Information

Was sind die Unterschiede zwischen weißem und braunem Fettgewebe?

Was sind die Unterschiede zwischen weißem und braunem Fettgewebe?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Was sind die Unterschiede zwischen weißem und braunem Fettgewebe? Hier sind einige, die mir begegnet sind:

Braunes Fettgewebe Weißes Fettgewebe Thermogen Nicht-thermogen Multilokulär Unilokular Relativ viele Mitochondrien Relativ wenige Mitochondrien Vaskularisiert Relativ wenige Kapillaren gekennzeichnet durch die Anwesenheit von Leptin gekennzeichnet durch die Anwesenheit von UCP-1

Nicht sicher, was Sie fragen, außer der Liste hinzuzufügen?

Erwähnenswert ist, dass das braune Fettgewebe das einzige Organ im menschlichen Körper ist, dessen Hauptzweck darin besteht, Wärme zu erzeugen. Wir sind warmblütig, aber die Körpertemperatur wird von anderen Organen reguliert, die während ihrer Arbeit Wärme erzeugen (wie Muskeln oder ich nehme an, der Magen, die Niere usw.).

Braunes Gewebe soll kein juveniles Attribut sein - tritt bei Erwachsenen nicht im gleichen Ausmaß auf (normalerweise auf Hals und obere Brust beschränkt).

Es wird angenommen, dass braunes Gewebe nur in kritischen Bereichen des Körpers vorhanden ist – sogar bei Säuglingen. Es befindet sich in der inneren Körperhöhle um lebenswichtige Organe.

Die Farbe kommt von der Vielzahl der Mitochondrien in den Zellen, wo die Wärme über das Entkopplungsprotein 1 (UCP1) erzeugt wird.

Weißes Fettgewebe ist das, was wir häufiger Fettgewebe nennen – seine Hauptfunktion besteht darin, Energie in der chemischen Form von langkettigen Fetten zu speichern. Fettgewebe kann beim Wachsen die Funktion von Insulin im Körper hemmen und die Insulinresistenz erhöhen.

Man könnte sie fast "gutes Fett" und "schlechtes Fett" nennen


Der Unterschied zwischen braunem und weißem Fett

Inzwischen wissen wir alle, dass es gesunde Nahrungsfette (Hallo, Omega-3-Fettsäuren!) Aber was wäre, wenn wir Ihnen sagen würden, dass das Gleiche für verschiedene Arten von Fettgewebe im Körper gilt? Das heißt, es kann eine bestimmte Art von Fett geben, die als braunes Fett bezeichnet wird und tatsächlich kämpft Fettleibigkeit, anstatt sie zu befeuern.

Fasziniert? Wir dachten, Sie wären es.

Hier ist eine Aufschlüsselung der Wissenschaft über braunes im Vergleich zu weißem Fett.


Was ist der Unterschied zwischen weißem Fett und braunem Fett?

Während meiner Forschungstätigkeit an den National Institutes of Health wurde ich als „fetter Arzt“ bekannt, ein Titel, den ich mit großem Stolz trug. Meine Arbeit umfasste Tag-Teaming mit Chirurgen im Operationssaal und die Gewinnung menschlicher Fettzellen während der Operation. Segne jedes der wunderbaren Forschungssubjekte, die zugestimmt haben&ndashraher glücklich, möchte ich hinzufügen!&mdashum mich eine kleine Fettprobe von verschiedenen Teilen ihres Körpers entfernen zu lassen, sowohl tief im Inneren (tief im Bauch) als auch direkt unter der Haut (subkutan). Als nächstes wurden diese glänzenden gallertartigen Fettklumpen vorsichtig in die tragbare Flüssigstickstoffflasche gegeben, die mich überallhin begleitete. Dann ging es in mein Labor, um die Proben für unsere Experimente vorzubereiten.

Über meinen Labortisch gebeugt, bestaunte ich die Schönheit, Kraft und das Geheimnis der Fettzellen oder Adipozyten (adip=Fett, cyte=Zelle), die ich unter meinen speziellen Mikroskopen betrachtete. Mir ist auch aufgefallen, dass die meisten Leute wahrscheinlich keine Ahnung haben, was Fettzellen anders machen, als Qualen und Angst zu erzeugen, wenn sie versuchen, sich in eine Jeans zu quetschen.
Wie wäre es also mit einer kurzen Einführung in alles, was mit Fett zu tun hat, damit Sie, wie ich, diese unglaublichen und integralen Teile unserer Anatomie schätzen und nicht herabsetzen können? Ich spreche nur über Fett als eine physische Einheit und spreche über alle Fragen im Zusammenhang mit der Frage, warum Menschen unter- oder übergewichtig sind. Dies ist nur eine Anatomiestunde!

Hier also eine kurze Zusammenfassung der fetten Fakten, beginnend mit den beiden Arten, die wir haben.

1. Braunes Fett
Dieses Fett besteht aus mehreren kleinen Lipid-(Fett-)Tröpfchen und einer großen Anzahl eisenhaltiger Mitochondrien (der Wärmeverbrennungsmaschine der Zelle). Das Eisen, zusammen mit vielen kleinen Blutgefäßen, verleiht diesem Fett sein bräunliches Aussehen. Braunes Fett befindet sich normalerweise im vorderen und hinteren Nackenbereich und im oberen Rückenbereich.

Der Zweck von braunem Fett besteht darin, Kalorien zu verbrennen, um Wärme zu erzeugen. Deshalb wird braunes Fett oft als das &ldquogute&rdquo Fett bezeichnet, da es uns hilft, Kalorien zu verbrennen, nicht zu speichern. Braunes Fett wird aus Muskelgewebe gewonnen und kommt hauptsächlich bei überwinternden Tieren und Neugeborenen vor. Nach dem Leben als Säugling nimmt die Menge an braunem Fett deutlich ab. Erwachsene mit vergleichsweise mehr braunem Fett sind tendenziell jünger und schlank und haben einen normalen Blutzuckerspiegel.

Sie erzeugen braunes Fett durch: Sport treiben, der weiß-gelbes Fett in stoffwechselaktiveres braunes Fett umwandeln kann, ausreichend guten Schlaf bekommen, da die richtige Melatoninproduktion die Produktion von braunem Fett beeinflusst und sich regelmäßig der Kälte aussetzt, wie z ein kalter Raum. Die Temperatur in Ihren Wohn- und Arbeitsräumen zu senken ist ein weiterer Tipp.

Endeffekt: Sie möchten so viel wie möglich von dieser Art von Fett. Bring das Braun an!

2. Weißes Fett.
Diese Art von Fett besteht aus einem einzigen Lipidtröpfchen und hat weit weniger Mitochondrien und Blutgefäße, was zu einem helleren weißen oder gelben Aussehen führt. Weißes Fett ist die vorherrschende Fettform im Körper und stammt aus dem Bindegewebe.

Weißes Fett hat viele Zwecke. Es bietet die größte Energiereserve im Körper. Es ist ein Wärmeisolator und Polster für unsere inneren Organe und polstert bei externen Interaktionen mit unserer Umgebung (dieser Code für eine weiche Landung, wenn wir auf unseren Hintern fallen!). Es ist ein wichtiges endokrines Organ, das eine Form von Östrogen sowie Leptin produziert, ein Hormon, das hilft, Appetit und Hunger zu regulieren. Es hat auch Rezeptoren für Insulin, Wachstumshormon, Adrenalin und Cortisol (Stresshormon). Es ist also ein Mythos, dass Fettzellen einfach nur da sitzen und den ganzen Tag nichts tun!

Weißes Fett wird gefunden, oh verdammt, Sie wissen, wo es gefunden wurde. Schau einfach in den Spiegel! Bei Frauen sammelt sich überschüssiges Fett um die Hüften, Oberschenkel, Gesäß und Brüste bis zur Perimenopause (in den 40er Jahren) an, wenn Fett auch auf den Bauch verteilt wird. Männer neigen dazu, die meiste Zeit ihres Lebens hauptsächlich in der Bauchregion überschüssiges Fett anzusammeln.

Ein Überschuss an weißem Fett im Bauch (viszerales Fett) wird mit dem metabolischen Syndrom und einer Gruppe von Symptomen in Verbindung gebracht, die ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen, Diabetes und Krebs signalisieren. Die Position des Körperfetts zählt wirklich! Überschüssiges weißes Fett im ganzen Körper ist mit einem erhöhten Risiko für Brust-, Dickdarm-, Speiseröhren-, Gallenblasen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs verbunden. Es wird auch mit Schlafapnoe und körperlichen Behinderungen wie Kniearthrose in Verbindung gebracht.

Hier ist, wie viel weißes Fett ein normalgewichtiger Mensch im Laufe seines Lebens tragen würde: Der Körperfettanteil von Männern beträgt 15 bis 25 Prozent, der von Frauen 15 bis 30 Prozent. Ihre generische 154-Pfund-Person würde ungefähr 20 Pfund Fett tragen. Ein Pfund gespeichertes Fett enthält ungefähr 4.000 Kalorien, also haben 20 Pfund 80.000 Kalorien an Energiespeicherung. Wenn Sie 2.000 Kalorien pro Tag zum Leben benötigen, halten Sie auf einer einsamen Insel etwa 40 Tage aus. Diese Zahlen sollen perfekt oder genau sein, sondern geben Ihnen eine allgemeine, allgemeine Vorstellung.

Sie erzeugen weißes Fett durch: zu viele Kalorien verbrauchen und zu wenig Kalorien verbrauchen.

Endeffekt: Als Spezies ist weißes Fett sehr wichtig für unser Überleben. Es kommt darauf an, wie viel und wo es sich befindet. Sie möchten Ihren viszeralen Fettgehalt kontrollieren (bei einer Frau Ihren Taillenumfang auf weniger als 35 Zoll und bei einem Mann auf weniger als 40 Zoll halten) und Ihr gesamtes Körperfett innerhalb der normalen Bereiche für jedes Geschlecht halten.

Interagiert weißes Fett mit braunem Fett? Du glaubst es besser. Neue Forschungen zeigen, dass Menschen, die zu viel essen, nicht nur ihre Gesamtmenge an weißem Fett erhöhen, sondern der Überkonsum auch dazu führt, dass ihr braunes Fett dysfunktional wird und somit keine Kalorien verbrennen kann.

Alles klar, die Lektion ist vorbei, und jetzt sind Sie eingesperrt und mit neuem Wissen rund um Fettgewebe beladen.

Beginnen Sie heute mit zwei großen Zielen: Optimieren Sie Ihre braune Fettfunktion und verwalten Sie Ihre weiße Fettmenge, indem Sie genau dasselbe tun. Das heißt, essen Sie Vollwertkost in Maßen, bleiben Sie aktiv, üben Sie Stressresistenz und führen Sie einen achtsamen Lebensstil. Sie werden diese Mitochondrien in Schwung halten, während Ihre Gesundheit und Ihr Wohlbefinden in die Höhe schnellen!

--
Über die Autorin: Pamela Peeke, MD, MPH, FACP, ist Pew-Stipendiatin für Ernährung und Stoffwechsel, Assistenzprofessorin für Medizin an der University of Maryland und Fellow des American College of Physicians. Als Triathletin und Bergsteigerin ist sie bekannt als „der Doc, der die Reden geht&rdquo lebt, was sie als Expertin für Gesundheit, Fitness und Ernährung gelernt hat. Dr. Peeke wird als eine der führenden Ärztinnen Amerikas in der Ausstellung der National Institutes of Health Changing Face of Medicine in der National Library of Medicine vorgestellt. Ihre aktuelle Forschung an der University of Maryland konzentriert sich auf den Zusammenhang zwischen Meditation und übermäßigem Essen. Sie ist Autorin vieler Bestseller, darunter Bekämpfe Fett nach vierzig. Ihr neues Buch ist der Bestseller der New York Times Der Hungerfix.


Eigenschaften und Funktion des Fettgewebes

Plastizität des Fettgewebes

Wie oben erwähnt, wird Fettgewebe prinzipiell in WAT und BAT eingeteilt. Studien haben die hohe Kapazität der zellulären Plastizität im Fettgewebe gezeigt. WAT kann beispielsweise durch längere adrenerge Stimulation und akute oder anhaltende Exposition gegenüber Niedrigtemperaturbedingungen in braunes Gewebe transdifferenzieren, was alles Faktoren sind, die auch die BAT-Thermogenese durch stimulierte Lipidoxidation aktivieren (44, 45). Dieser Aktivierungsprozess wird als 𠆋räunung’ bezeichnet und das resultierende Fettgewebe wird als Brite (braun-in-weiß) oder beige Fettgewebe bezeichnet. Interessanterweise nimmt das Potenzial von Kälte, eine Bräunung von WAT zu induzieren, mit dem Alter bei Mäusen und Menschen ab (45). Im Gegensatz dazu kann BAT einem 𠆋leaching’ unterzogen werden, wie es beispielsweise bei β-adrenergen Signalstörungen, chronischer Entzündung, Hochtemperaturakklimatisierung und Alterung beobachtet wird (46).

WAT-Speicherfunktion und -verteilung

WAT ist kein statisches Gewebe: Weiße Adipozyten können sich durch Hypertrophie (Zunahme der Zellgröße bestehender Adipozyten) und/oder Hyperplasie (Anzahlzunahme durch Bildung neuer Adipozyten aus Präadipozyten oder Vorläuferzellen) ausdehnen, um überschüssige Energie zu speichern. Hypertrophe Expansion ist mit nachteiligen metabolischen Folgen verbunden, da die vergrößerten Zellen eine maximale Sauerstoffdiffusionsgrenze überschreiten, was zu Hypoxie und sogar zu Fibrose und Entzündungen und damit zu Insulinresistenz führen kann (47�). Im Gegensatz dazu ist die hyperplastische Expansion mit günstigen metabolischen Ergebnissen verbunden und erfolgt gleichzeitig mit der Angiogenese, wodurch die Versorgung der wachsenden Adipozyten mit Nährstoffen und Sauerstoff durch die neu gebildeten Blutgefäße ermöglicht wird (51, 52). Von Interesse sind Angiogenese und Adipogenese wechselseitig durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-γ (PPARγ) reguliert, da die VEGF-Hemmung und der Verlust der PPARγ-Aktivität die Gefäßbildung und die Präadipozytendifferenzierung reduzieren ( 53).

Hinsichtlich der Fettverteilung im Körper kann WAT nach anatomischer Deposition grundsätzlich in zwei Gruppen eingeteilt werden: subkutane Depots, wie anteriore (axillare) und posteriore (inguinale) subkutane Depots für Nagetiere oder abdominale subkutane und gluteofemorale Depots für den Menschen und viszerale Depots, z. mesenteriale, gonadale, omentale und retroperitoneale Depots (54, 55). Unterschiede in der WAT-Expansion zwischen anatomischen Depots sind sowohl in Nagetier- als auch in Humanstudien offensichtlich. Im Allgemeinen ist viszerale Adipositas mit einem erhöhten Risiko für metabolische Komplikationen verbunden, und daher wurde die Messung des Taillenumfangs als angemessener Proxy und Indikator für das Risiko, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Stoffwechselerkrankungen zu entwickeln, vorgeschlagen (56�).

Interessant ist, dass es bei der Fettansammlung einen Sexualdimorphismus gibt. Bei einem äquivalenten Body-Mass-Index (BMI) haben Frauen im Allgemeinen einen höheren Körperfettanteil als Männer (60�). Darüber hinaus sammeln Frauen typischerweise Körperfett um Hüften und Oberschenkel an, was einem birnenförmigen Körper ähnelt, während Männer Fett um den Bauch herum ansammeln, der einem apfelförmigen Körper ähnelt (62�). Mit anderen Worten, Frauen sowie weibliche Nagetiere haben relativ weniger viszerales Fett und mehr subkutanes Fett als gleichaltrige Männer (65�). Diese geschlechtsabhängige Fettverteilung wird nach der Pubertät deutlich, was die Rolle der Sexualhormone hierin impliziert (70). Entsprechend der vermuteten Rolle von Sexualhormonen ist dieser Geschlechtsunterschied bei postmenopausalen Frauen verringert, da sie viszerales Fett aufbauen und sich ihre Körperform in die männliche Fettverteilung umwandelt (71, 72). Eine Diskussion über die Auswirkungen von Sexualhormonen auf die WAT-Funktion und -Verteilung würde den Rahmen dieses Reviews sprengen und wurde an anderer Stelle umfassend behandelt (63, 73).

BAT Thermogenese und Stoffwechselfunktion

Unter physiologischen Umständen stimuliert eine niedrige Umgebungstemperatur Thermorezeptoren in der Haut und der Hautschicht, die sensorische Inputs an den präoptischen Bereich des Hypothalamus weiterleiten. Der neuronale Schaltkreis des Hypothalamus stimuliert dann die sympathischen Neuronen, die die Vasokonstriktion in der Haut und in der Hautschicht aktivieren, um den Wärmeverlust zu reduzieren. Wenn eine schnelle Wärmeerzeugung erforderlich ist, induzieren die sympathischen Neuronen auch das Zittern der Skelettmuskulatur und fördern die zitterfreie Thermogenese bei BAT (74). Unter Verwendung von Fluordesoxyglucose-PET/CT-Scans wurde gezeigt, dass die BAT-Aktivität negativ mit den Außentemperaturen korreliert und im Winter häufiger vorkommt als zu anderen Jahreszeiten (20). Beim Menschen chronische oder wiederholte Kälteexposition, z.B. 2 Stunden pro Tag für 4 Wochen erhöht das Volumen und die oxidative Stoffwechselrate von BAT (75).

Bei Kälteexposition sezernieren sympathische Nerven in BAT Noradrenalin, um die BAT-Thermogenese zu induzieren über β-adrenerge Rezeptoren (β-ADR). Bei Mäusen β3-ADR hat sich als die wichtigste β-ADR erwiesen, die die BAT-Thermogenese kontrolliert (76). Es wird jedoch noch diskutiert, ob der β-ADR-Subtyp, der an der BAT-Aktivierung beteiligt ist, bei Mäusen und Menschen gleich ist. Eine aktuelle Studie ergab, dass β2-UAW ist wahrscheinlich für die BAT-Aktivität beim Menschen verantwortlich (77), aber einige Studien haben auch gezeigt, dass ein β3-ADR-Agonisten können die BAT-Aktivität erhöhen (78, 79). Die aktuelle Hypothese, wie der Fettstoffwechsel mit der Thermogenese in braunen Adipozyten zusammenhängt, ist in . dargestellt Abbildung 1 . Die sympathische Aktivierung von BAT führt zur intrazellulären Lipolyse von TGs, die in Lipidtröpfchen gespeichert sind, katalysiert durch Fetttriglyceridlipase (ATGL), hormonsensitive Lipase (HSL) und Monoacylglycerollipase (MGL), was zur Freisetzung von Fettsäuren führt, die das Hauptsubstrat sind zur mitochondrialen Atmung (80). Bei braunen Adipozyten erzeugt diese Atmung keine ATP-Moleküle, sondern erzeugt stattdessen Wärme über die Aktionen von UCP1 (80). Darüber hinaus stimuliert Kälteexposition auch die Aufnahme von Fettsäuren und Glukose aus dem Kreislauf in BAT, was zu einem Rückgang der Plasmaspiegel von freien Fettsäuren, TG und Glukose führt (81). Sobald die Fettsäuren in braune Adipozyten eintreten, werden sie zu TG verestert und in Lipidtröpfchen integriert, bevor sie hydrolysiert werden, um die Substrate für die Entkopplungsthermogenese zu ergeben (81). Die Bedeutung der intrazellulären TG wurde durch die gestörte BAT-Thermogenese bei männlichen und weiblichen ATGL-defizienten Mäusen während akuter Kälteexposition bestätigt (82). Darüber hinaus induziert Kälteexposition UCP1 mRNA-Transkription und UCP1-Proteinhäufigkeit zusammen mit höherer Transkription und Aktivität wichtiger Proteine ​​beim Substratumsatz (81, 83�). Chronische Kälteexposition induziert auch eine Bräunung von WAT sowie eine mRNA- und Proteinexpression von UCP1 in WAT von Nagetieren (83, 86, 87) und Menschen (88). Bemerkenswert ist, dass diese Bräunung bei der subkutanen WAT ausgeprägter ist als bei der viszeralen WAT (89).

Nicht zitternde Thermogenese und Lipidstoffwechsel in braunen Adipozyten. Akute thermogene Reaktionen durch Aktivierung von β-adrenergen Rezeptoren (β-ADR), die somit (1) die intrazelluläre Lipolyse, (2) die Fettsäureaufnahme und (3) die Glukoseaufnahme stimulieren. Insgesamt erhöhen diese Prozesse die Verfügbarkeit intrazellulärer freier Fettsäuren für die Thermogenese durch das mitochondriale Entkopplungsprotein 1 (UCP1). Längere Kälteexposition induziert auch eine adaptive Thermogenese durch (4) Hochregulierung UCP1 mRNA-Expression.

Die Forschung hat die Bedeutung von BAT bei der Regulierung der Körperhomöostase durch verschiedene Mechanismen gezeigt, die das Übersprechen mit mehreren Organen umfassen [siehe für eine umfassende Übersicht (90)]. BAT trägt beispielsweise zur Kontrolle der Glukosehomöostase und des Energiehaushalts bei, da die BAT-Transplantation die Insulinsensitivität verbessert, das Körpergewicht und die WAT-Masse reduziert und die HFD-induzierte Glukoseintoleranz abschwächt (91, 92). Die metabolische Funktion der BAT-Thermogenese wird auch durch Studien an männlichen UCP1-defizienten Mäusen unterstützt, die eine beeinträchtigte Glukosetoleranz bei HFD-Fütterung zeigen (93). Darüber hinaus ist BAT auch ein endokrines Organ, da es verschiedene Adipokine sezerniert, wie das bekannte Adipokin Adiponektin, das für seine antidiabetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften bekannt ist, und die wahrscheinlicheren BAT-spezifischen Adipokine, z. B. das knochenmorphogenetische Protein 8B (BMP8B) und Neuregulin-4 (NRG4) (94).


WEGE, UM BRAUNUNG ZU INDUZIEREN

Der am besten untersuchte Weg, von dem bekannt ist, dass er die Bräunung weißer Adipozyten induziert, funktioniert über die Wirkung von Noradrenalin. Dieses wird von sympathischen Nervenendigungen freigesetzt und wirkt auf β-adrenerge Rezeptoren auf der Oberfläche von Adipozyten. Darüber hinaus erhöht Kälteexposition die Sekretion des Myokins Irisin und des braunen Adipokin-Fibroblasten-Wachstumsfaktor-21 (FGF21). Ein zusätzliches belastungs- und kälteinduziertes Myokin-Hormon (Meteorin-ähnliches Metrnl) wurde kürzlich entdeckt. Diese sezernierten Faktoren fördern die Bräunung weißer Adipozyten und stellen Verbindungen zwischen Muskel, BAT und WAT dar und orchestrieren die kälteinduzierte adaptive Thermogenese.

Obwohl die UCP1-Expression ein Hauptmerkmal von Brite-Zellen ist und routinemäßig zur Identifizierung der Bräunung von WAT verwendet wird, treten während dieses Prozesses andere wesentliche Ereignisse auf, wie die mitochondriale Biogenese und die Erhöhung der zellulären Kapazität für die Aufnahme und Oxidation von Glukose und Fettsäuren. Die Gene und Signalwege, die die wichtigsten funktionellen und morphologischen Unterschiede zwischen weißen und britischen Adipozyten bestimmen, müssen noch vollständig aufgeklärt werden.

Wir haben eine Strategie zur Definition des Brite-Transkriptoms gewählt, indem wir die Expressionsprofile von BAT- und WAT-Depots verglichen haben. Um dies zu erreichen, wurde eine Reihe von Genen identifiziert, die in BAT gegenüber WAT (von Mäusen bei Thermoneutralität) angereichert sind, sowie in WAT durch Kälteexposition erhöht sind. Diese Analyse bestätigte die Induktion der BAT-Gene Ucp1, Cidea, PGC-1α, Plin5 und PPARα, die mit der Bräunung des Fettgewebes verbunden sind. Zu den weiteren Genen, die Teil des braunen/briten Transkriptionsfingerabdrucks sind, gehören der Fettsäurerezeptor Gpr120, der Regulator des G-Protein-Signalwegs Rgs7 und des Signalfaktors Nrg4. Diese Ergebnisse heben potenziell wichtige Signalunterschiede zwischen weißen und braunen/briten Adipozyten hervor.


Makrophagen und Adipozyten interagieren bei physiologischen und pathologischen Ereignissen

Weißes Fettgewebe dient als Energiespeicherorgan und spielt eine homöostatische Rolle bei der Energiedissipation [53]. Darüber hinaus erzeugt braunes Fettgewebe durch entkoppelte Atmung Wärme und schützt so vor Hypothermie, Hyperglykämie und Hyperlipidämie [54, 55]. Darüber hinaus exprimieren beige Adipozyten induzierbar das mitochondriale Entkopplungsprotein UCP1 als Reaktion auf Kälteexposition und üben eine thermogene und energiedissipierende Funktion aus, die in weißes Fettgewebe eingestreut ist [56].

Makrophagen-Adipozyten-Interaktion im Energiestoffwechsel

Es wurde berichtet, dass braune Adipozyten CXCL14 freisetzen, um die adaptive Thermogenese über M2-Makrophagen-Rekrutierung, BAT-Aktivierung und weiße Fettbräunung zu fördern [57]. Ebenso wurde identifiziert, dass ATM-generiertes miR-10a-5p ein potenzieller Entzündungsregulator in ATMs ist und beige Adipogenese in Adipozyten-Stammzellen (ASCs) induziert [58]. Derzeit wurde beschrieben, dass Etherlipide vom Alkylglycerol-Typ (AKGs) wie muttermilchspezifische Lipidspezies von ATMs zu einem Thrombozyten-aktivierenden Faktor (PAF) metabolisiert werden, der letztendlich die IL-6/STAT3-Signalgebung in Adipozyten aktiviert und beige . auslöst Entwicklung des Fettgewebes bei Säuglingen [59]. Im Gegensatz dazu erhöht die teilweise Depletion von CD206 + M2-Makrophagen die Anzahl der beigen Vorläufer als Reaktion auf Kälte bei gentechnisch veränderten CD206DTR-Mäusen [60]. M1-Makrophagen können teilweise mit einem Versagen der perigonadalen WAT verbunden sein, die eine Bräunung durchmacht, wie durch die Entfernung von Makrophagen gezeigt wird, die die kälteinduzierte UCP1-Expression verstärken [61].

Darüber hinaus haften entzündliche Makrophagen an Adipozyten, vermittelt durch die Bindung von α4-Integrin an VCAM-1, was die thermogene UCP1-Expression in einer Erk-abhängigen Weise hemmt, wodurch die beige Adipogenese bei Fettleibigkeit beeinträchtigt wird [62]. Darüber hinaus modulieren Makrophagen den Energiestoffwechsel von WAT in einer aktivierungsabhängigen parakrinen Weise, wie durch IL-10/TGF-β aktivierte CD163 hohe CD40 niedrige Makrophagen die Expression des mitochondrialen Komplex III (UQCRC2) Gens/Proteins und ATP- verknüpfte Atmung, während CD40 hohe CD163 niedrige Makrophagen, die durch LPS/IFN-γ aktiviert wurden, die mitochondriale Aktivität der Adipozyten verstärkten [63].

Darüber hinaus verbessert JAK2, ein wichtiger Mediator nach verschiedenen Zytokinen und Wachstumsfaktoren, dem Makrophagen fehlen, die systemische Insulinsensitivität und reduziert Entzündungen in VAT und Leber als Reaktion auf metabolischen Stress [64]. Die Kernlamina ist eine Proteinnetzwerkstruktur, die das Kernmaterial umgibt und an einer Reihe von intranuklearen Reaktionen teilnimmt. Lamin A/C vermittelt eine ATM-Entzündung, indem es NF-κB aktiviert, um die proinflammatorische Genexpression zu fördern, wodurch die mit Fettleibigkeit verbundene Insulinresistenz beschleunigt wird [65].

Makrophagen-Adipozyten-Interaktion bei Glykolyse und OXPHOS

Immer mehr Beweise haben gezeigt, dass ATMs ein einzigartiges metabolisches Profil wie Glykolyse und oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) annehmen, während Fettsäureoxidation, Glykolyse und Glutaminolyse Berichten zufolge ATMs die Freisetzung von Zytokinen in magerem Fettgewebe erleichtern [66]. Entzündliche Makrophagen (M1) haben metabolische Merkmale wie eine erhöhte Succinat-getriebene Hif1α-abhängige Glykolyse [66] und eine reduzierte Phosphorylierung sowie einen TCA-Zyklus-Bruchpunkt bei Idh [67]. Auf der anderen Seite besitzen entzündungshemmende Makrophagen (M2) Eigenschaften wie eine verbesserte OXPHOS-, UDP-GlcNAc-Biosynthese und glutaminbezogene Stoffwechselwege [67]. Cpt2 A–/–-Mäuse, bei denen die β-Oxidation von mitochondrialen langkettigen Fettsäuren deletiert war, wurden durch Verabreichung von β3-adrenergen (CL-316243) oder Schilddrüsenhormonen (GC-1) zu einem Verlust von BAT und einer Reduktion der UCP1-Expression induziert. Agonisten, was darauf hindeutet, dass die Fettsäureoxidation für die Entwicklung von BAT sowohl während der Aktivierung als auch während der Ruhephase erforderlich ist [68].

Die Freisetzung von Succinat durch das Fettgewebe ist eine Reaktion auf Hypoxie und Hyperglykämie. Die Aktivierung des Succinatrezeptors 1 (SUCNR1) vermittelt die Makrophageninfiltration und -entzündung bei Fettleibigkeit, wie durch die verringerte Makrophagenzahl und die erhöhte Glukosetoleranz von Sucnr1 −/− -Mäusen belegt wird [69]. Die Auswirkungen von Fettgewebehypoxie auf Präadipozyten und ATMs bei Adipositas wurden in Referenz [70] ausführlich untersucht.

Makrophagen, Adipozyten und Nervensystem

Das Zusammenspiel von Neuroimmunologie und Immunmetabolismus ist im Fettgewebe weit verbreitet, wo Immunzellen und das sympathische Nervensystem eine entscheidende Rolle bei der metabolischen Homöostase und Adipositas spielen [71]. Die Interaktion zwischen Neuronen und Makrophagen hat die Adipozytenbiologie und den Ganzkörperstoffwechsel beeinflusst [72]. Obwohl alternativ aktivierte Makrophagen keine relevanten Mengen an Katecholaminen synthetisieren [73], hat eine aktuelle Studie gezeigt, dass Irs2 LyzM−/−-Mäuse nach HFD-Fütterung resistent gegen Fettleibigkeit sind, indem sie die sympathische Nervenfunktion und die Katecholaminverfügbarkeit im Fettgewebe zur Aktivierung von BAT . regulieren und Beigefärbung von WAT [74]. Irs2-defiziente Makrophagen exprimieren ein entzündungshemmendes Profil und mit Katecholaminen assoziierte Gene, um die sympathische Innervation des Fettgewebes zu unterstützen [74].

Es wurde vermutet, dass sich neuron-assoziierte Makrophagen (SAMs) in organspezifischer Weise in den Nerven des sympathischen Nervensystems (SNS) von adipösen Patienten pathologisch anreichern, als Noradrenalin-(NE)-Senke wirken und eine proinflammatorische Aktivität ausüben [75]. Die Deletion von Mecp2 in CX3CR1 + -Makrophagen behinderte die sympathische Innervation von BAT und unterbrach die NE-Signalgebung, die für die Expression des Entkopplungsproteins 1 (UCP1) und die BAT-Thermogenese erforderlich ist [76]. Die Beeinträchtigung der Katecholamin-induzierten Lipolyse im Alter wurde durch die Veränderung der Expression von NLRP3, Wachstumsdifferenzierungsfaktor-3 (GDF3) und Monoaminoxidase A (MAOA) in AT-Makrophagen über die Regulierung der Bioverfügbarkeit von Noradrenalin rückgängig gemacht [77].

Makrophagen-Adipozyten-Interaktionen in anderen Aspekten

Die Mikroumgebung des Fettgewebes unterbricht die späte Reifung der Autophagosomen in Makrophagen, unterstützt eine verbesserte Lipid-Tröpfchen (LD)-Biogenese und die Bildung von AT-Schaumzellen (FC) und trägt so zur AT-Dysfunktion bei Fettleibigkeit bei [78]. Wachstums-/Differenzierungsfaktor 3 (GDF3) ist ein Aktivinrezeptor-ähnlicher Kinase 7 (ALK7)-Ligand, der aus CD11c + -Makrophagen produziert wird, um die Lipolyse zu kontrollieren und die ALK7-abhängige Akkumulation von Fett in vivo zu steuern. Es wurde geklärt, dass die GDF3-ALK7-Achse zwischen Makrophagen und Adipozyten an die Insulinregulation sowohl des Fettstoffwechsels als auch der Masse gebunden ist [79]. Die Antigenpräsentation durch ATMs oder Adipozyten muss erhalten bleiben, um den systemischen Glukosestoffwechsel bei HFD-gefütterten Mäusen zu verbessern [80]. Der spezifische Verlust der APC-Funktion in ATMs führt zu Mäusen, die glukosetoleranter sind. Der Verlust der APC-Funktion entweder in ATMs oder Adipozyten, aber nicht in beiden, verbessert den systemischen Glukosestoffwechsel [80].


Was ist der Unterschied zwischen weißem Fett und braunem Fett?

Es ist leicht, „Fett“ in eine einzige Kategorie einzuordnen – das Zeug unter der Haut, das Ihren Magen wackeln lässt und das Risiko für Diabetes und Herzerkrankungen erhöhen kann. Aber Fett ist nicht gleich Fett. Wissenschaftler wissen seit Jahren, dass Fettgewebe in mindestens zwei verschiedenen Farbtönen vorkommt. Weißes Fett, mit dem die meisten von uns vertraut sind, speichert Energie in großen, öligen Tröpfchen im ganzen Körper. In großen Mengen kann es zu Übergewicht führen.

Braunes Fett hingegen enthält sowohl kleinere Tröpfchen als auch große Mengen an Mitochondrien, die dem Gewebe seine kastanienbraune Farbe verleihen. Mitochondrien, die Kraftwerke des Körpers, verwenden diese Fetttröpfchen, um Wärme zu erzeugen. Das Gewebe hilft Neugeborenen – denen die Isolierung durch die Körperbehaarung fehlt und die das Zittern noch nicht gelernt haben – ihre Körpertemperatur zu regulieren.

Wissenschaftler dachten einmal, dass das gesamte braune Fett im Erwachsenenalter verschwindet. Aber im Jahr 2009 ergab eine neue Studie im New England Journal of Medicine, dass auch Erwachsene braunes Fett produzieren können. Jetzt erforschen Wissenschaftler neue Möglichkeiten, das gelbbraune Gewebe aufgrund seines Potenzials, Fett in Energie umzuwandeln, für therapeutische Zwecke zu nutzen.

Einige Studien sagen, dass die Exposition gegenüber kalten Temperaturen den Körper dazu veranlassen kann, mehr braune Fettzellen zu rekrutieren. Ein anderer Artikel untersucht , wie braunes Fett zur Bekämpfung von Diabetes und Fettleibigkeit eingesetzt werden kann . Letztendlich ist mehr Forschung am Menschen erforderlich, um zu sehen, wie braunes Fett bei der Behandlung dieser Erkrankungen helfen könnte.


Neue Alternativen zu dreidimensionalen Kulturen

Methoden zur Sphäroidbildung

A) 3D-gedruckte Gerüste

Bioprinting wird verwendet, um Zellen in ein dreidimensional gedrucktes Gerüst einzubeziehen, um zelluläre Aggregate zu bilden, was es im Wesentlichen zum biologischen Äquivalent der computergestützten Konstruktions- und Fertigungssysteme (CAD-CAM) macht. Das allgemeine Verfahren besteht darin, dass eine Matrix, die Zellen enthält, häufig ein Hydrogel, in einem vorprogrammierten Muster auf eine Oberfläche extrudiert wird, um eine 3D-Struktur zu bilden. Eingekapselte Zellen bilden dann Sphäroide innerhalb dieser Hydrogelmatrix, die je nach der im Design gewählten Matrix und dem gewählten Füllstoff so steif oder gelartig sein kann, wie es erforderlich ist.

Typ-1-Kollagen wird am häufigsten als Matrix für ein gedrucktes Hydrogel verwendet und kann in Form einer Kugel gedruckt werden, um „Sphäroide“ in Verbindung mit einer aus Fett gewonnenen stromalen vaskulären Fraktion (SVF) zu bilden [81]. Es ist von diesem Zelltyp, und die daraus abgeleiteten Stammzellen lenken unseren Fokus. Diese speziellen Sphäroide wurden unter Verwendung von Extrusionstechniken auf superhydrophoben Oberflächen hergestellt, die vor dem Drucken beschichtet wurden. Nach der Polymerisation wurden sie zur Inkubation in einen Suspensionsbioreaktor gegeben, damit die Sphäroide zu Adipozyten reifen können [81]. Leider ist diese Methode sehr ausgefeilt, und es stehen viel einfachere Methoden zur Verfügung, um ein ähnliches Konstrukt zu erstellen. Das dreidimensionale Gerüst kann auch durch die Verwendung von Gelatine und Natriumalginat als Matrix und Füllstoff erreicht werden. Es wird in Kombination mit einer Fibrinogen/Zell-Mischung verwendet, um Sphäroide innerhalb des gedruckten Hydrogels zu erzeugen, das in ein Rasterformat gedruckt wird, damit Sauerstoff und Medien ungehindert durchfließen können, um sicherzustellen, dass die Sphäroide im Vergleich zu anderen Gerüsten mehr Nährstoffe erhalten [81.82.83.84].

Das Extrusionsverfahren ist ebenso wichtig wie die verwendete Extrusionsmatrix. Es gibt mehrere Extrusionstechniken, darunter Direktschreib- und Tintenstrahldruck [81]. Der Tintenstrahldruck verwendet den „Bottom-up“-Ansatz, um ein dreidimensionales Gerüst zu erstellen, das von einem Computer entworfen wurde. Dieses Verfahren druckt ein „Skelett“ des Objekts, das durch das Drucken von Tröpfchen des Materials durch eine maßgeschneiderte Nadel eines kommerziellen Druckers in die Form des entworfenen Gerüsts entsteht. Das Bioprinting mit Direktschreiben druckt dagegen Schicht für Schicht das vom Computer erstellte Design mit pneumatischer oder mechanischer Kraft durch eine Spritze [81]. Ein schematischer Vergleich der beiden ist in Abb. 2 gezeigt. Beide werden verwendet, obwohl die Direktschreibmethode diejenige zu sein scheint, die an Popularität gewinnt [82]. Das Direktschreibverfahren kann auch verwendet werden, um kugelförmige Formen in Form von Tröpfchen in einer Lösung zu drucken. In einem solchen Fall wird eine Zell/Alginat-Mischung tropfenweise zu einer Lösung von Calciumchlorid gegeben, die die dreidimensionale Struktur bildet, die diese Zellen benötigen, um Sphäroide innerhalb des Alginat-Gels zu bilden [82]. Diese Präzision ist nützlich, obwohl man die Zellen für eventuell erforderliche quantitative Assays nicht entfernen kann.

Ein Schema zum Vergleich der 3D-Druckverfahren Ink-Jet und Direct-Write. Der Tintenstrahldruck verwendet den „Bottom-Up“-Ansatz, um ein dreidimensionales Gerüst zu erstellen und druckt ein „Skelett“ des Objekts, das durch das Drucken von Tröpfchen des Materials entsteht. Das Direktschreibverfahren druckt das Design Schicht für Schicht mit pneumatischer oder mechanischer Kraft. (Nachdruck mit Genehmigung von [81])

B) Microfluidic devices

Microchips, also known as microfluidic devices, allow researchers to analyze cells by culturing them in restricted spaces, often only a few micrometers in size. Though there are many cell types that this method could be used for, our focus remains on stem cell proliferation and differentiation. The generalized way is that cells are forced into a three-dimensional formation by seeding them within a limited space and flowing media across them. This process allows for a three-dimensional culture on a micro scale and gives researchers control over the microenvironment surrounding the cells. Such culture systems can be directly purchased or can be custom printed based on a microfabricated template using a traditional 3D printer [85], and can be made by some biocompatible polymers, such as polydimethylsiloxane (PDMS). The use of these polymers has been variable in creating stable spheroids for long-term cultures, though their ability to provide a more in vivo like structure by having dynamic media flow has proven useful in cell-cell interactions studies [85].

In order to improve upon these devices, the culture conditions were altered rather than the materials. Some methods use micropatterning within their devices, while other ways use droplet-based microfluidic devices to create their own, controlled microenvironments, as shown in Fig. 3 [86,87,88]. This method uses droplets made of gel-based substances such as agarose, alginate, gelatin, or polyethylene glycol to encapsulate cells and allow them to form spheroids. These droplets can either be used within the microfluidic device or created using the device and act as a stand-alone device [85, 86]. Many reasons justify why one would want to culture cells in using microfluidic devices, including the small number of cells needed for each chip or condition, and the procedure can be conducted directly on a microscope for easy viewing. However, the cells cannot be removed from the microchip once they have been seeded.

Schematic of the double-emulsion method of forming a microenvironment using microfluidic devices. The orange represents a water-based media, the blue represents an oil-based substance for first layer emulsion, and the white represents a water-based solution. (Reprinted with permission from [87])

C) Hanging drop

Hanging drop plates and trays can be bought from a manufacturer or created within the lab and exploits surface tension and gravity to form spheroids [89, 90]. The generalized method is that cells are seeded into a small amount of media within a micro-well plate. When inverted, the droplet creates an environment that allows for the cells to repel from the surface [89]. The cells come together at the air-liquid interface and form a single spheroid. The gas exchange here is relatively high, allowing the cells to maintain nutrition and oxygen for more extended periods than traditional cell cultures, though the resultant spheroids would need to be moved to another plate for long-term experiments, including those involving stem cell differentiation [91]. One main advantage of the hanging drop method is that it has a high throughput capability in that this method creates a uniform, reproducible spheroids, making them convenient for experiments with pharmaceutical applications [90, 91]. The fact that the spheroids take only a couple of days to form is advantageous. However, only one spheroid can be made within each well of a hanging drop plate/tray, thus requiring a more significant quantity of plates in comparison to other methods. There are also issues with the inversion process itself, though this is overcome by adding the cell suspension `through the access holes created in Fig. 4 [91].

A cartoon depicting an example of cell seeding using the hanging drop method within the well of a specialized hanging drop plate that uses surface tension and gravity to form spheroids. The cells come together at the air-liquid interface and form a single spheroid. (Reprinted with permission from [91])

D) Hydrogels

Hydrogels are widely used as a three-dimensional cell culture model to develop spheroids (Fig. 5) [92]. The common gel-forming materials have been hyaluronic acid, polyethylene glycol, or different kinds of collagen, which could be obtained from human, rat, bovine, or goat [67, 92,93,94,95]. Optionally, additives can be incorporated as a way to “lock down” cells, provide therapeutic drug release, or to increase specific properties within the material. The intended change in property depends upon the additive, such as a crosslinker, which improves properties such as stiffness, modulus, and longevity [67, 92,93,94,95].

Schematic of the formation of spheroids within a hydrogel matrix. Cells are typically suspended in the precursor solution that sets to form the hydrogel. Mechanically stiff or chemically crosslinked hydrogels can “lock down” the encapsulated cells and lead to spheroid formation. (Reprinted with permission from [92])

An important note to consider when using hydrogels in an experiment is the impact it may have on the cell type that is being used. This impact is especially significant in stem cell research, as it is not only important to consider the restraints placed upon the stem cells themselves, but also upon the differentiated lineage, the cells will follow. For example, osteogenic stem cell differentiation may require different mechanical properties within the hydrogel than stem cells differentiated as a chondrogenic lineage, just as they do in vivo [92]. Though hydrogels can be used for longer-term cultures, depending upon the materials that make up the hydrogel, another point to consider is if one can dissolve the hydrogel once the experiment is done without damaging the spheroids within the hydrogel. This fact also depends highly upon the components of the hydrogel itself and is usually digested by an enzyme such as collagenase, or diluted with media and separated by centrifugation [67, 92]. When cells are seeded within a hydrogel, especially one that is cross-linked, the ultimate proliferative capability of the cells will be less than in a monolayer, two dimensional culture, just because once the cells are “locked down” by the constraints of the hydrogel, they tend to form spheroids with the cells that are already available. This is especially true with hASCs, as their signal to stop proliferation is controlled by confluence [67, 92,93,94,95].

There are many advantages to using hydrogels for spheroid formation, in that the methods used in creating hydrogels is highly diverse and yet each is reasonably straightforward, and spheroid formation is highly reproducible. The type of cell, the cellular concentration at seed time, size of the spheroid intended, and removal of spheroids at end time are all points to consider in designing a hydrogel experiment.

E) Ultra-low attachment plates

Ultra-low attachment plates (ULA), have been used for many years and have helped expand the research of spheroid formation with their use on their own and as modified methods to create new ways of forming spheroids. The primary method is that the ULA plates are, at their surface, uninhabitable by cells [96]. Thus, the cells repel from the surface to form spheroids, creating a free-floating and three-dimensional culture within the media itself [67, 89]. The main attraction of this method is the simplicity of its design. However, the main drawback to using this method is to maintain the spheroids without losing them. When new media is exchanged for old, it is highly likely that some of the spheroids within the media will be aspirated with the older media and lost. This fact is highly disconcerting, as the more massive spheroids tend to be most easily moved by media exchange, thus losing the more physiologically relevant spheroids with each media exchange. One way to counteract this is to use the media itself as a way to gather data about the spheroids that were lost [96]. Media can contain the excretions of the cells within it, thus creating a kind of metric for how well the spheroids are doing based on their metabolic systems, which will be slightly different for each cell type. Amaral et al. used this method to determine the concentrations of lactate, glucose, and glutamine to track the cells’ metabolic activity [89]. Another way to accomplish this would be to centrifuge the aspirated media and re-suspend the separated spheroids with a small amount of fresh media and replaced into the well. However, this may interfere with the spheroid interaction and concentration within the well. This method, though highly straightforward, should consider the stem cell differentiation lineage when designing experiments with stem cells. When differentiating stem cells into an adipogenic lineage, for example, this method would not be recommended, only because adipocytes become more buoyant over time, and are more likely to be lost during media exchange.

F) Magnetic plates

Magnetic plates, or using magnetism to manipulate cells to form spheroids, is a relatively new method of three-dimensional cell culture. These plates are commercially available or can be made within the lab, by creating a hydrogel containing magnetic nanoparticles [97, 98]. One method employees a microfluidic device to generate gel beads, using oil/water emulsion, within each was a high concentration of cells and magnetic nanoparticles. These beads were then separated from the oil into a media buffer using a magnet to attract the cell beads, which were then transferred to a 96-well plate and cultured as normal [97]. Another method uses magnetic nanoparticles within a high cell concentrated well. When a magnet is passed beneath the wells, the cells are forced into a spheroid formation by the magnetic nanoparticles within the media [98]. Using magnetism to create a three-dimensional culture has many advantages, mainly because the method is incredibly easy to use. However, the cost of the nanoparticles in comparison to other methods may prove to be a hindrance for this method in the future.

G) Surface-tethered spheroid formation

Surface-tethered spheroids are created by changing the surface chemistry of the growth substrate. Elastin-like polypeptides (ELP) conjugated to polyelectrolytes (PE) have been used in coatings as a three-dimensional culture method for many different cell types. Here, the biocompatible ELP encourages cells to adhere to the surface, and the polyelectrolyte repels the cells from the coated surface. This process causes the cells to prefer one another to the surface, forming cell aggregates in the form of spheroids, while at the same time tethering to the surface (Fig. 6) [74]. The polyelectrolyte proven to be the most effective for these coatings within the past research is polyethyleneimine (PEI) [93, 99]. PEI has been shown to be cytotoxic on its own, but when conjugated to ELP, becomes biocompatible and induces spheroid formation. ELP-PEI coated surfaces are highly beneficial for culturing hASCs into the spheroid formation and subsequent differentiation of hASCs. The advantages of surface-tethered spheroids lie in the cells longevity, in that hASCs have been cultured using this method up to 21 days [99]. However, during their differentiation and maturation into adipocytes in vitro, stem cells differentiated along the adipogenic lineage begin to absorb fats during maturation and start to become more buoyant over time. Such fat-laden cells eventually lift off of the culture surface and are lost during the next media change. Because of the loss of physiologically relevant spheroids, elastin-like polypeptide-polyelectrolyte coated surfaces are used to form spheroids as a long-term culture method for mature adipocytes in vitro, in an attempt to tether the spheroids until the cell’s buoyant properties overcome the surface’s ability to keep the spheroid fastened to the surface [70,71,72, 93, 99].

Schematic of differentiation of surface-tethered spheroids of hASCs atop a surface coated with elastin-like polypeptide-polyethyleneimine (ELP-PEI). The PEI repels the cells from the coated surface and induces spheroid formation, while the biocompatible ELP encourages the formed spheroids to adhere to the surface. Such surface-tethered spheroids can then be differentiated to the desired lineage (e.g., adipogenic lineage) by their differentiation and maturation under a suitable, physiologically-relevant microenvironment. (Reprinted with permission from [74])


Stimulating the "browning" process

Simple yet effective, the cell-therapy approach sees white adipose tissue extracted from the body and converted into brown fat. This is done by culturing tissue fragments in media-containing growth factors, a process that can take up to three weeks. The "browning" process was measured using a handful of biomarkers, including mitochondrial activity and the presence of UCP1, a brown fat protein marker. The new brown fat was then retransplanted in the patient using a grafting procedure commonly performed by plastic surgeons during cosmetic and reconstructive surgery.

Led by professor of biomedical engineering Sam Sia, the Scientific Reports study builds on previous research spotlighting the energy-burning capacity of brown fat tissue in both humans and animals.

"Our approach to increasing brown fat is potentially safer than drugs because the only thing going into patients is their own tissue, and it's highly controllable because we can tune the amount of brown fat we inject," explains Sia. "The process is also so simple that it could be potentially performed using an automated system within a doctor's office or clinic."


Inhalt

The presence of brown adipose tissue in adult humans was discovered in 2003 during FDG-PET scans to detect metastatic cancers. [12] [13] Using these scans and data from human autopsies, several brown adipose tissue deposits have been identified. In Kleinkinder, brown adipose tissue depots include, but are not limited to: interscapular, supraclavicular, suprarenal, pericardial, para-aortic and around the pancreas, kidney and trachea. [14] These deposits gradually get more white fat-like during adulthood. In Erwachsene, the deposits that are most often detected in FDG-PET scans are the supraclavicular, paravertebral, mediastinal, para-aortic and suprarenal ones. [15] [16] It remains to be determined whether these deposits are 'classical' brown adipose tissue or beige/brite fat. [17] [18]

Brown fat in humans in the scientific and popular literature refers to two cell populations defined by both anatomical location and cellular morphology. Both share the presence of small lipid droplets and numerous iron-rich mitochondria, giving the brown appearance.

  • "Classical" brown fat is found in highly vascularized deposits in somewhat consistent anatomical locations, such as between the shoulder blades, surrounding the kidneys, the neck, and supraclavicular area, and along the spinal cord. This is the smaller of the two types and has numerous small lipid droplets.
  • Beige fat is the adrenergically inducible cell type that is dispersed throughout adipose tissue. It has greater variability in lipid droplet size and a greater proportion of lipid droplets to mitochondria than white fat, giving it a light brown appearance. [19]

Brown fat cells come from the middle embryo layer, mesoderm, also the source of myocytes (muscle cells), adipocytes, and chondrocytes (cartilage cells).

The classic population of brown fat cells and muscle cells both seem to be derived from the same population of stem cells in the mesoderm, paraxial mesoderm. Both have the intrinsic capacity to activate the myogenic factor 5 (Myf5) promoter, a trait only associated with myocytes and this population of brown fat. Progenitors of traditional white fat cells and adrenergically induced brown fat do not have the capacity to activate the Myf5 promoter. Both adipocytes and brown adipocyte may be derived from pericytes, the cells which surround the blood vessels that run through white fat tissue. [3] [20] Notably, this is not the same as the presence of Myf5 protein, which is involved in the development of many tissues.

Additionally, muscle cells that were cultured with the transcription factor PRDM16 were converted into brown fat cells, and brown fat cells without PRDM16 were converted into muscle cells. [3]

The mitochondria in a eukaryotic cell utilize fuels to produce adenosine triphosphate (ATP). This process involves storing energy as a proton gradient, also known as the proton motive force (PMF), across the mitochondrial inner membrane. This energy is used to synthesize ATP when the protons flow across the membrane (down their concentration gradient) through the ATP synthase complex this is known as chemiosmosis.

In endotherms, body heat is maintained by signaling the mitochondria to allow protons to run back along the gradient without producing ATP (proton leak). This can occur since an alternative return route for the protons exists through an uncoupling protein in the inner membrane. This protein, known as uncoupling protein 1 (thermogenin), facilitates the return of the protons after they have been actively pumped out of the mitochondria by the electron transport chain. This alternative route for protons uncouples oxidative phosphorylation and the energy in the PMF is instead released as heat.

To some degree, all cells of endotherms give off heat, especially when body temperature is below a regulatory threshold. However, brown adipose tissue is highly specialized for this non-shivering thermogenesis. First, each cell has a higher number of mitochondria compared to more typical cells. Second, these mitochondria have a higher-than-normal concentration of thermogenin in the inner membrane.

Infants Edit

In neonates (newborn infants), brown fat makes up about 5% of the body mass and is located on the back, along the upper half of the spine and toward the shoulders. It is of great importance to avoid hypothermia, as lethal cold is a major death risk for premature neonates. Numerous factors make infants more susceptible to cold than adults:

  • A higher ratio of body surface area (proportional to heat loss) to body volume (proportional to heat production)
  • A higher proportional surface area of the head
  • A low amount of musculature and the inability to shiver
  • A lack of thermal insulation, e.g., subcutaneous fat and fine body hair (especially in prematurely born children)
  • An inability to move away from cold areas, air currents or heat-draining materials
  • An inability to use additional ways of keeping warm (e.g., drying their skin, putting on clothing, moving into warmer areas, or performing physical exercise)
  • A nervous system that is not fully developed and does not respond quickly and/or properly to cold (e.g., by contracting blood vessels in and just below the skin: vasoconstriction).

Heat production in brown fat provides an infant with an alternative means of heat regulation.

Erwachsene Bearbeiten

It was believed that after infants grow up, most of the mitochondria (which are responsible for the brown color) in brown adipose tissue disappear, and the tissue becomes similar in function and appearance to white fat. In rare cases, brown fat continues to grow, rather than involuting this leads to a tumour known as a hibernoma. More recent research has shown that brown fat is related not to white fat, but to skeletal muscle. [21] [22] [23]

Studies using positron emission tomography scanning of adult humans have shown that brown adipose tissue is still present in most adults in the upper chest and neck (especially paravertebrally). The remaining deposits become more visible (increasing tracer uptake, meaning more metabolically active) with cold exposure, and less visible if an adrenergic beta blocker is given before the scan. These discoveries could lead to new methods of weight loss, since brown fat takes calories from normal fat and burns it. Scientists have been able to stimulate brown fat growth in mice. [24] [25] [26] [27] One study of APOE knock out mice showed cold exposure could promote atherosclerotic plaque growth and instability. [28] The study mice were subjected to sustained low temperatures of 4 °C for 8 weeks which may have caused a stress condition, due to rapid forced change rather than a safe acclimatisation, that can be used to understand the effect on adult humans of modest reductions of ambient temperature of just 5 to 10 °C. Furthermore, several newer studies have documented the substantial benefits of cold exposure in multiple species including humans, for example researchers concluded that "activation of brown adipose tissue is a powerful therapeutic avenue to ameliorate hyperlipidaemia and protect from atherosclerosis" [29] and that brown fat activation reduces plasma triglyceride and cholesterol levels and attenuates diet-induced atherosclerosis development. [30]

Long term studies of adult humans are needed to establish a balance of benefit and risk, in combination with historical research of living conditions of recent human generations prior to the current increase of poor health related to excessive accumulation of white fat. Pharmacological approaches using β3-adrenoceptor agonists have been shown to enhance glucose metabolic activity of brown adipose tissue in rodents. [31] [32] [33]

Additionally research has shown:

  • Brown adipose tissue activation improves glucose homeostasis [34] and insulin sensitivity in humans [35] suggesting that anyone with impaired insulin function might benefit from BAT activation however, there is broader application given research showing even mildly elevated blood glucose in healthy non-diabetic humans is associated with damage over time of many organs such as eyes, tendons, endothelial/cardiovascular system and brain, [36][37][38] and results in higher levels of damaging advanced glycation end products.
  • Brown adipose tissue activation may play an important role in bone health and bone density. [39][40]
  • Brown adipose tissue activation through cold exposure increases adiponectin levels, just two hours of cold exposure resulted in a 70% increase in circulating adiponectin in adult men. [41]Centenarians (both men and women) and their offspring have been found to have genetics that boost adiponectin, and they have higher circulating adiponectin, suggesting a link between longevity and adiponectin production. [42] In addition, high concentrations of plasma adiponectin in centenarians was associated with favorable metabolic indicators, and with lower levels of C-reactive protein and E-selectin. [43]
  • Cold exposure increases circulating irisin. [44] Irisin improves insulin sensitivity, increases bone quality and quantity [Klärung nötig] , is involved in the building of lean muscle mass, and helps reduce obesity by converting white fat to brown fat, [45] providing many of the same benefits of exercise. [46] Healthy centenarians are characterized by increased serum irisin levels, whereas levels of this hormone were found to be significantly lower in young patients with myocardial infarction. These findings may prompt further research into the role played by irisin not only in vascular disorders but also in life span modulation. [47] Production (FGF-21) has been documented as a pathway to longevity. [48] BAT activation through cold exposure up-regulates circulating fibroblast growth factor 21 (FGF21) in humans by 37%. [44] FGF21 improves insulin sensitivity and glucose metabolism [49] which may partially explain its longevity promoting benefits.
  • Under basal environmental temperatures, HDAC3 primes expression of UCP1 and the brown fat thermogenic program to ensure acute cold survival through the deacetylation and activation of PGC-1alpha. [50]
  • Cold exposure increases SIRT1 phosphorylation/activity in both skeletal muscle and BAT, increasing thermogenesis and insulin sensitivity through deacetylation of PGC-1alpha and other protein targets. [51] Elevated SIRT1 levels in people are associated with increased human longevity. [52]SIRT1 (and the other sirtuins) have many metabolic effects, but an important one for improving health and longevity is the fact that SIRT1 increases insulin sensitivity and glucose control in skeletal muscles, [53] triggers the browning of white fat [54] and increases BAT activity. [55]

The interscapular brown adipose tissue is commonly and inappropriately referred to as the hibernating gland. [56] Whilst believed by many to be a type of gland, it is actually a collection of adipose tissues lying between the scapulae of rodentine mammals. [57] Composed of brown adipose tissue and divided into two lobes, it resembles a primitive gland, regulating the output of a variety of hormones. [58] [59] [60] The function of the tissue appears to be involved in the storage of medium to small lipid chains for consumption during hibernation, the smaller lipid structure allowing for a more rapid path of energy production than glycolysis.

In studies where the interscapular brown adipose tissue of rats were lesioned, it was demonstrated that the rats had difficulty regulating their normal body-weight. [60]

The longest-lived small mammals, bats (30 years) and naked mole rats (32 years), all have remarkably high levels of brown adipose tissue and brown adipose tissue activity. [61] [62] [63] [64] [65]