wirklich süchtig machenden Molekülen wie Koffein oder Nikotin tun würden. Es gibt jedoch einige sehr reale Chemie und Neurowissenschaften, die an diesem Verlangen nach scharfem Essen beteiligt sind.

Reden wir also über Lebensmittelwissenschaft! Das schmerzhafte Brennen, das mit dem Verzehr einer Chilischote verbunden ist, kommt von Verbindungen, die als Capsaicinoide bekannt sind, von denen das bekannteste Capsaicin ist. (NICHT AKTUELL: Capsaicinoide werden aus der Verbindung Vanillin gewonnen, die der Vanille ihren köstlichen Geschmack und Geruch verleiht.) Überraschenderweise ist ihre „Schärfe“ oder „Würze“ kein Geschmack, sondern eine Sensation. Mit Capsaicinoiden sind keine Geschmacksknospen verbunden.

Wenn sie die Zunge erreichen, interagieren Capsaicinoide mit einem speziellen Protein, das sich auf der Oberfläche von Nervenzellen befindet. Dieses Protein namens TRPV1 fungiert als Sensor für die Zelle und gibt ihr Informationen über die Außenwelt. Normalerweise wird TRPV1 durch physische Hitze wie ein Feuer über 43 °C eingeschaltet. Dieses Signal schaltet die Nervenzelle ein, damit sie andere Nervenzellen auslösen kann, die dem Gehirn die Nachricht übermitteln, dass es auf diese gefährliche Temperatur reagieren muss (stellen Sie sich vor, wie Ihre Neuronen Telefon spielen). Wenn Capsaicinoide mit TRPV1 interagieren, schalten sie auch das Protein ein und bewirken, dass das gleiche Signal an das Gehirn weitergeleitet wird, um zu glauben, dass es verbrannt wird, obwohl keine wirkliche Hitze vorhanden ist. Hinweis: TRPV1 ist tatsächlich an vielen Stellen des Körpers auf Nervenzellen vorhanden, so dass dieses Brennen auch an anderer Stelle wahrgenommen werden kann, weshalb Sie sich nach dem Umgang mit Chilischoten immer die Hände waschen sollten, insbesondere bevor Sie Ihre Augen berühren!

Jetzt, da wir wissen, warum Paprika scharf sind, fragen Sie sich vielleicht: "Warum genau sollte jemand dieses brennende Gefühl suchen?" Die Antwort auf diese Frage liegt in der Art und Weise, wie unser Gehirn verdrahtet ist. Capsaicinoide täuschen das Gehirn durch die Übertragung von Neurotransmittern vor, dass es verbrennt, was eine schmerzhafte Erfahrung ist. Denken Sie daran, als ich vorhin sagte, Ihre Neuronen spielen Telefon. Nun, wenn Ihr Körper Schmerzen irgendwo wie die Zunge spürt, muss diese Nachricht zum Gehirn gelangen. Die Nachricht wird von dem Ort, an dem sie ursprünglich erzeugt wurde, über ein Netzwerk von Neuronen an das Gehirn gesendet, indem sie über Neurotransmitter, die im Wesentlichen chemische Botschaften sind, miteinander sprechen. Eine solche von Capsaicinoiden erzeugte Botschaft ist Substanz P, die Schmerzsignale überträgt. Das Gehirn reagiert, indem es eine andere Art von Neurotransmittern freisetzt, die als Endorphine bekannt sind. Endorphine sind die natürliche Methode des Körpers, Schmerzen zu lindern, indem sie die Fähigkeit des Nervs blockieren, Schmerzsignale zu übertragen. Außerdem wird der Neurotransmitter Dopamin ausgeschüttet, der für ein Gefühl von Belohnung und Freude verantwortlich ist. Im Wesentlichen löst der Verzehr großer Mengen scharfer Speisen bei manchen Menschen ein Gefühl der Euphorie aus, ähnlich einem „Runner’s High“.

Wenn Sie also das nächste Mal einen kleinen Muntermacher brauchen, sollten Sie sich der Kraft der Chilischote hingeben und herausfinden, warum Chiliphile das Brennen lieben!


Einführung

Hydrotherapie ist die äußere oder innere Anwendung von Wasser in jeder Form (Wasser, Eis, Dampf) zur Gesundheitsförderung oder Behandlung verschiedener Krankheiten mit unterschiedlichen Temperaturen, Drücken, Dauer und Ort. Es ist eine der naturheilkundlichen Behandlungsmodalitäten, die in alten Kulturen wie Indien, Ägypten, China usw. weit verbreitet sind.[1] Obwohl viele Länder Wasser verwendet haben, um unterschiedliche physiologische/therapeutische Wirkungen auf verschiedene Teile des Systems zur Erhaltung der Gesundheit, Vorbeugung und Behandlung der Krankheiten zu erzielen, sind die wissenschaftlichen, evidenzbasierten Wirkungen nicht gut dokumentiert. Es gibt viele Studien/Rezensionen, die entweder physiologische oder therapeutische oder Kombinationen von beiden über die Wirkungen der Hydrotherapie auf ein bestimmtes System berichteten, aber nicht in allen wichtigen Systemen des Körpers berichteten, was uns veranlasste, diese Überprüfung mit dem Ziel und Ziel durchzuführen, darüber zu berichten wissenschaftlich belegte Wirkung der Hydrotherapie auf verschiedene Körpersysteme. Um einen allgemeinen Überblick zu geben, führten wir eine PubMed- und PubMed-Zentralsuche durch, um relevante Artikel in der englischen Literatur zu überprüfen, die auf den �kten der Hydrotherapie/Balneotherapie” auf verschiedene Körpersysteme basieren. Artikel, die von 1986 bis 2012 veröffentlicht wurden, wurden in diese Überprüfung einbezogen.

Hydrotherapie im Allgemeinen

Eine oberflächliche Kälteanwendung kann physiologische Reaktionen wie eine Verringerung der lokalen Stoffwechselfunktion, ein lokales Ödem, eine Nervenleitgeschwindigkeit (NCV), Muskelkrämpfe und eine Zunahme der lokalanästhetischen Wirkung hervorrufen.[2]

Einstündiges Head-Out-Wassertauchen (WI) bei verschiedenen Temperaturen (32ଌ, 20ଌ und 14ଌ) erzeugte verschiedene Effekte. Das Eintauchen bei 32ଌ veränderte die Stoffwechselrate (MR) und die Rektaltemperatur (Tre) nicht, senkte jedoch die Herzfrequenz (HR) um 15 %, den systolischen Blutdruck (SBP) und den diastolischen Blutdruck (DBP) um 11 % und 12% bzw. verglichen mit Kontrollen bei Umgebungslufttemperatur. Zusammen mit HR und Blutdruck (BP) wurden auch die Plasma-Renin-Aktivität, die Plasma-Cortisol- und die Aldosteron-Konzentration um 46 %, 34 % bzw. 17 % gesenkt, während die Diurese um 107 % erhöht wurde.[3]

Das Eintauchen bei 20ଌ führte zu einer ähnlichen Abnahme der Plasma-Renin-Aktivität, HR, SBP und DBP, trotz verringertem Tre und erhöhtem MR um 93 %. Die Cortisolkonzentrationen im Plasma nahmen tendenziell ab, während die Aldosteronkonzentrationen im Plasma unverändert blieben. Die Diurese wurde um 89 % erhöht. Keine signifikanten Unterschiede in den Veränderungen der Plasma-Renin-Aktivität, der Aldosteron-Konzentration und der Diurese im Vergleich zu Personen, die einer Temperatur von 32ଌ ausgesetzt waren.[3]

Eintauchen bei 14ଌ senkte Tre und erhöhte MR um 350 %, HR, SBP und DBP um 5 %, 7 % bzw. 8 %. Die Plasmakonzentrationen von Noradrenalin und Dopamin waren um 530 % bzw. 250 % erhöht, während die Diurese um 163 % anstieg, was mehr als bei 32 °C war. Die Aldosteronkonzentrationen im Plasma stiegen um 23 %. Die Plasma-Renin-Aktivität war reduziert. Die Cortisolkonzentrationen nahmen tendenziell ab. Die Plasmakonzentrationen von Adrenalin blieben unverändert. Veränderungen der Plasma-Renin-Aktivität standen nicht im Zusammenhang mit Veränderungen der Aldosteron-Konzentrationen.[3]

WI bei verschiedenen Temperaturen erhöhte die Cortisolkonzentration im Blut nicht. Es gab keine Korrelation zwischen Veränderungen in Tre und Veränderungen in der Hormonproduktion. Die durch WI induzierten physiologischen Veränderungen werden durch humorale Kontrollmechanismen vermittelt, während durch Kälte induzierte Reaktionen hauptsächlich auf eine erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems (SNS) zurückzuführen sind.[3]

Regelmäßiges Winterschwimmen verringerte signifikant Anspannung, Müdigkeit, Gedächtnis und negative Stimmungspunkte, wobei die Dauer der Schwimmphase die Vitalitäts-Aktivitäts-Scores signifikant erhöhte, die Schmerzen linderte, die an Rheuma, Fibromyalgie oder Asthma litten, und das allgemeine Wohlbefinden bei Schwimmern verbesserte.[4 ]

Herz-Kreislauf-System

Kälteexposition (CE) gegenüber einer kleinen Oberfläche führte zu einer kompensatorischen Vasodilatation im tieferen Gefäßsystem, was zu einem erhöhten Blutfluss zu den Geweben führte, die unter der Expositionsstelle liegen. Diese vaskuläre Reaktion tritt hauptsächlich auf, um eine konstante Temperatur des tiefen Gewebes aufrechtzuerhalten.[2]

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) verbessert die thermische Vasodilatation nach einem Warmwasserbad und einem Niedertemperatur-Saunabad (LTSB) bei 60ଌ für 15 Minuten die Herzfunktion[5] wiederholte Saunatherapie (ST) erhöht den linksventrikulären Auswurf Fraktion erhöhte 6-Minuten-Gehstrecke in Verbindung mit einer Verbesserung der durchflussvermittelten Dilatation und einer Erhöhung der Anzahl zirkulierender CD34 (+)-Zellen reduzierte die Plasmaspiegel von Noradrenalin und natriuretischem Peptid im Gehirn. Dies deutet darauf hin, dass ST die Belastungstoleranz in Verbindung mit einer Verbesserung der Endothelfunktion verbessert.[6] LTSB verbessert die periphere Durchblutung bei Zerebralparese (CP).[5]

Nach ST verringerte sich die Konzentration an Gesamt- und Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin, während eine erhöhte Konzentration an High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin beobachtet wurde. Diese Veränderungen sind gute Prognosen zur Vorbeugung von ischämischen Herzerkrankungen.[7] ST erhöht die Aktivität der endothelialen Stickoxid-Synthase (eNOS) und verbessert die Herzfunktion bei Herzinsuffizienz und verbessert den peripheren Blutfluss in ischämischen Gliedmaßen. Bei Myokardinfarkt (MI)-induzierten Wistar-Ratten erhöht ST die myokardiale eNOS, die mRNA-Spiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors. Es schwächt das kardiale Remodeling nach MI durch die Verbesserung der Koronarvaskularität im nicht infarktierten Myokard ab, und daher könnte ST als neue nichtinvasive Therapie für Patienten mit MI dienen.[8] Es wurde angenommen, dass ein akuter MI auf eine Thrombose oder eine Plaqueruptur aufgrund eines Koronararterienspasmus zurückzuführen ist. Der Vasospasmus könnte durch die Stimulation der alpha-adrenergen Rezeptoren während der abwechselnden Hitzeeinwirkung während des Saunabads gefolgt von einer schnellen Abkühlung während des Kaltwasserbads induziert werden. Dieser Effekt zeigte die Gefahren einer schnellen Abkühlung nach dem Saunabaden bei Patienten mit koronaren Risikofaktoren auf.[9] Regelmäßige ST (entweder Strahlungswärme oder Ferninfrarot-Einheiten) scheint sicher zu sein und mehrere gesundheitliche Vorteile zu haben, aber die Verwendung von ST in der frühen Schwangerschaft ist ein potenzielles Problem, da Hinweise darauf hindeuten, dass Hyperthermie teratogen sein könnte.[10]

Das Eintauchen in kaltes Wasser (CWI) induziert signifikante physiologische und biochemische Veränderungen im Körper, wie eine Erhöhung der Herzfrequenz, des Blutdrucks, des Stoffwechsels und der peripheren Katecholaminkonzentration sowie eine Verringerung des zerebralen Blutflusses.[11]

Während des akuten Warm-WI wurden eine Verringerung der HR und eine Zunahme der systolischen und diastolischen biventrikulären Funktionen beobachtet.[12] Im Gegensatz dazu wurden ein Anstieg der HF und eine Abnahme von SBP und DBP in 30 Minuten Head-out-WI beobachtet (38,41 ± 0,04ଌ).[13]

Hyperthermische Immersion (HI) führte zu einer Verkürzung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit. Während der HI war die Aktivität des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI) verringert. Unmittelbar nach HI nahm die Fibrinogenkonzentration ab, stieg jedoch während der Erholungsphase an. Während der thermoneutralen Immersionsprothrombinzeit nahmen die PAI-Aktivität und die Granulozytenzahl ab. Das Baden in warmem Wasser führt zu einer Hämokonzentration und einer minimalen Aktivierung der Gerinnung, die die PAI-1-Aktivität verringert. Während des Warmwasserbadens konnte bei gesunden Männern kein ausgeprägtes Risiko für Thrombose- oder Blutungskomplikationen festgestellt werden.[14] Bei Kontrastbädern war eine längere Dauer in der zweiten Aufheizphase erforderlich, um eine ausreichende Fluktuation des Blutflusses zu erzeugen.[15]

WI bis Schulterhöhe bei unterschiedlichen Temperaturen (25ଌ, 34ଌ und 40ଌ) zeigte bei 25ଌ keine signifikante Wirkung auf das Herzzeitvolumen im Vergleich zu 34ଌ, aber bei 40ଌ eine beträchtliche Zunahme des Herzzeitvolumens Ausgabe wurde beobachtet.[16]

Kohlendioxid (CO2) angereichertes WI reduzierte die Plasmaspiegel freier Radikale, erhöhte die Antioxidantienspiegel und induzierte eine periphere Vasodilatation, was auf eine Verbesserung der Mikrozirkulation hindeutet.[17,18] Eine Abnahme der Trommelfelltemperatur Zunahme des kutanen Blutflusses an der eingetauchten Stelle war bei CO . signifikant größer2-WI im Vergleich zu frischem WI.[18] Die drei Hauptwirkungen von CO2 angereicherte WI sind eine Abnahme der Kerntemperatur, eine Zunahme des kutanen Blutflusses und eine Erhöhung des Scores für das Wärmeempfinden, die analysiert wurden.[19]

Atmungssystem

WI bis zu Schulterhöhe bei verschiedenen Temperaturen (25ଌ, 34ଌ und 40ଌ) zeigte erhöhte MR, Sauerstoff (O2) Verbrauch (VO2) nur bei 25ଌ. Zwei Hauptfaktoren, die O . beeinflussen2 Transport beim Eintauchen sind Temperatur und hydrostatischer Druck. Ö2 Der Transport wurde oberhalb der neutralen Temperatur verbessert, da das Herzzeitvolumen aufgrund der kombinierten Wirkung von hydrostatischem Gegendruck und Körpererwärmung erhöht wurde. Unterhalb der neutralen Temperatur, O2 Transport wird geändert. Bei keiner der getesteten Temperaturen wurden das Lungengewebevolumen und die arteriellen Blutgase nicht signifikant beeinflusst.[16]

Es wurde eine signifikante Abnahme der Vitalkapazität (VC) mit der Badtemperatur beobachtet (d. h. VC bei 40ଌ 㸴ଌ 㸥ଌ). Signifikante Erhöhung des Tidalvolumens (VT) in kaltem oder heißem Wasser im Vergleich zu thermoneutralem Wasser (d. h. VT 40ଌ 㸴ଌ< 25ଌ). Veränderungen der Funktion der Atemmuskulatur können als Funktion der Wassertemperatur Variationen des Lungenvolumens hervorrufen.[20]

CWI war mit einer Zunahme des Atemminutenvolumens und einer Abnahme des endexspiratorischen CO . verbunden2 Partialdruck.[11] Wiederholte Kaltwasserstimulationen reduzierten die Häufigkeit von Infektionen, erhöhten den exspiratorischen Spitzenfluss, die Lymphozytenzahl und die Expression von Gamma-Interferon-modulierter Interleukin-Expression und verbesserten die Lebensqualität (QOL) bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.[21]

Bei Kindern mit rezidivierender und asthmatischer Bronchitis in Remission führte ein einmaliges totales Luftbad oder Duschen und lokale (Fußkühlung mit Wasser) leichte Kälteexposition nicht zu auffälligen Störungen der Atemfunktion. Lokale Kälteeingriffe verbessern die Durchgängigkeit der Bronchien, aber Hitzeeinwirkung führte zu einer Verschlechterung.[22]

Das Einatmen heißer Luft in einer Sauna hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Gesamtsymptomatik einer Erkältung.[23] Ein männlicher Leichtathlet, bei dem Atembeschwerden in Ruhe und während des Trainings aufgetreten waren, verschlimmerte sich in Rückenlage und während WI.[24]

Nervöses System

Drei kalte Modalitäten wie Eismassage, Eispackung und CWI, angewendet auf die rechte Wadenregion für 15 Minuten, reduzierte die Hauttemperatur (Tsk) (Mittelwert 18,2 °C) reduzierte die Amplitude und verlängerte die Latenz und Dauer des zusammengesetzten Aktionspotentials. Es reduzierte auch das sensorische NCV um 20,4, 16,7 und 22,6 m/s und das motorische NCV um 2,5, 2,1 bzw. 8,3 m/s. Obwohl alle drei Modalitäten die Tsk und die sensorische Erregungsleitung auf physiologischer Ebene effektiv reduzierten, ist die CWI die am meisten indizierte und effektivste Modalität, um therapeutische Effekte zu induzieren, die mit der Verringerung der motorischen Nervenleitung verbunden sind.[25]

Temperatur und Druck des Wassers in der Wasser- oder Hydrotherapie können Nozizeptoren blockieren, indem sie auf thermische Rezeptoren und Mechanorezeptoren wirken und einen positiven Effekt auf die segmentalen Mechanismen der Wirbelsäule haben, was bei schmerzhaften Zuständen nützlich ist.[26] Vierzig Sitzungen des Ai Chi Wassergymnastikprogramms (AE) verbessern Schmerzen, Krämpfe, Behinderung, Müdigkeit, Depression und Autonomie bei Patienten mit Multipler Sklerose.[27]

In einer Studie zur Physiotherapie an Land oder zu Wasser bei Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) wurde der Test der funktionellen Reichweite bei beiden Therapien verbessert, aber die Berg Balance Scale (BBS) und die Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) wurden nur in der Wassertherapiegruppe verbessert . Dies deutet darauf hin, dass die Verbesserung der Haltungsstabilität bei Parkinson nach einer Wassertherapie signifikant größer war.[28]

Saunabad in der querschnittsgelähmten (P) Gruppe und der tetraplegischen (T) Gruppe, die HF stieg während der Sauna signifikant an, nahm jedoch während der Postsaunaphase in der P-Gruppe signifikant ab. DBP in der T-Gruppe während der Postsauna-Phase signifikant reduziert, aber keine signifikanten Veränderungen des SBP in beiden Gruppen.[29]

In einer CP-Studie führte LTSB zu einer Erhöhung der Herzfrequenz und einer Verringerung des Herzzeitvolumens und des gesamten peripheren Widerstands, signifikante Verbesserung der Hautdurchblutung, der Blutflussgeschwindigkeit, des Pulsationsindex und des Widerstandsindexes bei Taubheitsgefühl und chronischer Myalgie der Extremitäten ohne Nebenwirkungen Effekte.[5]

Ein zehnminütiges Eintauchen in Whirlpools führte zu einem Anstieg der Puls- und Fingertemperatur mit erhöhtem Wohlbefinden und verringerter Zustandsangst.[30] CO2-WI aktiviert beim Menschen die parasympathische Nervenaktivität.[18]

Eine angepasste kalte Dusche könnte eine antipsychotische Wirkung haben, die der einer Elektrokrampftherapie ähnelt, da sie als leichter Elektroschock auf den sensorischen Kortex wirken könnte. Darüber hinaus ist eine kalte Dusche ein Beispiel für stressinduzierte Analgesie und würde auch erwartet, dass sie die psychosebedingte Neurotransmission innerhalb des mesolimbischen Systems „verdrängt“ oder unterdrückt.[31]

CE kann Komponenten des retikulären Aktivierungssystems wie Locus ceruleus und Raphe-Kerne aktivieren, was zu einer Aktivierung des Verhaltens und einer erhöhten Kapazität des Zentralnervensystems (ZNS) zur Rekrutierung von Motoneuronen führen kann.[32] CE aktiviert SNS, erhöht den Blutspiegel von Beta-Endorphin und Noradrenalin und erhöht die synaptische Freisetzung von Noradrenalin im Gehirn. Antidepressive Wirkung der kalten Dusche, die auf das Vorhandensein einer hohen Dichte von Kälterezeptoren in der Haut zurückzuführen ist, von denen erwartet wird, dass sie eine überwältigende Menge elektrischer Impulse von peripheren Nervenenden an das Gehirn senden. Es hat eine signifikante analgetische Wirkung und verursacht keine Abhängigkeit oder merkliche Nebenwirkungen.[33] Die meisten rektal verabreichten Betäubungsmittel können zu Vergiftungen führen. Es gibt eine signifikante Komorbidität von Schizophrenie mit Darmerkrankungen und somit kann eine Darmreinigung den psychischen Zustand signifikant verbessern.[31]

Bewegungsapparat

Das Gehen im Wasser auf Nabelhöhe erhöht die Aktivität des M. erector spinae und aktiviert den Rectus femoris auf ein Niveau nahe oder höher als das Gehen auf trockenem Boden.[34] CWI 㰕ଌ ist eine der beliebtesten Interventionen, die nach dem Training angewendet wird,[11,35] die die Bewertungen der Ermüdung signifikant senkt und die Bewertungen der körperlichen Erholung unmittelbar nach dem Eintauchen möglicherweise verbessert, mit einer Verringerung des verzögert einsetzenden Muskelkaters bei 24, 48, 72- und 96-Stunden-Follow-ups nach dem Training im Vergleich zu passiven Interventionen mit Ruhe oder ohne Intervention.[35]

Die Rate der Abnahme der Plasmalaktatkonzentration über eine 30-minütige Erholungsphase nach intensiver anaerober Belastung war im Kontrast-WI [heiß (36ଌ) und kalt (12ଌ)] signifikant höher als bei der passiven Erholung im Bett für beide Geschlechter.[36 ]

Das Eintauchen der Beine in warmes Wasser (44 ± 1ଌ) für 45 Minuten vor dem Stretching-Shortening-Training reduzierte die meisten indirekten Marker für trainingsinduzierte Muskelschäden, einschließlich Muskelkater, Kreatinkinase-Aktivität im Blut, maximale willkürliche Kontraktionskraft und Sprunghöhe. Eine Verringerung der Muskelschädigung verbesserte die freiwillige Leistung nicht, daher kann die klinische Anwendung der Muskelvorwärmung eingeschränkt sein.[37]

Kontrastwassertherapie (CWT) [abwechselnd 1 Minute warm (38ଌ) und 1 Minute kalt (15ଌ)] für 6/12/18 Minuten senkte die subjektiven Messwerte für Wärmeempfinden und Muskelkater im Vergleich zur Kontrollgruppe (sitzende Ruhe .) ), aber es wurden keine konsistenten Unterschiede bei der Ganzkörperermüdung beobachtet. Es weist darauf hin, dass eine CWT für 6 Minuten eine akute Erholung nach hochintensivem Laufen unterstützte und die CWT-Dauer keinen Dosis-Wirkungs-Effekt auf die Erholung der Laufleistung hatte.[38] Kontrastbäder wurden vorgeschlagen, um das Schmerzhandvolumen und die Steifheit der betroffenen Extremitäten zu reduzieren, hatten jedoch keine signifikante Wirkung auf das prä- und/oder postoperative Handvolumen beim Karpaltunnelsyndrom.[39]

Kaltes Wasser oder kaltes/thermoneutrales Wasser induzierte keine Modifikationen von entzündlichen und hämatologischen Markern. Die Leistungen der Athleten wurden durch CWI oder CWT nicht negativ beeinflusst. Eine reduzierte Wahrnehmung von Müdigkeit nach dem Training war der Haupteffekt von CWI[45], da CE den Opioidtonus und die hohe MR erhöht, was die Müdigkeit verringern könnte, indem Muskelschmerzen reduziert bzw Wettbewerbe bei jungen Fußballspielern.[40]

Eine systematische Übersichtsarbeit zur Behandlung des Fibromyalgiesyndroms (FMS) durch Hydrotherapie, beschrieben als „Es gibt starke Evidenz für den Einsatz von Hydrotherapie bei der Behandlung von FMS”, und sie zeigte positive Ergebnisse für die Anzahl der Schmerzpunkte und den Gesundheitszustand.[41“ ] Die Kombination von ST (einmal täglich für 3 Tage/Woche) und Unterwassertraining (einmal täglich für 2 Tage/Woche) über 12 Wochen reduzierte signifikant Schmerzen und Symptome (sowohl kurz- als auch langfristig) und verbesserte die Lebensqualität bei Patienten mit FMS. 42] Pool-basiertes Training, bei dem dreimal pro Woche 8 Wochen lang tiefes Wasser läuft, ist eine sichere und wirksame Intervention für FMS, da es eine signifikante Verbesserung des allgemeinen Gesundheitszustands und der Lebensqualität im Vergleich zur Kontrolle und eine signifikante Verbesserung des Fibromyalgie-Auswirkungs-Fragebogen-Scores zeigte, einschließlich Schmerzen Ermüdung körperliche Funktionssteifigkeit und psychologische Variablen.[43]

Hydrotherapie kann in der Rehabilitation nach einer Rotatorenmanschettenrekonstruktion einen kurzfristigen Nutzen für den passiven Bewegungsumfang haben.[44] Spa-Wasser (37ଌ) und auf 37ଌ erwärmtes Leitungswasser für die Dauer von 20 Minuten/Tag an 5 Tagen/Woche für den Zeitraum von 2 Wochen mit Heimübungsprogramm verbesserten die klinischen Symptome und die Lebensqualität bei Patienten mit Arthrose des Knies (EICHE). Schmerzen und Druckempfindlichkeit verbesserten sich jedoch im Spa-Wasser statistisch.[45] Vielleicht liegt es daran, dass das Thermalwasser nicht nur von Natur aus warm ist, sondern auch ein bedeutender Mineralstoffgehalt. Thermalwasser hat mechanische, thermische und chemische Wirkungen.

Bei Patienten mit ankylosierender Spondilitis (AS) verbesserte die Balneotherapie statistisch die Schmerzen körperliche Aktivität, Müdigkeit und den Schlafwert und die globalen Bewertungsparameter des Patienten nach 24 Wochen. Es zeigt die Wirkung der Balneotherapie bei der Verbesserung der Krankheitsaktivität und der funktionellen Parameter bei AS-Patienten.[46] Infrarotsauna, eine Form der Ganzkörperhyperthermie, wurde gut vertragen, es wurden keine Nebenwirkungen und keine Verschlimmerung der Krankheit bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und AS berichtet, bei denen Schmerzen, Steifheit und Müdigkeit während des 4-wöchigen Behandlungszeitraums klinische Verbesserungen zeigten diese erreichten jedoch keine statistische Signifikanz.[47]

Aquajogging ohne Kalorieneinschränkung bei adipösen Personen für 6 Wochen war mit einer Verringerung des Taillenumfangs und einer Verbesserung des Körperfettanteils der aeroben Fitness und der Lebensqualität verbunden.[48]

AE kann eine ausgezeichnete Alternative zu Landübungen für Personen sein, die kein Selbstvertrauen haben, ein hohes Sturzrisiko haben oder Gelenkschmerzen haben.[49] Der Wasserauftrieb reduziert das Gewicht, das Gelenke, Knochen und Muskeln tragen müssen.[50] Wärme und Wasserdruck reduzieren auch Schwellungen und reduzieren die Belastung schmerzender Gelenke und wirken der Muskelentspannung entgegen.[51] AE hat signifikante Auswirkungen auf die Schmerzlinderung und die damit verbundenen Ergebnismessungen bei Erkrankungen des Bewegungsapparates. Patienten können infolge von UE aktiver werden und ihre Lebensqualität verbessern.[52] Wasserbasierte und landbasierte Übungen reduzierten die Schmerzen und verbesserten die Funktion bei Patienten mit OAK und dass wasserbasiertes Training dem Training an Land überlegen war, um Schmerzen vor und nach dem Gehen zu lindern.[53] Hydrotherapie wird von RA-Patienten, die mit Hydrotherapie (30-minütige Sitzung/Woche) behandelt wurden, sehr geschätzt und fühlten sich unmittelbar nach Abschluss des Behandlungsprogramms (6 Wochen .) viel besser/sehr viel besser als diejenigen, die mit Landübungen (ähnliche Übungen an Land) behandelt wurden ). Dieser Vorteil spiegelte sich jedoch nicht in 10 m Gehzeiten, funktionellen Scores, QOL-Messungen und Schmerzwerten durch Unterschiede zwischen den Gruppen wider.[51] Heiße Kompressen (HC) mit umgebender Elektroakupunkturnadelung waren bei der Belastung der hinteren Oberschenkelmuskulatur signifikant wirksam und der herkömmlichen Nadelungsmethode und dem Schröpfen bei der Verbesserung der Symptome und körperlichen Anzeichen sowie der Wiederherstellung der Gehfunktion von Sportlern überlegen.[54]

Magen-Darm-System

Trinkwasser erhöht den Ruheenergieverbrauch (REE) bei Erwachsenen signifikant, aber bei übergewichtigen Kindern wurde unmittelbar nach dem Trinken von 10 ml/kg kaltem Wasser (4ଌ) eine vorübergehende Abnahme des REE beobachtet. Dann wurde ein nachfolgender Anstieg des REE beobachtet, der nach 24 Minuten signifikant war, und die maximalen mittleren REE-Werte wurden nach 57 Minuten beobachtet, was 25% höher als der Ausgangswert war. Die empfohlene tägliche Wasseraufnahme bei Kindern könnte zu einem Energieverbrauch führen, der einem zusätzlichen Gewichtsverlust von etwa 1,2 kg/Jahr entspricht, was darauf hindeutet, dass Wassertrinken übergewichtigen Kindern bei der Gewichtsabnahme oder -erhaltung helfen könnte.[55] Kälteeinwirkung erhöht die MR, zum Beispiel verdoppelt sich die MR beim Eintauchen mit dem Kopf nach außen in kaltes Wasser von 20ଌ fast, während sie bei 14ଌ mehr als vervierfacht wird.[3]

Wenn sehr HC auf die Lendengegend einer gesunden Frau für 10 Minuten angewendet wurde, erhöhte sich der Blutfluss zum Rücken auf 156% mit einem erhöhten Blutfluss zum Oberarm. Unmittelbar nach der HC erhöhten sich die Darmgeräusche im Vergleich zu vor der Anwendung um das 1,7-fache, was darauf hindeutet, dass eine sehr hohe HC nützlich sein kann, um Blähungen oder Stuhlgang zu fördern.[56] Eine geringe Mineralwasseraufnahme normalisiert die Darmpermeabilität von Patienten mit Neurodermitis.[57]

Warmes Wasser ist wirksam bei Dickdarmspasmen, bei denen im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich weniger Beschwerden gemeldet wurden, und dies kann als Alternative zu Glucagon (teuer) und Hyoscyamin (hat Nebenwirkungen) nützlich sein, da es keine Nebenwirkungen hat und praktisch nichts kostet. 58]

Bei Patienten mit akuten Analschmerzen aufgrund von Hämorrhoiden oder Analfissuren kontrollierten weder kaltes Wasser (㰕ଌ) noch heißes Wasser (㸰ଌ) Sitzbad (SB) die Schmerzen statistisch.[59] In ähnlicher Weise erzeugte SB nach Sphinkterotomie für Analfissuren keinen signifikanten Unterschied in den Schmerzen, aber eine signifikante Linderung des Analbrennens und eine bessere Zufriedenheit ohne Nebenwirkungen wurden im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet.[60] Heilung und Schmerzlinderung waren bei SB nicht signifikant, verbesserten jedoch die Patientenzufriedenheit bei akuten Analfissuren.[61]

Obwohl es bei erwachsenen Patienten mit anorektalen Störungen (ARDs) keine starken Beweise für die Verwendung von SB zur Schmerzlinderung und zur Beschleunigung der Fissuren- oder Wundheilung gab, waren die Patienten mit der Anwendung von SB zufrieden und es wurden keine schwerwiegenden Komplikationen berichtet.[62] Im Gegensatz dazu war eine SB mit warmem Wasser (40ଌ, 45ଌ und 50ଌ für jeweils 10 Minuten) bei ARD die Schmerzlinderung deutlicher und hielt bei höheren Badtemperaturen länger an. Die Schmerzlinderung nach SB kann auf eine Entspannung des inneren Analsphinkters zurückzuführen sein, die auf einen Thermosphinkterreflex zurückzuführen sein könnte, der zu einer Verringerung des rektalen Nackendrucks führt. Je höher die Badtemperatur, desto größer der Abfall des Rektumhalsdrucks und der elektromyographischen Aktivität des inneren Schließmuskels und desto länger dauert es, bis das Niveau vor dem Test wieder erreicht ist.[63]

Bei der Behandlung nach Hämorrhoidektomie könnte die Wassersprühmethode eine sichere und zuverlässige Alternative zu SB als bequemere und zufriedenstellende Behandlungsform darstellen.[64]

Spa-Behandlung mit Mineralwasser Nizhneivkinskaya (Sulfat-Kalzium) induzierte klinische Remission der Krankheit, Normalisierung des echoskopischen Bildes von Magen und Gallenblase, ihrer motorischen Funktion, tesiokristalloskopische Eigenschaften des Speichels deuten auf seine Wirksamkeit bei der Rehabilitation von Patienten mit motorischer und evakuatorischer Dysfunktion der Magen- und Gallenblase hin .[65] Die Einnahme von Sulfat-Chlorid-Natrium-Mineralwasser aktiviert die Regulierung des Kohlenhydratstoffwechsels durch Insulin und Cortisol durch die Bildung von Anpassungsreaktionen. Es förderte die trophische Wirkung von Insulin und Gastrin bei Tieren mit einer signifikanten Verringerung der Größe von Magengeschwüren und einer erhöhten Widerstandsfähigkeit gegen Stressfaktoren.[66]

Das Eintauchen in Wasser aus dem Toten Meer führte zu einer signifikanten Senkung des Blutzuckers bei Typ-2-Diabetes mellitus (DM), und es wurden keine signifikanten Unterschiede in den Insulin-, Cortisol- und c-Peptid-Spiegeln zwischen DM-Patienten und gesunden Freiwilligen nach dem Eintauchen beobachtet.[67]

Urogenitalsystem

Die mittleren Wehenschmerzwerte waren in der Kontrollgruppe signifikant höher als in der Tauchbad (IB)-Gruppe, was darauf hindeutet, dass IB als alternative Form der Schmerzlinderung während der Wehen verwendet wird.[68] WI bei Primipara in jedem Stadium der Wehen, ab 2 cm äußerer Öffnung des Gebärmutterhalses, verkürzte die Geburtsdauer im Vergleich zur herkömmlichen Geburt signifikant. Es erhöhte sowohl die Amplitude als auch die Häufigkeit der Uteruskontraktionen proportional zum klaffenden Uterus-Zervix, ohne dass die Kontraktionsaktivität des Uterus gestört wurde. Eine 3 cm klaffende Uteruszervix ist der optimale Zeitpunkt für WI in der Primipara, da eine frühere WI bei 2 cm klaffender Uteruszervix die Wehen beschleunigte, aber Wiederholungen der WI oder die Verwendung von Oxytocin zur Korrektur der geschwächten Uteruskontraktion erforderte.[69]

Im Gegensatz dazu hatte IB keinen Einfluss auf die Dauer der Wehen und die Häufigkeit der Uteruskontraktionen. Allerdings war die Wehenlänge bei IB statistisch kürzer und kann eine Alternative für den Komfort der Frau während der Wehen sein, da sie ihr Erleichterung verschafft, ohne den Wehenverlauf zu beeinträchtigen oder das Baby zu gefährden.[70]

WI während des ersten Stadiums der Wehen reduziert den Einsatz von epiduraler/spinaler/parazervikaler Analgesie/Anästhesie im Vergleich zu Kontrollen und es gibt keine Hinweise auf erhöhte Nebenwirkungen bei Föten/Neugeborenen oder Frauen durch Wassergeburten oder Wassergeburten.[71] Neugeborenes Schwimmen kann das Wachstum von Babys im Frühstadium beschleunigen.[72] In einer mikrobiologischen Studie zeigte der Vergleich der neonatalen bakteriellen Besiedelung nach einer Wassergeburt mit konventionellen Bettgeburten mit oder ohne Entspannungsbad keinen signifikanten Unterschied zwischen drei Gruppen in Bezug auf das neonatale Outcome, die Infektionsrate des Säuglings und der Mutter.[73]

Kalt-SB, aber nicht warm-SB, signifikant reduziertes Ödem während der Postepisiotomie-Phase[74] und perineale Schmerzen, die unmittelbar nach dem Bad am stärksten waren.[75] Bakera, ein mit verschiedenen Pflanzen (üblicherweise den ätherischen Ölpflanzen) zubereitetes Dampfbad, wird in Minahasa (Indonesien) traditionell hauptsächlich zur Erholung nach der Geburt verwendet. Es basiert auf Thermotherapie mit Aromatherapie, die für ihre therapeutischen Wirkungen verantwortlich ist. Die Thermotherapie lindert Symptome wie Schweregefühl in den Gliedmaßen, Ödeme, Muskelzerrungen, Appetitlosigkeit und Verstopfung. Ätherische Öle der verwendeten Pflanzen wirken antiseptisch, antiphlogistisch und immunstimulierend. Daher kann es eine wirksame und sichere Methode zur Genesung nach der Geburt eines Kindes sein.[76] Bei postnatalen Müttern waren abwechselnde (heiße und kalte) Kompressen und kalte Kohlblätter gleichermaßen wirksam bei der Verringerung der Brustschwellung, aber bei der Linderung von Brustschwellungsschmerzen waren abwechselnde Kompressen wirksamer als kalte Kohlblätter.[77]

Warm-SB (40-45ଌ) für 10 min, für mindestens 5 Tage unmittelbar nach der Entfernung des Foley-Harnröhrenkatheters bei einem Patienten mit transurethraler Prostataresektion, signifikant reduzierte Harnröhrenstriktur im Vergleich zu keiner SB-Gruppe mit 1,13-facher Erhöhung Risiko einer Rehospitalisierung innerhalb von 1 Monat nach der Operation aufgrund postoperativer Komplikationen im Vergleich zur Warm-SB-Gruppe.[78] Dreißig gesunde Freiwillige und 21 Patienten mit Harnverhalt nach Hämorrhoidektomie wurden einer SB bei 40ଌ, 45ଌ und 50ଌ unterzogen Reflex) Entspannung des inneren Harnröhrenschließmuskels. Der Harnröhrendruck sowohl bei Normal- als auch bei Retentionspatienten zeigte eine signifikante Reduktion, die mit höherer Temperatur und Blasendruck zunahm, oder die EMG-Aktivität des äußeren Harnröhrensphinkters zeigte keine signifikanten Unterschiede.[79]

Hämatologie/Immunologie

Nachfolgende CE induzierte Zunahme von Leukozyten, Granulozyten, zirkulierenden Spiegeln von Interleukin (IL)-6 und natürlichen Killerzellen (NK) und ihrer Aktivität. Die Leukozyten-, Granulozyten- und Monozyten-Reaktion wurde durch eine Vorbehandlung mit Bewegung in Wasser (18ଌ) verstärkt, und somit hat die akute CE eine immunstimulierende Wirkung.[80]

Täglicher kurzer Kältestress kann sowohl die Anzahl als auch die Aktivität von peripheren zytotoxischen T-Lymphozyten und NK-Zellen, den Haupteffektoren der adaptiven bzw. angeborenen Tumorimmunität, erhöhen. Es (für 8 Tage) verbesserte das Überleben von intrazellulären Parasiten Toxoplasma gondii infizierten Mäusen, mit einer konsistenten Verbesserung der zellvermittelten Immunität. Die anhaltenden/längerfristigen Auswirkungen von täglich wiederholtem Kältestress über einen Zeitraum von 5 Tagen bis 6 Wochen erhöhten die Plasmaspiegel des Tumornekrosefaktors –α, IL-2, IL-6. Eine Hypothese beschreibt, dass täglicher kurzer Kaltwasserstress über viele Monate die Antitumor-Immunität und die Überlebensrate von nicht-lymphoidem Krebs verbessern könnte. Der mögliche Mechanismus der unspezifischen Stimulation der zellulären Immunität könnte auf eine vorübergehende Aktivierung der SNS-, Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA)- und Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achsen zurückzuführen sein. Obwohl eine tägliche moderate kalte Hydrotherapie bei gesunden Probanden keine merklichen Nebenwirkungen zu haben scheint, haben einige Studien gezeigt, dass sie bei Patienten mit Herzproblemen vorübergehende Arrhythmien verursachen und auch die humorale Immunität hemmen kann. Plötzliches eiskaltes WI kann ein vorübergehendes Lungenödem hervorrufen und die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöhen, wodurch die Sterblichkeit bei neurovirulenten Infektionen erhöht wird. Studien sind erforderlich, um diese Hypothese für die Entwicklung einer Immuntherapie für einige (nicht nur mphoide) Krebsarten, einschließlich solcher, die durch Virusinfektionen verursacht werden, zu rechtfertigen.[81]

Behandlung mit warmem Wasser (28ଌ) könnte nicht nur bakterielle Kaltwasserkrankheiten heilen, sondern auch gegen Erreger immunisieren Flavobacterium psychrophilum.[82]

Head-out-WI (38,41 ± 0,04ଌ) für 30 min verringerte die Blutviskosität der roten Blutkörperchen und des mittleren Hämatokrits ohne signifikante Veränderungen der Leukozyten- und Thrombozytenzahl, mittleres Korpuskularvolumen Plasmaviskosität Erythrozytenfiltrationszeit und Erythrozytenverformbarkeitsindex. 13] Die Anwendung eines hyperthermischen Wasserbades führte zu einer signifikanten Reduktion der relativen B-Lymphozyten. Ein hyperthermisches Ganzkörper-Wasserbad reduzierte die relative Gesamtzahl der T-Lymphozyten, erhöhte die relative Zahl der CD8+-Lymphozyten-NK-Zellen und deren Aktivität, die wahrscheinlich von einer erhöhten somatotropen Hormonproduktion abhingen.[83]

Endokrines/Hormonsystem

Während der CE wurde ein Anstieg des zirkulierenden Norepinephrins beobachtet[80] und das Training des HPA-Systems durch wiederholtes CE könnte möglicherweise seine normale Funktion beim chronischen Müdigkeitssyndrom wiederherstellen oder zumindest die Netto-HPA-Aktivität erhöhen (ohne die Ausgangsaktivität zu ändern).[84] Es führt zu einem vorübergehenden Anstieg der Plasmaspiegel von adrenocorticotropem Hormon (ACTH), Beta-Endorphin und Cortisol.[32] Die anhaltenden/längerfristigen Auswirkungen von täglich wiederholtem Kältestress führten zu einem Anstieg von ACTH, Corticosteron und einer Abnahme von α-1-Antitrypsin und Testosteron.[81] Kältestress reduziert den Serotoninspiegel in den meisten Gehirnregionen (außer Hirnstamm).[32] Durch Kältestress induzierte Analgesie könnte durch eine erhöhte Produktion von Opioid-Peptid Beta-Endorphin (einem endogenen Schmerzmittel) vermittelt werden.[85,86]

Die Exposition gegenüber Sauna und Eis-WI erhöhte den Adrenalinspiegel bei Winterschwimmern signifikant.[87] Ein Dampfbad führte zu einem Anstieg der Blutserumkonzentrationen von Magen- und Aldosteron, mit einer Abnahme der Cortisolkonzentration bei Sportlern.[88] Ein hyperthermisches Ganzkörperbad erhöhte die STH-Aktivität bei 8 von 10 Freiwilligen.[83]

Auge, Haut und Haare

Das Gerät mit warmer Feuchtluft scheint sicher zu sein und führte zu einer Verbesserung der Tränenstabilität und einer symptomatischen Linderung bei Augenermüdung bei Patienten mit Dysfunktion der Meibomdrüsen.[89] Sauna (80ଌ) bewirkte eine stabile epidermale Barrierefunktion Erhöhung der Stratum corneum Hydratation schnellere Erholung von sowohl erhöhtem Wasserverlust als auch Haut-pH-Abnahme des gelegentlichen Hauttalggehalts auf der Hautoberfläche der Stirn Erhöhung der Ionenkonzentration im Schweiß und epidermaler Blutperfusion bei Freiwilligen. Es deutet auf eine schützende Wirkung von ST auf die Hautphysiologie hin.[90] Nach Aufnahme von salzarmem Wasser wurde über eine klinische Remission der atopischen Dermatitis berichtet.[57] Die Anwendung einer erhitzten Senfkompresse führte zu einer Verbrennung zweiten Grades von teilweiser Dicke, gefolgt von Hyperpigmentierung und hypertropher Narbenbildung.[91] Die anhaltende Verwendung einer kalten Kissenkompresse kann die Hemmung oder Schädigung der Haarfollikel durch Chemotherapeutika reduzieren. So kann Alopezie verringert oder verhindert werden.[92]

Temperaturregelung

Very-HC, das 10 Minuten lang auf die Lendenwirbelsäule einer gesunden Frau aufgetragen wurde, erhöhte die Rücken-Tsk auf 41,1-43.1ଌ unter HC, gefolgt von einer raschen Abnahme, aber es wurden keine Veränderungen bei der BT beobachtet.[56] Ein Fall von 20 % Verbrennungen 2. Grades und schwerem Hitzschlag, gefolgt von einem Temperaturanstieg auf 40,5 °C, und der Patient entwickelte ein schweres Multiorganversagen und eine kritische Polyneuropathie wurde nach extremer Hitze in der Sauna über einen unbekannten Zeitraum berichtet.[93 ] Die wirksamste Methode zur Senkung der Körperkerntemperatur scheint das Eintauchen in Eiswasser zu sein Andere Techniken können verwendet werden, um eine schnelle Abkühlung zu erleichtern,[94] wie Ventilatortherapie, CWI, Eisbäder und Verdunstungskühlung.[95]

Nasseis-, Trockeneis- und Kryogenpackungen, die auf die Haut über dem rechten Trizeps-Surae-Muskel für 15 Minuten bei 10 Frauen aufgetragen wurden, verringerten die mittleren Tsk 12ଌ, 9,9ଌ bzw. 7,3ଌ. Keine der Modalitäten erzeugte eine Tsk-Kühlung unter 17ଌ, und nach 15-minütiger Anwendung wurde keine Kühlung 1 cm proximal oder distal zu einer Modalität nachgewiesen. Eine signifikante mittlere Tsk-Verringerung zwischen dem Ruheintervall vor der Behandlung (Zeitpunkt 0) und 15 Minuten nach Entfernung der Modalität (Zeitpunkt 30) wurde nur in Nasseis beobachtet. Es deutet darauf hin, dass Nasseis bei der Reduzierung von Tsk signifikant effizienter war als Trockeneis und Kryogenpackungen.[96]

Nach dem Training mit einem maximalen Sauerstoffverbrauch von 65 % bei einer Umgebungstemperatur von 39ଌ bis Tre auf 40ଌ angehoben wurde, ergab sich kein Unterschied in der Abkühlungsrate zwischen WI bei 8ଌ, 14ଌ und 20ଌ, aber die Abkühlungsrate war während des Trainings signifikant höher 2ଌ, was fast doppelt so hoch war wie bei anderen Bedingungen. Es deutet darauf hin, dass 2ଌ WI die wirksamste Behandlung für belastungsinduzierte Hyperthermie ist.[97] Wenn hypertherme Personen etwa 9 Minuten lang in Wasser von 2ଌ eingetaucht werden, wird die Tre Kühlgrenze von 38,6ଌ negiert jegliches Risiko im Zusammenhang mit Unterkühlung.[98]

Das Eintauchen des ganzen Körpers in mäßig kaltes Wasser ist ein wirksames Kühlmanöver zur Senkung des BT und des Körperwärmegehalts von etwa 545 kJ am Ende des Eintauchens, wenn keine schweren physiologischen Reaktionen auftreten, die im Allgemeinen mit plötzlichem Kältestress verbunden sind.[99] Eine signifikant geringere BT-Variabilität und eine insgesamt höhere BT wurden bei späten Frühgeborenen nach dem Wannenbaden beobachtet.[100]


Wie Ihre Chili-Sucht Ihnen helfen könnte, länger zu leben

Vom Hitzeflackern in Peperoncini bis zum Brand der Carolina Reaper hat die Chili die Welt erobert. Diese scharfen Schoten sind heute die am häufigsten angebaute Gewürzpflanze. Aber in den letzten Jahren hat die Medizinerschaft zunehmendes Interesse an der chemischen Zutat seiner charakteristischen Schärfe geweckt, wobei eine aktuelle Studie sogar darauf hindeutet, dass das Gewürz auch eine Möglichkeit bieten könnte, die Verwüstungen des Alters zu überwinden.

Die Chilischote ist die Frucht von Pflanzen der Gattung Capsicum, einem Mitglied der Nachtschattengewächse, zu der Tomaten, Kartoffeln und Auberginen gehören. Die Verbindung, die sie so würzig macht, heißt Capsaicin, ein stickstoffhaltiges Lipid, das mit dem Wirkstoff der Vanille (Vanillin) verwandt ist und auf unsere Schmerzrezeptoren die gleiche Wirkung wie Hitze hat.

Der Lötlampeneffekt einer Scotch Bonnet entsteht, weil schmerzempfindliche Nerven im Mund, insbesondere die Zunge, ein Rezeptorprotein namens TRPV1 beherbergen. Wenn dieser Rezeptor durch Capsaicin aktiviert wird, erzeugt er das Gefühl von brütender Hitze. Streng genommen schmeckt Chili jedoch nicht wirklich scharf. Unsere Geschmacksknospen reagieren auf Salz, süß, sauer, bitter und umami, während Chili das Gefühl von Hitze vermittelt. Deshalb hat Capsaicin beim Austritt aus dem Körper eine zweite Chance, zu brennen, obwohl am Austrittsort keine Geschmacksknospen vorhanden sind.

Während Capsaicin unseren Mund in Brand setzen kann, führt es auch dazu, dass sich die Blutgefäße entspannen, sodass es Menschen mit hohem Blutdruck helfen könnte. Eine verlängerte Aktivierung von TRPV1 auf den Membranen von Schmerz- und wärmeempfindlichen Nervenzellen verringert auch die Substanz P, einen der Botenstoffe des Körpers. Aus diesem Grund wird die Verbindung, die das Feuer in Jalapentildeos entfacht, als Analgetikum in Salben, Nasensprays und Pflastern verwendet, um leichte Schmerzen und den Juckreiz bei Psoriasis zu lindern.

Nun deutet eine Studie von Andrew Dillin von der University of California, Berkeley, darauf hin, dass diese schmerzstillende Wirkung einen noch tieferen Einfluss auf die Menschheit haben könnte. Er erklärte, wie Menschen mit zunehmendem Alter von Schmerzen berichten, was darauf hindeutet, dass Schmerzen den Alterungsprozess vorantreiben könnten. ohne erkennbare Komplikationen.

Die Blockade des Schmerzrezeptors verlängert nicht nur die Lebensdauer, sondern gab den Mäusen auch einen jugendlicheren Stoffwechsel, einschließlich einer verbesserten Insulinreaktion, die es ihnen ermöglicht, mit hohem Blutzucker besser umzugehen. "Die pharmakologische Manipulation von TRPV1 kann die metabolische Gesundheit und die Langlebigkeit verbessern", sagt Dillin.

Aber natürlich bietet Chili eine andere Möglichkeit, das gleiche Ziel zu erreichen, da die ständige Aktivierung des TRPV1-Rezeptors zum Tod der Wirtsnervenzelle führt, was den Verlust von TRPV1 nachahmt, der die Lebensdauer verlängert. Eine Ernährung, die reich an Capsaicin ist, könnte, sagt er, "dazu beitragen, den Stoffwechselabbau mit zunehmendem Alter zu verhindern und zu einer längeren Lebensdauer des Menschen führen".

Es gibt natürlich Vorbehalte. Mäuse haben viele fortschrittliche Therapien genossen, die nicht auf Menschen übertragen wurden. Und um die gesundheitlichen Vorteile zu genießen, ist möglicherweise der heroische Chilikonsum erforderlich, der selbst den härtesten "Hitzefreak" abschrecken würde. Dennoch weist Dillin darauf hin, dass eine Ernährung, die reich an Capsaicin ist, mit einer geringeren Inzidenz von Diabetes und Stoffwechselproblemen bei Menschen korreliert.

Währenddessen haben andere Forschungen Licht in diese würzige Geschichte der globalen Erwärmung gebracht, die Bände spricht, nicht nur über unseren Geschmack und unsere Gesundheit, sondern auch über die Psychologie.

Normalerweise erzeugt eine Pflanze Früchte, um Tiere zum Essen und Verteilen ihrer Samen zu verleiten, daher war es verwunderlich, dass eine Frucht schmerzhaft heiß wurde. Um dies zu untersuchen, untersuchten Joshua Tewksbury von der University of Washington zusammen mit Douglas Levey von der University of Florida und Kollegen Chilis, die in der bolivianischen Wildnis wachsen, und fanden einen Zusammenhang zwischen hohen Capsaicinwerten und geringer Samenmortalität, insbesondere unter feuchten Bedingungen.

Es scheint, dass die Evolution über Capsaicin gelächelt hat, weil es das mikrobielle Wachstum verlangsamt und vor schädlichen Pilzen schützt, die durch von Insekten hinterlassene Wunden in die Früchte eindringen. Pflanzen, die scharfe Chilis produzierten, hatten Samen mit dünnen Schalen, eine mutmaßliche Folge des Verzichts auf die Produktion von Lignin, einem komplexen Molekül, das die schützende Samenschale bildet, zugunsten von mehr Capsaicin.

Capsaicin schreckt Säugetiere wie Waschbären, Füchse und Mäuse ab, die mit Backenzähnen Samen abtöten, wenn sie die Früchte kauen. Vögeln fehlen jedoch die richtigen Rezeptoren. Sie essen gerne die schärfste scharfe Chilischote (weshalb einige Sorten im Volksmund als "Vogelpaprika" bezeichnet werden) und verschlingen die Samen im Ganzen, um sie weiter weg zu deponieren, wo junge Chilis mit weniger Konkurrenz wachsen können.

In den kommenden Monaten wird Chili auf Festivals in Espelette im Baskenland, Tampere in Finnland, Santa Fe in den USA und darüber hinaus gefeiert. Warum mögen wir sie so sehr?

Ein Hinweis tauchte 1998 auf, als Jennifer Billing und Paul W. Sherman eine Studie in . veröffentlichten Der vierteljährliche Überblick über die Biologie in dem sie 4.578 Rezepte aus 93 Kochbüchern über Fleisch- und Shyküchen aus 36 Ländern befragten. Länder mit heißeren Klimazonen verwendet Chili und Gewürze häufiger als Länder mit kühleren Klimazonen. Dies ist sinnvoll, da Bakterien in wärmeren Gegenden schneller wachsen und Chili, wie Sherman betont, eines von vielen Gewürzen ist, die antibakteriell wirken. Eine Folgestudie von Sherman, diesmal mit Geoffrey A Hash, untersuchte 2.129 reine Gemüserezepte aus 107 Kochbüchern aus 36 Ländern und stellte fest, dass sie sich auf weniger Gewürze als auf Fleischrezepte verließen. Der Grund? Bakterien vermehren sich in Gemüse nicht so gut, daher war das Hinzufügen von Gewürzen nicht so notwendig.

Chili und andere Gewürze haben wahrscheinlich schon lange vor Gefriergeräten oder künstlichen Konservierungsmitteln dazu beigetragen, unsere Lebensmittel vor mikrobiellem Angriff zu schützen. "Bevor es Kühlung gab, war es wahrscheinlich adaptiv, Chilis zu essen, insbesondere in den Tropen", kommentierte Tewksbury. „Wenn man damals in einem warmen und feuchten Klima lebte, konnte das Essen geradezu gefährlich sein, weil alles voller Mikroben war, viele davon schädlich. Die Leute haben wahrscheinlich Chilis zu ihren Eintöpfen hinzugefügt, weil schärfere Eintöpfe sie weniger wahrscheinlich töten.“

Einige argumentieren jedoch, dass die antimikrobielle Hypothese möglicherweise nicht ausreicht, um den Fortschritt scharfer Speisen im modernen Zeitalter der Kühlung und Konservierungsmittel zu erklären. „Ich glaube nicht, dass es tatsächlich viele Beweise für die antimikrobielle Wirkung von Chili gibt“, erklärt Paul Rozin von der University of Pennsylvania. "Die Menschen werden die Verbrennung mögen. Tatsächlich hat sie definitiv einen Effekt, der Speichelfluss verursacht, der den Mund schmiert und das Kauen erleichtert."

Capsaicin bewirkt, dass der Körper schmerzstillende Endorphine freisetzt, die selbst angenehm sind, und so argumentiert er, dass unsere Liebe zur Chili-Hitze auch eine Art gutartiger Masochismus sein kann. Damit meint er etwas scheinbar Gefährliches, wie zum Beispiel einen Rummel auf einem Rummelplatz zu fahren, in dem Wissen, dass es nicht wirklich schaden wird. Vielleicht sind der Adrenalinkick aus der sengenden Hitze eines Dorset-Naga und die natürlichen Opiate eine unschlagbare Kombination.

Der Hotspot, an dem alte Bauern zum ersten Mal mit dem Charme der Chilischote aufwärmten, wurde durch eine Studie aufgedeckt, die dieses Jahr von einem internationalen Team unter der Leitung von Paul Gepts von der University of California, Davis, veröffentlicht wurde. Wissenschaftler lokalisieren den Ursprung der Domestikation traditionell, indem sie den Ort mit der größten Vielfalt an wilden Verwandten suchen, und argumentieren, dass sich die Abstammungslinien umso länger entwickelt haben, je größer die Vielfalt ist. Genetische Beweise, die auf 139 wilden Paprikaschoten basieren, die von den Kollegen Kraig Kraft und José Luna gesammelt wurden, deuten darauf hin, dass der heiße Urknall im Nordosten Mexikos stattfand.

Gepts und seine Kollegen gingen noch weiter und berücksichtigten linguistische Beweise, die Cecil Brown von der Northern Illinois University und Geo Coppens vom CNRS in Montpellier, Frankreich, entdeckt hatten. Sie fanden heraus, dass östlich des Tals von Tehuac´n, wo die ältesten Überreste des Gewürzes freigelegt wurden, das älteste Wort für Chili vor etwa 6.500 Jahren im Proto-Otomangueischen gesprochen wurde. Um diese Beweise zu untermauern, verwendeten die Teammitglieder Kraig Kraft, Eike Luedeling und Robert Hijmans ein mathematisches Modell, um die am besten geeigneten Standorte für den domestizierten Pfeffer vorherzusagen.

Die Ursprünge der domestizierten Chilis scheinen in einer Region im Zentralosten Mexikos zu liegen, in einem Gebiet, das vom südlichen Puebla und dem nördlichen Oaxaca bis zum südöstlichen Veracruz reicht. Wenn es um Studien zur Domestikation geht, "ist dies die erste Forschung, die mehrere Beweislinien integriert", sagt Gary Nabhan von der University of Arizona, ein weiteres Teammitglied.

Wir wissen wenig darüber, wie die Mayas und andere in der Region Chilischoten verwendeten. Aber Untersuchungen von Terry Powis von der Kennesaw State University und Kollegen ergaben Hinweise in 2.000 Jahre alten Keramikproben von einem Standort im Süden Mexikos, der Heimat des Mixe-Zoquean. Sie entdeckten Capsicum-Rückstände in einem Glas mit Ausguss, einem Gefäß, das zum Gießen von Flüssigkeiten für kulinarische, pharmazeutische oder rituelle Zwecke verwendet wurde.

Als er 1492 die Neue Welt erreichte, war ­Columbus einer der ersten Europäer, der auf die Früchte von Capsicum stieß. Nicht lange danach wurden sie in Spanien und Portugal zubereiteten Gerichten hinzugefügt und ihre Verwendung verbreitete sich bald nach Asien und darüber hinaus. Von bekannten geschwungenen Sorten bis hin zu erbsenförmigen, herzförmigen, holprigen und flachen Sorten mit Farben von Grün bis Rot, Orange, Lila und Schwarz - sie finden sich jetzt in endlosen Küchen und in allem, von Fertiggerichten bis hin zu Cocktails.


Oxidativer Stress und exzitatorische Neurotoxine bei Neuropathie

Hinweise auf oxidativen Stress in nicht-neuronalem Gewebe

Menschlicher Diabetes

Die Plasmaspiegel von Lipidperoxid sind bei Diabetes beim Menschen erhöht. 1, 72, 111, 159 Die höchsten Werte wurden bei Patienten mit mikrovaskulärer Angiopathie gefunden, die sich als Retinopathie oder Mikroalbuminurie manifestierten, und die niedrigsten bei Diabetikern ohne Angiopathie 27, 159 Werte waren bei Patienten mit gut eingestelltem Diabetes normal. 159 Der Zusammenhang könnte sich auf die Beobachtung beziehen, dass Lipoproteine ​​niedriger Dichte von Diabetikern signifikant stärker oxidierbar sind als die von Kontrollen, eine Anomalie, die durch eine 6-wöchige Behandlung mit dem Antioxidans Probucol korrigierbar ist. 3 Vermutlich weisen Diabetiker mit Angiopathie, die einen höheren Gehalt an Lipoproteinen niedriger Dichte aufweisen, die größte Lipidperoxidation auf.

GSH ist in Erythrozyten von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus reduziert, entsprechend erhöht sich oxidiertes Glutathion (GSSG). 122 In weiteren Studien zeigten diese Arbeiter zusätzlich eine Reduktion des Glutathion-synthetisierenden Enzyms γ-Glutamylcystein-Synthetase und des Thioltransports [S-(s,4-Dintrophenyl)glutathion] in Erythrozyten dieser Patienten. Diese Anomalien waren mit verbesserter glykämischer Kontrolle reversibel. Sie zeigten auch, dass ein Medium mit hohem Glukosegehalt die Toxizität von Xenobiotika auf K562-Zellen erhöht, was mit einer Verringerung sowohl des Enzyms als auch seiner Boten-RNA (mRNA) einhergeht. 197

Erythrozyten-Cuprozink-SOD ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes reduziert. 111 Diese Reduktion wird vermutlich durch die Akkumulation von intrazellulärem H . vermittelt2Ö2. 99

Es wird berichtet, dass die α-Tocopherol-Spiegel in den Thrombozyten 78, 99 und den Erythrozyten, jedoch nicht im Plasma von insulinpflichtigen Diabetes mellitus-Patienten, reduziert sind.

Wolff 190 hat die Rolle von dekompartimentierten Übergangsmetallen bei Diabetikern zusätzlich zu den Auswirkungen einer Hyperglykämie bei der Produktion einer autooxidativen Lipidperoxidation hervorgehoben. Besonderes Augenmerk wurde auf Kupfer und Eisen gelegt. Es wurde berichtet, dass der Kupferspiegel bei Diabetikern höher ist als bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Angiopathie am höchsten ist. 110, 134

Experimenteller Diabetes

Oxidativer Stress tritt bei experimentellem Diabetes auf, der durch Streptozotocin und Alloxan induziert wird, und bei der diabetischen BB-Wistar-Ratte. Lipidperoxidation bei chemischem Diabetes scheint auf Hyperglykämie und nicht auf den Wirkstoff zurückzuführen zu sein, da das Muster der Veränderungen nicht spezifisch für den Wirkstoff ist. Streptozotocin und Alloxan verursachen ähnliche Veränderungen und zusätzlich spontan diabetische BB-Wistar-Ratte zeigt praktisch identische Muster von Veränderungen der antioxidativen Enzyme im Gewebe. 50 Darüber hinaus sind diese Veränderungen durch eine Insulinbehandlung vermeidbar. 10, 50, 188, 189 Der gemeinsame Mechanismus für erhöhten oxidativen Stress ist daher Diabetes (Hyperglykämie) und nicht dessen Induktionsmodus.

Plasma- und Leberlipidperoxide sind bei Streptozotocin- oder Alloxan-induziertem Diabetes erhöht 111, 150 und durch α-Tocopherol-Supplementierung verbessert. 150 Die mit der Thiobarbitursäure-Methode geschätzten Lipidperoxidspiegel im Gewebe waren in Niere und Netzhaut erhöht und begleitet von einer Verringerung der fettlöslichen Antioxidantien, wie durch die Eisenchlorid-Bipyridyl-Reaktion bestimmt. Diese Veränderungen wurden durch Insulinbehandlung beseitigt. 132

Komplexe Muster von Veränderungen antioxidativer Enzyme wurden in verschiedenen Geweben bei Streptozocin-Diabetes beschrieben. 188, 189 Leber und Niere haben reduzierte Katalase und SOD. Glutathionperoxidase und GSH sind in der Leber reduziert, Glutathionperoxidase in der Niere erhöht. Katalase und Glutathionreduktase sind in Herz und Bauchspeicheldrüse und SOD zusätzlich in der Bauchspeicheldrüse erhöht.

Eine der häufigsten Veränderungen ist eine Verringerung der Cuprozink-SOD. Diese Reduktion wurde in zahlreichen Geweben berichtet, einschließlich Erythrozyten 32, 43, 100, 111, 201 Leber 8, 111 Netzhaut und Niere 43, 100 und Milz, Herz, Hoden, Bauchspeicheldrüse und Skelettmuskulatur bei Ratten mit Streptozotocin und/oder Alloxan Diabetes. 8, 43, 100, 111 Der Verlust von SOD scheint eine Funktion der Dauer und Schwere des Diabetes zu sein. 85, 99

Es wird berichtet, dass α-Tocopherol bei Streptozotocin-Diabetes reduziert ist. 85, 99 Unsere Beobachtungen sind, dass Plasma-α-Tocopherol sehr variabel ist und stark von der Nahrungsaufnahme abhängt, es kann bei experimentellem Diabetes aufgrund von Polyphagie erhöht sein. 130


TRP-Genpolymorphismus und Krankheitsrisiko

Ina Kraus-Stojanowic, . Ingolf Cascorbi, in TRP-Kanälen als therapeutische Ziele, 2015

Die TRPV-Unterfamilie

TRPV1 hat verschiedene physiologische Funktionen. TRPV1 wird hauptsächlich auf nozizeptiven Neuronen mit kleinem Durchmesser exprimiert, wahrscheinlich C-Fasern [ 105 ] und ist an der Übertragung von schädlicher Hitze beteiligt.Interessanterweise kann es durch den scharfen Chili-Bestandteil Capsaicin stimuliert werden [ 106 ]. Dementsprechend wurde die Rolle von TRPV1 bei der menschlichen Schmerzempfindlichkeit in verschiedenen Studien untersucht. Um den Beitrag von TRPV1 zur individuellen Kälte- und Hitzeschmerzempfindlichkeit zu untersuchen, wurden genetische Variationen in TRPV1 wurden in bestimmten Assoziationsstudien untersucht. Kaukasisch-amerikanische Frauen mit dem TRPV1 585Val-Allel (p.Ile585Val, c.1753A>G, rs8065080) zeigten längere Kaltentzugszeiten [ 73 ]. In einer größeren Kohorte zeigten die SNPs rs222747 (p.Met315Ile, c.945G>C) und rs8065080 (p.Ile585Val) bei Amerikanern europäischer Abstammung keinen signifikanten Zusammenhang mit der Kälte-/Hitzeschmerzempfindlichkeit [ 3 ]. Um genetische Variationen von zu untersuchen TRPV1 Bei Patienten mit chronischer Pankreatitis, die an Pankreasschmerzen litten, wurden vier SNPs (rs222749, rs222747, rs224534, rs8065050) bei Patienten und gesunden Kontrollen genotypisiert. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Allelfrequenz zwischen Patienten mit chronischer Pankreatitis und gesunden Kontrollpersonen. Darüber hinaus wurden basierend auf der SNP-Verteilung 17 Diplotypen generiert. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Verteilung der Diplotypen zwischen Patienten und Kontrollen [ 69 ]. Bei neuropathischen Schmerzpatienten mit überwiegend erhaltener sensorischer Funktion (eine Untergruppe der gesamten Patientenpopulation) TRPV1 SNPs 1911A>G (rs8065080, c.1753A>G) und 1103C>G (rs222747, c.945G>C) hatten einen signifikanten Zusammenhang mit der somatosensorischen Funktion. Der TRPV1 1911A>G (c.1753A>G) Polymorphismus war signifikant mit veränderten Hitzeschmerzschwellen (HPT) assoziiert. Neuropathische Schmerzpatienten mit AA- oder AG-Genotyp neigten dazu, Hitzehyperalgesie zu zeigen, während GG-Homozygoten signifikant höhere, d. h. normale HPT aufwiesen. Es wurde auch identifiziert, dass TRPV1 1911A>G signifikant mit mechanischer Schmerzempfindlichkeit (MPS) assoziiert ist. Die Anwesenheit von mindestens einem Allel der G-Variante war mit niedrigeren, d. h. normalisierten MPS-zu-Nadelstich-Stimuli verbunden. Außerdem, TRPV1 1911A>G-Wildtyp-Träger (AA) zeigten höhere mechanische Nachweisschwellen, d. h. mechanische Hypästhesie, als Varianten-Patienten. Der 1103C>G SNP (c.945G>C) war signifikant mit der Kälteerkennungsschwelle assoziiert. Homozygote Variantenträger (GG) zeigten eine Kältehypästhesie im Vergleich zu heterozygoten oder Wildtypträgern [1].

TRPV1-Varianten wurden auch auf ihre Assoziation mit einer Vielzahl anderer Krankheiten untersucht. In einer japanischen Population wurde eine signifikante inverse Assoziation zwischen dem CC-Genotyp der TRPV1 SNP c.945G>C und funktionelle Dyspepsie wurden gefunden. Dieser Genotyp hatte auch ein geringeres Risiko für epigastrisches Schmerzsyndrom, postprandiales Syndrom und Helicobacter pylori positive funktionelle Dyspepsie [ 71 ]. Weil TRPV1 Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom (IBS) ist bekannt, dass die Expression hochreguliert ist, wurde eine koreanische Population auf ihre Genotypfrequenzen von nicht-synonymen . gescreent TRPV1 SNPs rs9894618, rs222749 und rs222747. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Allelfrequenz dieser drei SNPs zwischen der Kontrollgruppe und der RDS-Gruppe [ 68 ]. Bei der Variante rs222747 (p.Met315Ile) der TRPV1 Gen in der Typ-1-Diabetes-Kohorte im Vergleich zur Kontrolle. Eine logistische Regressionsanalyse ergab, dass Typ-1-Diabetes signifikant mit p.Met315Ile assoziiert war. Bei den Allelvarianten rs224534 (p.Thr469Ile) und rs8065080 (p.Ile585Val) wurde kein Unterschied gefunden [ 72 ]. In einer Studie, in der Capsinoide zur Gewichtsreduktion eingenommen wurden, TRPV1 SNP p.Ile585Val korrelierte signifikant mit der Veränderung der abdominalen Adipositas. Probanden mit den Varianten Val/Val und Val/Ile verloren etwa doppelt so viel Bauchfett wie der Studiendurchschnitt, während Ile/Ile-Probanden fast keines verloren [ 74 ]. Die TRPV1 Es wurde festgestellt, dass der rs8065080-Polymorphismus mit der individuellen Wahrnehmung von Salz bei überschwelligen Niveaus verbunden ist [ 76 ]. TRPV1 Expression und Aktivität im Atmungssystem scheinen unter pathophysiologischen Bedingungen wie chronischem Husten und Überempfindlichkeit der Atemwege verändert zu sein. Bei Asthma im Kindesalter zeigten Träger der Variante TRPV1 p.585Val ein geringeres Risiko für aktuelles Keuchen oder Husten [ 75 ]. Es wurde kein Zusammenhang mit unspezifischem chronischem Husten bei Kindern gefunden für TRPV1 SNPs rs222748 und rs8065080 [ 70 ]. Auch die 3′-UTR-Region von TRPV1 war mit Asthma im Kindesalter verbunden. Die Allelfrequenz von SNP rs4790521 T>C war bei asthmatischen Kindern signifikant erhöht, jedoch wurde kein signifikanter Unterschied im MAF von rs4790522 A>C gefunden. Die Genotypanalyse zeigte, dass rs4790521 C/C und rs4790522 A/C bei Chinesen mit Han-Nationalität signifikant mit Asthma bei Kindern assoziiert waren [79]. Statistisch signifikante Assoziationen von sechs TRPV1 SNPs (rs11655540, rs161365, rs17706630, rs2277675, rs150854, rs224498) mit Hustensymptomen wurden bei Nichtasthmatikern nach Korrektur für Mehrfachvergleiche gefunden. Haplotyp-basierte Assoziationsanalysen bestätigten die SNP-Analysen für nächtlichen Husten und üblichen Husten bei Probanden ohne Asthma [ 4 ].

Bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) ist eine selektive Risikoassoziation von TRPV1 SNP rs877610 wurde bei primär progredienter Erkrankung gefunden. Spezifische SNPs im TRPV1 Locus waren entweder in der DNA von Patienten mit maligner MS signifikant überrepräsentiert oder in den Genomen von Patienten mit benigner MS unterrepräsentiert [77]. Eine genomweite Studie zur Assoziation mit Kandidatengenen zum Zigarettenrauchverhalten ergab eine Assoziation von TRPV1 Polymorphismus rs4790520 mit täglich gerauchten Zigaretten [11]. So identifizieren Sie SNPs in TRP Gene, die eine erhöhte genetische Anfälligkeit für Migräne verleihen können, wurde eine Fall-Kontroll-Studie zur genetischen Assoziation mit Replikation durchgeführt. Nach der Replikation wurde die nominale Assoziation für zwei intronische SNPs bestätigt, das T-Allel von TRPV1 rs222741 in der All-Migräne-Gruppe und das A-Allel von TRPV3 rs7217270 in der Migräne mit Aura-Gruppe. Nach Anwendung der Bonferroni-Korrektur für Mehrfachvergleiche blieb jedoch keiner von ihnen signifikant [ 78 ].

Mutationen im TRPV3 Gen werden mit dem Olmsted-Syndrom in Verbindung gebracht, einer seltenen angeborenen Erkrankung, die durch palmoplantare und periorifizielle Keratodermie gekennzeichnet ist. In sechs Fällen aus China Missense-Varianten in TRPV3, die p.Gly573Ser, p.Gly573Cys und p.Trp692Gly produzierten, wurde berichtet [ 80 ].

Zahlreiche Missense-Varianten in TRPV4 zu mehreren Skeletterkrankungen und Neuropathien führen, z. B. metatrope Dysplasie (MD) [ 85 , 92 ], Brachyolmie Typ 3 [ 94 ], Charcot-Marie-Tooth-Krankheit [ 86–88 , 91 ], familiäre digitale Arthropathie Brachydaktylie [ 90 ], spondylometaphysäre Dysplasie Typ Kozlowski [ 85 , 93 ], spondyloepiphysäre Dysplasie Typ Maroteaux [ 84 ], scapuloperoneale spinale Muskelatrophie [ 88 , 89 ] und angeborene distale Spinalmuskelatrophie [ 83 , 89 ]. (Einzelheiten siehe Kapitel 2 .)

Um die Auswirkungen von TRPV4 Polymorphismen auf Phänotypen im Zusammenhang mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurde in einer familienbasierten Analyse eine Assoziation von 20 SNPs mit COPD durchgeführt. Sieben SNPs (rs12578401 in Intron 7, rs3825396 in Intron 6, rs12579553 in Intron 6, rs16940583 in Intron 5, rs3742030 in Exon 2 p.Pro19Ser, rs7971845 in Intron 1 und rs6606743) zeigten eine signifikante Assoziation mit COPD. Vier dieser SNPs (rs12578401, rs3825396, rs12579553 und rs16940583) waren auch nach einer Bonferroni-Korrektur signifikant mit COPD assoziiert. Die signifikanten Assoziationen zwischen den vier SNPs und COPD in der Fall-Kontroll-Population replizierten die Ergebnisse mit gleicher Wirkungsrichtung (gleiches Risikoallel in beiden Populationen) in den Familiendaten [ 82 ]. Hyponatriämie (d. h. relativer Wasserüberschuss, Serumnatriumkonzentration ≤ 138 mEq/l) war signifikant mit der TRPV4 p.Pro19Ser-Allel in zwei nicht-hispanischen kaukasischen männlichen Populationen. Die mittlere Serumnatriumkonzentration war bei den TRPV4-p.Pro19Ser-positiven Probanden signifikant niedriger. Patienten mit dem Nebenallel hatten eine 2,43-6,45-mal höhere Wahrscheinlichkeit, eine Hyponatriämie aufzuweisen als Patienten ohne das Allel. Die mittlere Serumnatriumkonzentration bei Probanden mit einer Kopie des Minor-Allels war signifikant niedriger [81]. Bei Asthma im Kindesalter zeigte TRPV4 p.Pro19Ser keine signifikante Assoziation mit Asthma oder dem Vorhandensein von Keuchen [ 75 ]. Assoziationen zwischen SNPs in TRPV4 und Hustensymptome bei Probanden mit oder ohne Asthma waren auch nach Anpassung an mehrere Tests nicht signifikant [4].

Bei Patienten mit Hyperkalziurie und gleichzeitiger Polyurie oder erniedrigtem pH-Wert im Urin synonyme Polymorphismen von TRPV5 (p.Leu205 =, p.Tyr222 =, p.Tyr278 =, p.Thr281 =, p.Thr344 =) und nicht-synonyme SNPs (p.Ala8Val, p.Arg154His, p.Ala561Thr) wurden identifiziert. In dieser speziellen Forschungspopulation unterstützen die Daten keine primäre Rolle von TRPV5 bei der Pathogenese der renalen Hyperkalziurie [ 95 ]. Auch die relativ hohe Frequenz von TRPV5 p.Ala563Thr-Variante bei Afroamerikanern, die einen erhöhten Ca 2 + -Einstrom zeigte in vitro Assays [ 107 ], wurde nicht auf ihre Funktion bei Ca 2 + -Hyperurie bei Afroamerikanern untersucht.

Bei Patienten mit Nieren-Calciumstein werden drei wichtige nicht synonyme TRPV6 Polymorphismen wurden identifiziert (p.Cys157Arg, p.Met378Val und p.Met681Thr). Die Häufigkeit des angestammten Haplotyps (157Arg+378Val+681Thr) war bei Ca 2 + -Steinbildnern im Vergleich zu einer Kohorte von Nichtsteinbildnern höher [ 96 ]. TRPV6 wird im Prostata-Adenokarzinom-Gewebe überexprimiert, ist aber in gesundem und gutartigem Prostatagewebe nicht nachweisbar [ 108 ]. Die Inzidenz von Prostata-Adenokarzinomen bei Afroamerikanern ist im Vergleich zu Kaukasiern zwei- bis dreimal erhöht. Der angestammte Haplotyp von TRPV6 (157R+378V+681T), hier genannt TRPV6a, ist unter afrikanischen Bevölkerungen weit verbreitet. Innerhalb der Kaukasier

87% weisen die Homozygote auf TRPV6b (157C, 378M und 681M) Genotyp [109]. In den getesteten Proben von Prostata-Adenokarzinom wurde der TRPV6b Allel wurde in 87% ohne Korrelation mit Gleason-Score und Tumorstadium gefunden. Das Auftreten der TRPV6a Allel korrelierte nicht mit einer höheren Inzidenz von Prostata-Adenokarzinomen [ 97 ].


Klinische und präklinische Erfahrungen mit TRPV1-Antagonisten als potenzielle Analgetika

Die Identifizierung neuer Antagonisten, die auf das Transient-Rezeptor-Potenzial-Vanilloid-Typ-1-Protein (TRPV1) abzielen, steht seit fast 15 Jahren an der Spitze der Schmerzforschung in der pharmazeutischen Industrie. Die Aktivierung von TRPV1 durch algetische Stimuli führt zu einer verstärkten Signalübertragung in sensorischen Neuronen und trägt zur Sensibilisierung nozizeptiver Bahnen bei. TRPV1-Antagonisten der ersten Generation wurden entwickelt, um die Hitze-, Capsaicin-, Lipid- und Säureaktivierung des Kanals zu blockieren. Die klinische Entwicklung von TRPV1-Antagonisten der ersten Generation wurde durch Defizite in der Thermosensation und Thermoregulation herausgefordert. Danach wurde erkannt, dass chemische Stoffe selektiv so gestaltet werden können, dass die Säureaktivierung des Kanals aufrechterhalten oder nur teilweise blockiert wird. Die Unterscheidung zwischen den Modi der Kanalaktivierung führte zu einer pharmakologischen Trennung von analgetischen und thermoregulatorischen Wirkungen und führte zur Entdeckung von ­modalitätsspezifischen TRPV1-Antagonisten. Trotz dieser Fortschritte fehlt einem neuartigen Analgetikum, das ausschließlich durch den Antagonismus von TRPV1 wirkt, noch der klinische Nachweis des Konzepts.

Es ist gut belegt, dass Capsaicin, die algetische Komponente von Chilischoten, Gewebeschäden verursacht, die zu einer neuronalen Aktivierung und Sensibilisierung führen [1–4]. Psychophysikalische Studien haben gezeigt, dass mechanische Hyperalgesie und Hitzehyperalgesie sowie eine kutane Flare-Reaktion nach intradermaler Injektion von Capsaicin in die menschliche Haut mit der Schmerzstärke und -dauer korreliert sind [1,4]. Neurophysiologische Studien an Affen identifizierten eine hitzeinduzierte Sensibilisierung von mechano-hitzeempfindlichen (AMH, CMH) Fasern der A- und C-Faser und eine Capsaicin-induzierte Sensibilisierung von Rückenmarkshornneuronen, die entlang des Spinothalamustrakts leiten [3,5,6]. Interessanterweise überlappten sich hitzebedingter Schmerz bei Menschen und hitzebedingte neurale Aktivität in Affen-CMH-Fasern mit einer Aktivierungsschwelle von etwa 45 °C und einer mit zunehmender Reizintensität monoton ansteigenden Reiz-Antwort-Funktion [6]. Später wurde die Hitzeaktivierung des heterolog exprimierten klonierten Capsaicinrezeptors als im schädlichen Bereich mit einer Aktivierungsschwelle von 42 °C definiert, wodurch ein molekularer Mechanismus bereitgestellt wurde, durch den Hitze und Capsaicin physiologische Wirkungen ausüben [7,8]. Nach dieser bahnbrechenden Entdeckung haben pharmazeutische und akademische Labore mehr als 15 Jahre damit verbracht, dieses Protein als therapeutisches Ziel für die Analgesie zu erforschen.

Der klonierte Capsaicin-Rezeptor, ursprünglich Vanilloid-Rezeptor-Subtyp 1 genannt, wegen der einzigartigen Gating durch Vanilloide wie Capsaicin, wurde als das erste Mitglied der Vanilloid-Familie mit vorübergehendem Rezeptorpotenzial erkannt und als TRPV1 bezeichnet. Strukturell ist TRPV1 ein tetrameres Sechs-Transmembran-Ionenkanalprotein mit nichtselektiver Permeabilität für Kationen. In Übereinstimmung mit frühen neurophysiologischen Studien, die zeigten, dass Capsaicin-aktivierte AMH- und CMH-Fasern, die entlang des Spinothalamus-Trakts wandern, sich TRPV1 hauptsächlich auf peptidergen Neuronen mit kleinem und mittlerem Durchmesser im peripheren Nervensystem befindet [9–11]. Ursprünglich als Capsaicin-Rezeptor klassifiziert, fungiert TRPV1 als molekularer Integrator einer Vielzahl von Stimuli, einschließlich endogener Lipide, schädlicher Hitze und Säure. Zusätzlich zu Capsaicin kann TRPV1 durch Pflanzenprodukte aktiviert werden, darunter Resiniferatoxin (RTX), Piperin, Gingerol, Zingeron sowie Kampfer und Eugenol, Ethanol sowie Spinnen- und Quallengift ([12,13] und in Refs . [14,15]). Die Kanalaktivierung führt zu elektrischer und chemischer Aktivität in Neuronen. Die Kanalöffnung führt zur Signaltransduktion nozizeptiver Reize in Neuronen. Als Reaktion auf die TRPV1-Aktivierung werden pronozizeptive Mediatoren freigesetzt, darunter Substanz P, Glutamat und das Calcitonin-Gen-Related-Peptid (CGRP), was wiederum zur Entwicklung einer neurogenen Entzündung beiträgt. Das resultierende proinflammatorische Milieu kann TRPV1 sensibilisieren, was zu einer verstärkten Kanalöffnung führt und dadurch zur neuronalen Sensibilisierung beiträgt. Anfänglich angenommen, dass es hauptsächlich Wirkungen auf das periphere Nervensystem ausübt, wird nun weithin über die Expression und Funktion von TRPV1 im Zentralnervensystem (ZNS) berichtet, obwohl das volle Ausmaß seiner physiologischen Funktion im ZNS nicht aufgeklärt wurde [16–19].

TRPV1 fungiert als molekularer Integrator mehrerer physikalischer und chemischer Reize, was mit seiner Lokalisation auf polymodalen Nozizeptoren im peripheren Nervensystem übereinstimmt. TRPV1-Antagonisten der ersten Generation wurden entwickelt, um alle Modi der TRPV1-Aktivierung zu blockieren. Klinische Untersuchungen dieser Verbindungen enthüllten thermosensorische Defizite als wesentliche Einschränkung für die weitere Entwicklung. Ein Durchbruch auf diesem Gebiet wurde erzielt, als TRPV1-Antagonisten so konstruiert werden konnten, dass sie selektiv verschiedene Aktivierungsmodi blockieren. Das Feld verlagerte sich schnell in Richtung der Entdeckung selektiver TRPV1-Antagonisten, die Hitze und Capsaicin differenziell blockieren konnten, aber nicht die Säureaktivierung des Kanals, um analgetische und thermoregulatorische Wirkungen pharmakologisch zu trennen. Diese modalitätsspezifische Pharmakologie steht seitdem im Mittelpunkt der Entwicklung eines neuartigen, auf Analgetika zielenden TRPV1.

In dem Bemühen, durch Modulation von TRPV1 eine Analgesie ohne das mit Agonisten wie Capsaicin und RTX verbundene Brennen zu erreichen, berichtete die Sandoz-Gruppe (jetzt Novartis) über die Entdeckung von Antagonisten von TRPV1 und deren Bewertung als Schmerzmittel [20,21]. Die Synthese kleiner Moleküle mit struktureller Ähnlichkeit zu Capsaicin führte zur Entwicklung von Capsazepin, der ersten pharmakologischen Wirkstoffverbindung des TRPV1-Antagonisten, die in der frühen TRPV1-Forschung weit verbreitet war (Abbildung 8.1).


Zu Beginn des 21. Jahrhunderts kam es bei großen Pharma- und kleineren Biotechnologieunternehmen zu einem Ausbruch von TRPV1-Wirkstoffforschungsaktivitäten. Die potenzielle Rolle von TRPV1-Antagonisten als Analgetika wurde teilweise aufgrund der Abschwächung schmerzähnlicher Verhaltensweisen bei TRPV1-Knockout-Mäusen (KO) vorgeschlagen [22]. Allerdings war die erste Generation von TRPV1-Antagonisten durch Chemotyp-unabhängige Hyperthermie bei präklinischen Spezies und beim Menschen eingeschränkt ([23] und in Lit. [24,25] zusammengefasst). Diese Ergebnisse, zusammen mit den hypothermie-induzierenden Eigenschaften von TRPV1-Agonisten und dem Fehlen von Hyperthermie bei KO-Mäusen, die mit TRPV1-Antagonisten behandelt wurden, begründeten eindeutig eine thermoregulatorische Rolle für den TRPV1-Kanal [26–28]. Daher wurde die pharmakologische Trennung von analgetischen und hyperthermischen Wirkungen zur Hauptherausforderung bei der Entwicklung von TRPV1-Antagonisten als brauchbare Mittel zur Schmerzbehandlung.

Einer der Ansätze, unerwünschte thermoregulatorische Wirkungen von erwünschten analgetischen Wirkungen zu entkoppeln, bestand darin, zu verhindern, dass TRPV1-Antagonisten in das Gehirn eindringen, wo der Hypothalamus bekanntermaßen an der Thermoregulation beteiligt ist [29]. Potentielle peripher eingeschränkte TRPV1-Antagonisten verursachten jedoch bei Ratten immer noch Hyperthermie, was darauf hindeutet, dass die periphere Einschränkung nicht ausreicht, um die thermoregulatorischen Effekte abzuschwächen und dass der Wirkort für die hyperthermische Wirkung überwiegend außerhalb des ZNS lag [30]. Die direkte Gabe eines selektiven, aber undifferenzierten TRPV1-Antagonisten in den medialen präoptischen Bereich des Hypothalamus hatte keinen Einfluss auf die Körperkerntemperatur [18]. Der durch TRPV1-Antagonisten induzierte Anstieg der Körperkerntemperatur wurde jedoch durch eine systemische RTX-vermittelte Desensibilisierung von TRPV1 blockiert [27]. Zusammengenommen legen diese Studien nahe, dass viszerale TRPV1-Rezeptoren für die Regulierung der Körperkerntemperatur verantwortlich sind.

Die selektive pharmakologische Blockade einiger, aber nicht aller Arten der TRPV1-Aktivierung erwies sich als vielversprechendere Richtung bei der Entdeckung von TRPV1-Antagonisten, die Schmerzlinderung bieten könnten, ohne die Körpertemperatur zu beeinflussen. AMG-8562 (Abbildung 8.2) von Amgen war einer der frühen und am besten charakterisierten modalitätsspezifischen TRPV1-Antagonisten [31].


AMG-8562 blockierte die Capsaicin-Aktivierung von Ratten-TRPV1 mit einem IC 50 von 1,75 nM, beeinflusste die Hitzeaktivierung nicht und potenzierte die pH 5-Aktivierung in einem 45 Ca 2 + -Aufnahme-Assay unter Verwendung von Zellen, die rekombinantes Ratten-TRPV1 exprimieren [31]. Die orale Verabreichung von AMG-8562 bei Ratten induzierte entweder keine Hyperthermie oder hatte eine geringe hypothermische Wirkung, zeigte jedoch in mehreren präklinischen Schmerzmodellen immer noch Wirksamkeit, wenn auch bei ziemlich hohen Plasmakonzentrationen. Es sollte beachtet werden, dass sich das pharmakologische Profil von AMG-8562 bei humanem TRPV1 vom Rattenprofil dadurch unterscheidet, dass es die pH-5-Aktivierung beim Menschen teilweise blockierte, während es die Säureaktivierung bei Ratten-TRPV1 potenzierte. Die Bedeutung der Blockade der Protonenaktivierung für die thermoregulatorischen Effekte wurde in einer systematischen Studie zu hyperthermischen Reaktionen von Ratten, Mäusen und Meerschweinchen auf TRPV1-Antagonisten mit unterschiedlichen pharmakologischen Profilen bestätigt [32].Es wurde der Schluss gezogen, dass TRPV1-Antagonisten, die die Aktivierung bei niedrigem pH nicht blockieren, ein hyperthermiefreies Profil aufweisen würden, selbst wenn sie potente Blocker der Hitzeaktivierung sind.

AS-1928370 (Abbildung 8.2) von Astellas Pharma zeigt eine differenzielle Pharmakologie bei der Blockierung der Aktivierung von TRPV1 [33]. Diese Verbindung hemmte den Capsaicin-induzierten Ca 2 + -Fluss in Ratten-TRPV1 mit einem IC 50 -Wert von 880 nM und Capsaicin-induzierte Ströme im elektrophysiologischen Assay mit einem IC 50 -Wert von 32 nM, zeigte jedoch eine sehr geringe Hemmaktivität gegen die pH 6-Aktivierung (< 20% Block bei 10 µM). Dieses Profil war verantwortlich für die fehlende Wirkung auf die rektale Körpertemperatur bei Ratten bis zu einer oralen Dosis von 10 mg/kg, obwohl eine Dosis von 30 mg/kg eine signifikante Hypothermie induzierte. Bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg schwächte AS-1928370 vollständig schmerzähnliche Verhaltensweisen ab, die durch intradermales Capsaicin in einem Modell der sekundären Hyperalgesie hervorgerufen wurden, und entfaltete die volle Wirksamkeit im Modell der mechanischen Allodynie der Ratten-Spinalnervenligation (SNL) (1-3 .). mg/kg Dosisbereich). Diese Daten lieferten den Beweis, dass die analgetischen Wirkungen im SNL-Modell für neuropathische Schmerzen durch TRPV1 vermittelt wurden. Eine solche Schlussfolgerung wurde durch eine hohe Wirkstoffkonzentration im Gehirn gestützt, die den aus elektrophysiologischen Aufzeichnungen erhaltenen IC 50 -Wert (355 gegenüber 32 nM) ausreichend abdeckte. Dies war der erste Nachweis, dass ein TRPV1-Antagonist, der keine hemmende Wirkung auf die protoneninduzierte Aktivierung zeigt, eine hohe Wirksamkeit im neuropathischen Schmerzmodell zeigen kann. Starke Wirkungen bei Ratten wurden bei Mäusen rekapituliert, wo AS-1928370 sowohl Capsaicin-induzierte akute nozifensive als auch Entzugsreaktionen im Hot-Plate-Test bei oralen Dosen von 10-30 mg/kg signifikant unterdrückte [34]. Eine signifikante Wirksamkeit wurde im SNL-Modell bei niedrigeren oralen Dosen von 0,3-1,0 mg/kg erzielt. Trotz günstiger präklinischer pharmakologischer und Sicherheitsprofile gab es keine Informationen darüber, ob AS-1928370 oder eines seiner Analoga in klinische Studien aufgenommen wurden. Es sollte beachtet werden, dass AS-1928370 die Protonenaktivierung von humanem TRPV1 mit einem IC 50 -Wert von 1,5 µM hemmte, während es bei Ratten-TRPV1 keine Wirkung zeigte (IC 50 > 20 µM) [33]. Angesichts der festgestellten Korrelation zwischen inhibitorischen Wirkungen auf die durch Protonen hervorgerufene Aktivierung von TRPV1 in vitro und Veränderungen der Körpertemperatur in vivo sollte bei der Vorhersage eines hyperthermiefreien Profils für AS-198370 beim Menschen mit großer Vorsicht vorgegangen werden.

Grünenthal beschrieb mehrere Chemotypen von TRPV1-Antagonisten, von denen einige Vertreter eine unterschiedliche Pharmakologie gegenüber Capsaicin, einen niedrigen pH-Wert und eine Hitzeaktivierung von TRPV1 aufwiesen. 41 (Abbildung 8.2), ein Diarylacetamid, ist ein sehr potenter TRPV1-Blocker gegen die Capsaicin-Aktivierung (K i = 0.1 nM), aber viel schwächer gegen die pH 6-Aktivierung (IC 50 = 87 nM) [35]. Mehrere Verbindungen aus ihrer Propanamid-Reihe zeigten auch große Potenzlücken bei der In-vitro-Hemmung von Capsaicin und einen niedrigen pH-Wert. Zum Beispiel waren die Verbindungen 12 (Abbildung 8.2) [36] und 15 (Abbildung 8.2) [37] potente Inhibitoren der Capsaicin-Aktivierung mit IC 50 -Werten von 8 und 2 nM, aber schwache Inhibitoren der Aktivierung bei niedrigem pH mit 0 % und 15 % Effekte entsprechend bei 5 µM. Weitere TRPV1-Antagonisten mit differenzierter Pharmakologie wurden innerhalb der Carboxamid- und Harnstoff-haltigen Serien entdeckt [38–40]. Grünenthal hat keine Auswirkungen auf die Körperkerntemperatur beschrieben, daher ist nicht bekannt, ob die modalitätsspezifische In-vitro-Pharmakologie für einige TRPV1-Antagonisten bei präklinischen Spezies auf das Fehlen von Hyperthermie hinweist.

In einer Reihe von Patentanmeldungen beanspruchte AbbVie TRPV1-Antagonisten verschiedener chemischer Klassen, von denen mehrere Vertreter bei Ratten keine Thermosensationsdefizite hervorriefen. Das Fehlen von thermosensorischen Effekten wurde durch eine erhöhte durchschnittliche Reaktionslatenz für das Zurückziehen des Schwanzes aus einem 55 °C warmen Wasserbad nachgewiesen. Verbindung 10 (Abbildung 8.2) blockierte beispielsweise die Capsaicin-Aktivierung von TRPV1 mit einem IC 50 -Wert von 54 nM, blockierte jedoch nur 28% der pH 5-Aktivierung bei 37,5 μM [41]. Als Ergebnis einer differenzierten Pharmakologie hatte die Verbindung 10 keine Wirkung auf die Latenz bis zum Zurückziehen des Schwanzes im Rattenschwanz-Immersionsassay, was darauf hindeutet, dass keine in-vivo-Wirkung auf die Thermoempfindung vorliegt. In ähnlicher Weise wurden für Verbindung 6 (Fig. 8.2) im gleichen Schwanzimmersionsassay keine Thermosensationsdefizite beobachtet [42]. Verbindung 6, die eine andere chemische Klasse von TRPV1-Antagonisten als Verbindung 10 darstellt, wurde als vollständiger Blocker der Capsaicin-Aktivierung mit einem IC 50 = 4 nM und als teilweiser Blocker der Säureaktivierung mit nur 38% Hemmung bei 37,5 &mgr;M charakterisiert. Verbindung 6 schwächte auch schmerzähnliches Verhalten mit 88%iger Wirkung im Capsaicin-induzierten Zuckungsmodell bei einer oralen Dosis von 100 μmol/kg und mit 59%iger Wirkung im Capsaicin-induzierten sekundären mechanischen Überempfindlichkeitsmodell bei einer oralen Dosis von 10 μmol/kg .

Eine detailliertere Darstellung wurde von AbbVie über eine zusätzliche Serie von differenzierten TRPV1-Antagonisten berichtet [43]. A-1165442 (Abbildung 8.2) ist ein wirksamer Blocker der Capsaicin-Aktivierung von rekombinantem TRPV1 aus Ratten und Menschen in FLIPR-Assays mit IC 50 -Werten von 35 bzw. 17 nM sowie in Patch-Clamp-Elektrophysiologiestudien mit ganzen Zellen an dissoziierten Rückenwurzeln der Ratte Ganglienneuronen (IC 50 -Wert 2,7 nM). Im Gegensatz dazu zeigte A-1165224 nur eine teilweise Blockade der durch Säure hervorgerufenen Reaktion sowohl bei Ratten- als auch Human-TRPV1, gemessen in FLIPR (14% und 61% bei 11 &mgr;M) und elektrophysiologischen Assays (66% Block bei 10 &mgr;M). Interessanterweise zeigte die biochemische Analyse, dass A-1165442 weniger wirksam bei der Blockierung der durch Säure hervorgerufenen CGRP-Freisetzung war, verglichen mit der durch Capsaicin hervorgerufenen CGRP-Freisetzung (22% vs. 100% Block bei 10 &mgr;M). A-1165442 und verwandte Analoga wiesen ein ähnliches differenziertes pharmakologisches Profil auf, das durch die Säuresparring-Hemmung von TRPV1 und das Fehlen oder eine verminderte Körpertemperaturerhöhung von <. 0,5 °C bei telemetrisierten Ratten hervorgehoben wurde. Die Beziehung zwischen der Säureblockierung von TRPV1 in vitro und der hyperthermischen Wirkung von TRPV1-Antagonisten in vivo stimmt mit Ergebnissen früherer Studien mit anderen Klassen von TRPV1-Antagonisten überein [31–33] und wurde mit einem strukturellen Analogon, A-1106625 (Abbildung 8.2) gezeigt. , das bei allen Aktivierungsmodi ein potenter TRPV1-Blocker ist [43]. Obwohl der Säure-Partialblocker A-1165442 die Körperkerntemperatur von Ratten bei Plasmakonzentrationen nicht veränderte

8,5-fach höher als seine Capsaicin-blockierende IC 50 , induzierte A-1106625 einen Temperaturanstieg von 1 °C bei niedrigeren Vielfachen der Plasmakonzentration. Beide Verbindungen zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit in einem Schmerzmodell der Ratten-Osteoarthritis (OA) (ED 50

30-35 µmol/kg). Im Gegensatz zu A-1106625 war der partielle Säureblocker A-1165442 jedoch bei der Abschwächung der Allodynie in einem Maus-Knochenkrebs-Schmerzmodell unwirksam. Letzteres Ergebnis kann durch die Bedeutung der Osteoklasten-induzierten Azidose für die Entstehung von Knochenkrebsschmerzen erklärt werden [44,45].

Der erste selektive TRPV1-Antagonist, der am Menschen getestet wurde, war SB-705489 von GlaxoSmithKline. Die Verbindung blockierte wirksam die TRPV1-Aktivierung in vitro durch Capsaicin, Hitze und einen niedrigen pH-Wert und reduzierte entzündliche Schmerzen bei Nagetieren [46,47]. In Target-Engagement-Studien während klinischer Phase-1-Studien reduzierte SB-705498 (Abbildung 8.3) bei einer oralen Einzeldosis von 400 mg die Fläche des durch Capsaicin hervorgerufenen Schubs im Vergleich zu Placebo signifikant [48]. Die gleiche Dosis reduzierte im Vergleich zu Placebo auch die durch Ultraviolett-B (UVB) hervorgerufene Flare-Fläche und die Hitzehyperalgesie, wenn auch in geringerem Maße. Die Verringerung der Flare-Fläche korrelierte mit den Plasmaexpositionsspiegeln von SB-705495, was darauf hindeutet, dass die Effekte arzneimittelbedingt und über einen TRPV1-vermittelten Mechanismus waren. SB-705498 reduzierte jedoch nicht die Intensität sowohl des durch Capsaicin und UVB hervorgerufenen Flares als auch der durch Capsaicin hervorgerufenen thermischen Hyperalgesie. Es ist möglich, dass die Kombination von Capsaicin und Hitze zu einer stärkeren Aktivierung von TRPV1 führte, deren Blockierung eine höhere Konzentration von SB-705498 erfordern würde. Zum Zeitpunkt der pharmakodynamischen Bewertungen (

6 h nach der Gabe) betrug die Gesamtplasmakonzentration von SB-705498 0,5 ± 0,22 mg/ml, vergleichbar mit denen, die auf Grundlage präklinischer Modelle als wirksam vorhergesagt wurden. Die maximal tolerierte Dosis von 400 mg führte zu einer t max von 2 h (0,75–4 h) und einer Halbwertszeit von 54 h (35–93 h), wobei SB-705498 für die 168 h nach der Dosisnahmeperiode quantifizierbar blieb. Die Auswirkungen von SB-705498 auf Hitze- und Geschmacksschwellen wurden ebenfalls untersucht. Die Hitzeschwelle wurde in Übereinstimmung mit der Rolle von TRPV1 als Thermosensor in den schädlichen Bereich angehoben. Die Ergebnisse des Geschmacksexperiments waren nicht schlüssig, aber der Schwellenwert hat sich möglicherweise nach der Verabreichung einer Reihe von verdünnten Capsaicinlösungen an Freiwillige nicht geändert [49]. Nach Phase I wurde SB-705498 in klinischen Studien zu akuter Migräne, Zahnschmerzen und Rektumschmerzen untersucht, die Ergebnisse dieser Studien wurden jedoch nicht veröffentlicht.


Inhalt

Die Hauptindikation für SSRIs ist eine schwere depressive Störung, sie werden jedoch häufig bei Angststörungen wie sozialer Angststörung, generalisierter Angststörung, Panikstörung, Zwangsstörung (OCD), Essstörungen, chronischen Schmerzen und in einigen Fällen verschrieben bei posttraumatischen Belastungsstörungen (PTSD). Sie werden auch häufig zur Behandlung von Depersonalisationsstörungen eingesetzt, wenn auch mit unterschiedlichen Ergebnissen. [8]

Depression Bearbeiten

Antidepressiva werden vom britischen National Institute for Health and Care Excellence (NICE) als Erstlinienbehandlung schwerer Depressionen und zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen, die nach konservativen Maßnahmen wie kognitiver Therapie bestehen bleiben, empfohlen. [9] Sie raten von ihrer routinemäßigen Anwendung bei chronischen Gesundheitsproblemen und leichten Depressionen ab. [9]

Die Wirksamkeit von SSRIs bei der Behandlung von Depressionen ist je nach Schwere und Dauer umstritten.

  • Zwei 2008 (Kirsch) und 2010 (Fournier) veröffentlichte Metaanalysen ergaben, dass die Wirkung von SSRIs bei leichter und mittelschwerer Depression im Vergleich zu Placebo gering oder gar nicht ist, während bei sehr schwerer Depression die Wirkung von SSRIs zwischen „relativ gering“ liegt. und "wesentlich". [5][10] Die Meta-Analyse von 2008 kombinierte 35 klinische Studien, die bei der Food and Drug Administration (FDA) eingereicht wurden, bevor vier neuere Antidepressiva zugelassen wurden (einschließlich der SSRIs Paroxetin und Fluoxetin, des Nicht-SSRI-Antidepressivums Nefazodon und des Serotonins und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) Venlafaxin). Die Autoren führten den Zusammenhang zwischen Schwere und Wirksamkeit eher auf eine Verringerung des Placebo-Effekts bei schwer depressiven Patienten als auf eine Steigerung der Wirkung des Medikaments zurück. [10] Einige Forscher haben die statistische Grundlage dieser Studie in Frage gestellt, was darauf hindeutet, dass sie die Wirkungsstärke von Antidepressiva unterschätzt. [11] [12]
  • Eine Meta-Analyse von Fluoxetin und Venlafaxin aus dem Jahr 2012 kam zu dem Schluss, dass unabhängig von der Schwere der Depression zu Studienbeginn statistisch und klinisch signifikante Behandlungseffekte für jedes Medikament im Vergleich zu Placebo beobachtet wurden. [13]
  • Ein systematischer Review aus dem Jahr 2017 stellte fest, dass „SSRIs gegenüber Placebo statistisch signifikante Auswirkungen auf depressive Symptome zu haben scheinen, aber die klinische Signifikanz dieser Effekte scheint fragwürdig und alle Studien wiesen ein hohes Verzerrungspotenzial auf. Darüber hinaus erhöhen SSRIs gegenüber Placebo das Risiko für beides signifikant.“ schwerwiegende und nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die schädlichen Wirkungen von SSRIs gegenüber Placebo bei schweren depressiven Störungen alle potenziell geringfügigen positiven Wirkungen zu überwiegen scheinen. [7] Fredrik Hieronymus et al. kritisierten die Überprüfung als ungenau und irreführend, aber sie legten auch mehrere Verbindungen zur Pharmaindustrie offen. [14]

Im Jahr 2018 zeigte ein systematischer Review und eine Netzwerk-Metaanalyse, in der die Wirksamkeit und Akzeptanz von 21 Antidepressiva verglichen wurde, Escitalopram als eines der wirksamsten. [fünfzehn]

Bei Kindern gibt es Bedenken hinsichtlich der Qualität der Evidenz zur Aussagekraft des beobachteten Nutzens. [16] Wenn ein Medikament verwendet wird, scheint Fluoxetin die erste Wahl zu sein. [16]

Soziale Angststörung Bearbeiten

Einige SSRIs sind bei sozialen Angststörungen wirksam, obwohl ihre Auswirkungen auf die Symptome nicht immer robust sind und ihre Anwendung manchmal zugunsten psychologischer Therapien abgelehnt wird. Paroxetin war das erste Medikament, das für die soziale Angststörung zugelassen wurde und es gilt als wirksam für diese Störung, Sertralin und Fluvoxamin wurden später auch dafür zugelassen, Escitalopram und Citalopram werden off-label mit akzeptabler Wirksamkeit verwendet, während Fluoxetin nicht als wirksam bei dieser Störung. [17]

Posttraumatische Belastungsstörung Bearbeiten

PTSD ist relativ schwer zu behandeln und die Behandlung ist im Allgemeinen nicht hochwirksam. SSRIs bilden da keine Ausnahme. Sie sind bei dieser Erkrankung nicht sehr wirksam und nur zwei SSRI sind von der FDA für diese Erkrankung zugelassen, Paroxetin und Sertralin. Paroxetin hat bei PTSD etwas höhere Ansprech- und Remissionsraten als Sertralin, aber beide sind bei vielen Patienten nicht vollständig wirksam. [ Zitat benötigt ] Fluoxetin wird off-label verwendet, aber mit gemischten Ergebnissen wird Venlafaxin, ein SNRI, als einigermaßen wirksam angesehen, obwohl es auch off-label verwendet wird. Fluvoxamin, Escitalopram und Citalopram sind bei dieser Erkrankung nicht gut getestet. Paroxetin bleibt derzeit das am besten geeignete Medikament für PTSD, jedoch mit begrenztem Nutzen. [18]

Generalisierte Angststörung Bearbeiten

SSRIs werden vom National Institute for Health and Care Excellence (NICE) zur Behandlung der generalisierten Angststörung (GAD) empfohlen, die auf konservative Maßnahmen wie Aufklärung und Selbsthilfeaktivitäten nicht anspricht. GAD ist eine häufige Erkrankung, deren zentrales Merkmal die übermäßige Besorgnis über eine Reihe verschiedener Ereignisse ist. Zu den Hauptsymptomen gehören übermäßige Angst vor mehreren Ereignissen und Problemen und Schwierigkeiten, besorgniserregende Gedanken zu kontrollieren, die mindestens 6 Monate andauern.

Antidepressiva bieten eine mäßige bis mäßige Verringerung der Angst bei GAD [19] und sind Placebo bei der Behandlung von GAD überlegen. Die Wirksamkeit verschiedener Antidepressiva ist ähnlich. [19]

Zwangsstörung Bearbeiten

In Kanada sind SSRIs eine Erstlinienbehandlung von Zwangsstörungen (OCD) bei Erwachsenen. In Großbritannien werden sie nur bei mittelschwerer bis schwerer Funktionseinschränkung als Erstlinientherapie und bei Personen mit leichter Beeinträchtigung als Zweitlinientherapie eingesetzt, obwohl diese Empfehlung Anfang 2019 überprüft wird. [20] Bei Kindern können SSRIs als Zweitlinientherapie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung mit engmaschiger Überwachung auf psychiatrische Nebenwirkungen angesehen werden. [21] SSRIs, insbesondere Fluvoxamin, das als erstes von der FDA für Zwangsstörungen zugelassen wurde, sind bei der Behandlung wirksam. Patienten, die mit SSRIs behandelt werden, sprechen etwa doppelt so wahrscheinlich auf die Behandlung an wie diejenigen, die mit Placebo behandelt werden. [22] [23] Die Wirksamkeit wurde sowohl in Kurzzeitbehandlungsstudien von 6 bis 24 Wochen als auch in Abbruchstudien von 28 bis 52 Wochen Dauer nachgewiesen. [24] [25] [26]

Panikstörung Bearbeiten

Paroxetin CR war beim primären Endpunkt dem Placebo überlegen. In einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden 10-wöchigen Studie war Escitalopram wirksamer als Placebo. [27] Fluvoxamin, ein weiterer SSRI, hat positive Ergebnisse gezeigt. [28] Die Evidenz für ihre Wirksamkeit und Akzeptanz ist jedoch unklar. [29]

Essstörungen Bearbeiten

Antidepressiva werden als Alternative oder zusätzlicher erster Schritt zu Selbsthilfeprogrammen bei der Behandlung der Bulimia nervosa empfohlen. [30] SSRIs (insbesondere Fluoxetin) werden aufgrund ihrer Akzeptanz, Verträglichkeit und überlegenen Symptomreduktion in Kurzzeitstudien anderen Antidepressiva vorgezogen. Die Langzeitwirkung bleibt schlecht charakterisiert.

Ähnliche Empfehlungen gelten für die Binge-Eating-Störung. [30] SSRIs bieten eine kurzfristige Reduzierung des Essverhaltens, wurden jedoch nicht mit einem signifikanten Gewichtsverlust in Verbindung gebracht. [31]

Klinische Studien haben überwiegend negative Ergebnisse für den Einsatz von SSRIs bei der Behandlung von Anorexia nervosa erbracht. [32] Behandlungsrichtlinien des National Institute of Health and Clinical Excellence [30] empfehlen die Verwendung von SSRIs bei dieser Erkrankung. Die Vertreter der American Psychiatric Association weisen darauf hin, dass SSRIs keinen Vorteil in Bezug auf die Gewichtszunahme bieten, dass sie jedoch zur Behandlung von gleichzeitig bestehenden Depressionen, Angstzuständen oder Zwangsstörungen verwendet werden können. [31]

Schlaganfall-Erholung Bearbeiten

SSRIs wurden off-label bei der Behandlung von Schlaganfallpatienten eingesetzt, einschließlich solcher mit und ohne Symptome einer Depression. Eine Metaanalyse von 2019 randomisierter, kontrollierter klinischer Studien ergab einen statistisch signifikanten Effekt von SSRIs auf Abhängigkeit, neurologisches Defizit, Depression und Angstzustände, aber die Studien wiesen ein hohes Verzerrungsrisiko auf. Es gibt keine zuverlässigen Beweise für ihren routinemäßigen Einsatz zur Förderung der Genesung nach einem Schlaganfall. [33] Das Thromboserisiko wird reduziert, weil SSRIs die Serotoninverfügbarkeit für die Thrombozyten einschränken, so dass die Vorteile, wie die Erholung von Schlaganfällen, durch eine reduzierte Gerinnung mit SSRIs steigen.

Vorzeitige Ejakulation Bearbeiten

SSRIs sind wirksam zur Behandlung der vorzeitigen Ejakulation. Die tägliche Einnahme von SSRIs ist wirksamer als die Einnahme vor der sexuellen Aktivität. [34] Die erhöhte Wirksamkeit der Behandlung bei täglicher Einnahme von SSRIs steht im Einklang mit klinischen Beobachtungen, dass die therapeutischen Wirkungen von SSRIs im Allgemeinen erst nach mehreren Wochen auftreten. [35] Sexuelle Dysfunktion, die von einer verminderten Libido bis hin zu Anorgasmie reicht, wird normalerweise als eine signifikant belastende Nebenwirkung angesehen, die bei Patienten, die SSRIs erhalten, zu einer Nichteinhaltung führen kann. [36] Für diejenigen, die an vorzeitiger Ejakulation leiden, wird jedoch genau diese Nebenwirkung zum gewünschten Effekt.

Andere Verwendungen Bearbeiten

SSRIs wie Sertralin haben sich als wirksam bei der Verringerung von Wut erwiesen. [37]

Nebenwirkungen variieren zwischen den einzelnen Medikamenten dieser Klasse und können umfassen:

Sexuelle Dysfunktion Bearbeiten

SSRIs können verschiedene Arten von sexueller Dysfunktion wie Anorgasmie, erektile Dysfunktion, verminderte Libido, genitale Taubheit und sexuelle Anhedonie (lustloser Orgasmus) verursachen. [43] Sexuelle Probleme sind bei SSRIs häufig. [44] Während anfängliche Studien bei 5-15% der Benutzer Nebenwirkungen zeigten (basierend auf Spontanberichten von Benutzern), zeigten spätere Studien (basierend auf einer direkten Befragung der Patienten) Nebenwirkungsraten von 36% bis 98%. [45] [46] [47] [48] Eine schlechte sexuelle Funktion ist auch einer der häufigsten Gründe, warum Menschen das Medikament absetzen. [49]

In einigen Fällen können die Symptome einer sexuellen Dysfunktion nach dem Absetzen von SSRIs bestehen bleiben. [43] [50] [51] : 14 [47] [52] Diese Kombination von Symptomen wird manchmal als Post-SSRI Sexual Dysfunction (PSSD) bezeichnet. [48] ​​[45] Am 11. Juni 2019 kam der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz der Europäischen Arzneimittel-Agentur zu dem Schluss, dass ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von SSRI und einer anhaltenden sexuellen Dysfunktion nach Beendigung der Anwendung besteht. Der Ausschuss kam zu dem Schluss, dass der Kennzeichnung von SSRIs und SNRIs ein Warnhinweis bezüglich dieses möglichen Risikos hinzugefügt werden sollte. [53] [54]

Der Mechanismus, durch den SSRI sexuelle Nebenwirkungen verursachen können, ist ab 2021 nicht gut verstanden [Update] . Die Bandbreite möglicher Mechanismen umfasst (1) unspezifische neurologische Wirkungen (z. B. Sedierung), die das Verhalten einschließlich der Sexualfunktion global beeinträchtigen (2) spezifische Wirkungen auf die Sexualfunktion vermittelnde Gehirnsysteme (3) spezifische Wirkungen auf periphere Gewebe und Organe wie den Penis , die die Sexualfunktion vermitteln und (4) direkte oder indirekte Wirkungen auf Hormone, die die Sexualfunktion vermitteln. [55] Behandlungsstrategien umfassen: Bei erektiler Dysfunktion die Zugabe eines PDE5-Hemmers wie Sildenafil bei verminderter Libido, möglicherweise Hinzufügen oder Wechseln zu Bupropion und bei allgemeiner sexueller Dysfunktion die Umstellung auf Nefazodon. [56]

Eine Reihe von Nicht-SSRI-Medikamenten sind nicht mit sexuellen Nebenwirkungen verbunden (wie Bupropion, Mirtazapin, Tianeptin, Agomelatin und Moclobemid [57] [58] ).

Mehrere Studien haben gezeigt, dass SSRIs die Samenqualität beeinträchtigen können. [59]

Während Trazodon (ein Antidepressivum mit alpha-adrenerger Rezeptorblockade) eine notorische Ursache von Priapismus ist, wurden auch Fälle von Priapismus bei bestimmten SSRIs (z. B. Fluoxetin, Citalopram) berichtet. [60]

Gewalt Bearbeiten

Der Forscher David Healy und andere haben die verfügbaren Daten überprüft und kamen zu dem Schluss, dass SSRIs Gewaltakte bei Erwachsenen und Kindern sowohl während der Therapie als auch während des Entzugs verstärken. [61] Diese Ansicht wird auch von einigen Patientengruppen geteilt. [62]

Vision Bearbeiten

Das akute Engwinkelglaukom ist die häufigste und wichtigste okuläre Nebenwirkung von SSRIs und wird oft fehldiagnostiziert. [63] [64]

Herz bearbeiten

SSRI scheinen das Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK) bei Patienten ohne vorherige KHK-Diagnose nicht zu beeinflussen. [65] Eine große Kohortenstudie deutete darauf hin, dass das Risiko von Herzfehlbildungen aufgrund der Verwendung von SSRI im ersten Trimester der Schwangerschaft nicht wesentlich erhöht ist. [66] Eine Reihe großer Studien mit Menschen ohne bekannte vorbestehende Herzerkrankungen haben keine EKG-Veränderungen im Zusammenhang mit der Verwendung von SSRI berichtet. [67] Die empfohlene maximale Tagesdosis von Citalopram und Escitalopram wurde aufgrund von Bedenken hinsichtlich der QT-Verlängerung reduziert. [68] [69] [70] Es wurde berichtet, dass Fluoxetin bei Überdosierung Sinustachykardie, Myokardinfarkt, junktionale Rhythmen und Trigeminus verursacht. Einige Autoren haben eine elektrokardiographische Überwachung bei Patienten mit schwerer vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung, die SSRIs einnehmen, vorgeschlagen. [71]

Blutung Bearbeiten

SSRIs erhöhen direkt das Risiko abnormaler Blutungen, indem sie die Blutplättchen-Serotoninspiegel senken, die für die thrombozytengesteuerte Hämostase unerlässlich sind. [72] SSRIs interagieren mit Antikoagulanzien wie Warfarin und Thrombozytenaggregationshemmern wie Aspirin. [73] [74] [75] [76] Dazu gehört ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen und postoperative Blutungen. [73] Das relative Risiko für intrakranielle Blutungen ist erhöht, aber das absolute Risiko ist sehr gering. [77] Von SSRIs ist bekannt, dass sie eine Thrombozytendysfunktion verursachen. [78] [79] Dieses Risiko ist größer bei denen, die auch Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer und NSAIDs (nichtsteroidale Antirheumatika) einnehmen, sowie bei gleichzeitigem Vorliegen von Grunderkrankungen wie Leberzirrhose oder Leberversagen . [80] [81]

Bruchrisiko Bearbeiten

Evidenz aus Längsschnitt-, Querschnitts- und prospektiven Kohortenstudien deutet auf einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von SSRI in therapeutischen Dosen und einer Abnahme der Knochenmineraldichte sowie einem erhöhten Frakturrisiko hin, [82] [83] [84] [85] eine Beziehung das scheint auch bei adjuvanter Bisphosphonattherapie bestehen zu bleiben. [86] Da der Zusammenhang zwischen SSRIs und Frakturen jedoch auf Beobachtungsdaten und nicht auf prospektiven Studien basiert, ist das Phänomen nicht definitiv kausal. [87] Es scheint auch eine Zunahme von Fraktur-induzierenden Stürzen bei der Anwendung von SSRI zu geben, was darauf hindeutet, dass bei älteren Patienten, die das Medikament einnehmen, erhöhte Aufmerksamkeit auf das Sturzrisiko gelegt werden muss. [87] Der Verlust der Knochendichte scheint bei jüngeren Patienten, die SSRIs einnehmen, nicht aufzutreten. [88]

Bruxismus Bearbeiten

SSRI- und SNRI-Antidepressiva können ein reversibles Syndrom von Kieferschmerzen/Kieferkrämpfen verursachen (obwohl es nicht häufig vorkommt). Buspiron scheint bei der Behandlung von Bruxismus bei SSRI/SNRI-induziertem Kieferpressen erfolgreich zu sein. [89] [90] [91] [92]

Abbruchsyndrom Bearbeiten

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sollten nach längerer Therapie nicht abrupt abgesetzt und nach Möglichkeit über mehrere Wochen ausgeschlichen werden, um absetzbedingte Symptome wie Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Schüttelfrost, Gliederschmerzen, Parästhesien, Schlaflosigkeit und Hirnzittern zu minimieren. Paroxetin kann häufiger als andere SSRIs Absetzsymptome hervorrufen, obwohl für alle SSRIs qualitativ ähnliche Wirkungen berichtet wurden. [93] [94] Die Absetzeffekte scheinen für Fluoxetin geringer zu sein, möglicherweise aufgrund seiner langen Halbwertszeit und des natürlichen sich verjüngenden Effekts, der mit seiner langsamen Clearance aus dem Körper verbunden ist. Eine Strategie zur Minimierung der SSRI-Absetzsymptome besteht darin, den Patienten auf Fluoxetin umzustellen und dann das Fluoxetin auszuschleichen und abzusetzen. [93]

Serotonin-Syndrom Bearbeiten

Das Serotonin-Syndrom wird typischerweise durch die Einnahme von zwei oder mehr serotonergen Medikamenten, einschließlich SSRIs, verursacht. [95] Das Serotonin-Syndrom ist eine Erkrankung, die von mild (am häufigsten) bis tödlich reichen kann. Leichte Symptome können eine erhöhte Herzfrequenz, Zittern, Schwitzen, erweiterte Pupillen, Myoklonus (intermittierendes Zucken oder Zucken) sowie überreagierte Reflexe sein. [96] Die gleichzeitige Anwendung eines SSRI oder eines selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmers bei Depression mit einem Triptan bei Migräne scheint das Risiko des Serotoninsyndroms nicht zu erhöhen. [97] Die Prognose im Krankenhaus ist bei richtiger Diagnose im Allgemeinen gut. Die Behandlung besteht darin, alle serotonergen Medikamente abzusetzen sowie unterstützende Maßnahmen zur Behandlung von Agitiertheit und Hyperthermie, in der Regel mit Benzodiazepinen. [98]

Selbstmordrisiko Bearbeiten

Kinder und Jugendliche Bearbeiten

Metaanalysen von randomisierten klinischen Studien mit kurzer Dauer haben ergeben, dass die Verwendung von SSRI mit einem höheren Risiko für suizidales Verhalten bei Kindern und Jugendlichen verbunden ist. [99] [100] [101] Beispielsweise ergab eine Analyse der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) von 2004 zu klinischen Studien an Kindern mit schweren depressiven Störungen statistisch signifikante Erhöhungen des Risikos von „möglichen Suizidgedanken und suizidalem Verhalten“ um etwa 80% und von Erregung und Feindseligkeit um etwa 130%. [102] Laut FDA besteht das erhöhte Suizidrisiko innerhalb der ersten ein bis zwei Monate der Behandlung. [103] [104] [105] Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ordnet das übermäßige Risiko in den „frühen Stadien der Behandlung“ ein. [106] Die European Psychiatric Association ordnet das zusätzliche Risiko in den ersten zwei Behandlungswochen ein und kommt basierend auf einer Kombination aus epidemiologischen, prospektiven Kohorten, medizinischen Angaben und randomisierten klinischen Studiendaten zu dem Schluss, dass nach dieser frühen Phase eine protektive Wirkung überwiegt. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2014 ergab, dass die Suizidgedanken bei Kindern, die mit Antidepressiva behandelt wurden, nach sechs bis neun Monaten höher blieb als bei Kindern, die mit psychologischer Therapie behandelt wurden. [105]

Ein kürzlich durchgeführter Vergleich von Aggression und Feindseligkeit, die während der Behandlung mit Fluoxetin gegenüber Placebo bei Kindern und Jugendlichen auftraten, ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Fluoxetin-Gruppe und einer Placebo-Gruppe. [107] Es gibt auch Hinweise darauf, dass höhere Raten von SSRI-Verschreibungen mit niedrigeren Selbstmordraten bei Kindern verbunden sind, obwohl die wahre Natur der Beziehung unklar ist, da die Beweise korreliert sind. [108]

Im Jahr 2004 beurteilte die britische Arzneimittel- und Gesundheitsbehörde (MHRA) Fluoxetin (Prozac) als das einzige Antidepressivum, das bei Kindern mit Depression ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis bietet, obwohl es auch mit einem leichten Anstieg der das Risiko von Selbstverletzung und Suizidgedanken. [109] Im Vereinigten Königreich sind nur zwei SSRIs für die Anwendung bei Kindern zugelassen, Sertralin (Zoloft) und Fluvoxamin (Luvox), und nur für die Behandlung von Zwangsstörungen. Fluoxetin ist für diese Anwendung nicht zugelassen. [110]

Erwachsene Bearbeiten

Es ist unklar, ob SSRIs das Risiko für suizidales Verhalten bei Erwachsenen beeinflussen.

  • Eine 2005 durchgeführte Metaanalyse von Daten von Arzneimittelherstellern ergab keine Hinweise darauf, dass SSRIs das Suizidrisiko erhöhen, jedoch konnten wichtige schützende oder gefährliche Wirkungen nicht ausgeschlossen werden. [111]
  • Eine Überprüfung aus dem Jahr 2005 ergab, dass Selbstmordversuche bei Personen, die SSRIs einnehmen, im Vergleich zu Placebo und im Vergleich zu anderen therapeutischen Interventionen als trizyklischen Antidepressiva häufiger sind. Zwischen SSRIs und trizyklischen Antidepressiva wurde kein Unterschiedsrisiko für Suizidversuche festgestellt. [112]
  • Auf der anderen Seite deutet eine Überprüfung aus dem Jahr 2006 darauf hin, dass der weit verbreitete Gebrauch von Antidepressiva in der neuen „SSRI-Ära“ in den meisten Ländern mit traditionell hohen Ausgangs-Suizidraten zu einem hochsignifikanten Rückgang der Selbstmordraten geführt zu haben scheint. Besonders auffällig ist der Rückgang bei Frauen, die im Vergleich zu Männern mehr Hilfe bei Depressionen suchen. Jüngste klinische Daten zu großen Proben in den USA haben auch eine schützende Wirkung von Antidepressiva gegen Suizid gezeigt. [113]
  • Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien aus dem Jahr 2006 legt nahe, dass SSRIs die Suizidgedanken im Vergleich zu Placebo erhöhen. Die Beobachtungsstudien legen jedoch nahe, dass SSRIs das Suizidrisiko nicht stärker erhöhten als ältere Antidepressiva. Die Forscher stellten fest, dass, wenn SSRIs das Suizidrisiko bei einigen Patienten erhöhen, die Zahl der zusätzlichen Todesfälle sehr gering ist, da ökologische Studien im Allgemeinen festgestellt haben, dass die Suizidsterblichkeit mit zunehmendem SSRI-Einsatz zurückgegangen (oder zumindest nicht erhöht) ist. [114]
  • Eine zusätzliche Metaanalyse der FDA aus dem Jahr 2006 fand einen altersbedingten Effekt von SSRIs. Bei Erwachsenen unter 25 Jahren zeigten die Ergebnisse ein höheres Risiko für suizidales Verhalten. Bei Erwachsenen zwischen 25 und 64 scheint die Wirkung neutral auf suizidales Verhalten zu sein, aber möglicherweise protektiv für suizidales Verhalten für Erwachsene zwischen 25 und 64 Jahren. Bei Erwachsenen über 64 scheinen SSRIs das Risiko für beides suizidales Verhalten zu reduzieren. [99]
  • Im Jahr 2016 kritisierte eine Studie die Auswirkungen der FDA-Black-Box-Suizidwarnung, die in das Rezept aufgenommen wurde. Die Autoren diskutierten, dass die Suizidraten auch als Folge der Warnung steigen könnten. [115]

Schwangerschaft und Stillzeit Bearbeiten

Die Anwendung von SSRI in der Schwangerschaft wurde mit einer Vielzahl von Risiken mit unterschiedlichen Nachweisen der Ursache in Verbindung gebracht. Da Depressionen unabhängig mit negativen Schwangerschaftsergebnissen verbunden sind, war es in einigen Fällen schwierig zu bestimmen, inwieweit beobachtete Zusammenhänge zwischen der Anwendung von Antidepressiva und bestimmten unerwünschten Ergebnissen einen ursächlichen Zusammenhang widerspiegeln. [116] In anderen Fällen scheint die Zuordnung nachteiliger Wirkungen auf die Antidepressiva-Exposition ziemlich klar zu sein.

Die Anwendung von SSRI in der Schwangerschaft ist mit einem etwa 1,7-fach erhöhten Risiko für spontane Fehlgeburten verbunden. [117] [118] Der Konsum ist auch mit einer Frühgeburt verbunden. [119]

Eine systematische Überprüfung des Risikos schwerer Geburtsfehler bei Antidepressiva-exponierten Schwangerschaften ergab einen geringfügigen Anstieg (3% bis 24%) des Risikos für schwere Fehlbildungen und ein Risiko für kardiovaskuläre Geburtsfehler, das sich nicht von nicht-exponierten Schwangerschaften unterschied. [120] [121] Andere Studien haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Geburtsfehler bei depressiven Müttern gefunden, die sich keiner SSRI-Behandlung unterziehen, was auf die Möglichkeit eines Feststellungsbias hindeutet, z. dass besorgte Mütter aggressivere Tests bei ihren Säuglingen durchführen könnten. [122] Eine andere Studie fand keine Zunahme kardiovaskulärer Geburtsfehler und ein um 27 % erhöhtes Risiko für schwere Fehlbildungen bei SSRI-exponierten Schwangerschaften. [118]

Die FDA gab am 19. Juli 2006 eine Erklärung heraus, die besagt, dass stillende Mütter, die SSRIs einnehmen, die Behandlung mit ihren Ärzten besprechen müssen. Die medizinische Literatur zur Sicherheit von SSRIs hat jedoch festgestellt, dass einige SSRIs wie Sertralin und Paroxetin als sicher für das Stillen gelten. [123] [124] [125]

Neonatales Abstinenzsyndrom Bearbeiten

Mehrere Studien haben das neonatale Abstinenzsyndrom, ein Syndrom mit neurologischen, gastrointestinalen, autonomen, endokrinen und/oder respiratorischen Symptomen, bei einer großen Minderheit von Säuglingen mit intrauteriner Exposition dokumentiert. Diese Syndrome sind kurzlebig, aber es liegen keine ausreichenden Langzeitdaten vor, um festzustellen, ob es langfristige Auswirkungen gibt. [126] [127]

Anhaltende pulmonale Hypertonie Bearbeiten

Die persistierende pulmonale Hypertonie (PPHN) ist eine schwere und lebensbedrohliche, aber sehr seltene Lungenerkrankung, die kurz nach der Geburt des Neugeborenen auftritt. Neugeborene mit PPHN haben einen hohen Druck in ihren Lungenblutgefäßen und können nicht genügend Sauerstoff in ihren Blutkreislauf aufnehmen. Etwa 1 bis 2 Babys pro 1000 Babys, die in den USA geboren wurden, entwickeln kurz nach der Geburt eine PPHN und benötigen oft eine intensivmedizinische Versorgung. Es ist mit einem Risiko von etwa 25 % für signifikante langfristige neurologische Defizite verbunden. [128] Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2014 ergab kein erhöhtes Risiko für anhaltende pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber SSRIs in der frühen Schwangerschaft und einen leichten Anstieg des Risikos im Zusammenhang mit einer Exposition in der späten Schwangerschaft „schätzungsweise 286 bis 351 Frauen müssten mit einem SSRI behandelt werden in der Spätschwangerschaft zu einem durchschnittlichen weiteren Fall von persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen führen. [129] Ein 2012 veröffentlichter Review kam zu sehr ähnlichen Schlussfolgerungen wie die Studie aus dem Jahr 2014. [130]

Neuropsychiatrische Wirkungen bei Nachkommen Bearbeiten

Laut einer Überprüfung aus dem Jahr 2015 ergaben die verfügbaren Daten, dass "ein gewisses Signal vorhanden ist, das darauf hindeutet, dass eine vorgeburtliche Exposition gegenüber SSRIs das Risiko von ASDs (Autismus-Spektrum-Störungen) erhöhen kann" [131], obwohl eine große Kohortenstudie im Jahr 2013 veröffentlicht wurde [132] und eine Kohortenstudie Die Verwendung von Daten aus dem finnischen nationalen Register zwischen den Jahren 1996 und 2010 und veröffentlicht im Jahr 2016 fand keinen signifikanten Zusammenhang zwischen SSRI-Konsum und Autismus bei Nachkommen. [133] Die finnische Studie von 2016 fand ebenfalls keinen Zusammenhang mit ADHS, fand jedoch einen Zusammenhang mit erhöhten Raten von Depressionsdiagnosen in der frühen Adoleszenz. [133]

Überdosis Bearbeiten

SSRIs erscheinen bei Überdosierung im Vergleich zu herkömmlichen Antidepressiva, wie den trizyklischen Antidepressiva, sicherer. Diese relative Sicherheit wird sowohl durch Fallserien als auch durch Studien zu Todesfällen nach Anzahl der Verschreibungen gestützt. [134] Fallberichte von SSRI-Vergiftungen haben jedoch gezeigt, dass schwere Toxizitäten auftreten können [135] und Todesfälle wurden nach massiver Einzelaufnahme berichtet [136] obwohl dies im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva äußerst selten ist. [134]

Aufgrund der breiten therapeutischen Breite der SSRIs haben die meisten Patienten nach einer moderaten Überdosierung leichte oder keine Symptome. Die am häufigsten berichtete schwere Wirkung nach einer SSRI-Überdosierung ist das Serotonin-Syndrom. [137] Andere berichtete signifikante Wirkungen umfassen Koma, Krampfanfälle und kardiale Toxizität. [134]

Bipolarer Schalter Bearbeiten

Bei Erwachsenen und Kindern, die an einer bipolaren Störung leiden, können SSRIs einen bipolaren Wechsel von Depression zu Hypomanie/Manie verursachen. Bei Einnahme mit Stimmungsstabilisatoren ist das Wechselrisiko nicht erhöht, bei Einnahme von SSRIs als Monotherapie kann das Wechselrisiko jedoch doppelt oder dreimal so hoch sein wie im Durchschnitt. [138] [139] Die Veränderungen sind oft nicht leicht zu erkennen und erfordern eine Überwachung durch Angehörige und Psychiater. [140] Dieser Wechsel kann auch ohne vorherige (hypo)manische Episoden erfolgen und ist daher vom Psychiater möglicherweise nicht vorhersehbar.

Die folgenden Medikamente können bei Patienten mit SSRI ein Serotonin-Syndrom auslösen: [141] [142]

Schmerzmittel der NSAID-Arzneimittelfamilie können die Wirksamkeit von SSRIs beeinträchtigen und verringern und das erhöhte Risiko von Magen-Darm-Blutungen durch die Verwendung von SSRI verstärken. [74] [76] [143] NSAIDs umfassen:

Es gibt eine Reihe potenzieller pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen einzelnen SSRIs und anderen Medikamenten. Die meisten davon resultieren aus der Tatsache, dass jeder SSRI die Fähigkeit besitzt, bestimmte P450-Cytochrome zu hemmen. [144] [145] [146]

Medikamentenname CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 CYP2B6
Citalopram + 0 0 + 0 0
Escitalopram 0 0 0 + 0 0
Fluoxetin + ++ +/++ +++ + +
Fluvoxamin +++ ++ +++ + + +
Paroxetin + + + +++ + +++
Sertralin + + +/++ + + +

Legende:
0 — keine Hemmung
+ — leichte Hemmung
++ — mäßige Hemmung
+++ — starke Hemmung

Das Enzym CYP2D6 ist vollständig für den Metabolismus von Hydrocodon, Codein [147] und Dihydrocodein zu ihren aktiven Metaboliten (Hydromorphon, Morphin bzw. Dihydromorphin) verantwortlich, die wiederum der Phase-2-Glucuronidierung unterliegen. Diese Opioide (und in geringerem Maße Oxycodon, Tramadol und Methadon) haben ein Interaktionspotenzial mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern. [148] [149] Die gleichzeitige Anwendung einiger SSRIs (Paroxetin und Fluoxetin) mit Codein kann die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten Morphin verringern, was zu einer verringerten analgetischen Wirksamkeit führen kann. [150] [151]

Eine weitere wichtige Wechselwirkung bestimmter SSRIs betrifft Paroxetin, einen starken CYP2D6-Inhibitor, und Tamoxifen, ein Wirkstoff, der häufig in der Behandlung und Vorbeugung von Brustkrebs eingesetzt wird. Tamoxifen ist ein Prodrug, das durch das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem, insbesondere CYP2D6, zu seinen aktiven Metaboliten metabolisiert wird. Die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin und Tamoxifen bei Frauen mit Brustkrebs ist mit einem höheren Sterberisiko von bis zu 91 Prozent bei Frauen verbunden, die es am längsten eingenommen haben. [152]

Vermarktet Bearbeiten

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Andere Bearbeiten

Eingestellt Bearbeiten

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Nie vermarktet Bearbeiten

Antidepressiva Bearbeiten

    (GEA-654)
  • Centpropazin (JO-1017) (Malexil FG-4963) (CGP-15210) (WY-26002) (AY-23713) ((S)-Norfluoxetin)

Verwandte Medikamente Bearbeiten

Obwohl als SNRIs beschrieben, sind Duloxetin (Cymbalta), Venlafaxin (Effexor) und Desvenlafaxin (Pristiq) tatsächlich relativ selektiv als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRIs). [153] Sie sind mindestens 10-fach selektiv für die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme gegenüber der Noradrenalin-Wiederaufnahme. [153] Die Selektivitätsverhältnisse betragen etwa 1:30 für Venlafaxin, 1:10 für Duloxetin und 1:14 für Desvenlafaxin. [153] [154] Bei niedrigen Dosen wirken diese SNRIs meist als SSRIs, erst bei höheren Dosen hemmen sie auch die Noradrenalin-Wiederaufnahme deutlich. [155] [156] Milnacipran (Ixel, Savella) und sein Stereoisomer Levomilnacipran (Fetzima) sind die einzigen weit verbreiteten SNRIs, die Serotonin und Noradrenalin in ähnlichem Ausmaß hemmen, beide mit einem Verhältnis nahe 1:1. [153] [157]

Vilazodon (Viibryd) und Vortioxetin (Trintellix) sind SRIs, die auch als Modulatoren von Serotoninrezeptoren wirken und als Serotoninmodulatoren und -stimulatoren (SMS) beschrieben werden. [158] Vilazodon ist ein 5-HT1A Rezeptorpartialagonist, während Vortioxetin ein 5-HT . ist1A Rezeptoragonist und 5-HT3 und 5-HT7 Rezeptor-Antagonist. [158] Litoxetin (SL 81-0385) und Lubazodon (YM-992, YM-35995) sind ähnliche Medikamente, die nie auf den Markt kamen.[159] [160] [161] [162] Sie sind SRIs und Litoxetin ist auch ein 5-HT3 Rezeptorantagonist [159] [160] während Lubazodon auch ein 5-HT2A Rezeptor-Antagonist. [161] [162]

Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme Bearbeiten

Im Gehirn werden Nachrichten über eine chemische Synapse, eine kleine Lücke zwischen den Zellen, von einer Nervenzelle zur anderen weitergeleitet. Die präsynaptische Zelle, die die Informationen sendet, setzt Neurotransmitter einschließlich Serotonin in diese Lücke frei. Die Neurotransmitter werden dann von Rezeptoren auf der Oberfläche der postsynaptischen Empfängerzelle erkannt, die bei dieser Stimulation wiederum das Signal weiterleitet. Etwa 10 % der Neurotransmitter gehen dabei verloren, die anderen 90 % werden von den Rezeptoren freigesetzt und von Monoamin-Transportern wieder in die sendende präsynaptische Zelle aufgenommen, ein Prozess namens Wiederaufnahme.

SSRIs hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin. Dadurch verbleibt das Serotonin länger als normalerweise in der synaptischen Lücke und kann die Rezeptoren der Empfängerzelle wiederholt stimulieren. Kurzfristig führt dies zu einer Zunahme der Signalübertragung über Synapsen, in denen Serotonin als primärer Neurotransmitter dient. Bei chronischer Dosierung signalisiert die erhöhte Besetzung postsynaptischer Serotoninrezeptoren dem präsynaptischen Neuron, weniger Serotonin zu synthetisieren und freizusetzen. Der Serotoninspiegel innerhalb der Synapse sinkt und steigt dann wieder an, was letztendlich zu einer Herunterregulierung der postsynaptischen Serotoninrezeptoren führt. [163] Andere, indirekte Effekte können eine erhöhte Noradrenalinausschüttung, erhöhte neuronale zyklische AMP-Spiegel und erhöhte Spiegel regulatorischer Faktoren wie BDNF und CREB umfassen. [164] Aufgrund des Fehlens einer allgemein akzeptierten umfassenden Theorie der Biologie von affektiven Störungen gibt es keine allgemein akzeptierte Theorie darüber, wie diese Veränderungen zu den stimmungsaufhellenden und angstlösenden Wirkungen von SSRIs führen. [ Zitat benötigt ] . Alle direkten Auswirkungen von SSRIs werden durch ihre Unfähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, begrenzt. Ihre Auswirkungen auf den Serotonin-Blutspiegel, deren Wirkung Wochen dauert, scheinen weitgehend für ihre langsam auftretenden psychiatrischen Wirkungen verantwortlich zu sein. [165]

Sigma-Rezeptorliganden Bearbeiten

SSRIs am humanen SERT und Ratten-Sigma-Rezeptoren [166] [167]
Medikation SERT σ1 σ2 σ1 / SERT
Citalopram 1.16 292–404 Agonist 5,410 252–348
Escitalopram 2.5 288 Agonist ND ND
Fluoxetin 0.81 191–240 Agonist 16,100 296–365
Fluvoxamin 2.2 17–36 Agonist 8,439 7.7–16.4
Paroxetin 0.13 ≥1,893 ND 22,870 ≥14,562
Sertralin 0.29 32–57 Gegner 5,297 110–197
Werte sind Kich (nM). Je kleiner der Wert, desto stärker die
Medikament bindet an die Stelle.

Einige SSRIs sind neben ihrer Wirkung als Wiederaufnahmehemmer von Serotonin zufällig auch Liganden der Sigma-Rezeptoren. [166] [167] Fluvoxamin ist ein Agonist des1 Rezeptor, während Sertralin ein Antagonist des1 Rezeptor, und Paroxetin interagiert nicht signifikant mit dem1 Rezeptor. [166] [167] Keiner der SSRIs hat eine signifikante Affinität zum σ2 Rezeptor, und die SNRIs interagieren im Gegensatz zu den SSRIs mit keinem der Sigma-Rezeptoren. [166] [167] Fluvoxamin hat die mit Abstand stärkste Aktivität der SSRIs am1 Rezeptor. [166] [167] Hohe Belegung der σ1 Rezeptor durch klinische Dosierungen von Fluvoxamin wurde im menschlichen Gehirn in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Forschung beobachtet. [166] [167] Es wird angenommen, dass der Agonismus der σ1 Rezeptor durch Fluvoxamin kann positive Auswirkungen auf die Kognition haben. [166] [167] Im Gegensatz zu Fluvoxamin ist die Bedeutung des σ1 Rezeptors in den Wirkungen der anderen SSRIs ist aufgrund ihrer sehr geringen Affinität für den Rezeptor relativ zum SERT unsicher und fraglich. [168]

Entzündungshemmende Wirkung Bearbeiten

Die Rolle von Entzündungen und des Immunsystems bei Depressionen wurde ausführlich untersucht. Die Beweise für diesen Zusammenhang wurden in den letzten zehn Jahren in zahlreichen Studien gezeigt. Bundesweite Studien und Metaanalysen kleinerer Kohortenstudien haben einen Zusammenhang zwischen vorbestehenden entzündlichen Erkrankungen wie Typ-1-Diabetes, rheumatoider Arthritis (RA) oder Hepatitis und einem erhöhten Depressionsrisiko aufgedeckt. Die Daten zeigen auch, dass die Verwendung von entzündungsfördernden Mitteln bei der Behandlung von Krankheiten wie Melanomen zu Depressionen führen kann. Mehrere metaanalytische Studien haben bei depressiven Patienten erhöhte Spiegel von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen gefunden. [169] Dieser Zusammenhang hat Wissenschaftler dazu veranlasst, die Auswirkungen von Antidepressiva auf das Immunsystem zu untersuchen.

SSRIs wurden ursprünglich mit dem Ziel erfunden, den verfügbaren Serotoninspiegel in den extrazellulären Räumen zu erhöhen. Die verzögerte Reaktion zwischen dem Beginn der SSRI-Behandlung und dem Auftreten von Effekten hat Wissenschaftler jedoch zu der Annahme veranlasst, dass andere Moleküle an der Wirksamkeit dieser Medikamente beteiligt sind. [170] Um die offensichtliche entzündungshemmende Wirkung von SSRIs zu untersuchen, haben sowohl Kohler et al. und Widłocha et al. führten Metaanalysen durch, die gezeigt haben, dass nach einer Behandlung mit Antidepressiva die mit Entzündungen assoziierten Zytokinspiegel erniedrigt sind. [171] [172] Eine große Kohortenstudie, die von Forschern in den Niederlanden durchgeführt wurde, untersuchte den Zusammenhang zwischen depressiven Störungen, Symptomen und Antidepressiva mit Entzündungen. Die Studie zeigte bei Patienten, die SSRIs einnahmen, im Vergleich zu nicht medikamentös behandelten Patienten verringerte Interleukin (IL)-6-Spiegel, ein Zytokin mit proinflammatorischer Wirkung. [173]

Die Behandlung mit SSRIs hat eine verminderte Produktion von entzündlichen Zytokinen wie IL-1β, Tumornekrosefaktor (TNF)-α, IL-6 und Interferon (IFN)-γ gezeigt, was zu einer Abnahme der Entzündungswerte und anschließend einer Abnahme der das Aktivierungsniveau der Immunantwort. [174] Es wurde gezeigt, dass diese inflammatorischen Zytokine Mikroglia aktivieren, bei denen es sich um spezialisierte Makrophagen im Gehirn handelt. Makrophagen sind eine Untergruppe von Immunzellen, die für die Abwehr des Wirts im angeborenen Immunsystem verantwortlich sind. Makrophagen können Zytokine und andere Chemikalien freisetzen, um eine Entzündungsreaktion auszulösen. Periphere Entzündungen können eine Entzündungsreaktion in Mikroglia auslösen und eine Neuroinflammation verursachen. SSRIs hemmen die proinflammatorische Zytokinproduktion, was zu einer geringeren Aktivierung von Mikroglia und peripheren Makrophagen führt. SSRIs hemmen nicht nur die Produktion dieser proinflammatorischen Zytokine, sondern es wurde auch gezeigt, dass sie entzündungshemmende Zytokine wie IL-10 hochregulieren. Zusammengenommen reduziert dies die gesamte entzündliche Immunantwort. [174] [175]

Zusätzlich zur Beeinflussung der Zytokinproduktion gibt es Hinweise darauf, dass die Behandlung mit SSRIs Auswirkungen auf die Proliferation und Lebensfähigkeit von Zellen des Immunsystems hat, die sowohl an der angeborenen als auch an der adaptiven Immunität beteiligt sind. Es gibt Hinweise darauf, dass SSRIs die Proliferation in T-Zellen hemmen können, die wichtige Zellen für die adaptive Immunität sind und Entzündungen auslösen können. SSRIs können auch Apoptose, den programmierten Zelltod, in T-Zellen induzieren. Der vollständige Wirkmechanismus der entzündungshemmenden Wirkung von SSRIs ist nicht vollständig bekannt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass verschiedene Wege an dem Mechanismus beteiligt sind. Ein solcher möglicher Mechanismus ist der erhöhte Spiegel von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) als Folge einer Störung der Aktivierung von Proteinkinase A (PKA), einem cAMP-abhängigen Protein. Andere mögliche Wege umfassen die Störung von Calciumionenkanälen oder die Induktion von Zelltodwegen wie MAPK [176] und Notch-Signalweg. [177]

Die entzündungshemmende Wirkung von SSRIs hat zu Studien über die Wirksamkeit von SSRIs bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose, RA, entzündlichen Darmerkrankungen und septischem Schock geführt. Diese Studien wurden in Tiermodellen durchgeführt, zeigten jedoch konsistente immunregulatorische Wirkungen. Fluoxetin, ein SSRI, hat sich auch in Tiermodellen der Graft-versus-Host-Krankheit als wirksam erwiesen. [176] SSRIs wurden auch erfolgreich als Schmerzmittel bei Patienten eingesetzt, die sich einer onkologischen Behandlung unterziehen. Es wurde angenommen, dass die Wirksamkeit zumindest teilweise auf die entzündungshemmende Wirkung von SSRIs zurückzuführen ist. [175]

Pharmakogenetik Bearbeiten

Große Forschungseinrichtungen widmen sich der Verwendung genetischer Marker, um vorherzusagen, ob Patienten auf SSRIs ansprechen oder Nebenwirkungen haben, die zu ihrem Abbruch führen, obwohl diese Tests noch nicht für eine breite klinische Anwendung bereit sind. [178]

Im Vergleich zu TCAs Bearbeiten

SSRIs werden als "selektiv" bezeichnet, da sie nur die für Serotonin verantwortlichen Wiederaufnahmepumpen beeinflussen, im Gegensatz zu früheren Antidepressiva, die auch andere Monoamin-Neurotransmitter beeinflussen, und daher haben SSRIs weniger Nebenwirkungen.

Es scheint keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit zwischen SSRIs und trizyklischen Antidepressiva zu geben, die vor der Entwicklung von SSRIs die am häufigsten verwendete Klasse von Antidepressiva waren. [179] SSRIs haben jedoch den wichtigen Vorteil, dass ihre toxische Dosis hoch ist und sie daher als Mittel zum Selbstmord viel schwieriger zu verwenden sind. Außerdem haben sie weniger und mildere Nebenwirkungen. Trizyklische Antidepressiva haben auch ein höheres Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Nebenwirkungen, die SSRIs fehlen.

SSRIs wirken auf Signalwege wie zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) auf der postsynaptischen neuronalen Zelle, was zur Ausschüttung des Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) führt. BDNF verbessert das Wachstum und das Überleben kortikaler Neuronen und Synapsen. [164]

Fluoxetin wurde 1987 eingeführt und war das erste große SSRI, das auf den Markt kam.

Eine Studie, die die Veröffentlichung von Ergebnissen von von der FDA bewerteten Antidepressiva untersuchte, kam zu dem Schluss, dass diejenigen mit positiven Ergebnissen viel wahrscheinlicher veröffentlicht werden als diejenigen mit negativen Ergebnissen. [180] Darüber hinaus ergab eine Untersuchung von 185 Metaanalysen zu Antidepressiva, dass 79 % von ihnen Autoren hatten, die in irgendeiner Weise mit Pharmaunternehmen verbunden waren, und dass sie Vorbehalte für Antidepressiva nur ungern melden wollten. [181]

David Healy hat argumentiert, dass es viele Jahre lang Warnzeichen gab, bevor die Aufsichtsbehörden dazu übergingen, auf Antidepressiva-Etiketten zu warnen, dass sie Selbstmordgedanken auslösen könnten. [182] Als diese Warnungen hinzugefügt wurden, argumentierten andere, dass die Beweise für den Schaden nicht überzeugend blieben [183] ​​[184] und andere taten dies auch nach dem Hinzufügen der Warnungen. [185] [186]


DISKUSSION

Die wichtigste neue Erkenntnis dieser Studie ist, dass die kutane Vasodilatation, die mit der direkten lokalen Hauterwärmung einhergeht, besser mit dem Wärmeempfinden korreliert als mit der tatsächlichen Hauttemperatur. Der Vorschlag aus dieser Studie ist, dass die durch lokale Erwärmung induzierte Vasodilatation durch wärmeempfindliche Nozizeptoren vermittelt wird. In Teil Ibeobachteten wir, dass die Vorbehandlung mit Capsaicin das Verhältnis von Vasodilatation zu lokaler Erwärmung verschiebt und dass dieser Effekt dosisabhängig ist. Darüber hinaus in Teil I, stellten wir fest, dass eine Korrelation zwischen dem ersten unschädlichen Hitzegefühl und dem Einsetzen der kutanen Vasodilatation bestand. In Teil II, beobachteten wir den gleichen Grad an Vasodilatation (ähnlicher Blutfluss) an Stellen mit unterschiedlichen tatsächlichen Temperaturen, aber ähnlichem Wärmeempfinden. Die durch kombinierte chemische und thermische Stimulation induzierte Zunahme des kutanen Blutflusses unterschied sich nicht signifikant von denen, die nur durch thermische Stimulation induziert wurden, wenn das Wärmeempfinden gleich war. InTeil III, fanden wir keinen signifikanten Unterschied in den CVC-Werten oder lokalen Temperaturen von unbehandelten Stellen an verschiedenen Armen, die auf dieselbe gefühlte Temperatur erwärmt wurden. Diese Ergebnisse führten zu dem Schluss, dass ein wichtiger Teil des Mechanismus für die vasodilatatorische Reaktion auf lokale Erwärmung die Aktivierung wärmeempfindlicher Nozizeptoren umfasst.

Im Allgemeinen gelten neuronale und lokale Mechanismen als unabhängige Kontrollmittel im Kreislauf. Dass die lokale Umgebung des Überganges der glatten Nerven zum Gefäßmuskel die efferente neurale Funktion beeinflussen kann, ist heute in einer Vielzahl von Geweben und Organsystemen allgemein anerkannt (6, 33, 37). In jüngerer Zeit wurde festgestellt, dass Reaktionen auf lokale Reize durch die menschliche Hautzirkulation von neuralen Elementen abhängig sind. Das heißt, die Beziehung zwischen lokalen und neuronalen Kontrollmechanismen ist mehr als nur modulatorisch. Beispielsweise hängt die Reaktion der kutanen Vasokonstriktoren auf lokale Kühlung von intakten sympathischen Nerven (30, 31) und von der Verfügbarkeit von α-2-Adrenozeptoren ab (9, 24). Derzeit verfügbare Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine lokale Kühlung der Haut sowohl die Transmitterfreisetzung von vasokonstriktorischen Nervenenden stimuliert (30, 31) als auch die postsynaptische α-2-Rezeptoraffinität für Noradrenalin erhöht (10, 27, 38). Beide Elemente der sympathischen Fernsteuerung der Hautzirkulation scheinen für die Reaktion auf lokale Hautkühlung erforderlich zu sein.

Die Reaktion der Hautzirkulation auf lokale Erwärmung scheint keine Elemente sympathischer vasokonstriktorischer oder vasodilatatorischer Nerven zu erfordern. Eine lokale Erwärmung der Haut kann zu einer deutlichen Erhöhung des Blutflusses mit der Möglichkeit einer vollständigen Entspannung der kutanen Widerstandsgefäße und einer maximalen Vasodilatation führen (1, 16, 36). Dieser Grad an Vasodilatation ist durch Modulation der Funktion des vasokonstriktorischen Nervs nicht erreichbar. Weder die Sympathektomie (32), die Nervenblockade (8), die sternförmige Ganglionblockade (39) noch die Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung aus den adrenergen Nervenenden (19), die alle die Hautdurchblutung durch Hemmung oder Eliminierung der vasokonstriktorischen Nervenfunktion erhöhen, werden dies verursachen Grad der kutanen Vasodilatation. Darüber hinaus eliminiert die präsynaptische Blockade des kutanen neurogenen aktiven vasodilatatorischen Systems die vasodilatatorische Reaktion auf lokale Erwärmung nicht oder beeinflusst sie offensichtlich nicht (21). Diese Beobachtungen eliminieren effektiv jede wichtige Rolle sympathischer efferenter Nerven bei der kutanen Vasodilatatorreaktion auf lokale Erwärmung. Ebenso scheint die dilatatorische Wirkung von topischem Capsaicin keine sympathischen Nerven zu betreffen (5).

Mehrere haben festgestellt, dass die vasodilatatorische Reaktion auf direkte Hauterwärmung über den erwärmten Bereich hinausgeht, was auf eine neurogene Komponente hindeutet (6, 25). Kurze Hitzereize verursachten eine Vasodilatation in 8 mm Entfernung von der erhitzten Stelle, jedoch nur bei Temperaturen, die als nozizeptiv angesehen wurden, während nozizeptive Empfindungen und Vasodilatation nicht so eng korrelierten, wenn der Wärmereiz länger anhaltend war (26). In beiden Fällen unterstützen die Daten eindeutig die Rolle eines Axonreflexes von wärmeempfindlichen Nozizeptoren bei der Vermittlung von Blutflusssteigerungen bis zu 8 mm von der Erwärmungsstelle. Es fehlen jedoch Informationen über die Mechanismen der Vasodilatation an der Erwärmungsstelle während der nicht-nozizeptiven Stimulation. Lynnet al. (25) zeigten, dass die thermisch induzierte Vasodilatation der Schweinehaut durch einen charakteristischen Nozizeptortyp vermittelt wird, der sowohl auf Hitze als auch auf Capsaicin, aber nicht auf Druck empfindlich ist. In Teil Ilagen die Orte der Blutflussmessung, gemessen am gleichen Arm, mindestens 10 cm voneinander entfernt. Der Trennungsabstand in unserem Experiment ist größer als der von Magerl und Treede (26) bei schädlichen lokalen Temperaturen beobachtete Abstand der Axonreflex-Vasodilatationsleitung. Darüber hinaus sind die lokalen Temperaturen während Teile I, II, und IIIwaren niedriger als die lokale Temperatur, die von Magerl und Treede (26) verwendet wurde, um eine Vasodilatation in 8 cm Entfernung vom Ort der lokalen Erwärmung zu induzieren. Crockfordet al. (7) zeigte, dass eine durch lokale Erwärmung induzierte Vasodilatation des Unterarmblutflusses bei 10 cm durchgeführt wurde. Crockford et al. warmes Wasser großflächig auf Unter- und Oberarm gesprüht. Die in dieser Studie berichteten Ergebnisse wurden an Stellen gesammelt, an denen die Veränderungen der lokalen Temperatur auf einen kleineren Bereich (12 cm 2 ) beschränkt waren, was vermutlich einen diskreteren Axonreflex stimuliert. Angesichts der Berichte in der Literatur und des Abstands der Trennung ist es unwahrscheinlich, dass ein Axonreflex an der mit Capsaicin behandelten Stelle die kutane Gefäßreaktion auf lokale Erwärmung, die an der Kontrollstelle desselben Arms beobachtet wurde, wesentlich beeinflusst hat.

Eine mögliche Einschränkung in Teil I ist, dass 5 Minuten möglicherweise nicht lang genug sind, damit die kutane vasomotorische Reaktion bei den höheren lokalen Temperaturen den Steady-State erreicht. Während lokaler Temperaturänderungen bei relativ niedrigen Temperaturen (z. B. <40 °C) erreichen vasomotorische Reaktionen typischerweise in 3 Minuten einen stabilen Zustand. Bei höheren Temperaturen kann jedoch die Zeitkonstante zum Erreichen einer stationären Blutflussreaktion als Reaktion auf lokale Temperaturänderungen länger sein. Diese Einschränkung ändert nichts an unserer Schlussfolgerung, dass die Vorbehandlung mit Capsaicin den Schwellenwert für eine durch lokale Erwärmung induzierte Vasodilatation dosisabhängig signifikant senkt.

Der Ursprung der Hysterese in der LDF-lokalen Temperaturbeziehung, wie in Fig. 4 gezeigt, ist nicht klar. Es wurde jedoch nur an den mit Capsaicin behandelten Stellen beobachtet und ist höchstwahrscheinlich mit der kontinuierlichen Stimulation durch Capsaicin während der 1 h vor Beginn der Studie verbunden. Während dieser Zeit war der Bereich einfach der Umgebung ausgesetzt, aber das Capsaicin könnte eine signifikante wärmeempfindliche Nozizeptoraktivität induziert haben. Es ist wahrscheinlich, dass die anhaltende Aktivität dieser Rezeptoren über die Stunde eine kontinuierliche Sekretion von Calcitonin-Gen-Related Peptide (CGRP) oder einem anderen Axon-Reflex-Transmitter verursachte, was zu einer erhöhten interstitiellen Konzentration führte. Daraus folgt, dass, wenn der vorbehandelte Bereich so abgekühlt wurde, dass die wärmeempfindliche Nozizeptoraktivität aufgehoben wurde, die Sekretion von sensorischen Transmittern gestoppt und die interstitiellen Niveaus abgebaut wurden. In diesem Szenario wäre das Zwischengitterpegel des Senders bei einer gegebenen lokalen Temperatur während der anfänglichen Abkühlung höher als während der nachfolgenden Wiedererwärmung. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass zwischen sympathischen vasokonstriktorischen Nerven, die durch lokale Kühlung aktiviert werden, und der Capsaicin-induzierten Freisetzung vasodilatatorischer Neurotransmitter eine modulierende Interaktion besteht. Diese Hypothese ergibt sich aus der Beobachtung, dass der Blutfluss an Capsaicin-behandelten Stellen nur nach Abkühlung auf eine mäßig kalte Temperatur ähnlich dem an unbehandelten Stellen ist und dass lokale Hautkühlung die Vasokonstriktion durch adrenerge Aktivität stimuliert (6, 10, 31).

Die Wahrnehmung des Wärmeempfindens im menschlichen Unterarm wird sowohl durch Wärmerezeptoren als auch durch wärmeempfindliche C-Faser-Nozizeptoren vermittelt. Interessanterweise beschrieben Green und Cruz (11) wärmeunempfindliche Felder im menschlichen Unterarm von bis zu 4,8 cm 2 , was das Konzept unterstützt, dass Wärmeempfindungen empfindlich auf räumlich summierte sensorische Informationen reagieren und durch diese kodiert werden. In unserer Studie übertraf sowohl der Anwendungsbereich von Capsaicin als auch Wärme von ∼12 cm 2 die größten von Green und Cruz beschriebenen Wärmeunempfindlichkeitsfelder. Obwohl Wärmerezeptoren bei unserer direkten Erhitzungsmethode stimuliert werden können, spielen jedoch der relative Mangel an Wärmerezeptoren im menschlichen Unterarm (11, 12) und die Unempfindlichkeit der Wärmerezeptoren gegenüber Capsaicin (3) eine herausragende Rolle bei der vasomotorischen Reaktion direkte Erwärmung unwahrscheinlich. Interessanterweise ist ein Thema in Teil III an einer auf 42 °C erhitzten Stelle keine Wärme wahrgenommen. Diese Daten wurden nicht in die Analyse einbezogen, aber sie legen nahe, dass die von Green und Cruz beschriebenen wärmeunempfindlichen Felder gelegentlich sogar größer als die gemessenen 4,8 cm 2 sein können.

In unseren Studien nutzten wir die Wahrnehmung einer erhöhten Temperatur durch die Capsaicin-Vorbehandlung, um die wärmeempfindliche afferente Aktivität von der tatsächlichen lokalen Temperatur zu trennen. Mit diesem Tool haben wir die vasodilatatorischen Reaktionen in direkt beheizten Bereichen untersucht, in denen sich die Auswirkungen der lokalen Erwärmung von den Effekten unterscheiden, die Magerl und Treede (26) an nahegelegenen unbeheizten Standorten gefunden haben. Sie fanden keine Vasodilatation 8 mm von der Stelle der lokalen Erwärmung während des Erhitzens von 30 auf 35 °C, einem Temperaturbereich, der für die nicht-nozizeptive Stimulation von Wärmerezeptoren gewählt wurde. Dies galt entweder für kurzes, pulsierendes Erhitzen oder anhaltendes Erhitzen. Im Gegensatz dazu fanden wir in der vorliegenden Studie eine signifikante Vasodilatation zwischen lokalen Temperaturen von 30 und 35 °C an den erhitzten Stellen (siehe Abb. 2). Dies steht im Einklang mit früheren Berichten (1, 16, 36). Zusammengenommen legen diese Beobachtungen nahe, dass wärmeempfindliche Afferenzen, wahrscheinlich C-Fasern, vasomotorische Reaktionen auf direkte Erwärmung vermitteln und dass diese Reaktionen bei Temperaturen aktiv sind, die unter den als schmerzhaft empfundenen Temperaturen liegen.

Ist die Vasodilatation mit lokaler Erwärmung eine direkte Funktion der Temperatur der Widerstandsgefäße oder erfordert diese Reaktion ein neuronales Element? Teil II dieser Studie unterstützt die letztere Möglichkeit. Die vasodilatatorische Reaktion auf direkte Erwärmung entsprach besser der Temperaturwahrnehmung als der Temperatur selbst (siehe Abb. 5). Unsere Annahme war, dass ein bestimmtes Maß an wärmeempfindlicher Nozizeptorstimulation, sei es durch physikalische Erwärmung oder durch chemische Stimulation, als eine bestimmte Temperatur wahrgenommen wird. Der Blutfluss unterschied sich zwischen unbehandelten und mit Capsaicin behandelten Stellen nicht signifikant, wenn er als bei gleichen Temperaturen wahrgenommen wurde, obwohl er tatsächlich mehrere Grad unterschiedlich war. Dies deutet darauf hin, dass der wichtigste lokale Stimulus für die Vasodilatation die Aktivität wärmeempfindlicher Nozizeptoren umfasst und weniger von der physikalischen Temperatur der Widerstandsgefäße abhängt. Darüber hinaus ist der VR in der Lage, kationische Ströme zu vermitteln, die durch Wärme induziert werden. Capsaicin sensibilisiert den VR für Hitze und verstärkt so die Reaktion auf den Hitzereiz. Caterinaet al. (4) stellten fest, dass VRs nur bei schädlichen Temperaturen (48°C) aktiv waren. Die methodischen Unterschiede zur vorliegenden Studie sind jedoch signifikant, da wir die intakte menschliche sensorische Funktion getestet haben, die wahrscheinlich endogene physiologische Signalmechanismen umfasst, die in transfizierten Zellpräparaten fehlen.

Um unsere Untersuchung der Rolle wärmeempfindlicher Nozizeptoren und der kutanen Vasodilatation zu vervollständigen, testeten wir, ob die Probanden das Wärmeempfinden an unbehandelten Stellen genau abstimmen konnten und ob sich der Blutfluss an unbehandelten Stellen, die als dieselbe Temperatur wahrgenommen wurden, signifikant unterschied. Wir fanden, dass der Blutfluss an unbehandelten Stellen, die als gleich wahrgenommen wurden, nicht signifikant unterschiedlich war (Abb. 6 .).EIN) und dass die Probanden die lokale Temperatur durch das Wärmeempfinden an ihren Armen genau abgleichen konnten (Abb. 6B). Die lokalen Temperaturen in Teil III waren ähnlich wie die lokalen Temperaturen von den unbehandelten Stellen in Teil II.

Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass die chemische Stimulation wärmeempfindlicher Nozizeptoren die vasodilatatorische Reaktion auf lokale Erwärmung zu niedrigeren Temperaturen verschiebt. Darüber hinaus weisen diese Daten darauf hin, dass ähnliche Niveaus der wärmeempfindlichen Nozizeptor-Stimulation, sei es durch thermische oder chemische Mittel, ähnliche Niveaus der Hautdurchblutung verursachen. Zusammengefasst deuten die Ergebnisse stark darauf hin, dass die kutane vasodilatatorische Reaktion auf lokale Erwärmung der Haut von der Aktivierung sensorischer Nerven (wärmeempfindlicher Nozizeptoren) im erwärmten Bereich abhängt.


Wie hängen Tiertoxizitätsstudien mit dem Menschen zusammen, wenn verschiedene Spezies verschiedene Giftstoffe finden?

Nehmen wir zum Beispiel Rosinen. Wenn Sie Rosinen bei Hunden testen würden, wäre die LD50 im Vergleich zu der LD50 beim Menschen sehr niedrig.

Wie erklären wir diese Unterschiede? Gibt es Tiere, die durchwegs ähnliche Toxizitäten wie Menschen haben, die verwendet werden (Mäuse? Schweine?)? Werden Verbindungen in vielen verschiedenen Spezies getestet? Ich weiß, dass sie an menschlichen Zelllinien getestet werden können, aber das entspricht nicht unbedingt dem gesamten System.

Obwohl es wahr ist, dass verschiedene Spezies auf eine bestimmte toxische Substanz unterschiedlich reagieren können, ist dies etwas, dessen wir uns bewusst sind und das wir in toxikologischen Studien berücksichtigen können. Es kommt auch darauf an, welches Modell für jeden Fall besser geeignet ist. Als Faustregel gilt: Je näher das Tier uns ist, desto zuverlässiger sind die Ergebnisse. Die besten Modelle wären also große Menschenaffen, wie Schimpansen, Gorillas oder Orang-Utans, aber sie werden aus offensichtlichen Gründen selten verwendet. Stattdessen besteht eine übliche Technik darin, zwei Tiermodelle zu verwenden, ein Nagetier (Ratte, Maus, Meerschweinchen) und ein anderes (zum Beispiel Hunde oder Schweine). Wenn beide die gleiche toxische Wirkung zeigen, ist es wahrscheinlicher, dass auch Menschen darunter leiden. In jedem Fall sollte jede LD50 immer das Modell enthalten, das zu ihrer Bestimmung verwendet wurde.

Vielen Dank für Ihre Antwort. Das macht alles Sinn, ich frage mich nur über die hypothetische Situation, in der es beiden Tiermodellen gut geht und dem Menschen nicht oder umgekehrt.

Falls sich jemand fragt, ob LD50 die tödliche Dosis ist, um 50% einer Bevölkerung zu töten.

Um den anderen Beitrag über Tests an mehreren Arten wie Mäusen, Hunden und Schweinen zu ergänzen, hilft das Wissen über den Toxizitätsmechanismus und die Toxizitätswege festzustellen, wie universell der erste Befund sein wird.

Toxin A ist eine synthetische Chemikalie, die eine zentrale Zellfunktion eines Tiermodells stört, beispielsweise die DNA-Replikation. Diese zentralen Funktionen sind im Tierreich nicht sehr unterschiedlich, daher ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass es für den Menschen giftig ist. Wenn Sie dann feststellen, dass es chemisch einfach ist und ohne Hilfe langsam im Körper diffundieren kann, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit weiter. Wenn der Körper es nicht abbauen kann, muss er es ausspülen/verstauen, wenn es möglich ist. usw. Dies sind die Eigenschaften, die man in einem universellen Toxin finden würde.

Toxin B wird von einer Spinne hergestellt, die jagt, indem sie es in Beute injiziert oder sich gegen ein Raubtier verteidigt. Es wirkt dann, indem es das Opfer lähmt, indem es Nervensignale blockiert. Dieser Mechanismus ist spezifischer, aber da wir alle Nerven haben, gibt es typischerweise eine LD50. Dieser Wert ist je nach Toxin unterschiedlich, da es zwischen unseren entwickelten Komponenten kleine oberflächliche Veränderungen gibt. Außerdem sind viele Spinnengifte Proteine, die beim Verzehr einfach verdaut werden würden. Tiere, die eine Spinne essen, sind also in der Regel in Ordnung, wenn sie dabei nicht gebissen werden. PS Füttern Sie Ihr Haustier nicht, nur für den Fall. Ausnahmen treten immer auf.

Toxin C wird von einer Pflanze hergestellt, bei der es sich in der Regel um esoterische Chemikalien handelt. Aus Überlebensperspektive ist es ihnen egal, ob das Zeug dich umbringt oder dir nur einen schlimmen Juckreiz verursacht. Die Ergebnisse können also stark variieren. Solche wie Oxalsäure sind winzig und leicht von der Pflanze herzustellen, die technisch gesehen einen LD50-Wert hat, aber Sie wären in Ordnung, wenn es eine kleine Menge wäre. Viele Pflanzen machen diese. Andere wie Theobromin (Schokolade), Koffein und Capsaicin (Chili) sind größer und etwas schwieriger herzustellen, sollen aber dennoch eine Art Neurotoxin sein, um einem Pflanzenfresser mitzuteilen, dass er den Samen nicht fressen soll. Wie sich herausstellt, hat der Mensch eine Vorliebe für solche Toxine und einen Stoffwechsel entwickelt, um sie abzubauen. Hunde haben es nicht.

Es wird derzeit daran gearbeitet, einige dieser Einschränkungen zu umgehen, beispielsweise humanisierte Mäuse. Sie haben Zellen oder Gewebe vom Menschen, die ihre normalen Zellen oder Gewebe ersetzen. Es gibt zum Beispiel Mäuse mit Lebern aus menschlichen Zellen, die Medikamente ähnlicher wie Menschen verstoffwechseln sollen.

Sie würden diese Mäuse auf keinen Fall verwenden, um Standardstudien zur akuten Toxizität durchzuführen, es wäre viel zu teuer. Die Möglichkeit des Screenings verschiedener Krebsmedikamente, die dieses Mausmodell der Industrie bringen wird, ist definitiv faszinierend. Ich kann es kaum erwarten zu sehen, was dabei herauskommt

Meistens werden LD50 heute nicht mehr so ​​richtig durchgeführt wie vor Jahren. Darüber hinaus würden die Tests für einen einzelnen cmpd oder so kontrolliert, daher würden keine Studien mit Rosinen durchgeführt. Wenn Sie also über Toxizitätstests innerhalb von Pharma sprechen, ist hier, wie sie aufgeschlüsselt werden.

Studien vom Typ Early Discovery, wie MTD-Studien (maximal tolerierte Dosis), werden durchgeführt, um zu überprüfen, ob das verwendete Tiermodell vertragen wird und die Tiere das geplante Dosierungsschema überleben. Dies sind im Allgemeinen Nagetiermodelle und versuchen, die Exposition zu maximieren, um den wirksamen Effekt zu maximieren, den sie erforschen. Der Wissenschaftler wird dann die Exposition gegenüber der Wirksamkeit untersuchen und dies gegen Vorhersagemodelle beim Menschen darstellen. Diese prädiktiven Modelle untersuchen die Clearance/Metabolismus-Modi beim Menschen und die Vorhersage, wie gut es an das menschliche Ziel im Vergleich zum Tier bindet. Zusätzliche Wirksamkeitsstudien werden durchgeführt, und wenn sie ein Interesse an einer CMP haben, geht es dann zu nichtklinischen Sicherheitstests, nach denen Sie meiner Meinung nach wirklich gefragt haben.

Nichtklinische Sicherheitsstudien müssen nach strengen Vorschriften der FDA (in den USA) durchgeführt werden. Die Pharmaunternehmen müssen Sicherheitsdaten für mindestens 2 Arten bereitstellen, von denen eine ein Nagetiermodell ist und die andere kein Nagetier ist (zB Hunde, Schweine, Primaten). Sie werden zahlreiche In-vitro-Bindungsassays durchführen, um die empfindlichsten Spezies zu bestimmen, so dass die Tiermodelle ähnlich wirksame Bindungsstellen wie Menschen enthalten werden, und sie müssen auch zeigen, dass eine ausreichende Exposition vorliegt (d.h. das Medikament gelangt tatsächlich in das System und wird nicht nur vertrieben). Wenn es aus irgendeinem Grund keine zweite Art gibt, die eine Exposition zeigt, oder wenn in den Tiermodellen kein aktives Zentrum vorhanden ist, können Sie gegebenenfalls eine wissenschaftliche Begründung vorlegen, um mit einer einzigen Art fortzufahren. Sobald Sie Ihre beiden Spezies ausgewählt haben und mit der Durchführung von Tox-Studien beginnen, gehen Sie schrittweise vor, von einer akuten Einzeldosis-Studie über eine 7-Tage-Tox-Studie bis hin zu einer 14-Tage-Tox-Studie bis hin zu den zulassungsrelevanten 28-Tage-IND-Studien. Bei jedem dieser Schritte haben Sie im Allgemeinen 3 verschiedene Dosisstufen, die Sie betrachten (niedrig bis hoch) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die Idee ist, toxische Befunde in Hochdosisgruppen zu haben, eine saubere niedrige Dosis, wobei die mittlere Dosis dabei hilft, Schwellenwerte zu ermitteln. Wir wollen bei diesen Studien niemals Tiertod, da dadurch wichtige Daten verloren gehen würden. Daher sollten toxische Befunde in der hohen Dosis eher Gewebeschäden sein, die nach der Histopath-Beurteilung nach der Autopsie festgestellt wurden, und nicht offensichtlichen negativen klinischen Symptomen. Es gibt viele bekannte gemeinsame Ergebnisse in diesen Tiermodellen, von denen bekannt ist, dass sie artspezifisch sind, so dass wir davon ausgehen können, dass sie sich auf den Menschen auf den Menschen auswirken. Als nächstes sehen wir, ob wir bei beiden Arten ähnliche Toxizitäten identifiziert haben und wenn ja, dann steigt die Wahrscheinlichkeit, dass sie beim Menschen auftritt. Wenn Tox nur in einer einzigen Spezies vorkommt, dann schauen Sie sich die genetische Ausstattung dessen an, was Sie treffen, und ist es dem Menschen ähnlich genug, um ein Problem zu verursachen.

Sobald Sie also alle potenziellen Toxizitäten identifiziert haben, suchen Sie nach einem wirksamen Medikament mit einem sauberen Toxizitätsprofil, damit es als nächstes in klinische Studien am Menschen übergehen kann. Der Schwellenwert liegt im Allgemeinen bei einer 10-fachen Sicherheitsmarge, so dass jeder nachteilige Befund, den Sie in Ihrem Tox-Programm entdeckt haben, bei Medikamentenkonzentrationen aufgetreten sein muss, die 10-mal höher waren als die, die Sie beim Menschen erwarten. Darüber hinaus können diese identifizierten Toxizitäten mit Biomarkern verbunden sein, die in die klinischen Studien aufgenommen werden können, um die Sicherheit zu gewährleisten. Ein einfaches Beispiel ist, dass bei einem bekannten Leberschaden ein einfacher Bluttest auf LFT-Marker leicht und sehr genau durchgeführt werden kann.

Im Wesentlichen gibt es also keine 1:1-Korrelation zwischen Tiermodellen der Toxizität und Menschen, aber es gibt eine strenge wissenschaftliche Grundlage dafür, wie wir Menschen in pharmazeutischen Studien schützen und große Sicherheitsfenster gewährleisten.

Ich hoffe, ich habe damit nicht das Ziel verfehlt, ich habe versucht, mich an eine grundlegende Reaktion zu halten, aber es gibt Tausende von Nuancen darin. Fühlen Sie sich frei für weitere Fragen, ich arbeite direkt in der nichtklinischen Sicherheit und gebe gerne detailliertere Antworten.