Information

Wie würde sich die Einführung von Klonen auf die Populationsgenetik auswirken?

Wie würde sich die Einführung von Klonen auf die Populationsgenetik auswirken?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Da die Möglichkeit, Tiere zu klonen, eine weitere Möglichkeit zum Erhalt von Arten bietet, könnte dies für den Zuchtprozess hilfreich sein. Es wurde festgestellt, dass durch die Möglichkeit, Tiere zu klonen, die Populationszahlen gefährdeter Arten in kurzer Zeit erhöht werden können. Wie würde sich dies aus Sicht der Genetik/des Genpools auf diese Population auswirken?


Populationsgenetische Parameter

4.5 Phylogenetische Rekonstruktionen mit NUMTs

Im Gegensatz zu Pflanzen ist die Mutationsrate im Zellkern von Tieren viel geringer als in Mitochondrien ( Brown et al., 1979 ). Daher repräsentieren tierische NUMTs molekulare Fossilien von mtDNAs. Daher werden NUMTs oft als ernsthafte Hindernisse für phylogenetische Analysen angesehen ( Calvignac et al., 2011 Leister, 2005 ): Die Verwechslung von NUMTs mit mitochondrialen Sequenzen kann zu erheblichen Fehlern bei Schätzungen von phylogenetischen Beziehungen, genetischen Parametern der Population und Messungen der Biodiversität führen ( Cai et al., 2011 Song et al., 2008). Nichtsdestotrotz wurden NUMTs genutzt, um (i) Vorfahren von mtDNAs zu verfolgen und mtDNA-basierte Phylogenien durch Bereitstellung geeigneter Fremdgruppen zu verbessern (Bensasson et al., 2001 Perna und Kocher, 1996) und (ii) NUMT-Insertionen auf der Grundlage mitochondrialer zu datieren Bäume oder Muster der An- und Abwesenheit in einer Phylogenie (Hazkani-Covo et al., 2010) oder die Anhäufung von Basenaustausch (Mishmar et al., 2004 Noutsos et al., 2007). Zum Beispiel ergab eine Analyse von 247 menschlichen NUMTs, dass einige von ihnen viele Veränderungen angesammelt haben und höchstwahrscheinlich alte NUMTs darstellen, während andere mehr als 94% der menschlichen Referenz-MTDNA ähnlich sind, was auf einen relativ neuen Transfer hindeutet (Mishmar et al., 2004 ). Eine Sequenzanalyse von NUMT-Insertionen in nukleäre Genome von Primaten zeigte, dass NUMTs wichtige phylogenetische Marker liefern und für die molekulare Taxonomie geeignet sind (Hazkani-Covo, 2009). Vor kurzem wurde durch die Kombination der phylogenetischen Rekonstruktion mit Analysen des Musters der Nukleotidsubstitution an mitochondrialen und NUMT-Zweigen die Dynamik des NUMT-Ursprungs und der Evolution abgeleitet Mesomachilis nearctica und M. vgl. Nearctica—zwei Arten des Springborstenschwanzes (Baldo et al., 2011).


Einführung

Hermaphroditische Organismen, die sich als Weibchen ungeschlechtlich vermehren, können als Männchen oft funktionelle Gameten produzieren, ein Merkmal, das insbesondere bei samenproduzierenden Pflanzen, den sogenannten Apomikten, häufig vorkommt ( Asker & Jerling, 1992, Mogie, 1992 ). Eine ungewöhnliche Eigenschaft dieses Fortpflanzungssystems ist, dass Pollen, die von „asexuellen Pflanzen“ produziert werden, das apomiktische Merkmal durch sexuelle Befruchtung übertragen können. Es gibt auch den genetischen Faktoren, die Apomixis verursachen, einen Übertragungsvorteil, der zu seiner (ihrer) Ausbreitung führt – es sei denn, sie geht durch genetische Drift verloren – und zur endgültigen Fixierung der asexuellen Samenproduktion als einziges Züchtungssystem in der Population (Mogie, 1992). , S. 69–70 Joshi & Moody, 1995).

Apomixis wird allgemein als mit einem Paradox verbunden anerkannt ( Stebbins, 1950, S. 405 ): Trotz der getreuen Weitergabe des gleichen Genotyps zwischen den Generationen erscheinen apomictische Linien dennoch oft genetisch sehr variabel (siehe z. B. Ellstrand & Roose, 1987 Hamrick & Godt , 1990, Tabelle 3, Asker & Jerling, 1992). Neben Polyploidie und Hybridisierung tragen mindestens drei verschiedene Prozesse zu diesem Phänomen bei.

n S = 0 S = 0.1 S = 0.5 S = 0.9 S = 1.0
h zyt SD R h zyt SD R h zyt SD R h zyt SD R h zyt SD R
10 0 0 0–0 21 21 0–70 33 23 0–76 37 23 0–78 38 22 0–80
50 0 0 0–0 43 21 0–79 64 15 0–87 70 12 0–89 71 11 0–90
100 0 0 0–0 55 19 0–88 76 9.0 0–91 81 6.6 15–92 82 5.9 37–92
500 0 0 0–0 82 6.9 33–93 93 1.8 72–97 95 1.2 85–97 95 1.1 85–97
1000 0 0 0–0 89 3.4 70–95 96 0.9 89–98 97 0.5 93–98 97 0.5 94–98

Erstens kommt es bei asexuellen Klonen wie bei jedem Organismus zu einer Zunahme genetischer Variation aufgrund der Anhäufung neuer Mutationen.

Zweitens sind viele Systeme der asexuellen Fortpflanzung „undicht“, d. h. die asexuelle Fortpflanzung wird durch ein geringes und oft unregelmäßiges Maß an Sexualität ergänzt. Somit kann selbst in Populationen, die als auf das asexuelle Merkmal fixiert angesehen werden, dennoch eine gewisse sexuelle Befruchtung stattfinden, was eine ständige Hinzufügung neuer rekombinanter Genotypen zur Population impliziert.

Ein dritter Prozess zur Erzielung genetischer Variation unter Asexuellen kommt ins Spiel, wenn asexuelle Individuen sexuell funktionsfähige männliche Gameten produzieren und dadurch Nachkommen sexueller Individuen „infizieren“. Es wird dann viele asexuelle Genotypen in der Population geben, und eine gegenwärtig asexuelle Population wird zumindest einen Teil der genetischen Variation enthalten, die in der sexuellen Population existierte, von der sie abgeleitet wurde.

Obwohl die ersten beiden Prozesse ausführlich diskutiert und analysiert wurden (siehe z. B. Birky, 1996 Balloux et al., 2003 Bengtsson, 2003 Ceplitis, 2003 ) wurde dem dritten Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt, obwohl er für das Verständnis der zu erwartenden Variationsbreite in einer neu asexuellen Population relevant ist. Wir haben diesen Fall durch Computersimulationen eines einfachen Modells analysiert und dies getan, weil wir die Situation aus mindestens zwei Gründen interessant fanden. Einerseits gibt es nun überzeugende Beweise dafür, dass sich Faktoren für Apomixis tatsächlich über männliche Sexualfunktionen ausbreiten können ( van Baarlen et al., 1999 Großniklaus et al., 2001 ), was unsere Studie nicht nur von theoretischem Interesse macht. Auf der anderen Seite wurde behauptet, dass die Agrartechnologie bald über Techniken auf der Grundlage genetisch veränderter Organismen (GVOs) „synthetische Apomikten“ entwickeln wird und dass solche Pflanzen eine Bedrohung für die Züchtungssysteme und die genetische Variabilität natürlicher Verwandter darstellen können ( van Dijk & van Damme, 2000). Diese Bedrohung der Biodiversität sollte offensichtlich besser verstanden werden.

Wir haben uns entschieden, unsere Simulationsstudie auf das einfachste mögliche System zu konzentrieren, die Ausbreitung von Apomixis in einer anfänglich sexuellen Population aufgrund eines dominanten Allels mit vollständiger Penetranz. Dieser elementare Fall kann verwendet werden, um die Auswirkungen verschiedener evolutionärer Parameter auf das Ausmaß der genetischen Variation zu untersuchen, die in einer Population erhalten bleibt, nachdem Apomixis darin fixiert wurde, und damit die Rolle der Ausgangsbedingungen für die genetische Variabilität einer neuen asexuellen Population zu klären.


Abschluss

In diesem Artikel haben wir argumentiert, dass vier der am weitesten verbreiteten Einwände gegen die genetische Veränderung des Menschen – das Freiheitsargument, das Begabungsargument, das Authentizitätsargument und das Einzigartigkeitsargument – ​​stark auf deterministischen Annahmen beruhen. Diese Argumente gehen davon aus, dass die meisten Merkmale trotz schlüssiger Gegenbeweise stark genetisch bedingt sind (oder dass Individuen glauben und so tun, als ob dies der Fall wäre). Diese deterministischen Annahmen sind nachweislich falsch. Die Verwendung solcher falscher Annahmen, um ein Argument zu stützen, dass genetische Veränderungen von Natur aus verwerflich sind, nutzt die schlimmsten Befürchtungen der Öffentlichkeit aus und hält Missverständnisse in Bezug auf die grundlegende Humanbiologie und Genetik aufrecht.

Bisher haben sich die meisten Debatten über die Ethik der genetischen Veränderung weitgehend im akademischen Rahmen gehalten und hatten keinen großen oder dauerhaften Einfluss auf die öffentliche Ordnung. Aber der Tag kommt – wir denken eher früher als später –, an dem die politischen Führer gezwungen sein werden, schwierige Entscheidungen bezüglich der genetischen Veränderung zu treffen. Die Notwendigkeit einer fundierten Wissenschaftspolitik wird daher immer dringender. Eine solche Politik kann nicht auf logischen oder biologischen Fehlern und Missverständnissen aufbauen: Sie sollte auf einem klaren und genauen Verständnis der besten verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse beruhen. Wie wir gesehen haben, werden die vier in diesem Beitrag untersuchten Kritiken der genetischen Veränderung häufig verwendet, um genetische Veränderungen als inhärent anstößig und unmoralisch darzustellen, und sie werden häufig von dem politischen Vorschlag eines Verbots weiterer wissenschaftlicher Forschung und Entwicklung begleitet.

Nachdem wir gezeigt haben, dass diese nicht-konsequentialistischen Argumente auf fehlerhaften deterministischen Annahmen beruhen, schlagen wir vor, dass sich die öffentliche und wissenschaftliche politische Debatte stattdessen mit alternativen Argumenten befassen sollte, die Bedenken hinsichtlich Risiko, Sicherheit, sozialen und wirtschaftlichen Folgen und Gerechtigkeit thematisieren. Diese alternativen, konsequentistischen Argumente stützen tendenziell die Ansicht, dass genetische Veränderungen nicht von Natur aus unmoralisch sind, sondern dass die Moral der genetischen Veränderung von ihrer Umsetzung und ihrer Nutzung durch den Einzelnen und die Gesellschaft sowie von den daraus resultierenden Konsequenzen abhängt. Während die Vorhersage der Folgen genetischer Veränderungen eine spekulative Übung ist, kommen wir zu dem Schluss, dass dieser Ansatz, der frei von grundlegenden Missverständnissen über die deterministische Rolle der Genetik in der individuellen Entwicklung ist, wesentlich wahrscheinlicher bei der Entwicklung einer effektiven und nachhaltigen Wissenschaftspolitik Früchte trägt die in den nächsten Jahren so dringend benötigt werden.


Stammbaum-Effekte eines selektiven Sweeps

Wir untersuchten auch das Potenzial eines starken selektiven Sweeps, um den Stammbaum der Population so zu strukturieren, dass eine genomweite Abweichung von den Vorhersagen des neutralen Standardmodells beobachtet werden würde. Während bekannt ist, dass die genetischen Auswirkungen selektiver Sweeps für Loci, die mit einem Locus unter Selektion verbunden sind, dramatisch sind (45 ⇓ –47), wird allgemein davon ausgegangen, dass unverknüpfte Loci von Sweeps nicht beeinflusst werden. Tatsächlich gibt es sogar auf unverknüpfte Loci einen kleinen Effekt eines selektiven Sweeps, der auf eine vorübergehende Zunahme der Varianz der Nachkommenzahlen während eines selektiven Sweeps zurückgeführt werden kann (48, 49). Um diesen durch den Stammbaum der Population vermittelten Sweep-Effekt zu untersuchen, simulierten wir in der Vergangenheit sehr starke selektive Sweeps ab Generation 50 in einer Population konstanter Größe N = 10.000 , mit additiven Fitnesseffekten von zwei Allelen (Materialen und Methoden).

Die Auswirkungen eines Sweeps auf den Stammbaum können mit denen einer Großfamilie verglichen werden, wobei die Familie jetzt genetisch definiert ist und sich das Ereignis über eine größere Anzahl von Generationen entfaltet. Ein weiteres konzeptionell ähnliches Phänomen ist die kulturelle Vererbung der Fruchtbarkeit oder die Korrelation der Nachkommenzahlen über Generationen hinweg, deren Beweis aus den Formen der menschlichen mitochondrialen Gengenealogien abgeleitet wurde (50).

Abb. 7 zeigt Wahrscheinlichkeiten der paarweisen Koaleszenz oder den Anteil der Loci, die voraussichtlich zusammenwachsen werden, in jeder der letzten 56 Generationen unter der Annahme eines Selektionskoeffizienten von s = 10 (Abb. 7EIN) oder s = 1 (Abb. 7B). Wenn die Selektion extrem stark ist, so dass Individuen, die für das vorteilhafte mutierte Allel homozygot sind, durchschnittlich 11 Nachkommen für jeden Nachkommen eines Wildtyp-Homozygoten haben ( 7EIN) gibt es einen scharfen Peak in der Verteilung der Koaleszenzzeiten um die Zeit des Sweeps herum. Allerdings ist der Gesamteffekt auf den Anteil der Loci, der während des Ereignisses erwartet wird, nur etwa viermal größer als bei unserem „Dschingis Khan“, dessen Kinder 8 % der Bevölkerung ausmachen (Abb. 4 .).EIN) und analog können wir daraus schließen, dass selbst dieser überaus starke selektive Sweep wenig Einfluss auf genetische Variationsmuster haben sollte.

Verteilungen der paarweisen Koaleszenzzeiten abhängig vom Stammbaum der Population für den Fall eines selektiven Sweeps mit entweder s = 10 (EIN) oder s = 1 (B). Jedes Panel basiert auf einem einzelnen Populationsstammbaum und einem einzelnen Paar von Stichproben. In beiden Panels wurden Koaleszenz-Wahrscheinlichkeiten numerisch für jeden Stammbaum und jedes Paar der untersuchten Individuen berechnet.

Es überrascht nicht, dass die Auswirkungen geringerer Sweeps sehr subtil sind. Abb. 7B zeigt den Effekt eines Sweeps mit s = 1 auf die Wahrscheinlichkeiten der paarweisen Koaleszenz, aufgetragen über die gleiche Anzahl von Generationen wie in Abb. 7EIN aber mit einem deutlich anderen Maßstab auf der vertikalen Achse. In diesem Fall, wo Homozygote für das vorteilhafte mutierte Allel durchschnittlich zwei Nachkommen für jeden Nachkommen eines Wildtyp-Homozygoten haben, gibt es nur einen kleinen Anstieg im Anteil der Loci, die während des Sweeps voraussichtlich zusammenwachsen werden, hier zentriert um die Generation 26.

Im Gegensatz zu den Großfamiliensimulationen, die das Bevölkerungswachstum einschlossen und daher in den ersten ∼20 Generationen nur eine geringe Koaleszenz zeigten, veranschaulichen beide Panels in Abb. 7 den Einfluss der neueren Stammbaumstruktur auf die Koaleszenzwahrscheinlichkeiten. In den jüngsten ∼ log 2 ( N ) Generationen, hier etwa 13 Generationen, hängen die Koaleszenzwahrscheinlichkeiten stark von den Vorfahren der beiden untersuchten Individuen ab. Im Fall von Abb. 7EIN, überlappten sich diese Vorfahren bis zur Generation 6 in der Vergangenheit und im Fall von Abb. 7B sie überlappten sich bis zur Generation 7 in der Vergangenheit nicht. Weiter zurück verfolgt, gleicht sich die Wahrscheinlichkeit in beiden Fällen dann aus und bleibt in der Nähe von 1 / ( 2 N ) , was hier gleich 0,00005 ist, weil N = 10.000 .

Abb. 8 bietet eine detailliertere Ansicht der Stammbaum-Effekte von starken selektiven Sweeps. Zehn Replikatpopulationen, jede mit einem Sweep, der in der Vergangenheit in der Generation 50 begann, wurden simuliert. Die Wahrscheinlichkeiten der Koaleszenz für ein Paar von Abstammungslinien und die Häufigkeit des vorteilhaften Allels wurden für jede Generation im Stammbaum berechnet. Diese beiden Größen sind in Abb. 8 mit dickeren bzw. dünneren Linien und mit unterschiedlichen Farben für jede der 10 Wiederholungen dargestellt. Abb. 8EIN zeigt, dass Sweeps mit s = 10 sehr schnell in etwa 15 Generationen auftreten, während die Sweeps in Abb. 8B für s = 1 länger dauern, etwa 50 Generationen. Koaleszenzwahrscheinlichkeiten für die Sweeps in beiden Panels zeigen die relativ große Variation über die Zeit und zwischen den Pedigrees in den letzten ∼ log 2 ( N ) ≈ 13 Generationen sowie die charakteristische Setzung nahe 1 / ( 2 N ) = 0,00005 in der ferneren Vergangenheit .

Verteilungen von paarweisen Koaleszenzzeiten und Trajektorien selektiver Sweeps für 10 verschiedene Replikatpopulationen. Wie in Abb. 7, s = 10 in EIN und s = 1 Zoll B. Auf den linken vertikalen Achsen und dickeren farbigen Linien sind Koaleszenz-Wahrscheinlichkeiten aufgetragen, und auf den rechten vertikalen Achsen und dünneren farbigen Linien sind Frequenzen des bevorzugten Allels im Verlauf des Sweeps aufgetragen, jeweils beginnend mit einer einzigen Kopie in der Generation 50 in der Vergangenheit. In jedem Panel gelten Linien mit derselben Farbe für dieselbe Replikatpopulation.

Ein größeres Maß an Variation im Timing der zehn Durchläufe ist in Abb. 8 sichtbarB, mit S = 1, als in Abb. 8EIN, mit S = 10. Abb. 8B zeigt auch, dass Unterschiede im Timing des Anstiegs der Koaleszenzwahrscheinlichkeit Unterschiede im Timing von Sweeps (unterscheidbar durch Farbe) verfolgen. Die Variation des Zeitpunkts eines Sweeps ist der Zeit zuzuschreiben, die das bevorzugte Allel benötigt, um den Auswirkungen der genetischen Drift zu entkommen, wenn es in der Population in geringer Kopienzahl vorliegt. Besonders in Abb. 8EIN, ist ersichtlich, dass die Koaleszenz tendenziell früher im Sweep stattfindet, wenn das bevorzugte Allel in niedriger Frequenz vorliegt (51). Schließlich gibt es eine größere Variation in der zusätzlichen Dichte von Koaleszenzereignissen unter den Sweeps in Abb. 8EIN ( s = 10 ) als in Abb. 8B (s = 1). Wir interpretieren dies als Folge von Sweeps, die bei s = 10 so schnell erfolgen, dass Koaleszenzen stark von den Details der anfänglichen Zunahme des bevorzugten Allels abhängen.


TRANSIENTES VERHALTEN

Bisher ging unsere Analyse davon aus, dass das Mutations-Selektions-Gleichgewicht bereits erreicht ist. Wenn eine Population mit einer willkürlichen Fitnessverteilung beginnt, nähert sie sich allmählich der stationären Verteilung an. Eine vollständige Analyse davon würde den Rahmen dieses Artikels sprengen, aber in diesem Abschnitt geben wir einen Überblick über die wichtigen Effekte und beschreiben kurz eine Methode zur Analyse dieses transienten Verhaltens. Wir konzentrieren uns auf den Fall, in dem die Population anfänglich monoklonal ist. Andere Startfitnessverteilungen können mit ähnlichen Methoden analysiert werden. Wir betrachten die Groß-n gleichzeitiges Mutationsregime (im sukzessiven Mutationsregime befindet sich die monoklonale Population bereits im Wesentlichen im Steady State).

Ausgehend von einer monoklonalen Population können wir die Dynamik der Single-Mutanten-Subpopulation berechnen, die entsteht, indem wir die klein-n Ergebnisse oben, da auch hier die Nahrungspopulation F(T) = n(T). Es wäre nun verlockend anzunehmen, dass diese Einzelmutantenpopulation nur exponentiell mit der Geschwindigkeit wächst S nach der ersten Etablierung. Wir könnten dann sofort unsere bisherigen Ergebnisse für die Etablierung der Doppelmutantenpopulation importieren, τ2, Dreifachmutantenpopulation, τ3, und so weiter. Wir könnten dann davon ausgehen, dass sich alle diese Populationen bis zum QPopulation, an welchem ​​Punkt der stationäre Zustand erreicht wäre.

Leider ist dies aus zwei Gründen falsch. Erstens wächst die Single-Mutanten-Population Schneller als exponentiell mit der Rate S weil es Mutationen von der immer noch großen Wildtyp-Population erhält. Aus diesem Grund etabliert sich die Doppelmutantenpopulation schneller als die stationäre τ2 und wächst dann selbst schneller als exponentiell mit einer Rate von 2S weil es mehr Mutanten von der schnell wachsenden Einzelmutantenpopulation erhält. Dies betrifft dann die Dreifachmutanten und so weiter. Die zweite Komplikation besteht darin, dass die mittlere Fitness nicht auf dem Wildtyp-Wert bleibt, bis die QMutation hat sich etabliert, also dauert es länger als Q Einrichtungen, um einen stabilen Zustand zu erreichen.

Anstatt zu versuchen, ein analytisches Ergebnis in geschlossener Form zu finden, diskutieren wir hier eine algorithmische Lösung der transienten Dynamik. Wir gehen schrittweise vor. Zuerst berechnen wir den Lead aus der aktuellen Fitnessverteilung. Auf dieser Grundlage berechnen wir den nächsten Etablierungszeitpunkt (interpolieren, wenn sich die Ableitung in diesem Zeitraum aufgrund einer Erhöhung der mittleren Fitness ändert). Anschließend berechnen wir die neue Fitnessverteilung und den neuen Lead und wiederholen den Vorgang.

Bei der Berechnung der Etablierungszeiten ist zu beachten, dass die Futterpopulationen nicht unbedingt einfach exponentiell wachsen. Früher haben wir die Aufbauzeit genutzt τP um die Bevölkerungsgröße von anzunähern nP wie . Wir haben festgestellt, dass dies ungenau ist, während nP ∼ , weil es beide zukünftigen Mutationen von enthält nP−1 zu nP und zukünftige Stochastik. Da wir diese Form von verwendet haben nP(T) um die Etablierungszeit der nächsten fitteren Teilpopulation zu berechnen, diese Näherung für nP(T) muss zum Zeitpunkt des Auftretens der Mutationen, die zur späteren Etablierung führen, korrekt sein. Im stationären Fall gilt dies, wie in Anhang g gezeigt. Für die transiente Dynamik ist es jedoch nicht immer richtig.

Dieses Problem ist am gravierendsten für die Einzelmutantenpopulation, die wir jetzt betrachten. Die Wildtyp-Population hat eine ungefähr konstante Größe n während der Zeit, in der die Einzelmutantenpopulation selten ist. Dies bedeutet, dass die Einzelmutanten-Population im Durchschnitt wächst wie (48) Diese erreicht nach einer Zeit von Ordnungsgenerationen Größe. Die abgeleitete Gründungszeit (durch Rückwärtsextrapolation) beträgt jedoch Generationen. Dies ist im Wesentlichen negativ, da Mutationen, die lange nach Erreichen der Populationsgröße auftreten, erheblich zu beitragen n1. Die zuvor verwendete Näherung wäre die Berechnung der Etablierungszeit der Doppelmutantenpopulation τ2. Aber mit der richtigen Form von n1finden wir , dass die ersten Doppelmutanten ungefähr zur gleichen Zeit auftreten . Wenn also Doppelmutanten erst in unserer üblichen Näherung für auftreten n1 wird vernünftig. Wir können daher unsere bisherige Berechnung der Aufbauzeit verwenden τ2 aus der obigen Steady-State-Analyse. Alle zukünftigen Gründungszeiten (d.h.,3 für die Tripelmutanten usw.) können in ähnlicher Weise direkt aus den stationären Berechnungen importiert werden. Wenn wir jedoch die richtige Form von verwenden müssen n1 berechnen τ2 und n2. In diesem Fall, n2 wird auch schneller wachsen, als unsere übliche Näherung voraussagen würde. Wir müssen daher dieses Verfahren wiederholen, um zu prüfen, ob es sinnvoll ist, τ . zu berechnen3 auf der Grundlage unserer üblichen Näherung oder ob wir die komplexere Form für verwenden müssen n2. Dieser Effekt ist jedoch viel schwächer als bei n1 es ist nur wichtig, wenn NUB ist viel größer als im vorherigen Zustand. Wenn es darauf ankommt, müssen wir erneut fragen, ob die komplexere Form für n3 wird bei der Berechnung von . wichtig sein4 das ist nur wichtig, wenn NUB ist noch größer. In der Praxis haben wir beim Vergleich mit früheren Experimenten festgestellt, dass die komplexe Form von n1 bei der Berechnung von τ2 ist manchmal notwendig, aber alle zukünftigen Betriebe können mit dem stationären Großraum berechnet werden.n Ergebnisse (Desai et al. 2007), denn in diesen experimentellen Situationen Q ist nie viel größer als 4.

Eine zweite Feinheit des obigen algorithmischen Ansatzes ist die Art und Weise, wie sich die mittlere Fitness ändert, sie steigt nicht in gleichmäßig beabstandeten Größenschritten an S wie im stationären Zustand. Beispielsweise kann sich die Doppelmutanten-Subpopulation bald nach der Einzelmutanten-Subpopulation etablieren. Dann, da es doppelt so schnell wächst, wird es die Einzelmutanten-Subpopulation verdrängen, während beide noch selten sind. Wir nennen ein solches Ereignis einen „Sprung“, da es zu einem Sprung der mittleren Fitness um 2 . führtS wenn die Doppelmutanten die dominante Subpopulation werden. Natürlich ist es auch möglich, dass die Dreifachmutanten an den Doppelmutanten vorbeispringen oder dass die Doppelmutanten die Einzelmutanten überspringen und dann die Vierfachmutanten die Dreifachmutanten überspringen usw. Diese Effekte können zu einer komplexen Dynamik der mittleren Fitness führen bevor sich der stationäre Zustand einstellt. Jedoch, gegeben den Etablierungszeiten der verschiedenen Populationen lässt sich die Zeitabhängigkeit der mittleren Fitness einfach aus den deterministisch Dynamik der konkurrierenden Subpopulationen, die exponentiell wachsen.

Wenn wir all diese Effekte zusammenfassen, können wir eine algorithmische Lösung für die transiente Dynamik konstruieren. Wir berechnen den Zeitpunkt der ersten Etablierung und notieren, zu welchem ​​Zeitpunkt diese neue Subpopulation die mittlere Fitness ändert. Wir berechnen dann bei der nächsten Etablierung immer wieder die implizierten zukünftigen Auswirkungen auf die durchschnittliche Fitness (Veränderung früherer solcher Ergebnisse, wenn Springereignisse auftreten). Wir wiederholen diesen Vorgang weiter. Wenn sich die durchschnittliche Fitness ändert, stellen wir fest, wie sich der Vorsprung ändert und passen die Etablierungszeiten entsprechend an. Wir iterieren diesen Prozess, bis der Steady-State-Vorsprung, qs, ist erreicht. Auch danach kann es zu einigen anhaltenden Effekten des Transienten kommen, da der Rest der Fitnessverteilung möglicherweise noch nicht das Gaußsche Profil im stationären Zustand erreicht hat. Doch bald darauf wird tatsächlich das stationäre Verhalten erreicht.

Anstelle dieses algorithmischen Ansatzes kann auch eine deterministische Näherung für das Einschwingverhalten verwendet werden. Ausgehend von einer monoklonalen Population wird der Zeitpunkt der ersten Gründungen durch eine deterministische Näherung genau angegeben. Dies kann uns jedoch typischerweise nicht die volle Übergangsdynamik liefern, da stochastische Effekte an der Nase wichtig werden, sobald die Fitnessverteilung auf eine beträchtliche Breite anwächst, was normalerweise auftritt, bevor das Übergangsregime vorbei ist. Dieser deterministische Ansatz ist auch weniger vielseitig, da er nur für einige Startverteilungen gültig ist.

Das Einschwingverhalten kann sehr wichtig sein. Während der transienten Phase verläuft die Akkumulation nützlicher Mutationen langsamer als im Steady State, da nach den ersten Etablierungen, aber noch vor Erreichen des Steady State, die Führung ps mit Einrichtungsintervall ∼τP < τQ (schon seit P < Q). Somit akkumuliert eine klonale Population zunächst langsam nützliche Mutationen, bevor die Akkumulationsrate allmählich auf ihre Steady-State-Rate ansteigt. Diese langsamere Übergangsphase dauert eine beträchtliche Zeit – länger als sie braucht, um sich anzusammeln Q Mutationen, sobald der Steady-State hergestellt wurde, wieder weil τP < τQ zum P < Q (und, wie oben erwähnt, kann es tatsächlich länger dauern als Q Einrichtungen, um den stationären Zustand zu erreichen). Während dieser Abschnitt eine grobe Skizze des Verhaltens liefert, bleibt eine detaillierte Analyse dieser transienten Effekte ein wichtiges Thema für zukünftige Arbeiten.


Die Grundlagen der Genetik

Um dies anzugehen, müssen wir mit einer sehr kurzen Auffrischung einiger grundlegender Genetik beginnen, insbesondere in Bezug auf Cannabis. Wir haben hier Glück, denn jetzt können Sie es nicht mehr aus der High-School-Wissenschaft schaffen, ohne diesen Konzepten ausgesetzt zu sein:

• Gene sind in der DNA kodiert

• DNA ist in zusammenhängende lineare Stücke organisiert, die als Chromosomen bezeichnet werden

• Menschen sind diploid – das heißt, sie haben zwei Kopien jedes Chromosoms, eine von ihrer Mutter und eine von ihrem Vater

• Daher tragen Menschen zwei Kopien jedes Gens, jeweils eine auf dem mütterlicherseits und dem väterlicherseits abgeleiteten Chromosom

• Diese Kopien können subtil unterschiedlich sein, manchmal ist eine Form dominant gegenüber einer anderen (rezessiv). Die resultierenden physikalischen Eigenschaften (Phänotyp) sind das Ergebnis dieser Wechselwirkungen und

• Obwohl es für unser heutiges Thema nicht entscheidend ist, wird das Geschlecht durch die eine partielle Ausnahme bestimmt – ein Chromosomenpaar ist nicht gleich, sondern besteht aus einer X- und Y-Form. Wenn du ein XX-Paar bekommst, bist du weiblich, und wenn du ein XY-Paar bekommst, bist du männlich.

Wir erinnern uns an unsere eigene Genetik, weil sich herausstellt, dass Cannabispflanzen genau denselben Regeln folgen – und der Grund, warum wir Glück haben, ist, dass sehr viele Pflanzen nicht annähernd so einfach sind.

Auch hier müssen wir auf einige weitere Konzepte aufbauen. Erstens wird die Stelle auf einem Chromosom, an der ein bestimmtes Gen existiert, als „Locus“ für dieses Gen bezeichnet. Zweitens haben wir oben festgestellt, dass in einem Organismus die mütterlichen und väterlichen abgeleiteten Genformen (eigentlich Allele genannt) an einem einzelnen Locus unterschiedlich sein können – aber ein Schlüsselkonzept hier ist, dass es in einer Population (einer Kreuzungsgruppe einer Art) vorkommen kann ) viel mehr mögliche Allele als nur zwei.

Tatsächlich ist es nicht ungewöhnlich, dass es für einen einzigen Locus Dutzende verschiedener bekannter Allelvarianten gibt. Wenn wir uns einen Locus vorstellen, der alleleische Formen hat, nennen wir A, B, C, D, … N, jedes Individuum in der Population (sei es Mensch oder Cannabispflanze) trägt nur zwei dieser möglichen Allele als zwei Kopien von die loci. Drei, verschiedene Allele eines einzelnen Locus kommen in einer Population mit unterschiedlichen Häufigkeiten vor, dh vielleicht sind A 17 Prozent davon, B ist 63 Prozent, C ist 2 Prozent und so weiter. Über die gesamte Bevölkerung hinweg ist es einfach mathematisch zu sagen, welcher Anteil von Individuen eine bestimmte Allelkombination an einem Locus hat (die mathematisch geneigten unter Ihnen werden zum Beispiel verstehen, dass 39,7 Prozent unserer Population an diesem Locus BB sein werden. und 1,26 Prozent wären BC – man multipliziert einfach die einzelnen Wahrscheinlichkeiten).


Klonen und Stammzellen

Die Gentherapie funktioniert am besten, indem sie die Stammzellen eines Patienten genetisch repariert. Die einfachste Quelle für Stammzellen sind frühe Embryonen. Die Schnittmenge von Stammzelltechnologie, Gentechnik und Klonen stellt sowohl wissenschaftliche als auch ethische Herausforderungen.

Reproduktives Klonen

Viele Organismen wie Bakterien und Archaeen sowie verschiedene Eukaryoten vermehren sich ungeschlechtlich. Die ungeschlechtliche Fortpflanzung führt zu Nachkommen, die mit dem Elternteil genetisch identisch sind, was bedeutet, dass sie “Klone” des Elternteils sind.

Die meisten komplexen, vielzelligen Eukaryoten vermehren sich jedoch nur sexuell. Zwei haploide Gameten vereinigen sich zu einer diploiden Zelle, der sogenannten Zygote, die sich mitotisch reproduziert, um alle somatischen Zellen eines komplexen vielzelligen Organismus zu bilden. Während der mitotischen Zellteilung exprimieren verschiedene Zellen verschiedene Gensätze, um sich in verschiedene Organe, Gewebe und Zelltypen zu differenzieren. Zwei grundlegende Fragen der Biologie sind: 1) Wie Gene den Entwicklungsprozess regulieren und 2) ob somatische Zellen bei ihrer Differenzierung irreversible genetische Veränderungen erfahren.

Frühe Versuche mit dem Klonen von Pflanzen zeigten, dass einzelne somatische Zellen (Zellen, die weder Pollen noch Eier bilden) vollständige, neue klonale Pflanzen bilden können, was darauf hindeutet, dass die somatischen Zellen im Vergleich zur ursprünglichen befruchteten Eizelle keine irreversiblen Veränderungen in ihrem Genom aufwiesen.

Die ersten Studien, um zu testen, ob Wirbeltiere geklont werden können, verwendeten eine Technik namens somatischer Zellkerntransfer (SCNT), bei der Kerne von somatischen Zellen in eine Eizelle übertragen wurden, deren eigener Kern entfernt wurde.

Kerntransfer somatischer Zellen, aus Wikipedia. Durch die Übertragung eines Zellkerns aus einer differenzierten Körperzelle in eine entkernte Eizelle entsteht ein einzelliger Embryo, der mit dem Spender des Körperzellkerns genetisch identisch ist. Der Embryo wird zur Teilung stimuliert, um einen frühen Embryo zu bilden, der aus mehreren Zellen besteht (in der Abbildung als “Klon” bezeichnet). Beim reproduktiven Klonen wird dieser Embryo im Frühstadium in die Gebärmutter einer Leihmutter implantiert. Beim therapeutischen Klonen wird der Embryo im Frühstadium desaggregiert, um embryonale Stammzellen zu gewinnen und zu kultivieren. Bildquelle: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cloning_diagram_english.svg cc-by-sa-3.0

Frühe Studien mit entkernten Froscheiern ergaben, dass Spenderkerne von frühen Embryonen die Entwicklung eines vollständigen erwachsenen Tieres unterstützten, Kerne von Kaulquappen oder erwachsenen Fröschen jedoch nicht. Diese frühen Ergebnisse deuteten darauf hin, dass die somatischen Zellkerne von Wirbeltieren im Laufe der Embryonalentwicklung, Geburt und Alterung „programmiert“ wurden, um sich in spezialisierte Zellen zu differenzieren, anstatt die Embryonalentwicklung zu unterstützen. Wir wissen jetzt, dass diese Programmierung eine reversible Modifikation des Chromatins beinhaltet, die einschränkt, welche Gene in differenzierten Zellen exprimiert werden können.

Das folgende kurze Video zeigt den SCNT-Prozess:

1996 fanden Ian Wilmut und Kollegen heraus, dass er durch das Anhalten adulter somatischer Zellkulturen im Zellzyklus einen Teil oder den Großteil ihrer nuklearen Programmierung löschen konnte. Unter Verwendung von kultivierten Brustdrüsenzellen eines erwachsenen Schafs als Quelle für Spenderkerne führte er 277 SCNTs durch, um Klonembryonen zu erzeugen. Die Embryonen, die sich normal teilten, wurden in die Gebärmutter von Pflegemutterschafen eingepflanzt. Nur ein einziges Lamm, Dolly, wurde von den 277 Versuchen erfolgreich lebend und gesund geboren. Seitdem wurden viele andere Säugetierarten geklont, mit Erfolgsraten von wenigen bis zu niedrigen zehn Prozent.

Das reproduktive Klonen von Säugetieren ist immer noch ineffizient, mit einer geringen Erfolgsrate, Komplikationen während der Schwangerschaft und einer möglichen vorzeitigen Alterung der geklonten Nachkommen (https://learn.genetics.utah.edu/content/tech/cloning/cloningrisks/). Soweit uns bekannt ist, wurde noch kein reproduktives Klonen von Menschen versucht.

Erwachsene Stammzellen

Der menschliche Körper ist in seiner Fähigkeit, Verletzungen oder Krankheiten, die kritische Organe wie Gehirn, Herz und Bauchspeicheldrüse betreffen, nur sehr eingeschränkt zu regenerieren oder zu reparieren. Gewebe- und Organregeneration und Gentherapie erfordern eine Zellquelle, die sich lebenslang in die gewünschten Zelltypen differenzieren kann. Erwachsene Menschen haben unterschiedliche Reservoirs von Stammzellen, die sich in verschiedenen Körperteilen (wie dem Knochenmark) befinden. Stammzellen können sich per Definition weiter teilen und sich sowohl selbst ersetzen als auch Nachkommenzellen produzieren, die sich in neue Blut- und Immunsystemzellen oder Hautzellen oder Zellen, die den Darm und die Atemwege auskleiden, oder Muskelzellen differenzieren. Diese adulten Stammzellen sind jedoch schwer von einem Patienten zu erhalten, und ihre Zell- oder Gewebearten, die sie bilden können, sind beschränkt. Zum Beispiel können die Stammzellen im Knochenmark sowohl weiße als auch rote Blutkörperchen bilden, aber keine Hautzellen oder neue Gehirnzellen oder Herzmuskel- oder Pankreas-Beta-Inselzellen (um Diabetes zu heilen).

Embryonale Stammzellen und therapeutisches Klonen

Zellen in einem frühen menschlichen Embryo sind jedoch “totipotent oder pluripotent” – they can form any part of the human body. Such cells can be cultured indefinitely as embryonic stem cell lines. Existing human embryonic stem cell lines have been derived from in-vitro fertilized, early-stage human embryos, that would have perished without implantation into a uterus. These were “surplus” or “back-up” embryos from fertility clinics, that would have been discarded or put into indefinite cryo-storage.

Therapeutic cloning uses enucleated human eggs and somatic cell nuclear transfer technology to create a human embryo that is a genetic clone of the patient. The embryo is destroyed to obtain embryonic stem cells that have the same genotype as the patient. These cells can be cultured indefinitely, and hormonally induced to form new tissues and organs that will not be rejected by the patient’s immune system.

Induced pluripotent stem cells

In the last decade, genetic engineering technology has been used to create a new type of stem cell: induced pluripotent stem cells (iPSCs). These cells, created by transforming adult differentiated cells (such as fibroblasts or skin cells) with 4-6 different transcription factors that regulate early embryonic cell growth and differentiation, have many of the properties of embryonic stem cells. The question is whether these transcription factor genes can be safely used to transform the patient’s own cells without causing unacceptably high risks of cancer once these cells are reintroduced into the patient’s body. Because iPSCs do not involve destruction of human embryos, they have been the focus of intense research. A review by Wilson and Wu (2015) provides a concise description of the state of the research and the challenges in this field.

Stem cell therapy

Stem cells, depending on whether they were obtained from adults, embryos, or induced with transcription factors, can be induced to differentiate into different cell types to generate replacement organs and repair damaged heart muscle, pancreatic beta cells, spinal cord or brain cells. Coupled with genome editing, stem cells could be used to treat patients with genetic disorders.

Slides for the videos above:

Resources and References:

Wilson, KD and JC Wu (2015) Induced Pluripotent Stem Cells, JAMA. 313(16):1613-1614. doi:10.1001/jama.2015.1846


Mitgliedschaften

Department of Viticulture and Enology, University of California Davis, Davis, CA, 95616, USA

Mélanie Massonnet, Noé Cochetel, Andrea Minio, Amanda M. Vondras, Jerry Lin, Jadran F. Garcia, Summaira Riaz, Rosa Figueroa-Balderas & Dario Cantu

Department of Ecology and Evolutionary Biology, University of California Irvine, Irvine, CA, 92697, USA

Aline Muyle, Yongfeng Zhou & Brandon S. Gaut

Dipartimento di Biotecnologie, Università degli Studi di Verona, 37134, Verona, Italy


The genesis of MRSA: resistance emerged years before the introduction of methicillin in the clinic

New research published in Genombiologie finds that methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) emerged years before the antibiotic methicillin was used in clinical practice, overturning the conventional wisdom that the widespread use of the methicillin was the driving force behind the evolution of MRSA. Here to tell us about their surprising discovery are authors of the research Catriona Harkins and Mathew Holden.

The rise in antibiotic resistance (AMR) in bacteria causing infectious diseases is a growing global health concern. The problem is exemplified by the opportunistic pathogen Staphylococcus aureus, which is responsible for a wide range of infections, and has proven to be particularly successful in adapting to our antimicrobial interventions, having evolved resistance to almost every sequential drug introduced to target it.

A pre-emptive screening program of more than 5,000 S. aureus isolates … identified methicillin resistant S. aureus (MRSA) for the first time in 1960

When penicillin was introduced in the early 1940s, it revolutionized modern medicine. However within just a few years of this wonder drug’s induction, penicillin-resistant S. aureus began to appear.

In 1959, the semi-synthetic β-lactam antibiotic methicillin (Celbenin) was introduced in to clinical practice in the UK as an alternative to penicillin due to increasing problems with resistance. A pre-emptive screening program of more than 5,000 S. aureus isolates undertaken by the Staphylokokken Reference Laboratory in the same year of the drug’s introduction identified methicillin resistant S. aureus (MRSA) for the first time in 1960, followed only two years later by its detection in Denmark.

These reports heralded the emergence of the first endemic MRSA clone in Europe. Since then, MRSA has become a dominant feature of antibiotic resistance landscape.

Rise of MRSA

Epidemiological evidence has always suggested that MRSA arose after the initial clinical use of methicillin, and as an adaptive response to the drug. The resistance occurring when S. aureus horizontally acquired the methicillin resistance gene, mecA, carried on a mobile cassette of genes known as the Staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec) element.

Since the first MRSA was detected in 1960, several other successful MRSA clones have emerged, and multiple types of SCCmec identified. Genomic studies tracing the emergence and spread of the major pandemic hospital-adapted MRSA clones have strengthened the idea that the evolution of methicillin resistance was in response to the widespread use of methicillin.

The globally successful ST239 lineage originated in the post-methicillin era of the mid 1960s, whilst EMRSA15, one of the most successful pandemic MRSA clones of recent years and the dominant MRSA in Europe currently, emerged in the middle of the 1970s.

When did the first MRSA emerge? Earlier than you would expect.

Preserved for decades in the culture collection of the Staphylokokken Reference Laboratory at Public Health England (PHE) in the UK are representatives of the earliest MRSA isolates ever identified. In collaboration with PHE, the Wellcome Trust Sanger Institute, and scientists from Denmark and the US, we sequenced and analyzed the genomes of 209 of these isolates collected from the UK and Denmark between 1960 and 1989, reconstructing the evolutionary events leading to the genesis of MRSA.

MRSA originated in the period before the drug’s first usage by 13 years or more.

To address the question of when MRSA first emerged we used temporal phylogenetic methods to estimate the time point at which the most recent common ancestor of both the recipient strain as well as the SCCmec element arose.

What this revealed was that the ancestral backgrounds of both the strain, and the element, long-predated the introduction of methicillin into clinical practice, and that MRSA originated in the period before the drug’s first usage by 13 years or more. This surprising finding overturned the conventional wisdom that the widespread use of methicillin, and the selective pressure that it created, was the driving force responsible for the evolution of methicillin resistance in S. aureus.

The widespread prescribing of antibiotics shaped the archaic MRSA population

In the archaic MRSA population we identified resistance genes and mutations to most of the major classes of antibiotics introduced during the 1950s and 1960s, the so-called golden era of antibiotics.

Amongst these was a mutation in a ribosomal protein, RpsL, responsible for resistance to streptomycin, the first aminoglycoside antibiotic. Crucially this mutation was found in all the archaic MRSA and was predicted to have arisen around the same time as the methicillin resistance.

From our historical analysis it would appear that it was penicillin prescribing in the 1940s had the unforeseen effect of driving the emergence of MRSA.

Notably, streptomycin was first trialled as an anti-tuberculosis therapy in the UK in the mid-1940s, and not originally used to treat S. aureus Infektionen. S. aureus is a component of the human microbiota, therefore the development of streptomycin resistance is likely to have arisen as a collateral consequence of the first use of streptomycin to treat other pathogens such as Mycobacterium tuberculosis.

When antibiotics are prescribed, the focus on stewardship is often the impact it may have on the pathogen treated. However cumulatively, we are actively influencing living, evolving microbial populations that include opportunistic pathogens, that will have future repercussions for us all.

Unintended consequences and hidden populations

From our historical analysis it would appear that it was penicillin prescribing in the 1940s had the unforeseen effect of driving the emergence of MRSA. Notably, the mecA gene encoding methicillin resistance also confers resistance to other beta-lactam antibiotics including penicillin. mecA therefore provided S. aureus with another mechanism to resist penicillin in addition to the beta-lactamase enzyme, that was originally identified as the cause of penicillin resistance in the 1940s and 1950s. Consequently, when methicillin was introduced in 1960, it unmasked a cryptic mecA carrying population and provided the selective pressure that drove its success.

In die Zukunft schauen

As a cautionary lesson from history, this study illustrates how antibiotic usage influences the pathogen populations we face, and how new agents, introduced to circumvent known resistance mechanisms, can be rendered ineffective by silent adaptations that have already arisen.

This is but one of the many challenges we face in the fight against antimicrobial resistance, but one which can be tackled by establishing effective globally pathogen surveillance networks for detection and monitoring of AMR.


Schau das Video: REFYB: Př. Genetická determinace pohlaví (Kann 2022).