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7: Stoffwechsel II - Biologie

7: Stoffwechsel II - Biologie


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Im letzten Kapitel haben wir uns auf Stoffwechselwege konzentriert, die in Bezug auf die zelluläre Energie wichtige oxidative/reduktive Rollen spielen. In diesem Kapitel spielen die von uns behandelten Stoffwechselwege aus energetischer Sicht eine geringere Rolle, aber dennoch eine wichtige Rolle im Katabolismus und Anabolismus von Protein- und Nukleinsäurebausteinen, im Stickstoffhaushalt und im Zuckerhaushalt. In gewisser Weise könnte man diese als die „Küchenspüle“-Pfade betrachten, aber es sollte beachtet werden, dass alle zellulären Pfade wichtig sind. In diesem zweiten Abschnitt des Stoffwechsels behandeln wir Stoffwechselpfade, die keinen starken Schwerpunkt auf Oxidation/ die Ermäßigung.

  • 7.1: Kohlenhydratspeicherung und -abbau
    Kohlenhydrate sind wichtige zelluläre Energiequellen. Sie liefern Energie schnell durch Glykolyse und Weitergabe von Zwischenprodukten an Stoffwechselwege, wie den Zitronensäurezyklus, den Aminosäurestoffwechsel (indirekt) und den Pentosephosphatweg. Daher ist es wichtig zu verstehen, wie diese wichtigen Moleküle hergestellt werden.
  • 7.2: Pentosephosphatweg
    Teile des PPP ähneln dem Calvin-Zyklus von Pflanzen, auch bekannt als Dunkelreaktionen der Photosynthese. Wir diskutieren diese Reaktionen separat im nächsten Abschnitt. Die Hauptfunktionen des PPP sind die Produktion von NADPH (zur Verwendung bei anabolen Reduktionen), Ribose-5-Phosphat (zur Herstellung von Nukleotiden) und Erythrose-4-Phosphat (zur Herstellung aromatischer Aminosäuren). Drei molekulare Zwischenprodukte der Glykolyse können in PPP einfließen (oder wie üblich bei der Glykolyse verwendet werden).
  • 7.3: Calvin-Zyklus
    Der Calvin-Zyklus tritt ausschließlich in photosynthetischen Organismen auf und ist der Teil der Photosynthese, der als "Dunkelzyklus" bezeichnet wird. Obwohl die Reduktion von Kohlendioxid zu Glukose letztendlich Elektronen von zwölf Molekülen NADPH (und 18 ATPs) erfordert, erfolgt eine Reduktion 12-mal (1,3 BPG zu G3P), um die Reduktion zu erreichen, die für die Herstellung einer Glukose erforderlich ist.
  • 7.4: C4-Pflanzen
    Der Calvin-Zyklus ist das Mittel, mit dem Pflanzen Kohlendioxid aus der Atmosphäre aufnehmen, schließlich in Glukose. Pflanzen verwenden dafür zwei allgemeine Strategien. Die erste wird von Pflanzen verwendet, die als C3-Pflanzen (die meisten Pflanzen) bezeichnet werden, und umfasst einfach den oben beschriebenen Weg. Eine andere Klasse von Pflanzen, die als C4-Pflanzen bezeichnet werden, verwendet eine neuartige Strategie zur Konzentration des CO2 vor der Assimilation.
  • 7.5: Harnstoffzyklus
    Ein weiterer in Zellen wichtiger zyklischer Stoffwechselweg ist der Harnstoffzyklus (Abbildung 7.5.1). Bei Reaktionen, die das Zytoplasma und die Mitochondrien umfassen, findet der Harnstoffzyklus hauptsächlich in Leber und Niere statt. Der Zyklus spielt eine wichtige Rolle im Stickstoffhaushalt der Zellen und findet sich in Organismen, die Harnstoff produzieren, um überschüssige Amine auszuscheiden.
  • 7.6: Stickstofffixierung
    Der Prozess der Stickstofffixierung ist für das Leben auf der Erde wichtig, denn atmosphärischer Stickstoff ist letztlich die Quelle für Amine in Proteinen und DNA. Das Enzym, das bei diesem Prozess eine wichtige Rolle spielt, heißt Nitrogenase und kommt in bestimmten Arten von anaeroben Bakterien, den sogenannten Diazotrophen, vor. Symbiotische Beziehungen zwischen einigen Pflanzen (zum Beispiel Hülsenfrüchte) und den stickstofffixierenden Bakterien ermöglichen den Pflanzen einen Zugang zu reduziertem Stickstoff.
  • 7.7: Aminosäurestoffwechsel
    Die in Proteinen verwendeten Wege für die Synthese und den Abbau von Aminosäuren sind die vielfältigsten unter den Reaktionen, die biologische Bausteine ​​synthetisieren. Wir beginnen mit einigen Begriffen. Erstens können nicht alle Organismen alle Aminosäuren synthetisieren, die sie benötigen. Aminosäuren, die ein Organismus nicht synthetisieren kann (und daher in seiner Nahrung enthalten muss) werden als essentielle Aminosäuren bezeichnet. Die restlichen Aminosäuren, die der Körper synthetisieren kann, werden als nicht essentiell bezeichnet.
  • 7.8: Aminosäurekatabolismus
    Der Abbau von Glutamin durch Glutaminase ist eine Quelle für Ammoniumionen in der Zelle. Das andere Produkt ist Glutamat. Glutamat kann natürlich durch eine Transaminierungsreaktion in Alpha-Ketoglutarat umgewandelt werden, das im Zitronensäurezyklus oxidiert werden kann.
  • 7.9: Nukleotidstoffwechsel
    Die Synthese von Ribonukleotiden nach der De-novo-Methode erfolgt auf zwei Wegen – einer für Purine und einer für Pyrimidine. Bemerkenswert an beiden dieser Wege ist, dass Nukleotide aus sehr einfachen Bausteinen aufgebaut sind.
  • 7.10: Pyrimidin de novo Biosynthese
    Ausgangsmaterialien für die Pyrimidin-Biosynthese umfassen Bicarbonat, Amin aus Glutamin und Phosphat aus ATP, um Carbamoyl-Phosphat herzustellen (ähnlich der Reaktion des Harnstoffzyklus). Die Verknüpfung von Carbamoylphosphat mit Asparaginsäure (Bildung von Carbamoylaspartat) wird durch das wichtigste regulatorische Enzym des Zyklus, die Aspartat-Transcarbamoylase (auch Aspartat-Carbamoyltransferase oder ATCase genannt), katalysiert.
  • 7.11: Purin de novo Biosynthese
    Die Synthese von Purinnukleotiden unterscheidet sich grundlegend von der von Pyrimidinnukleotiden dadurch, dass die Basen am Ribosering aufgebaut sind. Ausgangsmaterial ist Ribose-5-Phosphat, das durch PRPP-Synthetase unter Verwendung von zwei Phosphaten aus ATP zu PRPP phosphoryliert wird. PRPP-Amidotransferase katalysiert die Übertragung einer Amingruppe auf PRPP und ersetzt das Pyrophosphat an Kohlenstoff 1. Damit beginnt die Synthese des Purinrings.
  • 7.12: Desoxyribonukleotid-de-novo-Biosynthese
    Die De-novo-Synthese von Desoxyribonukleotiden erfordert ein interessantes Enzym namens Ribonukleotid-Reduktase (RNR). RNR katalysiert die Bildung von Desoxyribonukleotiden aus Ribonukleotiden. Die häufigste Form von RNR ist das Enzym Typ I, dessen Substrate Ribonukleosiddiphosphate (ADP, GDP, CDP oder UDP) sind und die Produkte Desoxyribonukleosiddiphosphate (dADP, dGDP, dCDP oder dUDP) sind. Thymidinnukleotide werden aus dUDP synthetisiert.

Miniaturansicht: Metabolische U-Bahn-Karte. Bild mit Genehmigung verwendet (CC BY-SA 4.0; Chakazul).​​​​​​


Was ist Metabolismus, & Wie funktioniert er in der Humanbiologie?

Der Stoffwechsel ist die Summe aller chemischen Prozesse oder chemischen Reaktionen in den Zellen lebender Organismen, die es ihnen ermöglichen, das Leben zu erhalten.

Der Stoffwechsel ist die Summe von 3 Hauptfunktionen: umwandeln Essen zu Energie, umwandeln Essen zu Bausteinen für den Körper und zu Stoffwechselabfälle beseitigen.

Der Stoffwechsel umfasst auch die chemischen Reaktionen, die die Verdauung und den zellulären Transport verschiedener Substanzen zwischen den Zellen ausmachen.

Diese enzymkatalysiert chemische Reaktionen, die wir “Metabolismus” nennen, ermöglichen es Organismen zu wachsen, sich zu reproduzieren, zelluläre Strukturen zu erhalten und auf Umweltreize zu reagieren.

Beachten Sie, dass ich bei der Beschreibung des Stoffwechsels das Wort “enzymkatalysiert” verwendet habe. Im Zusammenhang mit dem obigen Satz bedeutet dies, dass Enzyme die zellulären chemischen Reaktionen schnell genug beschleunigen, um das Leben zu erhalten. Mit anderen Worten, Enzyme sind ein wichtiger Bestandteil unseres Stoffwechsels. Ohne Enzyme wäre unser Stoffwechsel zu langsam und wir könnten nicht leben.

Katabolismus und Anabolismus

Darüber hinaus wird der Stoffwechsel in zwei Kategorien unterteilt: Katabolismus und Anabolismus.

Katabolismus ist der Abbau organischer Stoffe. Beispielsweise wird während der Zellatmung Glukose zu Pyruvat abgebaut.

Anabolismus ist der Aufbau von Zellbestandteilen. Zum Beispiel die Produktion von Proteinen und Nukleinsäuren durch eine Zelle.

Generell wird beim Abbau von Stoffen Energie freigesetzt, beim Aufbau von Stoffen wird Energie verbraucht.

Ein gutes Beispiel ist Fett, wenn Fett abgebaut wird, wird Energie freigesetzt. Aber wenn im Körper ein Überschuss an Energie vorhanden ist, speichert der Körper diese als Fett zurück.

Was ist ein Stoffwechselweg?

Ein fehlendes Enzym ist wie ein fehlender Domino…

Lassen Sie mich Ihnen zum Schluss etwas erzählen Stoffwechselwege. Zuerst sollten Sie wissen, dass chemische Reaktionen des Stoffwechsels in einen sogenannten “metabolischen Weg” organisiert werden können. Und ein Stoffwechselweg ist eine Kette chemischer Reaktionen, die innerhalb einer Zelle ablaufen, oft unterstützt durch Enzyme (biologische Katalysatoren). Stoffwechselwege sind so aufgebaut, dass oft das Produkt einer Reaktion als Substrat für die nächste chemische Reaktion dient.

Beachten Sie, dass der Stoffwechsel stark von Enzymen abhängt, so dass ein Stoffwechselweg ausgeschaltet sein kann, wenn die Zelle nicht über das erforderliche Enzym für eine der chemischen Reaktionen des Stoffwechselweges verfügt.

Eine andere Möglichkeit, über Enzyme und Stoffwechselwege nachzudenken, ist eine Domino-Analogie. Wenn Sie einen Dominostein aus der Mitte einer Reihe von Dominosteinen herausnehmen und dann über den ersten Dominostein schieben, fallen nicht alle Dominosteine ​​​​herunter. Aber halten Sie stattdessen genau dort an, wo Sie den mittleren Dominostein entfernt haben. Und Enzyme sind so, dass die metabolische Reaktionskette stoppt, wenn Ihnen ein Enzym fehlt.

Abfallproduktstoffwechsel

Ein weiterer chemischer Prozess unter dem, was wir “Metabolismus” nennen, ist die Beseitigung von Stoffwechselschlacken. Stoffwechselabfälle sind Reststoffe von Stoffwechselprozessen wie der Zellatmung. Diese Reststoffe sind entweder überzählig oder giftig und können vom Organismus nicht verwertet werden.

Beispiele für Stoffwechselabfälle sind Stickstoffverbindungen, Wasser, CO2, Phosphate, Sulfate und mehr.

Tiere scheiden diese Stoffwechselabfälle aus. Pflanzen können jedoch einige dieser Stoffwechselabfälle, insbesondere Stickstoffverbindungen, retten (denken Sie daran, woraus Dünger besteht). Und Bodenbakterien können weiter mit übrig gebliebenen Stoffwechselabfällen umgehen. Auf diese Weise können Sie sehen, dass es einen ökologischen Kreislauf gibt, wenn es um Stoffwechselabfälle geht.


7: Stoffwechsel II - Biologie

1. Die Molekularbiologie erklärt lebende Prozesse anhand der beteiligten chemischen Stoffe.

Die am häufigsten vorkommenden chemischen Elemente in Lebewesen sind:

  • Eine Vielzahl anderer Elemente werden von lebenden Organismen benötigt, darunter:
    • Phosphor
    • Schwefel
    • Eisen
    • Kalzium
    • Natrium

    2. Kohlenstoffatome können vier kovalente Bindungen bilden, die eine Vielfalt stabiler Verbindungen ermöglichen.

    3. Das Leben basiert auf Kohlenstoffverbindungen einschließlich Kohlenhydraten, Lipiden, Proteinen und Nukleinsäuren.

    4. Der Stoffwechsel ist das Netz aller enzymkatalysierten Reaktionen in einer Zelle oder einem Organismus.

    5. Anabolismus ist die Synthese komplexer Moleküle aus einfacheren Molekülen einschließlich der Bildung von Makromolekülen aus Monomeren durch Kondensationsreaktionen.

    • Kondensationssynthese
      • Monomere miteinander verknüpft (=anabolisiert) zu Polymeren
      • durch die Freisetzung von H2O
      • mit Energieversorgung durch einen Nukleotidzucker (z.B. ADP-Glukose)

      Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide:

      • Kondensationssynthesereaktionen verbinden zwei Monosaccharidmonomere
      • Bildung eines Disaccharidmoleküls und eines H2O-Moleküls
      • wiederholte Zugaben von Monosacchariden erzeugen ein Polysaccharid

      Fettsäuren, Glycerin und Triglyceride

      • drei separate Kondensationssynthesereaktionen
      • Verknüpfung von drei Fettsäuremonomeren zu einem einzigen Glycerinmonomer
      • bildet ein Triglyceridmolekül und drei H2O-Moleküle

      Aminosäuren und Polypeptide:

      • zwei Aminosäuremonomere sind zu einem Dipeptid verknüpft
      • Freisetzung eines H2O-Moleküls
      • wiederholte Kondensationssynthesereaktionen produzieren Polypeptide (=Proteine)

      6. Katabolismus ist der Abbau komplexer Moleküle in einfachere Moleküle, einschließlich der Hydrolyse von Makromolekülen zu Monomeren.

      • Hydrolyse
        • Polymere in Monomere zerlegt (= abgebaut) (wie bei der Verdauung)
        • mit H2O als Quelle für -H und einer -OH-Gruppe
        • katalysiert durch Enzyme
        • a Polysaccharide können in Monosaccharide zerlegt werden
        • H2O-Moleküle, die als Quellen für -H- und a -OH-Gruppen verwendet werden
        • katalysiert durch Enzyme

        Fettsäuren, Glycerin und Triglyceride:

        • ein Triglycerid wird in ein Glycerin und drei Fettsäuremoleküle zerlegt
        • mit drei H2O-Molekülen als Quellen für -H- und a -OH-Gruppen
        • katalysiert durch Enzyme

        Aminosäuren und Polypeptide:

        • ein Polypeptid wird in einzelne Aminosäuremoleküle zerlegt
        • mit H2O-Molekülen als Quellen für -H- und a -OH-Gruppen
        • katalysiert durch Enzyme

        Anwendungen und Fähigkeiten:

        • Anwendung: Harnstoff als Beispiel für eine Verbindung, die von lebenden Organismen produziert wird, aber auch künstlich synthetisiert werden kann.

        Fertigkeit: Zeichnen von Molekulardiagrammen von Glucose, Ribose, einer gesättigten Fettsäure und einer verallgemeinerten Aminosäure.

        Skill: Identifizierung von Biochemikalien wie Zuckern, Lipiden oder Aminosäuren aus Molekulardiagrammen.

        Orientierungshilfe: In Zeichnungen werden nur die Ringformen von D-Ribose, Alpha-D-Glucose und Beta-D-Glucose erwartet.


        Alkoholgärung

        Ein weiteres bekanntes Gärungsverfahren ist die Alkoholgärung (Figur 2), das Ethanol, einen Alkohol, produziert. Die Alkoholgärungsreaktion ist die folgende:

        Figur 2 Die Reaktion, die zur Alkoholgärung führt, wird gezeigt.

        Bei der Fermentation von Brenztraubensäure durch Hefe entsteht das in alkoholischen Getränken enthaltene Ethanol (Figur 3). Wird das bei der Reaktion entstehende Kohlendioxid nicht aus dem Gärraum abgelassen, beispielsweise bei Bier und Sekt, bleibt es im Medium gelöst, bis der Druck abgebaut wird. Ethanol über 12 Prozent ist giftig für Hefen, so dass der natürliche Alkoholgehalt im Wein maximal 12 Prozent beträgt.

        Figur 3 Bei der Vergärung von Traubensaft zu Wein entsteht CO2 als Nebenprodukt. Gärtanks haben Ventile, damit der Druck im Inneren der Tanks abgelassen werden kann.

        Auch hier besteht der Zweck dieses Prozesses nicht darin, Ethanol zu produzieren, sondern vielmehr NADH wieder in NAD + umzuwandeln, damit die Glykolyse weiterlaufen kann.


        Die Atmung ist ein dreistufiger Prozess, der Glykolyse, den Krebs-Zyklus und eine Menge Elektronen umfasst, die um die Membranen der Mitochondrien geschoben werden. Zusammen entziehen sie den zuckerbezogenen Molekülen diese Energie. Glukose wird mit Sauerstoff kombiniert und setzt nutzbare Energie, Kohlendioxid und Wasser frei.


        Zellen können das Extra gebrauchen Energie um ihre Funktionen mit Strom zu versorgen. Die Energie schwebt nicht nur herum. Es ist in einer erregbaren Verbindung namens . gespeichert ATP (Adenosintriphosphat). ATP ist das Energiemolekül, das von allen Zellen eines Organismus verwendet wird, um die Sekundärreaktionen anzutreiben, die uns am Leben erhalten. Möglicherweise hören Sie auch von anderen Kraftmolekülen wie NADH, NADPH oder FADH. Diese sind ebenso wichtig wie ATP, werden aber seltener verwendet. Beim Atmen atmen wir Kohlendioxid aus. Dieses CO2 stammt aus dem Abbau von Glukose in unseren Mitochondrien. Wie wir Ihnen gerade gesagt haben, können Pflanzen dieses Kohlendioxid aufnehmen und daraus Zucker herstellen. Wussten Sie, dass auch Pflanzen CO . erzeugen?2? Sie atmen es vielleicht nicht so aus wie wir, aber Pflanzen brauchen auch Energie. Sie bauen Zucker in ihren Zellen ab und setzen CO . frei2 so wie wir.

        Teil 2: Mitochondrialer Stoffwechsel und Zellentscheidungen

        00:00:08.09 Hallo.
        00:00:09.22 Mein Name ist Jared Rutter,
        00:00:11.00 und ich bin Professor am Institut für Biochemie
        00:00:13.06 und ein Ermittler des Howard Hughes Medical Institute
        00:00:16.17 an der University of Utah.
        00:00:18.03 Und das erzähle ich dir in diesem zweiten Teil meiner Serie
        00:00:20.28 über eine meiner Meinung nach sehr wichtige Rolle der Mitochondrien,
        00:00:25.14 und deren Stoffwechsel,
        00:00:27.15, um zu kontrollieren, wie Zellen Entscheidungen treffen.
        00:00:30.27 Und in diesem Vortrag werde ich auf einige Daten anspielen
        00:00:34.25 generiert von Vettore Therapeutics,
        00:00:36.17, das ist ein Unternehmen, das ich mitbegründet habe
        00:00:39.03 und ich bin ziemlich involviert.
        00:00:41.07 Also, wie ich in meinem ersten Teil anspielte,
        00:00:45.02 der erste Teil dieser Serie,
        00:00:47.27 mein Labor hat es sich zum Ziel gesetzt, einiges davon zu verstehen
        00:00:52.24 uncharakterisierte mitochondriale Proteine
        00:00:55.10, die über die Evolution hinweg erhalten bleiben.
        00:00:57.02 Und das hat uns dazu gebracht, über viele verschiedene mitochondriale Prozesse nachzudenken
        00:01:02.06 und machen, was wir für interessante Entdeckungen halten
        00:01:04.27 über die Funktionsweise der Mitochondrien
        00:01:08.06 und wie sie mit dem Rest der Zelle kommunizieren.
        00:01:10.16 Und was ich dir heute erzählen werde, ist eine Geschichte
        00:01:13.22 über den Metabolitentransport.
        00:01:16.14 Wenn also Glukose in die Zelle gebracht wird,
        00:01:19.03 es wird durch die Wirkung der Glykolyse umgewandelt
        00:01:21.27 zum Pyruvieren.
        00:01:23.21 Und dieses Pyruvat in den differenziertesten Zellen unseres Körpers,
        00:01:27.06 wird in die Mitochondrien aufgenommen,
        00:01:29.04 wo es in Acetyl-CoA umgewandelt wird,
        00:01:31.02, die dann ihre Kohlenstoffe an den TCA-Zyklus spendet.
        00:01:35.27 Und durch diesen Prozess
        00:01:38.14 dies ermöglicht eine hocheffiziente ATP-Produktion,
        00:01:41.01 wie ich im ersten Teil meines Vortrags ausführlich angespielt habe.
        00:01:47.12 Einige Zellen in unserem Körper sind jedoch
        00:01:50.10 mache das nicht ganz so effizient,
        00:01:52.27 und wandeln stattdessen Pyruvat und andere glykolytische Zwischenprodukte um
        00:01:56.24 in Bausteine, die beim Treibstoff helfen
        00:02:01.07 Zellwachstum und -proliferation.
        00:02:02.22 Und das ist am bekanntesten im Zusammenhang mit Krebs,
        00:02:05.02 wobei dies als Warburg-Effekt bekannt ist.
        00:02:07.23 Und wieder soll dies ermöglicht werden
        00:02:10.20 Bausteine, die aus Kohlenstoff hergestellt werden sollen, der in die Zelle eingebracht wird,
        00:02:14.15 statt nur die Produktion von ATP.
        00:02:18.16 Ich möchte in diesem Zusammenhang also auch darauf hinweisen
        00:02:22.01 etwas von diesem Pyruvat kann in Laktat umgewandelt werden,
        00:02:27.07 und das Laktat exportiert werden.
        00:02:28.06 Und das wird sehr wichtig sein
        00:02:30.22 gegen Ende dieses Gesprächs.
        00:02:34.10 Das ist wohl die bekannteste
        00:02:38.23 gut untersuchter Stoffwechselweg in der gesamten Biologie.
        00:02:42.03 Aber überraschenderweise eine obligatorische Komponente dieses Weges
        00:02:46.27 wurde bis vor wenigen Jahren nicht molekular identifiziert,
        00:02:49.11 und das ist der Prozess, bei dem
        00:02:52.21 Pyruvat dringt in die Mitochondrien ein.
        00:02:54.25 Pyruvat ist ein geladenes Molekül
        00:02:56.26 und passiert die Membranen alleine nicht effizient.
        00:02:59.01 Dazu braucht es ein Protein.
        00:03:01.15 Und dieses Protein war wieder
        00:03:03.24 bis vor wenigen Jahren nicht molekular identifiziert,
        00:03:06.15 als sich herausstellt, dass zwei der Proteine
        00:03:09.16 dass wir studiert haben
        00:03:11.23 als hochkonservierte, aber nicht charakterisierte mitochondriale Proteine
        00:03:15.24 stellte sich als dimerer Komplex heraus
        00:03:19.18 bekannt als mitochondrialer Pyruvat-Träger oder MPC.
        00:03:23.15 Das MPC ist ein obligates Heterodimer.
        00:03:25.26 Es gibt ein MPC1-Protein und ein MPC2-Protein.
        00:03:29.00 Diese beiden Proteine ​​kommen zusammen.
        00:03:31.14 Beides ist unbedingt erforderlich
        00:03:34.04 für die Funktion dieses Komplexes.
        00:03:35.28 Und in Abwesenheit des einen oder anderen,
        00:03:38.08 der andere wird einfach erniedrigt.
        00:03:40.12 Und ich werde darauf später anspielen, wenn wir über Studien an Mäusen sprechen.
        00:03:45.17 Ein Doktorand, John Schell,
        00:03:48.19 war stark an der Entdeckung des MPC beteiligt
        00:03:51.07 und die frühen Überlegungen zu den Rollen dieses Komplexes,
        00:03:54.26 und er gibt eine großartige Einführung in die Entdeckung
        00:03:58.18 und die Bedeutung dieses Proteins
        00:04:01.16 bei der Vermittlung einiger metabolischer Wirkungen
        00:04:04.01, die wir bei Krebs sehen.
        00:04:05.25 Und es wäre toll zuzusehen.
        00:04:08.25 Aber ich möchte das nur zusammenfassen und dir sagen
        00:04:11.20 diese eine Sache, die John gefunden hat, nicht überraschend vielleicht,
        00:04:15.06 ist, dass viele dieser Zellen, die diesen sogenannten Warburg-Effekt ausführen,
        00:04:19.00 wo Pyruvat im Zytosol gehalten wird,
        00:04:21.20 nicht in die Mitochondrien importiert und oxidiert.
        00:04:26.02 viele dieser Zellen haben tatsächlich
        00:04:30.02 niedrige Expression des MPC.
        00:04:32.03 Oder, bei einigen Krebsarten,
        00:04:34.08 Mutationen oder Deletionen, die die Aktivität des MPC beeinträchtigen.
        00:04:38.06 Und das ist oft mit hohem Ausdruck verbunden
        00:04:41.28 von diesem MCT4-Laktat-Exporteur
        00:04:44.24, das Laktat aus dem Zytosol entfernt.
        00:04:48.22 Aber die Frage ist wirklich, spielt das eine Rolle?
        00:04:52.13 Ist es wichtig, dass diese Zellen
        00:04:55.23 haben diese MPC-low/MCT4-high-Situation,
        00:05:00.28 und haben dadurch ein Stoffwechselprogramm
        00:05:04.27 das ist gekennzeichnet durch aerobe Glykolyse, also zu sp.
        00:05:08.24 so ist es bekannt,
        00:05:11.14 im Gegensatz zur Kohlenhydratoxidation in den Mitochondrien?
        00:05:14.17 Ist dieser Stoffwechsel wirklich wichtig?
        00:05:17.07 für das Verhalten dieser Zellen?
        00:05:19.10 Und das System, in dem wir das bis ins kleinste Detail untersucht haben
        00:05:22.28 ist hier abgebildet, und dies ist das hier gezeigte Darmepithel.
        00:05:27.11 Und das Hauptmerkmal dabei ist, dass diese Darm-Stammzellen.
        00:05:31.05 diese Darmstammzellen sitzen hier
        00:05:35.03 am Fuß der Krypta,
        00:05:37.08 in einem geschützten Fach,
        00:05:39.06 und vermehren und dann differenzieren
        00:05:41.29 als sie die Krypta hinauf und in die Zotte gehen,
        00:05:44.06 bilden schließlich alle reifen Zelltypen
        00:05:46.20 des Darmepithels
        00:05:49.28, die die Barrierefunktion und alle anderen wesentlichen Funktionen erfüllen
        00:05:54.02, die dieses Epithel leistet.
        00:05:57.04 Es gibt noch eine andere tolle Sache, das Darmepithel zu untersuchen,
        00:06:01.05 und das ist, dass es sehr gut organisiert ist.
        00:06:03.13 Wieder mit den Stammzellen am Fuße dieser Krypta,
        00:06:07.13 Sie wissen, wo sie sind, Sie wissen, wie sie aussehen.
        00:06:10.08 Außerdem gibt es großartige Ex-vivo-Systeme, um dieses System zu studieren.
        00:06:15.09 Und noch ein tolles Feature des intestinalen Stammzellsystems
        00:06:19.19 ist die Fähigkeit. die Fähigkeit, die wir machen müssen
        00:06:22.26 diese sogenannten Darmorganoide, wie hier gezeigt,
        00:06:25.23 und dies sind zwei Beispiele gezeigt.
        00:06:27.25 Diese Organoide sind also im Wesentlichen ein Darmepithel
        00:06:31.23, die auf sich selbst gefaltet wird, um zu schaffen
        00:06:34.28 eine geschlossene Struktur mit Darmkrypten,
        00:06:39.04 wie hier gezeigt,
        00:06:41.01 wo die Stammzellen wieder
        00:06:42.25 sitzen am Fuß dieser Krypta,
        00:06:45.07 und wie sie sich vermehren und differenzieren
        00:06:47.01 verursacht die Extrusion dieser Krypta
        00:06:50.01 von dem, was sonst ein kugelförmiges Organoid wäre.
        00:06:53.03 Also, eines der Dinge, die John tun wollte
        00:06:56.15 ist die Frage, ob diese Stammzellen,
        00:07:00.10, die normalerweise eine geringe Expression des MPC aufweisen,
        00:07:03.14 erfordern tatsächlich diesen niedrigen Ausdruck des MPC
        00:07:05.29, um sich wie Stammzellen zu verhalten.
        00:07:07.27 Also, was er tat, war ziemlich einfach:
        00:07:10.12 zwingt diese Stammzellen, das MPC auf einem höheren Niveau zu exprimieren
        00:07:14.27 und fragen, was ist die Folge davon?
        00:07:16.21 Und er fand heraus, dass dies im Wesentlichen diese Stammzellen verursacht
        00:07:20.03, um aufzuhören, sich wie Stammzellen zu verhalten.
        00:07:22.02 Sie verlieren die Fähigkeit, neue Krypten zu bauen, wie hier gezeigt.
        00:07:26.06 Diese Zellen sterben nicht,
        00:07:28.21 aber sie hören auf, sich wie Stammzellen zu verhalten
        00:07:30.24 und hören sogar auf, viele der molekularen Marker von Stammzellen zu exprimieren.
        00:07:33.26 Und interessanterweise fand er eine Sache
        00:07:36.14 ist, dass dieser Phänotyp der MPC-Überexpression
        00:07:39.22 wurde komplett umgekehrt
        00:07:42.14 als er diese Organoide mit einem Inhibitor des MPC behandelte
        00:07:45.17 das war. vor fast 50 Jahren entdeckt wurde,
        00:07:48.22 und wir wissen jetzt, dass es sich um ein ganz bestimmtes handelt
        00:07:52.23 und sehr nützlicher Inhibitor des mitochondrialen Pyruvatträgers.
        00:07:57.16 Und außerdem machte John noch ein Experiment,
        00:08:00.17 die Stammzellen aus diesen Wildtyp-Organoiden isolieren sollte,
        00:08:04.21 noch einmal plattieren,
        00:08:07.08 und fragen nach ihrer Fähigkeit, ein neues Organoid herzustellen.
        00:08:10.07 Und er fand diese Behandlung mit diesem MPC-Hemmer
        00:08:14.07 in diesem Experiment
        00:08:16.13 verursachte einen ziemlich dramatischen Anstieg
        00:08:18.29 in der Fähigkeit dieser Stammzellen, ein neues Organoid zu bilden,
        00:08:21.18 auf ein ähnliches oder noch höheres Niveau
        00:08:25.00 als die Auswirkungen sehr kanonischer, bekannter Medikamente
        00:08:29.10, die verwendet werden, um die Stetigkeit zu fördern:
        00:08:31.10 Valproinsäure und ein Inhibitor des GSK3-beta-Proteins,
        00:08:35.06, die eine Aktivierung des Wnt/Beta-Catenin-Systems bewirkt.
        00:08:40.15 Und ich zeige Ihnen nicht die Daten dafür, sondern den Verlust.
        00:08:44.12 genetischer Verlust des MPC in Darmstammzellen,
        00:08:46.27 in vivo bei Mäusen,
        00:08:49.06 führt nicht überraschend zu einem erweiterten und hyperproliferativen Stammzellkompartiment
        00:08:54.20 in vivo.
        00:08:56.15 Und ich werde später auf einige der Konsequenzen anspielen, denken wir.
        00:08:59.14 Also, das MPC sitzt hier an diesem sehr kritischen Punkt,
        00:09:04.20 zwischen den Stoffwechselprogrammen vieler Stammzellen und Krebszellen,
        00:09:10.25, die einen Pyruvat-Stoffwechsel im Zytosol erfordern,
        00:09:15.26 und solche, die durch Pyruvatoxidation in den Mitochondrien gekennzeichnet sind.
        00:09:20.08 Es sitzt an diesem kritischen Punkt.
        00:09:22.02 Und wir glauben, dass diese MPC-Aktivität
        00:09:24.16 -- die Aktivität dieses Komplexes, den Import von mitochondrialem Pyruvat zu fördern --
        00:09:28.22 spielt eine aktive Rolle bei der Förderung der Differenzierung
        00:09:31.27 und Begrenzung der Stetigkeit.
        00:09:35.15 Und ich möchte einen kritischen Punkt ansprechen.
        00:09:37.15 Wir haben oft darüber nachgedacht,
        00:09:40.00 und die Leute fragen uns die ganze Zeit,
        00:09:41.22 Nun, heißt das, dass diese Stammzellen einfach keine Mitochondrien haben?
        00:09:44.18 Es stellt sich heraus, wie in gezeigt.
        00:09:47.25 mit gelben Pfeilen hier,
        00:09:50.07 diese Stammzellen sind voller Mitochondrien.
        00:09:53.08 Sie haben mehr Mitochondrien
        00:09:56.18 als die differenzierten Zellen um sie herum,
        00:09:58.09 aber nur diese Mitochondrien scheinen nicht fokussiert zu sein
        00:10:02.08 über die mitochondriale Pyruvatoxidation. Es ist wirklich faszinierend zu denken, was sie tun könnten
        00:10:08.17 und wie diese mitochondriale Funktion gesteuert wird.
        00:10:13.13 Die Frage ist also, wie das zusammenhängt
        00:10:17.09 auf die Signalgebung, die in Stammzellen vor sich geht,
        00:10:19.22, weil wir alle über die Signalisierung Bescheid wissen
        00:10:22.12, die einer Stammzelle sagt, dass sie eine Stammzelle bleiben soll.
        00:10:26.01 Und wie passt dieses Stoffwechselprogramm dazu?
        00:10:30.09 Und ich möchte nur auf ein paar Experimente hinweisen
        00:10:33.14 von meinen Kollegen gemacht,
        00:10:35.09 Roo Wisidagama, Doktorand im Labor von Carl Thummel
        00:10:38.11 in der Abteilung für Humangenetik der University of Utah.
        00:10:42.21 Und sie haben das Drosophila-System verwendet
        00:10:45.16 und haben wirklich elegante Arbeit geleistet, um die Auswirkungen des MPC dort zu studieren.
        00:10:52.04 Und das System, das sie verwendet haben, ist ein System
        00:10:54.21, die die Erzeugung von Klonen im Darmepithel von Drosophila ermöglicht
        00:10:58.10, dass gleichzeitig mit einer Genmanipulation
        00:11:01.15 auch den Ausdruck von GFP aktivieren.
        00:11:05.06 Sie können hier also einen Klon sehen. bei den Kontrolltieren,
        00:11:09.19, die einen Klon einer bestimmten Anzahl von Zellen erzeugt.
        00:11:13.02 Und wenn das APC-Gen.
        00:11:15.03 zwei Gene in Drosophila.
        00:11:17.17 gelöscht werden, wird dieser Klon viel größer.
        00:11:19.28 Und das APC-Gen ist ein Tumorsuppressor,
        00:11:23.04 das am häufigsten mutierte Gen bei Dickdarmkrebs,
        00:11:25.29, die durch konstitutive Aktivierung eine Hyperproliferation verursacht
        00:11:29.18 des Wnt/beta-Catenin-Wegs.
        00:11:31.25 Das gleiche passiert bei Fliegen,
        00:11:34.08 und als Ergebnis bekommst du Hyperproliferation
        00:11:36.14 dieser Stammzellen und ein großer Klon.
        00:11:40.13 Und das Experiment, das sie neben vielen anderen gemacht haben,
        00:11:43.26 ist nun, diese Stammzellen zu zwingen, das MPC zu exprimieren,
        00:11:48.24 und fragen, was ist die Wirkung davon?
        00:11:50.24 Und das hat zur Folge, dass diese Stammzellen
        00:11:54.04 hört im Wesentlichen auf, sich zu vermehren.
        00:11:56.16 Und interessanterweise sterben diese Stammzellen nicht.
        00:11:59.14 Sie hören einfach auf, sich zu vermehren, und das wird hier quantifiziert.
        00:12:02.28 Sie hören einfach auf, sich zu vermehren.
        00:12:05.25 Also, obwohl die Signalisierung vermutlich ist
        00:12:10.06 sagt diesen Stammzellen, dass sie sich vermehren sollen.
        00:12:12.17 APC ist mutiert, die. das.
        00:12:16.02 vermutlich treibt das Transkriptionsprogramm die Verbreitung voran.
        00:12:19.08 Aber wenn der Stoffwechsel nicht mitmacht,
        00:12:22.03 diese Stammzellen vermehren sich nicht.
        00:12:26.00 Ich denke, das macht diesen Effekt von
        00:12:29.11 der MPC kontrolliert Stammhaftigkeit und Differenzierung
        00:12:32.10 in ein sehr interessantes Licht.
        00:12:35.24 Ich spielte also auf Daten bei Säugetieren und Fliegen an.
        00:12:40.03 Es gibt Daten, die ich dir nicht in Fisch zeigen werde,
        00:12:43.00, was ähnlich zeigt,
        00:12:45.18 eine sehr wichtige Rolle des MPC.
        00:12:47.13 Andere haben diesen Effekt bei anderen Stammzelltypen gezeigt.
        00:12:50.13 Hat das also tatsächlich einen Einfluss auf die Tumorbildung?
        00:12:54.09 Hat dieser Effekt der MPC-Kontrolle die Onkogenese in vivo,
        00:13:00.03 im Darm?
        00:13:02.01 Also, Claire Bensard, eine aktuelle MD-Doktorandin im Labor,
        00:13:05.02 hat ein Experiment durchgeführt, bei dem sie den MPC eliminiert hat.
        00:13:09.02 wieder, speziell in Darm-Stammzellen,
        00:13:11.28 hat MPC1 eliminiert.
        00:13:14.01 Es ist interessant. Das ist ein Hetero. heterodimeres Protein.
        00:13:17.27 Wir löschen also das MPC1-Gen,
        00:13:20.10 und die mRNA für MPC1 geht verloren.
        00:13:22.13 MPC2 ist es nicht.
        00:13:24.21 Aber interessanterweise ist dies ein obligatorisches Heterodimer,
        00:13:27.04 und dadurch, obwohl MPC2
        00:13:31.10 wird vermutlich weiterhin geäußert,
        00:13:33.18 es ist vollständig aus dem Darmepithel entfernt,
        00:13:36.18 vermutlich aufgrund von Degradation, da sein Partner MPC1
        00:13:40.29 wird nicht mehr ausgedrückt.
        00:13:42.22 Wir landen also in einer Situation, in der die MPC
        00:13:45.11 fehlt im Darmepithel.
        00:13:47.28 Also, welche Auswirkung hat das auf die Tumorentstehung?
        00:13:51.03 Claire hat also ein wirklich schönes Experiment gemacht
        00:13:54.09 wo sie diese Mäuse einer Umgebung aussetzte,
        00:13:58.01 onkologischer Stress im Darm
        00:14:00.25 und fragte nach ihrer Fähigkeit oder ihrer Neigung,
        00:14:03.13 um Tumore im Darm zu erzeugen.
        00:14:05.11 Und was sie beobachtet hat, ist ein dosisabhängiger Anstieg
        00:14:08.05 bei der Tumorentstehung vom Wildtyp zum Heterozygoten
        00:14:12.00 zu den genetisch verlorenen Tieren,
        00:14:14.15, wie die Höhe dieser Balken zeigt --
        00:14:19.06 es ist die Anzahl der Läsionen pro Tier.
        00:14:21.15 Und die roten Farben zeigen an.
        00:14:23.23 weisen auf aggressivere Tumore hin,
        00:14:25.28 wird wieder in der generiert. bei diesen Tieren
        00:14:28.25 wo in den Stammzellen MP fehlte. der MPC.
        00:14:31.25 Also mehr Tumore und diese Tumoren waren aggressiver.
        00:14:35.02 Und wieder, alles was hier passiert ist Verlust von
        00:14:38.10 dieser mitochondriale Pyruvatträger speziell in den Stammzellen.
        00:14:42.12 Ich denke, das ist eine sehr wichtige Konsequenz
        00:14:46.16 des Verlustes des MPC.
        00:14:48.05 Also, nicht nur das MPC
        00:14:50.13 scheinen die Stetigkeit direkt zu begrenzen,
        00:14:53.05 aber auch Onkogenese.
        00:14:54.24 Höchstwahrscheinlich ein indirekter Effekt der Beeinflussung der Stemness.
        00:14:58.13 Und ich habe dir nichts davon erzählt,
        00:15:01.11 aber es wird von anderen auf dem Gebiet klar
        00:15:04.22 dass dieser Prozess auch eine sehr wichtige Rolle spielt
        00:15:07.25 bei Entzündungen und Fibrose.
        00:15:10.27 Auf dieser Grundlage
        00:15:13:00 Wir dachten, das wäre eine großartige Idee für einen Weg
        00:15:15.24, um vielleicht mit einigen der Pathologien fertig zu werden
        00:15:18.12 im Zusammenhang mit diesen Prozessen:
        00:15:21.18 Onkogenese, hyperinflammatorische Erkrankung, fibrotische Erkrankung.
        00:15:26.18 Also beschlossen wir, eine Firma zu gründen
        00:15:29.04 zusammen mit meinem Onkel Bill Rutter,
        00:15:30.29 und beschlossen.
        00:15:33.18 können wir einen Weg finden, den MPC zu aktivieren?
        00:15:36.07 Das scheint es zu sein, was wir tun müssen,
        00:15:38.03 diesen Prozess zu aktivieren, Onkogenese zu verhindern oder umzukehren,
        00:15:41.28 und beugen möglicherweise auch Entzündungen und Fibrose vor.
        00:15:47.17 Also. Wir haben eine Firma gegründet und einen fantastischen Wissenschaftler eingestellt
        00:15:50.27 um den wissenschaftlichen Betrieb zu leiten,
        00:15:53.01 Mark Parnell.
        00:15:54.27 Und wir haben sehr schnell herausgefunden, dass die Aktivierung des MPC
        00:15:58.23 würde keine leichte Aufgabe sein.
        00:16:00.14 Und bis heute sind wir komplett gescheitert.
        00:16:02.11 Aber was Mark stattdessen tat
        00:16:05.19 sollte einen Weg finden, eine damit verbundene Stoffwechselmanipulation durchzuführen
        00:16:10.11 das scheint viele der gleichen Konsequenzen zu haben.
        00:16:13.26 Und das durch Hemmung dieses MCT4-Proteins.
        00:16:18.07 Das ist also wieder ein Laktatexporteur
        00:16:20.25, das das Laktat nimmt, das aus zytosolischem Pyruvat hergestellt wird
        00:16:25.22 und exportiert es.
        00:16:28.10 Und was scheint der Fall zu sein.
        00:16:30.13 wenn MCT4 gesperrt ist,
        00:16:32.19 vermutlich akkumuliert zytosolisches Laktat,
        00:16:34.27 zytosolisches Pyruvat sammelt sich an,
        00:16:36.19 und das treibt vielleicht nur durch Massenaktionen,
        00:16:39.15 mitochondriale Pyruvataufnahme und -metabolismus.
        00:16:42.04 Und der Nettoeffekt ist ähnlich, als ob.
        00:16:44.20 zu dem, was wir gesehen haben, wenn wir den MPC genetisch überexprimieren.
        00:16:50.04 Das haben wir also versucht:
        00:16:53.18 hemmen das MCT4-Protein.
        00:16:55.15 Und Mark konnte sich entwickeln
        00:16:58.22 einige sehr potente und spezifische Inhibitoren des M. von MCT4,
        00:17:02.22 und ihre Statistiken werden hier angezeigt.
        00:17:04.18 Das Hauptmerkmal ist, dass der MCT4-Inhibitor, den er gefunden hat,
        00:17:09.01 diese VB253-Verbindung,
        00:17:11.04 ist sehr potent für MCT4
        00:17:13.25 und selektiv gegenüber dem verwandten MCT1-Protein,
        00:17:17.19 deren Hemmung eine gewisse Toxizität zu verursachen scheint.
        00:17:21.00 Also dieses Protein. dieses VB253-Molekül ist es auch.
        00:17:25.09 hat recht gute pharmakologische Eigenschaften
        00:17:27.24 und scheint ziemlich sicher zu sein.
        00:17:29.21 Also, ich zeige dir einige der Daten
        00:17:32.09 das mit dieser Verbindung erzeugt wurde,
        00:17:34.11 wieder, mit der Idee, dass durch die Manipulation dieser Stoffwechselwege
        00:17:37.16 könnten wir den Stoffwechsel neu verdrahten,
        00:17:41.15 Zellverhalten auf eine Weise verändern, die therapeutisch von Vorteil wäre.
        00:17:47.25 Eines der Anzeichen dafür, dass wir am meisten interessiert waren
        00:17:51.22 beim Versuch, mit dieser VB253-Verbindung zu behandeln
        00:17:55.28 ist idiopathische Lungenfibrose.
        00:17:58.29 Und es gibt noch viel zu verstehen
        00:18:01.22 über die Krankheitspathogenese von IPF,
        00:18:06.26 aber ein paar Dinge, die wir wissen.
        00:18:10.06 es ist klar, dass Fibroblasten. Fibroblasten werden aktiviert
        00:18:14.09 und bilden diesen sogenannten Myofibroblasten-Zelltyp.
        00:18:18.09 Und Myofibroblasten, wie Krebszellen und wie Stammzellen
        00:18:22.11, über die wir zuvor gesprochen haben,
        00:18:24.20 weisen diesen stark glykolytischen Phänotyp auf,
        00:18:26.20 gekennzeichnet durch niedrige MPC-Expression, hohe MCT4-Expression.
        00:18:32.11 wieder, charakteristisch für diesen metabolischen Phänotyp.
        00:18:36.05 Und zu diesem Krankheitsprozess wird auch beigetragen
        00:18:40.00 durch profibrotische Makrophagen,
        00:18:42.14, die auch das gleiche metabolische Profil aufweisen.
        00:18:46.16 Das könnte also ein Szenario sein
        00:18:49.12 wo, wenn wir dieses MCT4-Protein in diesem Zusammenhang hemmen könnten,
        00:18:53.02 dies könnte das pathogene Verhalten dieser Zellen umkehren,
        00:18:58.11 begrenzen die Ablagerung von extrazellulärer Matrix
        00:19:01.07 und Lungenfibrose.
        00:19:03.10 Also, das wollten wir testen.
        00:19:05.18 Also, nur um Ihnen einige der Daten zu zeigen, die hinter dem stehen, was ich gerade gesagt habe.
        00:19:08.23 Also, es stellt sich heraus, dass diese profibrotischen Myofibroblasten
        00:19:12.18 exprimieren eine große Menge dieses MCT4-Proteins,
        00:19:17.05 wie durch die Färbung hier gezeigt,
        00:19:19.13 sowie diese aktivierten Makrophagen.
        00:19:21.17 Beide zeigen diese hohe MCT4-Färbung.
        00:19:25.06 Und wieder ist dies das Ziel dieses VB253-Moleküls.
        00:19:29.03 Also, wenn dieses Mol. wenn dieses Protein gehemmt wird,
        00:19:31.26 hat es eine Wirkung?
        00:19:33.18 Und es stellt sich heraus, dass es so ist.
        00:19:35.11 Also, was Sie hier sehen, ist pathologisches Scoring,
        00:19:38.03 links,
        00:19:40.21 eines Mausmodells der idiopathischen Lungenfibrose,
        00:19:45.02 wo Mäusen Bleomycin gegeben wird, um Lungenfibrose zu induzieren,
        00:19:48.09 und dann wird die Fibrose gewertet
        00:19:51.25 als Funktion der Zeit.
        00:19:53.23 Und interessanterweise wurde hier zuerst Bleomycin gegeben.
        00:19:57.06 Verletzungen verursachen,
        00:19:59.10 und dann mit diesem MCT4-Inhibitor behandeln.
        00:20:02.14 Und trotz dieser Reihenfolge,
        00:20:05.05, was ein anspruchsvolleres experimentelles Paradigma ist,
        00:20:07.26 dieses VB253-Molekül verringert tatsächlich den Fibrose-Score,
        00:20:10.29 ein bisschen besser als der Standard der Patientenversorgung,
        00:20:15.12 ist ein Molekül namens Pirfenidon.
        00:20:18.11 Und rechts sehen Sie das Aktin der glatten Muskulatur,
        00:20:20.23, was wiederum ein Marker für Fibrose ist,
        00:20:22.24, was von VB253 fast normalisiert ist.
        00:20:29.11 Dies sind nur Beispiele für die Aktinfärbung der glatten Muskulatur.
        00:20:32.02 Wieder ab. im Vergleich zur Kontrolle,
        00:20:35.04 Bleomycin verursacht einen dramatischen Anstieg
        00:20:39.00 beim Färben mit Aktin der glatten Muskulatur,
        00:20:41.06 zusammen mit Fibrose.
        00:20:44.10 Dies wird durch Pirfenidon teilweise rückgängig gemacht,
        00:20:47.06 scheint aber fast komplett umgekehrt zu sein
        00:20:50.00 durch Hemmung von MCT4.
        00:20:52.09 Und das scheint zellautonom zu sein.
        00:20:55.04 Und das war ein sehr wichtiges Ergebnis für uns.
        00:20:57.07 Hier werden Fibroblasten von IPF-Patienten entnommen,
        00:21:01.16 kultiviere sie in vitro, wo sie der einzige Zelltyp in der Schale sind,
        00:21:04.25 und in diesem Zusammenhang Hemmung von MCT4
        00:21:08.18 führt zu einer Abnahme der Produktion von Aktin der glatten Muskulatur.
        00:21:12.20 Das sagt uns also, dass dieser Effekt auf eine verringerte Aktinität der glatten Muskulatur
        00:21:17.17 lässt sich zumindest teilweise erklären
        00:21:20.11 durch Aktionen direkt auf diese Fibroblasten.
        00:21:22.22 Es ist nichts Komplexes, das durch das Gehirn oder die Leber geht
        00:21:26.21 oder der Skelettmuskel.
        00:21:28.18 Dies scheint lokal in der Lunge zu passieren.
        00:21:31.21 Endlich die letzte Datenfolie die ich euch zeigen möchte
        00:21:36.06 ist, dass sich dies auf die Leistungsfähigkeit der Lunge auswirkt
        00:21:39.14, um sich beim Atmen zusammenzuziehen.
        00:21:41.10 Und diese Ganzkörper-Plethysmographie
        00:21:43.19 ist ein Maß für die Obstruktion der Bronchien.
        00:21:46.25 Und das merkt man wann. nach der Behandlung mit Bleomycin,
        00:21:49.13 es gibt mehr Bronchialverschluss,
        00:21:51.15 weniger Atemkapazität.
        00:21:53.11 Das wird durch diese beiden Moleküle vielleicht etwas verringert,
        00:21:56.10, die wiederum der Pflegestandard sind
        00:21:59.07 zur Behandlung beim Menschen zugelassen.
        00:22:00.25 Aber die Hemmung von MCT4 funktioniert sogar ein bisschen besser,
        00:22:03.11 um diese bronchiale Obstruktion zu verringern
        00:22:05.14 und fördern eine gesunde Lungenfunktion.
        00:22:08.03 Also, wir sind wirklich begeistert von der Idee, den Stoffwechsel auf diese Weise neu zu verdrahten,
        00:22:13.25 durch Hemmung von MCT4,
        00:22:16.16 könnte das Verhalten dieser Zellen ändern.
        00:22:19.14 Auch hier haben wir keine Beweise dafür, dass diese Fibroblasten sterben
        00:22:23.10 oder dass diese Makrophagen sterben.
        00:22:26.08 Sie ändern einfach ihr Verhalten.
        00:22:28.09 Und dieses veränderte Verhalten verringert die Produktion
        00:22:32.18 der extrazellulären Matrix, die die Fibrose fördert
        00:22:35.24 und führt zu einer Abnahme der Fibrose selbst.
        00:22:39.18 Und wir sind wirklich daran interessiert, es zu versuchen und zu verstehen
        00:22:43.12 nicht nur die Anwendung bei menschlichen Krankheiten
        00:22:45.15 aber auch wirklich grundsätzlich verstehen,
        00:22:47.21 wie kommt es, dass nur der Stoffwechsel dieser Zellen verändert wird?
        00:22:52.02 ändert das ihr Verhalten?
        00:22:54.29 Und das erinnert mich nur daran, dir das zu sagen
        00:22:59.24 wir denken, dass das passieren könnte
        00:23:02.23 durch die Wirkung des mitochondrialen Pyruvat-Trägers.
        00:23:04.29 Pyruvat, das in die Mitochondrien eindringt, wird umgewandelt in
        00:23:08.26 sehr wichtige Signalmoleküle,
        00:23:10.24 wie Acetyl-CoA und andere Zwischenprodukte des TCA-Zyklus,
        00:23:14.13 von denen bekannt ist, dass sie wichtige Signalfunktionen im Zytosol und im Zellkern haben.
        00:23:18.19 Und vielleicht eines dieser Moleküle
        00:23:21.13 spielt eine wichtige Rolle bei der Veränderung des Zellverhaltens.
        00:23:23.21 Es gibt auch sehr wichtige Redoxeffekte.
        00:23:26.04 Ich denke, es ist wichtig, dass wir verstehen,
        00:23:28.23 Wie nehmen unsere Zellen ihren Stoffwechselzustand wahr?
        00:23:32.25 Und ich glaube, wir fangen gerade erst an zu verstehen.
        00:23:36.22 Woher wissen sie, welche Metaboliten sie haben?
        00:23:39.10 Und ich denke, wenn wir das verstehen könnten,
        00:23:42.16 vielleicht verstehen wir es besser
        00:23:46.06 wie Manipulationen wie die Hemmung von MCT4
        00:23:49.03 ihr Verhalten ändern.
        00:23:50.24 Und vielleicht könnten wir noch bessere Manipulationen vornehmen,
        00:23:53.03 bessere Medikamente entwickeln, die die Menschen besser behandeln.
        00:23:56.01 Also denke ich auch. Weißt du, der MPC ist nicht einzigartig
        00:24:00.23 als wichtiger Stoffwechselkontrollpunkt
        00:24:02.18 es gibt viele andere.
        00:24:04.12 Und wenn wir diese Stoffwechselkontrollpunkte identifizieren und manipulieren können,
        00:24:06.13 könnten wir vielleicht noch bessere Manipulationen vornehmen
        00:24:08.25, um das Verhalten von Zellen besser zu ändern
        00:24:13.21, um die menschliche Gesundheit zu verbessern.
        00:24:18.12 Und ich habe dir ein bisschen über IPF erzählt.
        00:24:20.20 Wir denken, dass es viele Manifestationen gibt
        00:24:23.13 -- Krebs ist vielleicht einer der offensichtlichsten --
        00:24:26.12 wo die Modulation dieses Stoffwechselprogramms,
        00:24:29.22 die Disposition von Pyruvat,
        00:24:32.00 kann wichtige Konsequenzen haben.
        00:24:34.05 Und wir versuchen es wirklich zu verstehen
        00:24:37.00 die verschiedenen Möglichkeiten, wie dies verwendet werden kann.
        00:24:40.00 Also, ich möchte nur den Leuten danken, die die Arbeit gemacht haben.
        00:24:42.16 Ich habe auf viele von ihnen angespielt, als wir durchgegangen sind.
        00:24:44.29 Sie waren fantastische Kollaborateure,
        00:24:47.07 und danke an diejenigen, die für die Durchführung dieser Arbeit bezahlt haben,
        00:24:50.19 und danke fürs zuhören.


        BILDGEBUNG VON STOFFWEGEN ÜBER DIE GLYKOLYSE HINAUS

        Bildgebung des Glutaminstoffwechsels

        Die zunehmende Anerkennung der potentiellen Bedeutung von Glutamin als metabolisches Substrat, wie oben beschrieben, hat die Entwicklung von radioaktiv markiertem Glutamin für die Bildgebung vorangetrieben. Die Synthese von 18 F- und 11 C-markiertem Glutamin wurde erstmals 2011 beschrieben (76, 77). Als chemisch identische Verbindungen teilen 11 C-markiertes Glutamin und unmarkiertes Glutamin einen analogen und komplexen Stoffwechsel. Als solches wird die 11 C-Radiomarkierung schnell an Metaboliten weitergegeben und in zahlreichen Zellkompartimenten für die Biosynthese, Energieproduktion und Ausscheidung verteilt. l-[5- 11 C]-Glutamin wurde präklinisch an einem Maus-Gliom-Xenotransplantat und an transgenen Mäusen untersucht, die spontane menschliche M/tomND-Mammatumoren trugen (77). Diese Komplexität, kombiniert mit einer relativ kurzen Halbwertszeit, wird 11 C-markiertes Glutamin wahrscheinlich auf Forschungsanwendungen beschränken.

        Die Zugabe einer Fluoreinheit verändert die Verteilung und den Metabolismus von Glutamin wesentlich, was die Translation für menschliche Anwendungen ermöglicht hat. 18 F-(2S,4R)4-Fluorglutamin (18 F-Gln) teilt die gleichen Transporter wie natives Glutamin, wird jedoch in begrenztem Maße metabolisiert. 18 F-Gln zeigte eine Aufnahme bei Ratten, die 9L-Tumor-Xenotransplantate trugen, sowie bei gentechnisch veränderten Mäusen mit bedingter myc-Genexpression (78). Beim Menschen wurde 18 F-Gln bei einer Reihe von Krebsarten untersucht, darunter Gliom, Bauchspeicheldrüse und Brust (79,80). Bei 3 bildgebenden Gliompatienten mit klinischer Krankheitsprogression zeigten die Tumoren eine erhöhte 18 F-Gln-Aufnahme. Bei den 3 Patienten mit stabiler Erkrankung wurde eine minimale oder keine Aufnahme von 18 F-Gln beobachtet. Im Gegensatz zu 18 F-FDG, das eine hohe Hintergrundaufnahme im Gehirn zeigt, hat 18 F-Gln nur eine minimale Aufnahme im normalen Gehirn. Diese vielversprechenden frühen Ergebnisse legen den Nutzen von 18 F-Gln bei der Identifizierung von Gliompatienten mit Progressionsrisiko nahe ( 3A (79)).

        (A) Die T1-gewichtete MRT mit Kontrastmittel zeigt eine minimale Anreicherung (Pfeilspitzen) entlang der Operationshöhle (gepunktete Linie) bei einem Gliompatienten. Das entsprechende 18 F-FDG-PET-Bild zeigt die Aufnahme im Tumor posterior, aber nicht anterior (Pfeilspitzen). Das entsprechende 18 F-Glutamin (Gln) PET-Bild zeigt die Tumoraufnahme sowohl posterior als auch anterior. Dieser Patient hatte eine klinisch progrediente Erkrankung. (Angepasst und nachgedruckt mit Genehmigung von (79).) (B) Schema des Glutaminstoffwechsels und Wirkung von Glutaminasehemmern. Bei einer Glutaminase-Hemmung nimmt das zelluläre Glutamin zu, während das zelluläre Glutamat abnimmt. (C, oben) 18 F-Glutamin-PET-Bilder von dreifach-negativen Brustkrebs-Xenotransplantaten zeigen eine erhöhte 18 F-Glutamin-Aufnahme nach Glutaminase-Hemmung, was eine erhöhte Glutamin-Poolgröße widerspiegelt. (C, unten) Im Gegensatz dazu zeigt ein rezeptorpositives Brustkrebs-Xenotransplantat eine hohe Aufnahme von 18 F-Glutamin zu Studienbeginn ohne Anstieg nach Glutaminase-Hemmung, was eine inhärent niedrige Glutaminase-Aktivität widerspiegelt. (Angepasst und nachgedruckt mit Genehmigung von (81).)

        Als minimal metabolisiertes Glutamin-Analogon, das die gleichen Transporter wie natives Glutamin aufweist, wurde die 18 F-Gln-Aufnahme als Maß für die Größe des zellulären Glutaminpools vorgeschlagen. In dreifach-negativen Brustkrebstumorextrakten mit inhärent hohem Glutaminverbrauch zeigte 1 H MRS eine relativ kleine zelluläre Glutaminpoolgröße. Nach der Hemmung von Glutaminase, dem ersten Enzym im glutaminolytischen Stoffwechselweg, nahm die Größe des Glutaminpools zu. Umgekehrt wurde in Östrogenrezeptor-positiven Tumorextrakten mit geringem Glutaminkonsum eine große Glutaminpoolgröße beobachtet, ohne dass sich die Poolgröße nach Glutaminasehemmung änderte. 18 F-Gln-PET-Bildgebung von Tumor-Xenotransplantaten untermauerte diese Ergebnisse mit Tumor-Blut-Verhältnissen, einer Annäherung an das 18 F-Gln-Verteilungsvolumen, was übereinstimmende Ergebnisse demonstriert (Abb. 3B und 3C (81)). Die kinetische Analyse dynamischer Bilder in denselben Tumormodellen zeigte eine weitgehend reversible Aufnahme von 18 F-Gln und bestätigte das 18 F-Gln-Verteilungsvolumen als Marker für die Größe des Glutaminpools (82). Diese Arbeit liefert einen theoretischen Rahmen für die Bildinterpretation von 18 F-Gln, der sich stark von der Analyse des gefangenen 18 F-FDG unterscheidet. Weitere Studien sind erforderlich, um eine angemessene Bildanalyse unter Berücksichtigung der Tracer-Pharmakokinetik zu gewährleisten. Die Schätzung von Veränderungen der Poolgröße mit 18 F-Gln bietet die Möglichkeit, eine Tumorglutaminolyse in vivo abzuleiten, was ihre Verwendung als Biomarker zur Auswahl von Patienten für eine Glutaminasetherapie nahelegt. Veränderungen der Poolgröße nach einer Glutaminasetherapie können ein Maß für die pharmakodynamische Reaktion auf eine gezielte Glutaminasetherapie sein. Angesichts der Prävalenz von Glutamin-Fehlregulation bei bestimmten Krebsarten kann die PET-Bildgebung mit 18 F-Gln über eine gezielte Paarung mit Glutaminase-Inhibitoren hinaus eine breite Anwendung finden.

        Während die Bildgebung mit 18 F-Gln in frühen klinischen Studien gerade menschliche Patienten erreicht hat, genehmigte die Food and Drug Administration die Verwendung der synthetischen Aminosäure Anti-1-Amino-3- 18 F-Fluorcyclobutan-1-Carbonsäure (FACBC) für die Erkennung von rezidivierendem Prostatakrebs im Jahr 2016 (83). Diese synthetische Aminosäure mit einem 4-Kohlenstoff-Ring (84) teilt Transporter mit natürlichen Aminosäuren, insbesondere dem Alanin-Serin-Cystein-Transporter 2 (ASCT2) (85). Anti-1-Amino-3- 18 F-Fluorcyclobutan-1-Carbonsäure ermöglicht den Nachweis einer persistierenden Erkrankung bei Männern mit biochemisch rezidivierendem Prostatakrebs und nutzt die etablierte Fehlregulation des Aminosäurekonsums bei diesen Tumoren (86).

        Ähnlich wie bei 18 F-markiertem Glutamin ist die Bildgebung mit 18 F-markierten Glutamatanaloga in frühe klinische Studien vorgedrungen. (4S)-4-(3- 18 F-Fluorpropyl)- l -glutamat zeigte Transport durch das Cystin/Glutamat-Austauschersystem xC − . Dieser Transporter, der an der Glutathion-Biosynthese und der Regulation reaktiver Sauerstoffspezies beteiligt ist, wird in mehreren Tumoren stark exprimiert. Als solcher ist dieser Transporter ein attraktives Ziel für die Tumorbildgebung (87). Beim Menschen ist die Aufnahme von (4S)-4-(3- 18 F-Fluorpropyl)-l-glutamat bei Brustkrebs und nicht-kleinem Lungenkrebs korreliert mit der Expression des xC − Transporter durch Immunhistochemie (88). Angesichts der subzellulären Lokalisation von Glutamat im Zytosol für die Glutathion-Biosynthese und Glutamat in den Mitochondrien nach Bildung aus Glutamin über Glutaminase (89), (4S)-4-(3- 18 F-Fluorpropyl)-l-glutamat scheint in seiner Fähigkeit, den Glutamin- oder Glutamatmetabolismus bei Malignomen vollständig zu charakterisieren, eingeschränkt zu sein und könnte als Biomarker für die Regulierung freier Radikale wirksamer sein.

        Hyperpolarisierte MRT

        Es wurde eine Hyperpolarisation von 5- 13 C-Glutamin durchgeführt, wobei die klinische Translation durch ein kurzes T . behindert wurde1 und eine begrenzte Polarisationseffizienz. Frühe Arbeiten zeigten die Fähigkeit, die Umwandlung von hyperpolarisiertem Glutamin zu Glutamat in humanen hepatozellulären Karzinomzellen (90) und humanen Gliomzellen abzubilden. Im letzteren Experiment wurde ein deuteriertes Glutamin hyperpolarisiert, was die T . mehr als verdoppelte1 (33 s vs. 15 s in der undeuterierten Verbindung) (91). In jüngerer Zeit wurde die dynamische Kernpolarisation von 5-13 C-Glutamin für die in-vivo-MRS-Bildgebung bei Ratten translatiert. Der Metabolismus des Ausgangssubstrats zu seinem Metaboliten Glutamat wurde im Lebertumor der Ratte, jedoch nicht in der normalen Leber nachgewiesen (92). Darüber hinaus wurde 1-13 C-Glutamat erfolgreich hyperpolarisiert, was das einzigartige Potenzial zur Messung des Flusses von Glutamat zu α-Ketoglutarat im TCA-Zyklus ermöglicht (93). Bei anhaltender technischer Innovation könnte die Hyperpolarisation von Glutamin oder Glutamat sowie anderen Metaboliten das Potenzial für eine humane Translation bergen (71).

        Die CEST-Bildgebung von Glutamat wurde erfolgreich auf den Menschen übertragen und demonstriert die Fähigkeit, Temporallappenepilepsie bei Patienten ohne nachweisbare Läsion im konventionellen MRT zu erkennen. Glutamat CEST identifizierte bei 4 von 4 Patienten mit Epilepsie die Lateralität eines Anfallsherdes (94). Erhöhtes Glutamat in Anfallsherden markiert mitochondriale und metabolische Schäden, die das Ergebnis und die Ursache eines Anfalls in einem sich selbst fortpflanzenden Prozess darstellen können (95). Ähnlich wie PET kann Glutamin CEST in der onkologischen Bildgebung als Maß für die tumorale Glutaminolyse basierend auf der Glutamatpoolgröße Anwendung finden.

        Bildgebung des Acetatmetabolismus

        Bildgebungsmöglichkeiten mit Acetat gehen mit seinem metabolischen Schicksal einher und haben das Potenzial, Messungen des TCA-Stoffwechsels zu liefern. Tatsächlich zeigten Studien aus den 1980er Jahren, dass der Stoffwechsel von radioaktiv markiertem Acetat den TCA-Zyklusfluss im Myokard als Maß für den myokardialen Energiestoffwechsel, der proportional zum Sauerstoffverbrauch ist, abschätzen kann (96). Der Acetatmetabolismus wird als Clearance-Rate aus dem Myokard gemessen, was auf den Metabolismus von markiertem Acetat hinweist, wenn die radioaktive Markierung an nachgeschaltete TCA-Moleküle und schließlich an radioaktiv markiertes CO . weitergegeben wird2, das schnell aus Geweben entfernt wird (38). Im Gegensatz zum Herzstoffwechsel, der Acetat fast vollständig zur Energiegewinnung nutzt, verstoffwechseln Krebszellen Acetat auch für die Lipidsynthese (97), als eine Schlüsselkomponente der Membransynthese, die für den proliferativen Phänotyp erforderlich ist (98). Im Gegensatz zum Energiestoffwechsel von Acetat führt der Einbau von Acetat in Lipide und andere Moleküle, die für die Biogenese verwendet werden, zum Einfangen der 11 C-Markierung, die als Einfangflusskonstante gemessen werden kann (Kich) oder durch statische Aufnahmemaßnahmen spät nach der Injektion (99). 11 C-Acetat wurde bei Prostatakrebs im Hinblick auf das primäre Staging, die Beurteilung der regionalen Lymphknotenbeteiligung und der Fernmetastasierung sowie bei biochemischen Rezidiven umfassend untersucht (98). Eine Pilotstudie mit 11 C-Acetat bei Prostatakrebs mit Knochenmetastasen zeigte eine Korrelation zwischen der Bewertung des Tumoransprechens mit 11 C-Acetat und dem klinischen Ansprechen, was die Nützlichkeit dieses Radiotracers für das Behandlungsansprechen nahelegt (Fig. 4 (100)). 11 C-Acetat wurde bei anderen malignen Erkrankungen untersucht, insbesondere bei Blasen- und Nierenzellkarzinomen aufgrund fehlender Urinausscheidung sowie beim hepatozellulären Karzinom (101). Diese Daten unterstreichen die potenzielle Rolle von Acetat als Marker des Krebsstoffwechsels, da 11 C-Acetat als Radiotracer vielversprechend ist, der das Gleichgewicht von Energiestoffwechsel und Biogenese im TCA-Zyklus anzeigt. Die Fähigkeit, sowohl den Energiestoffwechsel als auch den biosynthetischen Fluss bei Krebs unter Verwendung von 11 C-Acetat zu messen, war eine Herausforderung, könnte aber mit alternativen Ansätzen (102) oder möglicherweise mit der Kombination von PET und dynamischen nuklearen Polarisations-MRSI-Methoden möglich sein, die den biochemisches Schicksal eines markierten Substrats durch den Nachweis seiner Metaboliten (103).

        Vergleich von Knochenscan, 18 F-FDG PET und 11 C-Acetat PET vor (A) und nach (B) Androgenentzugstherapie bei Patienten mit knöchernen Metastasen von Prostatakrebs. 11 C-Acetat zeigt ein Ansprechen auf die Behandlung. Der Knochenscan zeigt keine signifikanten Veränderungen, und die 18 F-FDG-PET erkennt zu keinem Zeitpunkt knöcherne Metastasen. PSA = Prostata-spezifischer Antigenspiegel. (Nachdruck mit Genehmigung von (100).)


        Thema 2: Molekularbiologie

        Dieses Thema kommt in den Beiträgen 1 und 2 zu 14 % vor.
        Nachfolgend finden Sie die Unterthemen von Thema 2 und wie oft sie in den Prüfungen der letzten Jahre in Prozent vorkommen.

        Jedes Unterthema ist für die Prüfung wichtig, aber einige werden bekanntlich häufiger gesehen als andere.
        Hier finden Sie einige Hinweise zu den Inhalten, auf die Sie sich mehr konzentrieren sollten.


        2.1 Moleküle zum Stoffwechsel: Am wenigsten häufiges Unterthema
        Konzentrieren Sie sich mehr auf diese Erkenntnisse, Anwendungen und Fähigkeiten:

        • Harnstoff als Beispiel für eine Verbindung, die von lebenden Organismen produziert wird, aber auch künstlich synthetisiert werden kann
        • Zeichnen von Moleküldiagrammen von Glucose, Ribose, einer gesättigten Fettsäure und einer verallgemeinerten Aminosäure
        • Identifizierung von Biochemikalien wie Zucker, Lipide oder Aminosäuren aus Molekulardiagrammen

        Fragen dazu sind:

        • Üblicherweise erfolgt eine Identifizierung oder Zeichnung der Strukturen wie Fettsäure, Aminosäure, Stärke
        • Erklären Sie den Prozess der Harnstoffproduktion.


        2.2 Wasser: Am wenigsten verbreitetes Unterthema
        Konzentrieren Sie sich mehr auf diese Erkenntnisse, Anwendungen und Fähigkeiten:

        • Wasserstoffbrückenbindungen und Bipolarität erklären die kohäsiven, adhäsiven, thermischen und Lösungsmitteleigenschaften von Wasser
        • Substanzen können hydrophil oder hydrophob sein
        • Vergleich der thermischen Eigenschaften von Wasser mit denen von Methan
        • Verwendung von Wasser als Kühlmittel bei Schweiß
        • Transportwege von Glukose, Aminosäuren, Cholesterin, Fetten, Sauerstoff und Natriumchlorid im Blut in Abhängigkeit von ihrer Wasserlöslichkeit

        Fragen dazu sind:

        • Wassereigenschaften und wie es sich auf die Umwelt auswirkt, normalerweise kommt es als Multiple-Choice-Frage oder als Frage mit langer Antwort.

        2.3 Kohlenhydrate und Lipide: häufiges Thema
        Konzentrieren Sie sich mehr auf diese Erkenntnisse, Anwendungen und Fähigkeiten:

        • Fettsäuren können gesättigt, einfach ungesättigt oder mehrfach ungesättigt sein
        • Triglyceride werden durch Kondensation aus drei Fettsäuren und einem Glycerin gebildet
        • Struktur und Funktion von Cellulose und Stärke bei Pflanzen und Glykogen beim Menschen
        • Lipide eignen sich besser zur langfristigen Energiespeicherung beim Menschen als Kohlenhydrate
        • Bestimmung des Body-Mass-Index durch Berechnung oder Verwendung eines Nomogramms

        Fragen dazu sind:

        • Nomogramm analysieren
        • Vergleichen Sie die Energie von Lipiden mit Kohlenhydraten
        • Identifizieren Sie den Unterschied zwischen gesättigt und ungesättigt


        2.4 Proteine ​​Am wenigsten, häufiges Unterthema
        Konzentrieren Sie sich mehr auf diese Erkenntnisse, Anwendungen und Fähigkeiten:

        • Die Aminosäuresequenz von Polypeptiden wird durch Gene kodiert
        • Ein Protein kann aus einem einzelnen Polypeptid oder mehr als einem miteinander verknüpften Polypeptid bestehen
        • Die Aminosäuresequenz bestimmt die dreidimensionale Konformation eines Proteins
        • Denaturierung von Proteinen durch Hitze oder pH-Abweichung vom Optimum

        Fragen dazu sind:

        • Beschreiben Sie Primär- und Tertiärstrukturen für Proteine
        • Identifizieren Sie, wenn Proteine ​​durch Hitze oder pH-Wert denaturiert werden

        2.5 Enzyme, am wenigsten verbreitetes Unterthema
        Konzentrieren Sie sich mehr auf diese Erkenntnisse, Anwendungen und Fähigkeiten:

        • Temperatur, pH-Wert und Substratkonzentration beeinflussen die Aktivitätsrate von Enzymen
        • Enzyme können denaturiert werden
        • Versuchsplanung zur Prüfung des Einflusses von Temperatur, pH-Wert und Substratkonzentration auf die Aktivität von Enzymen
        • Experimentelle Untersuchung eines die Enzymaktivität beeinflussenden Faktors

        Fragen dazu sind:

        • Enzyme spielen in verschiedenen Prozessen eine Rolle
        • Wie Enzyme denaturiert werden, hängt von der Umgebung ab.
        • Erklären Sie die Faktoren, die die Enzymaktivität, die Temperatur, den pH-Wert und die Substratkonzentration beeinflussen


        2.6 Struktur von DNA und RNA, am wenigsten verbreitetes Unterthema
        Konzentrieren Sie sich mehr auf diese Erkenntnisse, Anwendungen und Fähigkeiten:

        • DNA unterscheidet sich von RNA in der Anzahl der vorhandenen Stränge, der Basenzusammensetzung und der Art der Pentose
        • DNA ist ein Doppelhelix-Molekül, das aus zwei antiparallelen Nukleotidsträngen besteht, die durch Wasserstoffbrücken zwischen komplementären Basenpaaren verbunden sind
        • Zeichnen einfacher Diagramme der Struktur einzelner Nukleotide von DNA und RNA unter Verwendung von Kreisen, Fünfecken und Rechtecken, um Phosphate, Pentosen und Basen darzustellen

        Fragen dazu sind:

        • Unterschied zwischen DNA- und RNA-Struktur
        • In der Lage sein, Nukleotide und DNA-Strukturen zu zeichnen


        2.7 DNA-Replikation, Transkription und Translation: Sehr häufiges Unterthema
        Konzentrieren Sie sich mehr auf diese Erkenntnisse, Anwendungen und Fähigkeiten:

        • Die Replikation der DNA ist semikonservativ und hängt von der komplementären Basenpaarung ab
        • Helicase wickelt die Doppelhelix ab und trennt die beiden Stränge durch Aufbrechen von Wasserstoffbrücken
        • DNA-Polymerase verknüpft Nukleotide zu einem neuen Strang, wobei der bereits vorhandene Strang als Matrize verwendet wird
        • Transkription ist die Synthese von mRNA, die von den DNA-Basensequenzen durch RNA-Polymerase kopiert wird
        • Translation ist die Synthese von Polypeptiden an Ribosomen
        • Die Aminosäuresequenz von Polypeptiden wird durch mRNA gemäß dem genetischen Code bestimmt
        • Codons von drei Basen auf mRNA entsprechen einer Aminosäure in einem Polypeptid
        • Die Translation hängt von der komplementären Basenpaarung zwischen Codons auf mRNA und Anticodons auf tRNA ab
        • Verwenden Sie eine Tabelle des genetischen Codes, um abzuleiten, welches/welche Codon(s) welcher Aminosäure entspricht
        • Analyse der Ergebnisse von Meselson und Stahl zur Unterstützung der Theorie der semikonservativen DNA-Replikation
        • Verwenden Sie eine Tabelle der mRNA-Codons und ihrer entsprechenden Aminosäuren, um die Sequenz der Aminosäuren abzuleiten, die von einem kurzen mRNA-Strang mit bekannter Basensequenz kodiert wird
        • Ableitung der DNA-Basensequenz für den mRNA-Strang

        Fragen dazu sind:

        • Transkription von mRNA und Lesen von Codons zu Aminosäuren
        • Erklären Sie die DNA-Replikation und -Translation, wie wichtig Ribosomen dafür sind.
        • mRNA-Codes werden angegeben und die Schüler müssen die DNA-Basensequenz ableiten
        • Erklären Sie die Ergebnisse von Meselson und Stahl und wie sie die halbkonservative Replikation unterstützen.


        2.8 Zellatmung, sehr häufiges Unterthema
        Konzentrieren Sie sich mehr auf diese Erkenntnisse, Anwendungen und Fähigkeiten:

        • Zellatmung ist die kontrollierte Freisetzung von Energie aus organischen Verbindungen, um ATP . zu produzieren
        • ATP aus der Zellatmung steht der Zelle sofort als Energiequelle zur Verfügung
        • Anaerobe Zellatmung liefert eine geringe Ausbeute an ATP aus Glukose
        • Die aerobe Zellatmung benötigt Sauerstoff und liefert eine große Ausbeute an ATP aus Glukose
        • Laktatproduktion beim Menschen, wenn anaerobe Atmung verwendet wird, um die Kraft der Muskelkontraktionen zu maximieren

        Fragen dazu sind:

        • Identifizieren Sie die Reaktanten und Produkte der Zellatmung
        • Erklären Sie verschiedene Stadien der Zellatmung
        • Verstehen Sie den Unterschied zwischen aeroben und anaeroben Prozessen


        Konzentrieren Sie sich mehr auf diese Erkenntnisse, Anwendungen und Fähigkeiten:

        • Photosynthese ist die Produktion von Kohlenstoffverbindungen in Zellen unter Verwendung von Lichtenergie
        • Sichtbares Licht hat eine Reihe von Wellenlängen, wobei Violett die kürzeste und Rot die längste Wellenlänge ist
        • Chlorophyll absorbiert rotes und blaues Licht am effektivsten und reflektiert grünes Licht stärker als andere Farben
        • Sauerstoff entsteht bei der Photosynthese aus der Photolyse von Wasser
        • Temperatur, Lichtintensität und Kohlendioxidkonzentration sind mögliche limitierende Faktoren für die Photosyntheserate
        • Zeichnen eines Absorptionsspektrums für Chlorophyll und eines Aktionsspektrums für die Photosynthese
        • Trennung photosynthetischer Pigmente durch Chromatographie

        Fragen dazu sind:

        • In der Lage sein, die Aktions- und Absorptionsspektren zu zeichnen oder zu identifizieren
        • Erklären Sie den Prozess von Licht abhängig und abhängig.
        • Identifizieren und erklären Sie die Faktoren, die die Photosynthese beeinflussen.

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        Biologie - Pilze

        Pilze sind die Mitglieder eukaryotischer Organismen, zu denen Mikroorganismen wie Schimmelpilze, Hefen und Pilze gehören.

        Pilze betreiben keine Photosynthese, sondern nehmen ihre Nahrung auf, indem sie die gelösten Moleküle aufnehmen, normalerweise indem sie Verdauungsenzyme in ihre Umgebung absondern.

        Pilze kommen in fast jedem Teil der Welt vor und können in einer Vielzahl von Lebensräumen wachsen, von extremen Umgebungen (wie Wüsten) bis hin zu milden (wie gemäßigten Regionen).

        Pilze sind die Hauptzersetzer in den meisten Ökosystemen.

        Die Erforschung von Pilzen ist bekannt als Pilzkunde.

        Pilze besitzen membrangebundene zytoplasmatische Organellen, beispielsweise Mitochondrien, sterolhaltige Membranen und Ribosomen.

        Pilze haben auch eine Zellwand und Vakuolen (Eigenschaft von Pflanzen).

        Pilze haben keine Chloroplasten und sind heterotrophe Organismen (Eigentum von Tieren). Pilze haben sowohl die Eigenschaften von Pflanzen als auch von Tieren.


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        Schlüsselwörter: Infektionskrankheiten, metabolische Netzwerke auf Genomskala, Pathogen-Wirt-Interaktionen, Transkriptom, Metabolom, Darmmikrobiota, duale Omics

        Zitat: ౺kır T, Panagiotou G, Uddin R und Durmuş S (2020) Novel Approaches for Systems Biology of Metabolism-Oriented Pathogen-Human Interactions: A Mini-Review. Vorderseite. Zelle. Infizieren. Mikrobiol. 10:52. doi: 10.3389/fcimb.2020.00052

        Eingegangen: 22. Oktober 2019 Angenommen: 27. Januar 2020
        Veröffentlicht: 13. Februar 2020.

        Philip R. Hardwidge, Kansas State University, USA

        Marat R. Sadykov, University of Nebraska Medical Center, USA
        Vໜtor Antonio Garc໚-Angulo, Universität von Chile, Chile

        Copyright © 2020 ౺kır, Panagiotou, Uddin und Durmuş. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY) verbreitet wird. Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist unter Nennung der Urheber und Urheber sowie unter Angabe der Originalpublikation in dieser Zeitschrift im Einklang mit der anerkannten wissenschaftlichen Praxis gestattet. Es ist keine Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung gestattet, die nicht diesen Bedingungen entspricht.


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