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Wie können epigenetische Veränderungen gelöscht werden, wenn sie vererbt werden?

Wie können epigenetische Veränderungen gelöscht werden, wenn sie vererbt werden?


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Ich bin ein wenig verwirrt über die Reprogrammierung der DNA-Methylierung und über die Natur eines epigenetischen Phänomens. Laut Wikipedia:

Nach der Befruchtung werden das väterliche und das mütterliche Genom erneut demethyliert und remethyliert (mit Ausnahme der unterschiedlich methylierten Regionen, die mit geprägten Genen assoziiert sind). Diese Umprogrammierung ist wahrscheinlich für die Totipotenz des neu gebildeten Embryos erforderlich und Löschung erworbener epigenetischer Veränderungen.

Ich verstehe nicht, wie man etwas für vererbbar und löschbar halten kann. Jede Hilfe wäre sehr dankbar.


Ich habe eine Präsentation in Epigenetik gehalten und das Hauptthema war Prägung. Dieses Papier wird alle Ihre Fragen beantworten https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3941233/ Ich füge hier einige Einblicke aus diesem Papier hinzu Säugetiere sind diploide Organismen, deren Zellen zwei übereinstimmende Chromosomensätze besitzen, einen von der Mutter und eine vom Vater geerbt. Somit besitzen Säugetiere zwei Kopien jedes Gens. Normalerweise haben sowohl die mütterliche als auch die väterliche Kopie jedes Gens das gleiche Potenzial, in jeder Zelle aktiv zu sein. Genomic Imprinting ist ein epigenetischer Mechanismus, der dieses Potenzial verändert, da es die Expression eines Gens auf eines der beiden Elternchromosomen einschränkt. Es ist ein Phänomen, das nur von einigen Hundert der etwa 25.000 Gene in unserem Genom gezeigt wird, wobei die Mehrheit bei Vererbung von beiden Elternteilen gleichermaßen exprimiert wird. Die genomische Prägung betrifft sowohl männliche als auch weibliche Nachkommen und ist daher eine Folge des elterlichen Erbes, nicht des Geschlechts. Als Beispiel dafür, was damit gemeint ist, ist ein geprägtes Gen, das auf einem mütterlich vererbten Chromosom aktiv ist, auf dem mütterlichen Chromosom aktiv und auf dem väterlichen Chromosom bei allen Männern und Frauen stumm.

Hoffen Sie, dass dies hilft und fragen Sie bitte, wenn Sie das Papier nicht verstehen. Danke


Erfolgreiche Generierung von epigenetischen Krankheitsmodellmäusen durch gezielte Demethylierung des Epigenoms

Epigenetische Modifikationen, einschließlich DNA-Methylierung, spielen eine wichtige Rolle bei der Gen-Stummschaltung und der Genomstabilität. Folglich kann eine epigenetische Dysregulation verschiedene Krankheiten verursachen, wie Krebs, Fettleibigkeit, Diabetes, Autismus und Prägungsstörungen.

Ergebnisse

Wir validieren drei Methoden zur Generierung von Epigenom-editierten Mäusen unter Verwendung des dCas9-SunTag und der katalytischen Domäne des einkettigen variablen Fragments TET1. Wir generieren Modellmäuse für das Silver-Russell-Syndrom (SRS), eine Imprinting-Erkrankung, durch zielspezifische DNA-Demethylierung im H19 unterschiedlich methylierte Region. Wie SRS-Patienten zeigen diese Mäuse H19 Hochregulierung und Igf2 Downregulation, die zu schwerer intrauteriner und postnataler Wachstumsverzögerung führt.

Abschluss

Dies ist der erste Bericht über ein Modelltier mit Prägung einer Krankheit, das durch gezielte Demethylierung spezifischer Loci des Epigenoms in befruchteten Eiern erzeugt wurde. Epigenom-editierte Tiere sind auch nützlich, um die ursächlichen Epimutationen bei epigenetischen Krankheiten zu erforschen.


Was ist transgenerationale Vererbung?

Transgenerationale Vererbung ist das Konzept, dass Eigenschaften von den Eltern an die Urenkel weitergegeben werden können. Im Kontext der Toxikologie kann diese Hypothese so beschrieben werden, dass „eine Umweltexposition der Vorfahren gegenüber nicht mutagenen Stoffen Auswirkungen auf nicht exponierte Nachkommen haben kann“. Wenn Sie sich vorstellen, dass eine Person einer Substanz ausgesetzt ist, sind ihre Fortpflanzungszellen und ihre Kinder ebenfalls exponiert (intergenerationelle Vererbung). Wenn diese Person eine schwangere Frau ist, werden die Fortpflanzungszellen von ihr Nachkommen sind exponiert, so dass auch die Enkel exponiert sind (Mehrgenerationenvererbung). Somit kann eine echte transgenerationale Vererbung nur in der Urenkelgeneration beobachtet werden (transgenerationale Vererbung).


Diese Grafik wurde ursprünglich in einem Beitrag zur transgenerationalen Exposition im Kontext von Traumata und dem Holocaust hier veröffentlicht.


Epigenetik

Genomic Imprinting ist ein epigenetisches Phänomen, das dazu führt, dass Gene in einer Weise exprimiert werden, die für ihre Herkunftsfamilie spezifisch ist.

Erläuterung:

Die genomische Prägung ist eine Erbschaft aus mendelschen Grenzen. Viele Erbkrankheiten und die menschliche Entwicklung verstoßen gegen die Mendelschen Vererbungsgesetze. Diese Art der Vererbung wird in der Epigenetik untersucht. Die Epigenetik zeigt, dass die Genexpression komplexeren Veränderungen unterliegt als Modifikationen in der DNA-Sequenz. Es umfasst den Umwelteinfluss auf die Gameten vor der Empfängnis.

Die genetische Prägung ist ein Prozess, bei dem Gene durch DNA-Methylierung zum Schweigen gebracht werden. Das reprimierte Allel ist methyliert, während das aktive Allel unmethyliert bleibt. Genomische Prägung tritt auf, wenn zwei Allele an einem Locus funktionell nicht äquivalent sind und wird als das primäre epigenetische Phänomen angesehen, das zur Manifestation des Parent-of-Origin-Effekts führen kann. Epigenetische Veränderungen können zu verschiedenen Zeiten im Leben durch Umweltfaktoren induziert werden.
Treten epigenetische Veränderungen in Spermien oder Eizellen auf, die zur Befruchtung führen, werden epigenetische Veränderungen an die Nachkommen vererbt.

Die Prägung ist ein dynamischer Prozess. Es muss möglich sein, Prägungen durch jede Generation zu löschen und wiederherzustellen, damit Gene, die in einen Erwachsenen geprägt wurden, noch in den Nachkommen dieses Erwachsenen exprimiert werden können. Die Art der Prägung muss daher eher epigenetisch als von der DNA-Sequenz abhängig sein. Die genomische Prägung verwendet die normale epigenetische Maschinerie der Zelle, um die spezifische Expression der Eltern zu regulieren.

Es ist heute bekannt, dass es bei Mensch und Maus mindestens 80 geprägte Gene gibt, von denen viele am embryonalen und plazentaren Wachstum und der Entwicklung beteiligt sind. Formen der genetischen Prägung wurden in Pilzen, Pflanzen und Tieren nachgewiesen.

Antworten:

Epigenetik bezieht sich auf vererbbare Veränderungen unserer Genexpression, die unsere DNA nicht verändern.

Erläuterung:

Dies bedeutet, dass unser Phänotyp, was ausgedrückt wird, in irgendeiner Weise verändert wird, ohne unsere DNA aufgrund externer oder umweltbedingter Variablen zu verändern. Gene können unterschiedlich exprimiert oder stummgeschaltet oder gelesen werden, aber der zugrunde liegende DNA-Code bleibt gleich.

Diese epigenetischen Veränderungen können aufgrund von DNA-Methylierung, Histonmodifikation und RNA-assoziierter Stummschaltung auftreten.

DNA-Methylierung fügt der DNA eine Methylgruppe hinzu, die die Transkription verändert. Die Histonmodifikation funktioniert durch Hinzufügen einer Acetyl- oder Methylgruppe zu Lysin, das sich im Histon befindet. Nicht-kodierende RNAs, Antisense-RNA und RNA-Interferenz können auch die Expression verändern, indem sie eine Histonmodifikation, Methylierung und die Bildung von Heterochromatin verursachen. Alle diese im vorherigen Satz erwähnten Beispiele bringen Gene zum Schweigen.

Hier ist eine gute Seite der University of Utah und Nature hat auch eine ausgezeichnete Webseite zu diesem Thema.


Forscher haben herausgefunden, dass bestimmte erbliche epigenetische Veränderungen zu erhöhten Krebsraten führen können

Krebse haben die Angewohnheit, in der Familie zu laufen. Dies ist zum großen Teil auf die Vererbung von Genversionen zurückzuführen, die mit Krebs in Verbindung gebracht werden, aber einige Forscher untersuchen einen anderen erblichen Risikofaktor: epigenetische Veränderungen. Dabei handelt es sich nicht um Veränderungen in der DNA-Sequenz eines Gens selbst, sondern um Prozesse, die die Zugänglichkeit oder Expressionsfähigkeit einer DNA-Sequenz verändern. Diese Veränderungen können die Genexpression regulieren und unter bestimmten Umständen zusammen mit den Genen, die sie regulieren, von den Eltern an das Kind weitergegeben werden.

Neue Forschungen unter der Leitung des Labors des Whitehead-Mitglieds und Institutsdirektors David Page, MD, auch Professor für Biologie am Massachusetts Institute of Technology und Ermittler des Howard Hughes Medical Institute, haben Beweise dafür gefunden, dass atypische epigenetische Veränderungen oder Markierungen verursacht wurden durch eine Gendeletion in den Elternzellen vererbt werden, kann es bei Mäusen zu einer Zunahme von Krebserkrankungen und kürzeren Lebenserwartungen kommen. Die Ergebnisse wurden heute in der Zeitschrift veröffentlicht eLife.

Die Untersuchung der epigenetischen Vererbung bei Säugetieren kann schwierig sein, da Säugetierembryonen eine starke epigenetische Reprogrammierung durchlaufen, eine Art „Auslöschen und Neubeginnen“ für die nächste Generation. Einige der epigenetischen Merkmale der Eltern widersetzen sich dieser Umprogrammierung, aber die überwiegende Mehrheit wird gelöscht, und oft kann das, was als epigenetische Vererbung erscheint, durch andere Faktoren wie Umweltbelastungen während der fetalen Entwicklung erklärt werden, die zu ähnlichen epigenetischen Profilen führen.

„Wir mussten ein Experiment mit einem bestimmten, genau definierten auslösenden Ereignis entwerfen, damit die epigenetischen Muster und Gesundheitseffekte leicht zu verfolgen sind“, sagte Erstautorin Bluma Lesch, MD, PhD, eine ehemalige Postdoktorandin am Whitehead Institute und jetzt Assistenzprofessor für Genetik an der Yale School of Medicine und Mitglied des Genomics, Genetics and Epigenetics Research Program am Yale Cancer Center.

Um dies zu tun, haben die Forscher zunächst gelöscht Kdm6a (auch genannt Utx), ein Gen auf dem X-Chromosom, das ein Protein kodiert, das an der epigenetischen Regulation beteiligt ist, in der Keimbahn der männlichen Maus – dem Speicher von Zellen, die zu Spermien werden. Kdm6a entfernt epigenetische Modifikationen von Histone, den spulenartigen Proteinen, die DNA-Stränge beherbergen. Löschen Kdm6a führte zu überdurchschnittlich hohen Konzentrationen bestimmter Arten von Histonmodifikationen im Genom der Spermien der Mäuse, was wiederum eine sekundäre epigenetische Verschiebung auslöste, eine Zunahme der DNA-Methylierung – das Hinzufügen einer Methylgruppe zur DNA, die die Genexpression verändern kann.

Die Forscher nutzten die hypermethylierten Spermien, um eine Generation von Nachkommen zu erzeugen. Ein entscheidender Aspekt des Experiments war die Erzeugung von Nachkommen, die die atypischen epigenetischen Markierungen erbten, aber nicht die Gendeletion, die sie verursachte, um die Auswirkungen der beiden Veränderungen zu entkoppeln. Nachkommen wurden aus einer modifizierten männlichen Keimbahn und einer nicht modifizierten weiblichen Keimbahn gezüchtet, so dass männliche Nachkommen ein gesundes X-Chromosom von ihren Müttern und ein nicht betroffenes Y-Chromosom von ihren Vätern erbten. Genetisch waren die Mäuse normal, aber sie wurden aus Spermien gebildet, die dem Kdm6a epigenetische Wirkung der Deletion.

Als die Forscher das Epigenom dieser Nachkommen untersuchten, stellten sie fest, dass zwar viele der Modifikationen durch Umprogrammierung gelöscht worden waren, aber mehr als 200 der DNA-Abschnitte, die in der Keimbahn des Vaters hypermethyliert waren, nachfolgend Kdm6a Deletion waren bei den Nachkommen ebenfalls hypermethyliert. Diese Persistenz ist viel höher, als man zufällig erwarten oder bei normalen Mäusen beobachten würde. Die Forscher fanden übereinstimmende Fälle von Hypermethylierung im Knochenmark, in Lebertumoren und in der Milz der Nachkommen, was darauf hindeutet, dass die vererbten epigenetischen Veränderungen bei den Nachkommen während der Embryonalentwicklung bis ins Erwachsenenalter haften. Die Forscher konnten den Mechanismus nicht genau bestimmen, der es diesen epigenetischen Markierungen ermöglichte, sich einer Neuprogrammierung zu widersetzen. Lesch hofft, dieser Frage in Zukunft nachzugehen.

Dann sahen die Forscher den Mäusen beim Wachsen zu und warteten darauf, wie sich die ungewöhnliche DNA-Methylierung auf die Gesundheit der Mäuse auswirken würde. Für eine Weile schienen die Mäuse vollkommen gesund zu sein – bis sie das mittlere Alter erreichten. Die Mäuse begannen dann, Tumore zu entwickeln, was eine Zunahme der Krebsinzidenz und eine Verkürzung der Lebenserwartung ergab. Um die beobachteten Auswirkungen besser zu verstehen, suchten Page und Lesch Hilfe bei Krebsexperten Benjamin Ebert, MD, Ph.D., Lehrstuhlinhaber für Medizinische Onkologie am Dana Farber Cancer Institute (DFCI) und Mitglied des Broad Institute Zuzana Tothova, MD, Ph.D., DFCI-Forscher und assoziiertes Mitglied des Broad Institute und Roderick Bronson, DVM, Veterinärpathologe an der Harvard Medical School. Die Experten halfen, die Krankheiten der Mäuse zu charakterisieren. Anstatt anfälliger für eine bestimmte Krebsart zu werden, hatten die Mäuse eine Vielzahl von Diagnosen, ähnlich denen, die man von normalen Mäusen in einem viel höheren Alter erwarten würde. Die Forscher glauben, dass dies auf die Hypermethylierung zurückzuführen ist, die sie in Enhancern beobachtet haben, Regionen der DNA, die die Transkription vieler Gene erhöhen, aber auch häufig mit Krebs in Verbindung gebracht werden.

Obwohl die Forscher nicht sagen können, ob die gleiche Art von epigenetischer Vererbung beim Menschen vorkommt, halten sie dies für eine wertvolle Frage für die zukünftige Forschung. Vererbte epigenetische Merkmale würden in einem typischen genetischen Screening auf Krebsrisiko nicht auftauchen und könnten als solche zu Lasten der Vorsorge übersehen werden. Ebenso stellen die Forscher fest, dass Krebsmedikamente, die auf epigenetische Mechanismen abzielen, auf dem Vormarsch sind, und es gibt keine Untersuchungen zu den Auswirkungen, die dies auf Kinder haben könnte, die von Menschen gezeugt werden, die die Medikamente einnehmen. Wenn menschliche Embryonen aberrante epigenetische Markierungen erben, wie es in dieser Untersuchung bei Mäusen beobachtet wurde, sollten Personen, die Medikamente mit epigenetischen Zielen einnehmen, davor gewarnt werden, Kinder zu zeugen, bis sie die Wirkung ihrer Medikamente nicht mehr kennen.

„Wir hoffen, dass diese Forschung, die das Krebsrisiko vererbter epigenetischer Markierungen bei Mäusen zeigt, zum aufkeimenden Feld der epigenetischen Vererbungsforschung bei Säugetieren beiträgt“, sagte Page, „und dass wir auf die möglichen Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit aufmerksam gemacht haben.“


Epigenetik und Vererbung: Einige Definitionen

Es sollten mehrere Handbuchdefinitionen bereitgestellt werden. Im Allgemeinen wird Epigenetik als Veränderungen im Genexpressionsprofil einer Zelle definiert, die nicht durch Veränderungen der DNA-Sequenz verursacht werden (Peschansky und Wahlestedt, 2014). Epigenetische Vererbung bezieht sich somit auf die Übertragung bestimmter epigenetischer Merkmale an Nachkommen (van Otterdijk und Michels, 2016 Pang et al., 2017). Die Literatur verleiht diesen Begriffen unterschiedliche (und manchmal sogar kontrastierende) Interpretationsschattierungen, die unterschiedliche Aspekte der epigenetischen Modifikation zugrunde liegen: ihre Vererbbarkeit (z. B. Peschansky und Wahlestedt, 2014 Babenko et al., 2015) Umweltsensitivität (z. B. van Otterdijk und Michels, 2016 Bakusic et al., 2017) und Stabilität im Zeitverlauf (Houri-Zeevi und Rechavi, 2017).

Epigenetische Vererbung wird in bestimmten Fällen primär dem väterlichen Beitrag zugeschrieben (z. B. Rodgers et al., 2013 Gapp et al., 2014 Pang et al., 2017 Yeshurun ​​und Hannan, 2018). Intergenerationale epigenetische Vererbung stellt die Übertragung epigenetischer Merkmale von einer Generation zur nächsten dar. Die Weitergabe von Informationen von den Großeltern an ein Enkelkind wird stattdessen als “transgenerational” definiert (Skinner, 2008 Pang et al., 2017). Tatsächlich stimmen viele Autoren (z. B. Babenko et al., 2015 van Otterdijk und Michels, 2016) der Definition von Skinner zu, die es erlaubt, die transgenerationale epigenetische Vererbung nur dann zu diskutieren, wenn zwei Kriterien erfüllt sind:

1. Exposition gegenüber einem Ereignis in der Generation F0.

2. eine Auswirkung des Ereignisses muss in der dritten oder vierten Generation beobachtet werden, d. h. F2 oder F3, je nachdem, ob die Mutter oder der Vater zuerst betroffen war (F0).

Die Exposition der Frau gegenüber einem bestimmten Umweltfaktor während der Schwangerschaft kann sich sogar direkt auf die Keimzellen der Nachkommen auswirken, weshalb nur die vierte Generation als ȁzeventfrei” und unbefleckt angesehen werden kann. Wenn ein bestimmtes Ereignis eine epigenetische Veränderung beim Vater hervorruft, kann es nur sein Sperma verändern, was eine zuverlässige nicht-genetische Vererbung in der dritten Generation bewirkt (Abbildung 1).

Abbildung 1. Transgenerationale epigenetische Vererbung. Nach der klassischen Definition der transgenerationalen epigenetischen Vererbung können Umweltauslöser, die schwangere weibliche Individuen (F0) treffen, nicht nur die erste neue Generation (F1) 𠇍irekt” beeinflussen, sondern auch deren Keimzellen, die die zweite Generation (F2) darstellen. . Aus diesem Grund können nur Änderungen in F3 “rein” auf epigenetische Vererbung zurückzuführen sein. Die männliche Keimbahn hingegen kann nur eine Generation lang betroffen sein, sodass die epigenetische Vererbung bereits bei F2 beobachtet werden kann.

Diese Definition erleichtert sicherlich die Beobachtung der epigenetischen Vererbung, insbesondere beim Menschen, da sie die mehrdeutige Interpretation von Daten verhindert, die unweigerlich durch andere Ereignisse kontaminiert sind, die nicht epigenetisch durch Gametenprogrammierung übertragen werden. Dennoch schließt dieser Ansatz aus, schnellere epigenetische Effekte in Betracht zu ziehen, die experimentell sicherlich schwieriger zu kontrollieren sind, aber dennoch existieren und Funktionen haben könnten.

Warum muss die epigenetische Übertragung durch Keimzellen und über mehrere Generationen hinweg erfolgen? Die epigenetische Modifikation bestimmter Gene, die durch einen Umweltauslöser erzeugt wird, könnte zu signifikanten Veränderungen im Körper eines Individuums führen, die über die Zeit andauern und wiederum die epigenetische Reorganisation der nachfolgenden Generation signalisieren könnten. Dieses Phänomen könnte auftreten, ohne die Keimbahn direkt zu beeinflussen und obwohl das Ereignis, das eine solche Anpassung begünstigt hat, nicht mehr aktiv ist, sobald der Embryo seine Entwicklung begonnen hat. Wie wir sehen werden, könnte eine experimentelle Manipulation in Tiermodellen diese Probleme überwinden. Aus diesem Grund werden wir versuchen, diese potenziell verwirrende terminologische Blüte in einem kohärenten konzeptionellen Rahmen zu vereinen und zu organisieren.


3 Beispiele für transgenerationale epigenetische Vererbung

Transgenerationale epigenetische Vererbung ist die Idee, dass epigenetische Markierungen (d. h. DNA-Methylierung, Histon-Modifikationen) auf der DNA einer Generation erworben und stabil durch die Gameten (d. h. Spermien und Eizellen) an die nächste Generation weitergegeben werden können. Mit anderen Worten, Erfahrungen und Umwelteinflüsse können die Funktionsweise Ihrer DNA verändern (ohne die DNA selbst zu verändern) und dies könnte an Ihre Nachkommen weitergegeben werden.

Ursprünglich dachte man, dass das Epigenom der Spermien und Eizellen zweimal umprogrammiert wurde – einmal während der Gametenbildung und einmal während der Empfängnis –, jedoch wissen wir heute, dass dies nicht ganz richtig ist. Stellen Sie sich als Analogie eine CD mit Lese-/Schreibzugriff vor, die Sie löschen möchten, aber einige der Daten sind noch auf der CD vorhanden, und diese Restdaten kombinieren und beeinflussen die neu aufgenommenen Daten. Epigenetische Überbleibsel.

Transgenerationale epigenetische Vererbung findet absolut statt. Im Folgenden sind einige hervorragende und anschauliche Beispiele aufgeführt. Die wissenschaftliche Gemeinschaft versucht jedoch noch herauszufinden, inwieweit dies geschieht. Wirkt sich also eine bessere Ernährung und mehr Bewegung auf die Gesundheit und das Glück Ihres Nachwuchses aus? Wahrscheinlich. Liegt das daran, dass Ernährung und Bewegung uns epigenetisch beeinflussen? Ja, natürlich. Können diese Veränderungen durch die Gameten vererbt werden? Manchmal, aber wir finden diese Geschichte immer noch in Echtzeit heraus. Bleiben Sie dran…

1. Elternallelspezifische Prägung

Es gibt eine kleine Untergruppe von Genen, die als Imprint-Gene bezeichnet werden. Normalerweise haben wir zwei funktionelle Kopien (d. h. Allele) jedes Gens – eine von unserer Mutter und eine von unserem Vater. Bei geprägten Genen ist entweder das mütterliche oder das väterliche Allel signifikant methyliert, so dass nur eine Kopie Protein produziert. Dies ist aus noch zu klärenden Gründen insbesondere für die frühe Entwicklung (z. B. Embryogenese) kritisch. Die überwiegende Mehrheit der geprägten Gene ist an der Kontrolle des Wachstums und der Entwicklung des Embryos beteiligt, einschließlich der Entwicklung der Plazenta.

Schlechte Embryogenese und männliche Unfruchtbarkeit

In den letzten Jahrzehnten haben zahlreiche wissenschaftliche Studien versucht, die Mechanismen der männlichen Unfruchtbarkeit zu verstehen. Mehr als 50% der Fälle von männlicher Unfruchtbarkeit haben jedoch immer noch keine bekannte Ursache. Bis vor kurzem dachten die Menschen meistens, dass Spermien einfach DNA an die Eizelle abgeben. Wie das alte Sprichwort sagt, müssen Männer nur auftauchen. Unser zunehmendes Verständnis der Epigenetik hat diese Sichtweise völlig auf den Kopf gestellt. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass eine abnormale Methylierung von Spermien in hohem Maße mit männlicher Unfruchtbarkeit korreliert. Sie können gute Rezensionen der Daten von Douglas Carrell, Celine Boissonnas und Singh Rajender finden.

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Fetale Entwicklung und Imprintstörungen

Es wird auch angenommen, dass die richtige epigenetische Vererbung der genomischen Prägung auch für die spätere Entwicklung entscheidend ist. Insbesondere einige der Imprint-Gene scheinen für die frühe Gehirnentwicklung wichtig zu sein und können, wenn sie nicht richtig methyliert sind, zu Krankheiten wie dem Prader-Willi-Syndrom, dem Beckwith-Wiedermann-Syndrom, dem Silver-Russell-Syndrom und dem Angelman-Syndrom führen. Es wird auch angenommen, dass diese Imprint-Gene im weiteren Sinne am Wachstum beteiligt sind. Unten ist ein ausgezeichnetes Interview von EpiGenie mit Dr. Gudrun Moore, die am University College London die Epigenetik des Wachstums und der frühen Entwicklung studiert.

2. Die Agouti-Maus

Beispiele für eine transgenerationale epigenetische Vererbung innerhalb endogener Gene, die keine geprägten Gene sind, sind relativ selten. Ein hervorragendes Beispiel ist jedoch das des Agouti Viable Yellow (Avy)-Gens. Der Avy-Locus ist eigentlich ein Retrotransposon (d. h. ein springendes Gen), das stromaufwärts des Agouti-Gens eingefügt wird. Obwohl Avy im Mausgenom einzigartig ist, kommt das Element in Tausenden von Kopien vor. Normalerweise sind diese Avy-Elemente methyliert, also abgeschaltet. Bei der Agouti-Maus sind sie jedoch unmethyliert und aktiv, was zu einem gelben Fell und sehr ausgeprägter Fettleibigkeit führt.

Das lebensfähige gelbe Agouti (Avy)-Mausmodell, bei dem die Variation der Fellfarbe mit epigenetischen Markierungen korreliert, die früh in der Entwicklung etabliert wurden. Diese beiden Mäuse sind genetisch identisch. Sie haben jedoch ein anderes epigenetisches Methylierungsmuster an einem bestimmten Genort, das sich auf die Haarfarbe und das Haargewicht auswirkt.

Mäuse, deren Agouti-Gen “on” ist, erkranken im Erwachsenenalter auch häufiger an Diabetes und Krebs. Darüber hinaus können diese epigenetischen Modifikationen der Axy-Elemente von den Nachkommen transgenerational vererbt werden. Dies deutet darauf hin, dass die epigenetischen Markierungen, die am Axy-Locus in der Keimbahn etabliert sind, nicht beseitigt werden. Somit liegt eine eindeutige transgenerationale epigenetische Vererbung über die Gameten vor.

3. Umweltauswirkungen auf das Erbe

Einer der spannendsten Bereiche der epigenetischen Forschung besteht darin zu verstehen, wie die Umwelt (z. B. Exposition gegenüber Toxinen oder umfassende Erfahrungen wie chronischer Stress) epigenetische Veränderungen verursachen kann und ob diese Veränderungen transgenerational vererbt werden können oder nicht. Kann Stress bei Mutter oder Vater die Gesundheit eines Kindes beeinträchtigen, bevor es überhaupt gezeugt wird?

Das Gebiet der Umweltepigenetik ist ein Wissenschaftsbereich, an dem Wissenschaftler aus vielen verschiedenen Disziplinen beteiligt sind, darunter Molekularbiologie, Epidemiologie und Mathematik. Zu verstehen, wie sich die Umwelt auf die Funktionsweise des Genoms auswirkt, hätte massive Auswirkungen darauf, wie wir an die Lösung aktueller Krankheiten herangehen und über Vererbung nachdenken. Davon abgesehen sind die Daten, die die Beziehung zwischen Umwelt, Epigenetik und transgenerationaler Vererbung unterstützen, noch im Entstehen.

Wenn man über die transgenerationale epigenetische Vererbung nachdenkt, ist es wichtig festzustellen, dass der vererbte Phänotyp davon abhängt, dass er durch die Gameten (d. h. Spermien und Eizellen) weitergegeben wird. Ein anschauliches Beispiel ist, dass Mäuse, die von gestressten Müttern aufgezogen wurden, viel häufiger selbst gestresst sind. Darüber hinaus sind assoziative Veränderungen der DNA-Methylierung am Glucocorticoid-Rezeptor-Gen bekannt. Dies ist ein Beispiel für ein vererbtes Merkmal, das nicht über die Gameten vererbt wird, obwohl es eine epigenetische Grundlage gibt. In diesem Fall kommen die epigenetischen Veränderungen bei den Nachkommen aus der Verhaltensinteraktion mit dem Elternteil, nicht aus der Vererbung der Epigenetik über die Gameten.

Es gibt jedoch Beispiele dafür, dass die Umgebung epigenetische Veränderungen induziert, die dann durch die Gameten von den Nachkommen vererbt werden. Insbesondere transgenerationale epigenetische Effekte durch den Vater werden viel weniger wahrscheinlich durch Verhaltensfaktoren verwechselt, da der Vater weit weniger als die Mutter zur Umgebung des Fötus und des Neugeborenen beiträgt. Das Team von Michael Skinner erstellte eine der ersten Studien, um die Idee zu unterstützen, dass die Umwelt epigenetische Veränderungen verursachen könnte, die durch die Gameten vererbt werden könnten. In dieser Studie wurden weibliche Ratten einem Fungizid (Vinclozolin) ausgesetzt und sie fanden heraus, dass epigenetische Veränderungen, die bei den männlichen Nachkommen der ersten Generation auftraten, über mindestens vier Generationen getreu weitergegeben wurden.


In Drosophila, beinhalten umweltbedingte Phänotypen, die von epigenetischer Regulation abhängen, eine Übertragung über mehrere Generationen 74,75,76. C. elegans es wurde gezeigt, dass es mehrere Umweltreize, wie z. B. Virusinfektion, Hunger oder erhöhte Temperaturen, in eine Modifikation epigenetischer Komponenten überführt 77,78,79. Während Hunger und Virusinfektion die Vererbung über die Produktion kleiner RNAs 77,78 induzieren, offenbar ohne Beteiligung von Chromatin, beinhaltet die temperaturabhängige epigenetische Vererbung die H3K9-Methylierungsmaschinerie (SET-25)79 , ohne RNA-Interferenz (RNAi), was darauf hindeutet, dass Je nach Art des Stimulus können die RNAi-Maschinerie und die Chromatin-Regulatoren unterschiedlich agieren, um die Vererbung voranzutreiben.

Beispiele für Umweltwirkungen sind keineswegs auf Modellorganismen beschränkt. Die Temperatur ist bei vielen Reptilien ein wichtiger geschlechtsbestimmender Faktor. Bei einer Schildkrötenart, bei der das Geschlecht während der Eiinkubation durch die Temperatur bestimmt wird, zeigt die KDM6B H3K27me3-spezifische Demethylase eine sexuell dimorphe, temperaturabhängige Expression, die das geschlechtsbestimmende Gen reguliert Dmrt1 80. Bei australischen zentralen Bartagamen wird die chromosomale Geschlechtsbestimmung durch hohe Temperaturen außer Kraft gesetzt, um geschlechtsvertauschte weibliche Nachkommen zu produzieren. Die Temperatur induziert alternatives Spleißen von KDM6B und von JARID2, einer PRC2-Rekrutierungskomponente 81 . Es ist faszinierend, dass die Temperatur die PRC2-Faktoren bei verschiedenen Tier- und Pflanzenarten beeinflusst, was darauf hindeutet, dass die Temperaturerfassung durch PRC2 evolutionär konserviert sein könnte, obwohl dies nicht der einzige Umwelteffekt ist, der Chromatin stabil modifizieren kann. Eine andere Form der umweltbedingten Chromatinregulierung findet sich bei sozialen Insekten wie der Zimmermannsameise Camponotus floridanus, bei dem das Gleichgewicht zwischen morphologisch unterschiedlichen Arbeiterkasten vom Grad der Histonacetylierung abhängt, die durch das Fressverhalten beeinflusst werden kann 82 .


Methodische Fragen: Mütterlicher vs. väterlicher Beitrag

Wie von vielen Gruppen hervorgehoben wurde (Dunn et al., 2011 Gapp et al., 2014 Babenko et al., 2015), wurde der mütterliche epigenetische Beitrag hauptsächlich während der Schwangerschaft untersucht, während der väterliche Input zunehmend Spermien zugeschrieben wird, die sich vor kurzem als entscheidender Lieferant epigenetischer Informationen erwiesen hat. Dieses Modell steht im Einklang mit der wachsenden Literatur oben (siehe Yeshurun ​​und Hannan, 2018 für eine umfassende Übersicht). Diese Effekte wurden im Hinblick auf die Übertragung von Stresssensitivität in Tier- und Humanmodellen umfassend untersucht (siehe oben). Bei Nagetieren beispielsweise kann Stress bei der Mutter während der Schwangerschaft und beim Vater vor der Paarung zu Veränderungen der Stressempfindlichkeit der Nachkommen führen, die sich auf molekularer und Verhaltensebene manifestieren (Dunn et al., 2011).

Väterliche Erfahrungen können Veränderungen in den Spermien hervorrufen, die sich beispielsweise auf die HPA-Achse der Nachkommen, ihre kognitiven Fähigkeiten und ihre zellulären und molekularen Prozesse auswirken (Yeshurun ​​und Hannan, 2018). Viele Autoren postulieren, dass diese Art der epigenetischen Übertragung von Umweltinformationen die miRNA-Zusammensetzung väterlicher Spermien bestimmt, die empfindlich auf Umweltveränderungen reagiert (z. B. Rodgers et al., 2015 Pang et al., 2017 Yeshurun ​​und Hannan, 2018). Laut einigen Gruppen vermitteln miRNAs diese Form der transgenerationalen Kommunikation, basierend auf ihrer Fähigkeit, die Remethylierung zu regulieren, die während der Reifung und Befruchtung der Gameten stattfindet (Sinkkonen et al., 2008 Rodgers et al., 2015 van Otterdijk und Michels, 2016 Yeshurun ​​und Hannan , 2018).

Wie bereits erwähnt, beschränkt sich der väterliche Einfluss nicht auf Spermien: Er kann während der Schwangerschaft als Stimulus beitragen, der die mütterliche Umgebung des Fötus beeinflusst (Todrank et al., 2011) und, zumindest bei unserer Spezies, als Bezugsperson (Braun und Champagne .). , 2014). In ähnlicher Weise könnten Eizellen epigenetische Merkmale mütterlicher Erfahrungen übertragen, die vor der Schwangerschaft aufgetreten sind. Wir sollten bedenken, dass die Keimzellen bei beiden Geschlechtern während der fetalen Entwicklung und nach der Geburt ein Leben lang epigenetisch verändert werden können (trotz wenig Beweise für diese Hypothese in Bezug auf Eizellen). Darüber hinaus werden bestimmte miRNAs (hauptsächlich Let-7, miR-30 und miR-16, aber auch miR-34a) maternal vererbt und hängen von der maternalen miRNA-Verarbeitungsmaschinerie ab (Tang et al., 2007 Soni et al., 2013). Der beste Beweis für die Bedeutung maternaler miRNA ist jedoch die Entdeckung einer väterlich geprägten 14q32-Domäne, die die ausschließliche mütterliche Expression von ca. 40 miRNAs ermöglicht (Seitz et al., 2004).

Die ersten Studien zu epigenetischen Übertragungsformen konzentrierten sich auf die Auswirkungen der mütterlichen Versorgung auf die frühen Lebensphasen, später betrachteten sie nichtgenetische Formen der Entwicklungsprogrammierung der fetalen Entwicklung während der Schwangerschaft. Es ergab sich jedoch ein praktisches Problem: Da Mütter ihre Kinder 9 Monate lang tragen und dann betreuen, war es schwierig, zwischen prä-, peri- und postnatalen epigenetischen Effekten zu unterscheiden. Daher kamen mehrere Gruppen zu dem Schluss, dass der väterliche Beitrag berücksichtigt werden sollte. Bei vielen Arten ist der einzige Beitrag der Männchen ihre Spermien, die die Schwangerschafts- und Nachgeburtsperiode nicht beeinträchtigen.

Dieser Ansatz war nützlich, um die epigenetische Vererbung zu demonstrieren, aber er erlaubt es nicht, die gesamte Landschaft der Mechanismen der epigenetischen Übertragung zu erfassen: Der Ausschluss der mütterlichen prägestationären Funktion, weil sie für das Studium schwer zu handhaben ist, zeigt nicht, dass sie nicht existiert oder irrelevant ist . Der Großteil der Literatur hat sich auf die väterliche Rolle bei der Vermittlung von AIE konzentriert (siehe Yeshurun ​​und Hannan, 2018), während die mütterliche Funktion vernachlässigt wurde. Der Nachteil vieler Modelle der epigenetischen Vererbung besteht darin, dass sie es nicht erlauben, für jeden Effektor, der die Übertragung einer bestimmten Eigenschaft, wie etwa Stressreaktivität, vermittelt, gleichzeitig väterliche und mütterliche Beiträge zu unterscheiden und zu definieren. Stressanfälligkeit könnte aus dem gleichzeitigen Auftreten von mütterlichen und väterlichen Faktoren resultieren oder je nach Effektor (z. B. welche miRNA oder Gruppe von miRNAs) eine mütterliche oder väterliche Präferenz zeigen. Darüber hinaus könnte die Prävalenz der mütterlichen und väterlichen Beiträge von Umweltbedingungen abhängen, die beispielsweise die väterliche Prävalenz bei Stress des Vaters oder die Dominanz der mütterlichen Beiträge unter Ausgangsbedingungen bewirken könnten.

Methodische Einblicke und technische Feinheiten

Bohacek und Mansuy (2015) haben methodische Praktiken vorgeschlagen, die die Auswirkungen der oben genannten intervenierenden Faktoren mildern könnten. Zum Beispiel künstliche Befruchtung oder in vitro Befruchtung (IVF) sollte es ermöglichen, die Auswirkungen von Samenflüssigkeit und Wechselwirkungen während der Paarung auszuschließen. Der Nachteil dieser Techniken besteht jedoch darin, dass sie eine Superovulation (ein Befruchtungsverfahren, das die Anzahl der produzierten Eizellen erhöht) und die Verwendung von Kulturen für IVF und chemische Manipulation erfordern, was die ökologischen epigenetischen Programme verändern könnte.

Die intrauterine und mütterliche Versorgung könnte durch Embryotransfer bzw. Crossfostering kontrolliert werden. Die Funktion eines spezifischen Effektors, unabhängig von seiner elterlichen Herkunft, könnte getestet werden, indem Moleküle direkt in eine Zygote (Bohacek und Mansuy, 2015) oder Keimzellen injiziert werden. Die genetische Expression im Embryo kann unter Verwendung von KO-, OE- und Knockdown-(KD)-Modellen manipuliert werden. Wenn das interessierende Gen von Geburt an fehlt, werden entwicklungsbedingt mehrere Veränderungen festgestellt, die unspezifisch und stabil sind. Der Nachteil dieser Modelle besteht darin, dass die Auswirkungen der Manipulation eines bestimmten Gens aus einer Reihe von funktionellen und strukturellen Anpassungen während der Entwicklung resultieren. Eine alternative Lösung besteht darin, bedingte Modelle und andere gentechnische Techniken zu verwenden, wie von Issler und Chen (2015) überprüft. Durch die Kombination eines KO-Modells mit einem Doppelkreuzungsverfahren sollte es nach der Definition von Verhaltensprofilen für die WT- und KO-Linien möglich sein, festzustellen, ob ein bestimmtes Gen einer genomischen Prägung unterliegt, indem einfach die Nachkommen-Phänotypen beobachtet werden, falls dies der Fall ist. zwei divergierende Verhaltenstendenzen sind zu beobachten. Imprinting ist jedoch kein Alles-oder-Nichts-Phänomen, und mehrdeutige Ergebnisse könnten mit anderen Techniken geklärt werden, die die allelische Expression direkt messen (siehe Rienecker et al., 2016 für eine Übersicht). Die besprochenen Techniken sind in Tabelle ​ Tabelle2 2 zusammengefasst.

Tabelle 2

Einige nützliche Techniken, die verwendet werden können, um einige entscheidende Entwicklungsvariablen zu untersuchen und zu kontrollieren.

TechnikBedienelemente für…
In vitro DüngungSamenflüssigkeiten und Wechselwirkungen bei der Paarung
EmbryotransferIntrauterine Umgebung
Cross-FörderungMütterliche Betreuung
Direkte InjektionBedingte Aktion eines bestimmten Effektors
Knock out, Knock down, überausdruckAuswirkungen der Genexpressionsmodulation
Knock out + KreuzungGenomische Prägung

Definition der Raumzeit epigenetischer Vererbung: Ideale Modelle

Wie oben berichtet, wurden mehrere Experimente durchgeführt, um die Existenz einer epigenetischen Vererbung zu demonstrieren. Die Ergebnisse bleiben unvollständig und manchmal widersprüchlich, möglicherweise weil immer nur ein Übertragungsweg gleichzeitig in Betracht gezogen wird (z. B. mütterlicher Stress während der Schwangerschaft, väterlicher Stress vor der Paarung). Darüber hinaus kann die gleiche Art von Ereignis in unterschiedlichen Momenten und Kontexten auftreten und auf verschiedene Wege auf die nachfolgende Generation abzielen.

Diese Möglichkeit impliziert, dass es besser wäre, mehrere Arten von Umweltbedingungen auf allen möglichen Ebenen anzuwenden. For example, male and female mice could be stressed immediately prior to or long before fertilization—mildly or robustly and acutely or chronically𠅋ut also during gestation or after delivery (the latter two with regard to mothers only). It would then be interesting to study how a certain transmitted vulnerability interacts with an environmental condition that is similar to the causative factor throughout the offspring’s life. This approach is consistent with the model that, as in genetic inheritance, epigenetic inheritance can mediate the transmission of vulnerability (considered a type of epigenetic diathesis), which could remain silent and unexpressed unless—or until, depending on one’s degree of fatalism�rtain environmental events take place (Godfrey et al., 2007). Once epigenetic inheritance has been detected, the next crucial step is to determine the underlying molecular mechanisms.

The specific spacetime of an action of an epigenetic effector that is suspected to mediate transgenerational epigenetic transmission (for example, a miRNA) should be identified using the following experimental design. In a murine model, WT and manipulated (M)—i.e., KO, OE, or KD of the gene that encodes the epigenetic effector—oocytes could be fertilized with WT or M sperm in all possible combinations through IVF or natural breeding that is paired with embryo explants and implantation. The four possible types of zygotes that are produced could be implanted in WT or M dams—the latter of which allows one to control the effects of the intrauterine environment (including the placenta).

Once they are born, the pups should be raised by their mother or a WT or M foster mother to control for the effects of maternal behavior (Figure ​ (Figure5). 5 ). Although a fostering experience has been demonstrated to constitute a relevant stressful experience that can alter the developmental trajectory—primarily if it is repeated (Ventura et al., 2012 Di Segni et al., 2016)—it likely remains the most cogent means of controlling for the effects of maternal care. Observing the behavioral outcomes of the various levels of manipulation could allow one to identify the point at which the lack of a certain transcriptional product has relevant consequences and thus when and where its activity is necessary.

Von in vitro fertilization (IVF) to fostering. Here, we schematize the suggested ideal model that could help define with great precision the spacetime of a given epigenetic factor’s action. Once its role in fetal programming has been established, investigating its possible play in transgenerational epigenetic inheritance processes might be easier. See the text for more details.

Conditional models are preferred when defining the weight of a specific effector in a specific place and time (e.g., during paternal or maternal gametogenesis, zygote formation, the third week of gestation throughout the placenta, right after birth). In contrast, developmental models should allow one to observe the final, complex outcome of a certain alteration of a gene (such as polymorphisms and genes that encode epigenetic elements) in a more complex, systemic manner. The latter approach is not conducive to gaining a precise understanding of mechanisms but still has ecological value that cannot be ignored.

Another noteworthy issue concerns whether to use IVF or natural breeding, followed by embryo extraction and implantation. IVF requires superovulation and the use of an artificial culture, which could alter the programing of gametes (Bohacek and Mansuy, 2015). The use of natural breeding, conversely, fails to control for the effects of the manipulation of male and female reproductive fluids (Bohacek and Mansuy, 2015), warranting further comparison with offspring that result from natural breeding.

These considerations are pivotal to correctly interpret data, despite the manipulation of a factor and the breeding procedure (e.g., conditional vs. developmental and artificial vs. natural). Moreover, the proposed model is only theoretical and does not impose its complete application, although it would likely produce the strongest evidence possible, whatever results emerge. Once the activity of a certain effector has been described, a more specific molecular analysis can be conducted to link the steps of the underlying mechanism of the specific process of epigenetic inheritance.


Toxin-adapted fish pass down epigenetic mutations to freshwater offspring

Poecilia mexicana fish also known as Atlantic molly. Credit: Michael Tobler

You can take a fish out of toxic water, but its epigenetic mutations will remain for at least two generations.

A research team led by Washington State University scientists analyzed the epigenetics—molecular factors and processes that determine whether genes are turned on or off—of a group of Poecilia mexicana fish, or Atlantic molly, that live in springs naturally high in hydrogen sulfide, which is normally toxic to most organisms.

The researchers removed a sample of fish from the toxic water and bred them in freshwater. They found that the grandchildren of the sulfidic-adapted fish had more epigenetic marks in common with their wild, toxic-water-living grandparents than other Atlantic molly that had always lived in freshwater.

"After two generations in laboratory conditions, the fish generally retained their same epigenetic marks, which was really unexpected," said Joanna Kelley, WSU associate professor of evolutionary genomics and a corresponding author on the study published in Proceedings of the National Academy of Sciences. "In an evolutionary context, the study shows that these epigenetic marks are fairly stable."

Hydrogen sulfide is found in nature and as a by-product generated by many human activities, such as paper manufacturing, sewage treatment and gas exploration. For most animals, including humans, it is usually toxic at relatively low concentrations and fatal at high levels. Yet some populations of Atlantic molly have adapted to living in springs with high levels of hydrogen sulfide, while other groups of the same species have remained in freshwater. To Kelley and her colleagues, these fish presented a natural experiment to help address questions of how evolutionary adaptations occur.

For this study, Kelley collaborated with WSU environmental epigenetics and reproductive biologist Michael Skinner, to do the epigenetic analysis. The researchers raised a sample of sulfidic and non-sulfidic fish in freshwater environments. When the fish produced two generations of offspring, they measured their epigenetic similarities, specifically regions of DNA methylation, a type of chemical modification that can regulate gene expression, turning a gene on or off, without changing the DNA sequence string itself.

They found that the grand-offspring of the sulfidic fish had an 80% overlap in DNA methylation regions with the grandparent fish—even though they had been raised in freshwater. This compares to only 20% overlap with the non-sulfidic fish that had always lived in freshwater.

"It's really one of the first examples where we've taken an organism out of its normal environment and put it into a different environment and showed that the epigenetics keep being inherited going forward," said Skinner, also a corresponding author on the paper.

The study also adds to evidence from previous animal research showing that exposure to toxins has epigenetic effects that can last for generations. Skinner's lab has conducted studies on other wild species, including Darwin Finch in the Galapagos and the New Zealand mud snail as well as laboratory animals, showing that epigenetic changes resulting from environmental toxicants are passed down.

"This is not a one-off, unique species event. This has an impact on everything, including humans," said Skinner. "Although this is an animal model, it's a demonstration of how an environmental toxicant can actually shift the epigenetics, and it becomes programmed for subsequent generations."


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