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Ist das Phenylalanin-Hydroxylase-Gen biallelisch?

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Da das PAH-Gen biallelisch ist und es viele krankheitsverursachende Mutationen gibt, sind die meisten PKU-Patienten zusammengesetzte Heterozygoten. (Papier)

Compound-Heterozygotie in der medizinischen Genetik ist die Bedingung, dass zwei heterogene rezessive Allele an einem bestimmten Locus vorhanden sind, die genetische Erkrankungen in einem heterozygoten Zustand verursachen können. (Wikipedia)

Im PAH-Gen wurden mehr als 400 krankheitsverursachende Mutationen gefunden. (Wikipedia)

Warum wird das Phenylalanin-Hydroxylase-Gen berücksichtigt? biallelisch wenn PKU auch durch das Vorhandensein von zwei verschiedenen mutierten rezessiven Allelen an einem Locus mit mehr als 400 in der Natur vorkommenden Mutationsarten verursacht wird?


Aminoazidopathien und organische Azidopathien, mitochondriale Enzymdefekte und andere Stoffwechselfehler

Generoso G. Gascon , . Bruce Cohen, in Lehrbuch der klinischen Neurologie (Dritte Auflage), 2007

PATHOGENESE UND PATHOPHYSIOLOGIE

Obwohl die Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) ein Leberenzym ist, beziehen sich die klinischen Manifestationen der klassischen PKU auf das ZNS. Bei der klassischen PKU werden keine abnormen Metaboliten gebildet, sondern nur übermäßige Mengen an normalen Verbindungen. Daher ist es logisch anzunehmen, dass erhöhte Phenylalaninspiegel im Blut für die Toxizität verantwortlich sind. Sowohl Tiermodelle als auch magnetspektroskopische Studien im menschlichen Gehirn zeigen, dass Phenylalaninspiegel über 1,3 mM den Hirnstoffwechsel nachteilig beeinflussen und für die akute Phenylalanin-Toxizität verantwortlich sind. Die Schwelle für chronische Toxizität kann viel niedriger sein. Akute und chronische Nebenwirkungen von Phenylalanin im Blut im Blut können durch hohe Dosen von BCAAs verhindert werden. Da sowohl Phenylalanin als auch BCAAs das gleiche Transportsystem teilen, ist es denkbar, dass die gegenseitige Konkurrenz neutraler Aminosäuren am l ‐Transportsystem für einige dieser toxischen Effekte verantwortlich ist. Bei einigen Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine leichte Hyperphenylalaninämie diagnostiziert wurde, könnte ein Carbinolamin-Dehydratase-Mangel aufgetreten sein. Helle Gesichtszüge und Hypopigmentierung werden durch die Hemmung der Tyrosinase durch Hyperphenylalaninämie verursacht. Die Lage des PAH-Gens ist in Tabelle 31-3 angegeben, und seine komplementäre DNA ist verfügbar.


Molekulare Grundlagen der Phenylketonurie und verwandter Hyperphenylalaninämien: Mutationen und Polymorphismen im humanen Phenylalanin-Hydroxylase-Gen

Mutationen im humanen Phenylalanin-Hydroxylase-Gen, die Phenylketonurie oder Hyperphenylalaninämie hervorrufen, wurden nun bei vielen Patienten verschiedener ethnischer Gruppen identifiziert. Diese Mutationen zeigen alle einen hohen Grad an Assoziation mit spezifischen Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus-Haplotypen am PAH-Locus. Etwa 50 dieser Mutationen sind Einzelbasen-Substitutionen, darunter sechs Nonsense-Mutationen und acht Spleißmutationen, der Rest sind Missense-Mutationen. Eine Spleißmutation führt zu einer Insertion von 3 Aminosäuren im Leseraster. Es wurden zwei oder 3 große Deletionen, 2 einzelne Codon-Deletionen und 2 einzelne Basen-Deletionen gefunden. Zwölf der Missense-Mutationen resultieren offenbar aus der Methylierung und anschließenden Desaminierung von hoch mutagenen CpG-Dinukleotiden. An mehreren dieser Stellen wurden wiederkehrende Mutationen beobachtet, die in verschiedenen Populationen Assoziationen mit unterschiedlichen Haplotypen hervorriefen. Etwa die Hälfte aller Missense-Mutationen wurden durch in vitro-Expressionsanalysen untersucht, und es wurde eine signifikante Korrelation zwischen PAH-Restaktivität und Krankheitsphänotyp beobachtet. Da kontinuierliche Fortschritte in den molekularen Methoden die Geschwindigkeit, mit der neue Mutationen identifiziert und charakterisiert werden, dramatisch beschleunigt haben, wird dieses Mutationsregister regelmäßig aktualisiert. © 1992 Wiley-Liss, Inc.


Charakterisierung von Phenyalanin-Hydroxylase-Genmutationen bei chilenischen PKU-Patienten

Phenylketonurie (PKU, OMIM 261600) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im Phenylalanin-Hydroxylase (PAH)-Gen auf dem Chromosom 12q22-q24.2 verursacht wird. Dieses Gen hat 13 Exons. Bisher wurden 991 Mutationen beschrieben. Der Genotyp ist einer der Hauptfaktoren, die den Phänotyp dieser Krankheit bestimmen.

Zielsetzung: Charakterisierung des PKU-Genotyps und -Phänotyps bei chilenischen PKU-Patienten.

Methoden: Wir untersuchten das PAH-Gen durch Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP) und/oder Sequenzierungstechniken, um pathogene Mutationen bei 71 PKU-Patienten zu identifizieren. Wir haben den Phänotyp nach dem von Guldberg vorhergesagten Wert klassifiziert.

Ergebnisse: Wir identifizierten 26 verschiedene Mutationen in 134 der 142 untersuchten Allele (94,4 %), 88,7 % der Probanden hatten biallelische pathogene Mutationen, während bei 11,3 % nur eine pathogene Mutation identifiziert wurde. Zusammengesetzt heterozygot machte 85,9% der Fälle aus. Exon 7 enthielt die Mehrheit der Mutationen (26,9%) und 50% der Mutationen waren Missense. Die häufigsten Mutationen waren c.1066-11G > A, c.442-?_509+?del und p.Val388Met. Die Mehrheit der Probanden (52,3%) hatte den klassischen Phänotyp.

Schlussfolgerungen: Die häufigsten Mutationen in unserer chilenischen PKU-Population waren p.Val388Met, c.442?_509+?del und c.1066-11G > A. Es ist möglich, den Phänotyp durch den Nachweis des Genotyps vorherzusagen und diese Informationen zur Bestimmung der Krankheitsprognose zu verwenden und das medizinische und ernährungsphysiologische Management des Patienten entsprechend anpassen.

Schlüsselwörter: Genotyp Latino-Population Mutationen PKU-Phänotyp Phenylketonurie.

Interessenkonflikt-Erklärung

Valerie Hamilton, Lorena Santa María, Karen Fuenzalida, Paulina Morales, Verónica Cornejo, Belén Pérez, Magdalena Ugarte und Lourdes Desviat geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.


Aromatische Aminosäure-Hydroxylasen

PAH ist ein Mitglied der Enzymfamilie der aromatischen Aminosäurehydroxylase (AAAH). Die AAAHs teilen eine Anforderung an ein katalytisches Nicht-Häm-Eiseneisen, BH4 als Cofaktor und molekularer Sauerstoff als zusätzliches Substrat. Die Säugetiergene kodieren für PAH, Tyrosinhydroxylase (TH) und zwei Tryptophanhydroxylasen (TPH1 und TPH2), die nach ihren spezifischen Aminosäuresubstraten benannt sind. Die Produkte von TH (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA)) und den TPHs (5-Hydroxytryptophan) sind Vorläufer für wichtige Neurotransmitter und Hormone im Gehirn und im neuroendokrinen System (2). Die AAAHs zeigen eine hohe Sequenzidentität ( 2A ), eine ähnliche Struktur und einen vermutlich ähnlichen katalytischen Mechanismus (2, 3). Metazoen haben drei oder vier AAAHs-kodierende Gene, aber bisher wurde nur ein einziges Gen in Protozoen gefunden, wie z Leishmanien Haupt ( 20 ) und in der Schleimform Dictyostelium discoideum ( 21 ). Diese einzelnen AAAHs wurden als PAHs identifiziert (20, 21). Darüber hinaus ist PAH das einzige AAAH, das in Bakterien vorkommt. Tatsächlich haben Gjetting et al. schlugen vor, dass bakterielle PAH und Prephenat-Dehydratase die Vorläufer von Multidomänen-AAAHs sind ( 22 ). Eine Rolle von PAH als Vorfahrenfunktion in der AAAH-Familie erscheint sinnvoll, da die TH- und TPH-Funktionen in plurizellulären Organismen wahrscheinlich von zunehmender Bedeutung sind. Wie in den nächsten Abschnitten gezeigt wird, hat PAH seine strukturelle Organisation weiterentwickelt, um eine ausgeklügelte Regulation zu ermöglichen und sich so an die aufkommenden metabolischen und neurologischen Bedürfnisse von hochkomplexen Organismen anzupassen.

Domänenorganisation und Struktur von PAH. A: Ausrichtung von menschlichen AAAHs und PAKs aus verschiedenen Organismen. Balken stellen Lücken (weiß), nicht identische Reste (grau), identische Reste in ~60% der Sequenzen (dunkelgrau) und identische Reste in allen Sequenzen (schwarz) dar. RD, regulatorische Domäne CD, katalytische Domäne OD, Oligomerisierungsdomäne. Die höchste Homologie (80%) findet man in den katalytischen Domänen. B: Zusammengesetztes Modell von tetrameren humanen PAH voller Länge, hergestellt mit PDBs 2PHM und 2PAH. Einschub, Domänenorganisation jeder Untereinheit. C: Die Struktur des ternären PAH · Fe(II) · BH4 · L-Phe-Komplex, basierend auf PDB 1MMK, wobei L-Phe an der 3-(2-Thienyl)-L-Alanin-Bindungsstelle modelliert ist. D: Die Kristallstruktur von PAH aus C. violaceum PAH (PDB 1LTV). [Farbabbildung kann in der Online-Ausgabe eingesehen werden, die unter wileyonlinelibrary.com verfügbar ist.]


Diskussion

Wir berichten über biallelische Mutationen von DNAJC12 bei sechs Betroffenen aus vier Familien mit HPA- und Dopamin- und Serotoninmangel, der nicht durch Mutationen in PAH oder irgendein bekanntes BH4 Stoffwechselgene. Wie erwartet, DNAJC12 Die mRNA-Expression war aus Fibroblasten von Individuen mit der Spleißvariante (Familie B) deutlich reduziert. Daten auf Proteinniveaus zeigten, dass sowohl diese kanonische Spleißvariante als auch die Exon-4-Deletion (del6943, Familien A und D) Nullvarianten waren. Die Missense-Variante (c.215GϬ [p.Arg72Pro], Familie C) beeinflusste die DNAJC12-Stabilität. Tatsächlich befindet sich diese Punktmutation in der J-Domäne, die die Positionen 14 bis 79 in DNAJC12 (UniProt) überspannt, und fördert funktionelle Interaktionen mit Chaperonen der HSP70-Familie, indem sie deren ATPase-Aktivität stimuliert. 16 Die J-Domäne ist in der DNAJ/HSP40-Familie bemerkenswert konserviert und enthält ein invariantes His, Pro, Asp (HPD)-Motiv in der Schleife zwischen den Helices II und III (Abbildung S1), das für die Bindung an HSP70 . entscheidend ist Proteine ​​und zur ATPase-Stimulation. 16 Da das hochkonservierte Arg72 für die Aufrechterhaltung der 3D-Struktur der J-Domäne durch Wasserstoffbrücken-Wechselwirkungen mit Ser25 essentiell ist, wird daher eine Mutation erwartet, die das hochkonservierte Arg72 (Abbildungen S1 und S2), die Variante p.Arg72Pro, betrifft als schädlich und pathogen, geschätzt durch einen CADD-Wert von 19 von 33 und einen FATHMM-MKL-Wert von 20 von 𢄨.53 (Grenzwerte für die Schädlichkeit bei 15 bzw. 𢄡,5). Tatsächlich würde die p.Arg72Pro-Variante das stabilisierende Netzwerk innerhalb der J-Domäne zerstören und folglich die DNAJC12-Stabilität und funktionelle Interaktion mit Proteinen der HSP70-Familie. Tatsächlich sagt die FoldX 21-Strukturmodellierung (Abbildung S1) den Unterschied in der Proteinstabilität der p.Arg72Pro-Mutante relativ zurꃞr Wildtyp-J-Domäne von DNAJC12 (ΔΔG) mit 13,6 kcal . voraus /mol, was auf eine signifikante Instabilität hinweist.

Während es wichtig ist, Defekte in BH . auszuschließen,4 Synthese oder Recycling, wenn HPA identifiziert wird, waren 2 Harn-Pterine und die DHPR-Aktivität leider bei allen Personen mit Biallelsäure normal DNAJC12 Mutationen. Ein erhöhter Prolaktinspiegel im Plasma kann zu einem Verdacht auf einen zentralen Dopaminmangel führen, dieser Parameter ist jedoch unspezifisch und schwankt mit zirkadianen Veränderungen, körperlicher Aktivität oder emotionaler Belastung (z. B. Blutentnahmen). 22 Der Nachweis von Dopamin- und Serotoninmangel im Liquor zusammen mit einem hohen HVA/5-HIAA-Verhältnis könnte ein diagnostischer Hinweis auf einen zugrunde liegenden DNAJC12-Mangel sein, jedoch gilt eine Spinalpunktion insbesondere bei Säuglingen als ziemlich invasiv und ist nicht immer verfügbar. Da die rechtzeitige Erkennung und Einleitung einer spezifischen Behandlung bei dieser Erkrankung wichtig sind, DNAJC12 Bei jedem Kind mit Nicht-PKU-HPA und negativen Screening-Ergebnissen für BH . sollte eine genetische Analyse durchgeführt werden4 Stoffwechselstörungen. Dies gilt insbesondere, wenn die Phe-Blutkonzentration innerhalb von 6 h nach einer 20 mg/kg BH . auf weniger als 120 μM sinkt4 orale Aufladungsdosis, wie für Individuum A-IV-2 beobachtet (Tabelle S1).

Während DNAJC12 mit mehr Proteinen als den vier AAAHs interagieren kann, müssen diese Interaktionen weiter validiert werden. Darüber hinaus zeigten die betroffenen Personen in unserer Studie hinsichtlich des klinischen und biochemischen Phänotyps konsistente Befunde ohne zusätzliche biochemische oder klinische Merkmale. Die spezifischen neurologischen Manifestationen unserer DNAJC12-defizienten Personen könnten auf hohe DNAJC12-Spiegel im Gehirn (UniProt) zurückgeführt werden, die für die hohen CSF-Phe-Spiegel (A-IV-2, A-IV-4, B-IV-1, C-II-4 und DV-1) und biogene Amine ZNS-Mangel als die wichtigsten phänotypischen Kennzeichen. Ähnlich wie bei DNAJB6 könnten Mutationen in einem ubiquitär exprimierten Gen gewebespezifisch wirken. fünfzehn

Alle betroffenen Personen erhielten BH4 mit oder ohne L-Dopa/Carbidopa/5-Hydroxytryptophan und alle zeigten ein günstiges Ansprechen, wenn die Behandlung frühzeitig begonnen wurde. Ähnlich variable therapeutische Reaktionen wurden bei Personen mit BH . beobachtet4 Stoffwechselstörungen und hängen weitgehend vom Zeitpunkt des Behandlungsbeginns ab. 23 Darüber hinaus ist die wohltuende Wirkung von BH4 Nahrungsergänzung bei den hier vorgestellten Personen mit DNAJC12-Mangel kann durch eine Rolle von BH . erklärt werden4 nicht nur zur Unterstützung der AAAH-Reaktionen, sondern auch als pharmakologisches Chaperon, das die Stabilität dieser Enzyme erhöht, ähnlich wie bei BH4-Responsive PKU. 24

Variationen in der therapeutischen Wirkung könnten auch auf die unterschiedlichen Wirkungen der verschiedenen DNAJC12 Mutationen. Eine frühzeitige Behandlung kann schwere neurologische Erkrankungen ändern oder sogar verhindern, wie von A-IV-4 und D-V-1 veranschaulicht, die dieselbe Variante (del6943) beherbergen und die beiden Enden des klinischen Spektrums des DNAJC12-Mangels darstellen. Nach einem frühen Screening und einer frühen Behandlung zeigte A-IV-4 eine normale neuronale Entwicklung nach 22 Lebensmonaten, während einzelne DV-1, die spät behandelt wurden, progressive Beeinträchtigungen der motorischen und intellektuellen Entwicklung und schwere Autismus-Spektrum-Störungen entwickelten, wobei letztere wahrscheinlich auf den Schweregrad der ZNS-Beeinträchtigung zurückzuführen und daher ein unspezifischer Befund. Obwohl aufgrund der WES-Ergebnisse unwahrscheinlich, eine zufällige nicht-rezessive Mutation in einem anderen Gen als DNAJC12 am Ursprung des autistischen Phänotyps kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Beobachtung zeigt die Bedeutung einer frühen Diagnose und Behandlung bei DNAJC12-Mangel, ähnlich wie bei anderen BH4 Stoffwechselstörungen. Bemerkenswert ist, dass eine langfristige Nachsorge von früh identifizierten und behandelten Personen mit DNAJC12-Mangel (wie A-IV-4) obligatorisch ist, um zu bestätigen, ob eine frühzeitige Therapie eine vollständige Verhinderung einer neurokognitiven Verschlechterung ermöglicht. In Folgeuntersuchungen werden die verschiedenen Behandlungen (BH4 und/oder ein oder zwei der Neurotransmitter-Vorläufer) ergaben bei den betroffenen Personen unterschiedliche biochemische Ergebnisse, und die Behandlung mit der Kombination von BH4 und die Neurotransmitter-Vorläufer korrigierten die biochemischen Anomalien am effektivsten. Daher erscheint es sinnvoll, Personen mit DNAJC12-Mangel mit der Kombination von Neurotransmitter-Vorläufern und BH . zu behandeln4, wie für Personen mit BH4 Störungen. 25

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein DNAJC12-Mangel eine prophylaktisch behandelbare genetische Ursache von HPA ist, die nicht auf einen PAH-Mangel oder eine beeinträchtigte BH . zurückzuführen ist4 Stoffwechsel. Unbehandelter DNAJC12-Mangel ahmt klinisch BH . nach4 Stoffwechselstörungen, die zu einer fortschreitenden Bewegungsstörung mit ausgeprägter Dystonie und ID. Sie kann früh im Leben über die NBS für HPA identifiziert werden und sollte bei positivem Screening-Ergebnis für HPA in der frühen Differenzialdiagnose berücksichtigt werden. Diagnosen eines DNAJC12-Mangels müssen durch molekulare Analyse (Sequenzierung von DNAJC12) bei allen Kindern mit HPA, insbesondere in blutsverwandten Familien, nach Ausschluss von PKU und BH4 Stoffwechselstörungen durch PAH Sequenzierung und Messung von Pterinkonzentrationen im Urin oder getrocknetem Blut und der DHPR-Aktivität von getrocknetem Blut. NBS ermöglicht eine frühzeitige Erkennung und Behandlung, die anscheinend ein normales kognitives Ergebnis (Familie A) gewährleisten kann. Im Gegensatz dazu weisen betroffene Personen, die eine späte Behandlung erhalten, und diejenigen, die nicht behandelt werden, eine mittelschwere bis schwere neurologische Entwicklungsverzögerung auf, die durch eine spätere Behandlung nicht behoben werden kann. Die Behandlung muss so früh wie möglich eingeleitet werden und umfasst BH4 und Dopamin- und Serotonin-Vorläufer. Früh DNAJC12 Molekulares Screening und Behandlung sind entscheidend für die Verhinderung irreversibler Schäden, ähnlich wie bei Tausenden von Personen mit PKU oder BH4 Stoffwechselstörungen. 25


Wiederkehrende Mutation im humanen Phenylalanin-Hydroxylase-Gen.

Wir berichten über die Identifizierung einer Missense-Mutation von Glu280 zu Lys280 im Phenylalanin-Hydroxylase (PAH)-Gen eines Phenylketonurie (PKU)-Patienten in Dänemark. Die Mutation ist mit Haplotyp 1 des PAH-Gens in dieser Population assoziiert. Diese Mutation wurde zuvor in Nordafrika gefunden, wo sie in einem Kopplungsungleichgewicht mit Haplotyp 38 steht. Während es denkbar ist, dass diese Mutation durch ein doppeltes Crossover oder ein Genkonversionsereignis von einem Haplotyp-Hintergrund auf einen anderen übertragen worden sein könnte, ist die Tatsache, dass die Mutation ausschließlich mit den zwei unterschiedlichen Haplotypen in den zwei unterschiedlichen Populationen assoziiert ist, unterstützt die Hypothese, dass diese beiden PKU-Allele das Ergebnis wiederkehrender Mutationen im humanen PAH-Gen sind. Da die Mutationsstelle ein CpG-Dinukleotid umfasst, können sie außerdem Hotspots für Mutationen im humanen PAH-Locus darstellen.


Phenylketonurie

Phenylketonurie (PKU) ist eine vererbte Stoffwechselstörung, die durch einen Mangel an dem Enzym Phenylalanin-Hydroxylase verursacht wird. Der Verlust dieses Enzyms führt zu geistiger Behinderung, Organschäden, ungewöhnlicher Körperhaltung und kann bei mütterlicher PKU die Schwangerschaft schwer beeinträchtigen.

Die klassische PKU ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Mutationen in beiden Allelen des Gens für Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) auf Chromosom 12 verursacht wird. Im Körper wandelt Phenylalanin-Hydroxylase die Aminosäure Phenylalanin in Tyrosin um, eine weitere Aminosäure. Mutationen in beiden Kopien des Gens für PAH bedeuten, dass das Enzym inaktiv oder weniger effizient ist und die Konzentration von Phenylalanin im Körper auf toxische Werte ansteigen kann. In einigen Fällen führen Mutationen der PAH zu einer phänotypisch milden Form der PKU, die als Hyperphenylalanämie bezeichnet wird. Beide Krankheiten sind das Ergebnis einer Vielzahl von Mutationen im PAH-Locus. In den Fällen, in denen ein Patient für zwei PAH-Mutationen heterozygot ist (dh jede Kopie des Gens hat eine andere Mutation), überwiegt die mildere Mutation.

Bei Mäusen wurde eine Form der PKU entdeckt, und diese Modellorganismen helfen uns, die Krankheit besser zu verstehen und Behandlungen dagegen zu finden. Bei sorgfältiger Überwachung der Ernährung können Kinder, die mit PKU geboren werden, ein normales Leben führen, und Mütter, die an der Krankheit leiden, können gesunde Kinder zeugen.


Fußnoten

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Schlüsselwörter : RNA-Interferenz, Phenylalanin-Hydroxylase, Lachsläuse, Häutung, Larvenentwicklung

Zitat: Guragain P, Sporsheim B, Skjesol A, Båtnes AS, Olsen Y, Bones AM und Winge P (2020). Vorderseite. Mar. Sci. 7:608463. doi: 10.3389/fmars.2020.608463

Eingegangen: 22. September 2020 Angenommen: 09. November 2020
Veröffentlicht: 03. Dezember 2020.

Enric Gisbert, Institut für Agrarlebensmittelforschung und -technologie (IRTA), Spanien

Manuel Manchado, Andalusisches Institut für Forschung und Ausbildung in Landwirtschaft, Fischerei, Ernährung und ökologische Produktion (IFAPA), Spanien
Simon G. Webster, Bangor University, Großbritannien

Copyright © 2020 Guragain, Sporsheim, Skjesol, Båtnes, Olsen, Bones and Winge. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY) verbreitet wird. Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist unter Nennung der Urheber und Urheber sowie unter Angabe der Originalpublikation in dieser Zeitschrift im Einklang mit der anerkannten wissenschaftlichen Praxis gestattet. Es ist keine Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung gestattet, die nicht diesen Bedingungen entspricht.


Phenylalanin-Hydroxylase

Das durch die Wirkung der Phenylalanin-Hydroxylase synthetisierte Tyrosin wird für die Synthese verschiedener Neurotransmitter benötigt, die auf das Nervensystem wirken und auch Schlüsselfunktionen wie Atmung und Herzfrequenz steuern. Während der Synthese dieser Neurotransmitter wird Tyrosin durch das Enzym Tyrosinhydroxylase weiter hydroxyliert. Interessanterweise sind Phenylalanin-Hydroxylase (PDB-Eintrag 1pah , links abgebildet) und Tyrosin-Hydroxylase (PDB-Eintrag 2toh , rechts abgebildet) einander und auch der Tryptophan-Hydroxylase (PDB-Eintrag 1mlw ) strukturell und funktionell sehr ähnlich. Das letzte Enzym wirkt auf die verwandte Aminosäure Tryptophan. Alle drei Enzyme verwenden ein Eisenion, fungieren als Tetramere und haben eine ähnliche Domänenarchitektur. Da Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan alle aromatische Ringstrukturen aufweisen, werden diese Hydroxylasen zusammen als aromatische Aminosäure-Hydroxylasen bezeichnet.

Weitere Informationen zur Phenylalanin-Hydroxylase aus genomischer Sicht finden Sie im Protein of the Month des European Bioinformatics Institute.

Erkundung der Struktur

Die Hydroxylierung von Phenylalanin erfordert freien Sauerstoff und ein Helfermolekül (Cofaktor), Tetrahydrobiopterin. Obwohl der genaue Mechanismus der Enzymwirkung nicht bekannt ist, ist klar, dass der Cofaktor mit einigen wenigen konservierten Resten im Enzym wechselwirkt und die primäre Funktion des Eisenions darin besteht, diesen Cofaktor zu stabilisieren. Die Rückgratstruktur der katalytischen Domäne der Phenylalanin-Hydroxylase ist hier (PDB-Eintrag 1j8u ) mit dem Tetrahydrobiopterin-Cofaktor (grün gefärbt) und dem Eisenion (gelbe Kugel) dargestellt. Im Verlauf der Reaktion verliert der Cofaktor zwei seiner Wasserstoffatome, um Dihydrobiopterin zu bilden (wie in PDB-Eintrag 1dmw zu sehen ist). Ein weiteres Enzym wirkt auf Dihydrobiopterin, um die ursprüngliche Form des Cofaktors wiederherzustellen, der dann in einem weiteren Hydroxylierungszyklus verwendet wird.

Mutationen in der Phenylalanin-Hydroxylase können die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin blockieren. In diesem Enzym sind mehrere hundert Mutationen dokumentiert. Viele dieser Mutationen zerstören die Enzymaktivität und führen zu Phenylketonurie. Einige Beispiele sind hier in Rot dargestellt. Diese Mutationen unterbrechen die Interaktion des Enzyms mit dem Cofaktor oder dem Eisenion und reduzieren oder stoppen die Enzymaktivität. Andere schwerwiegende Mutationen (hier nicht gezeigt) finden sich in Aminosäuren, die die Struktur des Enzyms stabilisieren, auf der Seite, die das Enzymtetramer bildet, oder in Regionen, die mit der regulatorischen Domäne interagieren.

Diese Illustration wurde mit RasMol erstellt. Sie können ähnliche Bilder von Phenylalanin-Hydroxylase erstellen, indem Sie hier auf die Zugangscodes klicken und eine der Optionen für die 3D-Ansicht auswählen.


Informationen zum Autor

Mitgliedschaften

DeBelle Laboratory, McGill University – Montreal Children's Hospital Research Institute

Kevin C. Carter, Susan Byck, Paula J. Waters, Brent Richards, Piotr M. Nowacki, Eileen Treacy & Charles R. Scriver

Fakultäten für Biologie, McGill University

Kevin C. Carter, Brent Richards, Piotr M. Nowacki & Charles R. Scriver

Abteilungen für Humangenetik, McGill University

Paula J. Waters, Eileen Treacy & Charles R. Scriver

Abteilungen für Pädiatrie, McGill University

Eileen Treacy & Charles R. Scriver

Abteilung für Humangenetik, Centre Hospitalier Université Laval, Ste Foy, Quebec



Bemerkungen:

  1. Taull

    Ugh, du Bullshit!

  2. Fahy

    Nun ... und ein solches Urteil ist zulässig. Obwohl ich denke, dass andere Optionen möglich sind, seien Sie also nicht verärgert.

  3. Abdul-Latif

    Ich glaube, dass du falsch liegst. Ich bin sicher. Lassen Sie uns dies diskutieren. Senden Sie mir eine E -Mail an PM, wir werden reden.

  4. Deunoro

    Ich denke, er ist falsch. Ich schlage vor, darüber zu diskutieren. Schreiben Sie mir in PM.



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