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Erste genomische Untersuchung der Vielfalt der menschlichen Hautpilze

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„Die Forscher fanden heraus, dass an Kopf und Rumpf eine einzige Pilzart der Gattung Malassezia vorherrscht. Hände, die eine große Vielfalt an Bakterien beherbergen, beherbergen relativ wenige Pilzarten Zehennägel, Fersen und Zehenstege weisen eine enorme Vielfalt auf.

"Die Anwendung der DNA-Sequenzierung auf eine Untersuchung der Hautpilze ist der natürliche Fortschritt beim Verständnis des mikrobiellen Lebens, das in unserem Körper koexistiert", sagte Daniel Kastner, wissenschaftlicher Direktor des NHGRI, M.D., Ph.D. "Zusammen mit der jüngsten Genomsequenzierung zur Definition der bakteriellen Diversität liefert diese Analyse der Pilzdiversität ein vollständigeres Bild des menschlichen Mikrobioms."

"Pilzgemeinschaften besetzen komplexe Nischen, sogar im menschlichen Körper", sagte Heidi Kong, M.D., Co-Senior-Autorin und Forscherin in der Dermatologie-Abteilung des NCI-Zentrums für Krebsforschung. "Indem wir ein umfassenderes Bewusstsein für die Ökosysteme von Pilzen und Bakterien gewinnen, können wir damit verbundene Hautkrankheiten besser angehen, einschließlich Hauterkrankungen, die mit Krebsbehandlungen in Verbindung gebracht werden können."

Quelle

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Malassezia globosa

Bis heute ist die Malassezia Gattung umfasst 15 einzellige Basidiomyceten-Hefearten, nämlich Malassezia globosa , Malassezia restriktiv, Malassezia furfur, Malassezia sympodialis, Malassezia slooffiae, Malassezia-Dermatis, Malassezia pachydermatis [150] , Malassezia equina, Malassezia caprae, Malassezia cuniculi, Malassezia nana, Malassezia obtusa, Malassezia japonica, Malassezia yamatoensis [151] , und Malassezia arunalukei [152] . Die ersten sechs sind die häufigsten Pilze, die die Pilzmikrobiota der menschlichen Haut bilden [153]. Selten einige Arten von Malassezia können durch die Produktion von Hyphen IFIs verursachen, die bei hospitalisierten Säuglingen, die parenteral ernährt werden, hauptsächlich Herz und Lunge betreffen [154,155] und bei jungen Patienten durch unsachgemäßen Gebrauch von Kathetern [156]. Umgekehrt können häufig seborrhoische Dermatitis, atopische Dermatitis, Follikulitis, Pityriasis versicolor und Schuppen auftreten, mit Malassezia spp. als wichtigstes ätiologisches Agens [157] . Schuppen sind insbesondere ein unangenehmer, unansehnlicher Zustand, von dem mehr als 50 % der Weltbevölkerung betroffen sind [158]. Auslösende Faktoren sind erhöhte Talgproduktion, individuelle Anfälligkeit (Vererbung) und Reizung durch pathogene Mikroorganismen, wie z Malassezia spp. Ursprünglich wurde die Ätiologie der pathogenen Schuppen auf M. furfur, aber später stellte sich heraus, dass M. globosa und M. Beschränkungen in der Kopfhaut vorhanden sind, sind hauptsächlich dafür verantwortlich [159,160] . Da diese Pilze eine lipidreiche Umgebung als Hauptkohlenstoffquelle für das Wachstum benötigen, ist Talg ideal für die Besiedelung durch Malassezia spp. (ausser für M. pachydermatis). Hypersekretierte Pilzlipasen setzen die Fettsäurevorläufer aus den im Hauttalg vorhandenen Triglyceriden frei. Letztere werden daher resorbiert und fördern die ungebremste Myristinsäuresynthese, die für den Pilz essentiell ist [161,162] . Insbesondere wurde gezeigt, dass Ölsäure das Hauptprodukt ist, das bei der Hydrolyse von Triglyceriden durch M. globosa Lipasen [159,160] . Ölsäure dringt in die Hornhautschicht der Epidermis ein und verursacht bei den empfindlichsten Personen eine Entzündungsreaktion, die zu einer beschleunigten Ausbreitung und Auflösung abgestorbener Hautzellen führt [157] .

Elektronenmikroskopische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Zellen von Malessezia spp. haben eine strukturell dicke und multilaminare Zellwand mit einer charakteristischen Einstülpung [163,164] . Der hohe Lipidanteil der Pilzwand (15–20 % w/w), größer als S. cerevisiae und C. albicans, macht es noch hydrophober und ist verantwortlich für Resistenzen gegen Medikamente und das Immunsystem des Wirts sowie Entzündungsauslöser [163–165] . Jüngste Studien haben gezeigt, dass Entzündungen auch durch die Produktion von Adhäsionsmolekülen an humanen kutanen Keratinozyten, Chemokinen und pilzlichen Entzündungszytokinen induziert werden können [164,166]. Darüber hinaus wird das Vorhandensein des allergenen Proteins Mala s 1 an der Pilzwand mit Hauterkrankungen in Verbindung gebracht [167] .

Die verfügbaren Antischuppentherapien bestehen darin, Wirkstoffe in Shampoos einzuarbeiten, um das Pilzwachstum durch Hemmung der Sterolbiosynthese (Ketoconazol oder andere Azole) oder durch Unterbrechung der Membranaktivität (Zinkpyrithion) zu reduzieren [159,160] . Andere weniger wirksame Behandlungen basieren auf Selendisulfid, Kohlenteer oder Schwefel [157] . Aufgrund des Auftretens vieler arzneimittelresistenter Stämme wurde nach neuen Angriffszielen gesucht. Vor kurzem wurde die Hemmung von Pilzlipasen und β-CAs, die in diesen Pilzen vorhanden sind, als innovative Antischuppenstrategie vorgeschlagen, hauptsächlich unter Verwendung von M. globosa als Modell [167,168] ​​. Insbesondere wurde in seinem Genom ein Gen identifiziert, das für den einzigartigen Pilz β-CA (MgCA) kodiert und sich als effizienter Katalysator bei CO . erwiesen hat2 Hydratation in vitro (kKatze = 8,6 × 10 5 s −1 und kKatze/Km = 6,9 × 10 7 M –1 s –1 ) [138,168] ​​. Die Hemmung von MgCA mit Anionen und Sulfonamiden (klinisch oder nicht) wurde in vitro untersucht. Einige wirksame Verbindungen wurden identifiziert und anschließend in vivo bewertet. Wachstumsdefekte des Pilzes und relevante Antischuppenwirkungen, die denen des Standard-Azol-Medikaments Ketoconazol äquivalent sind, wurden aufgezeigt [168,169] . Ein Hauptnachteil, der sich in diesen Studien zeigte, war jedoch, dass die wenigen aktiven Sulfonamidverbindungen Probleme mit der Permeabilität durch biologische Membranen verursachten und bei einigen Patienten allergische Reaktionen hervorrufen können [168,170,171] . Daher stellte sich die Suche nach Nichtsulfonamid-Alternativen für die MgCA-Hemmung als eine Herausforderung dar, die nicht einfach zu bewältigen war, aber im kosmetischen Bereich von erheblichem Interesse war [168,169] .

Daher wurde kürzlich eine große Bibliothek menschlicher CAIs, die zu verschiedenen Chemotypen gehören, auf die Hemmung von MgCA untersucht, um geeignetere Wirkstoffe zu identifizieren. Im Einzelnen wurden potenzielle Antischuppenkandidaten unter MTCs und DTCs, Phenolen, Polyphenolen, Benzoxaborolen und N-Nitrosulfonamiden gefunden [114, 116, 117, 172–176]. MTCs und DTCs zeigten eine MgCA-hemmende Wirksamkeit im hohen nanomolaren bis niedrigen mikromolaren Bereich (Kichs im Bereich von 0,38–18,9 μM), waren jedoch nicht selektiv für die Pilz-Isoform gegenüber den ubiquitären Off-Target-humanen CA I und II [172,173] . Ebenso hemmen 6-(Thio)ureidobenzoxaborole sowie das unsubstituierte Derivat MgCA im mittleren mikromolaren Bereich (Kichs = 22,5–98,5 μM) mit einem Selektivitätsverhältnis für MgCA gegenüber hCA I und II vergleichbar mit DTCs und MTCs [114] . Eine Reihe von kommerziell erhältlichen Phenolen, die am aromatischen Ring verschieden substituiert sind, zeigte bessere Ergebnisse in Bezug auf die Selektivität, wobei mehrere solcher Verbindungen eine bevorzugte Hemmwirkung gegen das Pilzisozym (Kichs = 0.6–44.9 μM) über den Off-Targets [174] . Da sich das 1,2,4-Benzoltriol als der selektivste MgCA-Phenol-Inhibitor herausstellte, wurde das Screening auf eine Reihe natürlicher Polyphenole (Kichs = 0,9–9,1 μM), deren Selektivität für das Pilzenzym gegenüber hCA I und II noch erhöht ist [175] . N-Nitrosulfonamide sind eine weitere Klasse von Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung gegen MgCA (Kichs = 0.22–8.09 μM), wobei einige dieser Derivate auch Selektivität für das Pilzisozym zeigen [176] . Durch die Herstellung von Silbersalzen konnten doppelt wirkende Verbindungen erhalten werden, wobei auch die antimikrobielle Wirkung von Silber berücksichtigt wurde [117] . Da die kristallographische Struktur von MgCA noch nicht aufgeklärt wurde, wurde kürzlich ein durch Homologie aufgebautes Modell vorgeschlagen, um den Bindungsmodus der verschiedenen oben genannten Chemotypen innerhalb des aktiven Zentrums des Enzyms zu beleuchten ( Abb. 19.10A–C ). Die Kristallstruktur von Can2 aus C. neoformans (PDB 2W3N ) wurde als Vorlage verwendet [172] .

Abbildung 19.10. In silico vorhergesagte Bindungsmodi von (A) einem DTC, (B) einem Benzoxaborol und (C) einem Polyphenol innerhalb des aktiven Zentrums von MgCA. Wasserstoffbrücken, π-π- und π-Kationen-Wechselwirkungen werden dargestellt als gestrichelte gelbe, blaue und grüne Linien, bzw.


ANALYSE DES HUMANEN MIKROBIOMS VON PILZEN VON HAUT UND ANDEREN KÖRPERSTELLEN

Der menschliche Körper beherbergt eine Vielzahl von Mikroorganismen, von denen viele kommensale nichtpathogene Bewohner sind, darunter Bakterien, Archaeen, Viren und Pilze. Diese mit dem Menschen assoziierten Mikroben sind für die Etablierung und Aufrechterhaltung der menschlichen Gesundheit und Krankheit unerlässlich. Ermöglicht durch bedeutende Fortschritte bei den Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation wurde das Mikrobiom mehrerer Körperstellen, einschließlich der Haut, charakterisiert (Grice und Segre 2011 Cui et al. 2013 Huffnagle und Noverr 2013). Die meisten dieser Studien haben eine bakteriozentrische Sichtweise vertreten und heben nur die Vielfalt der Bakterienarten hervor (Pafrey et al. 2011).

Auf der menschlichen Haut ist die mikrobielle Vielfalt nicht auf Bakterien beschränkt. Auch Pilze, Viren und Milben tragen zum Mikrobiom der menschlichen Haut bei. Die erste groß angelegte Sequenzierungsanalyse charakterisierte die Vielfalt der Pilze (“mycobiom”) auf der Haut von 10 gesunden erwachsenen Freiwilligen (HVs) (Findley et al. 2013). Mit der Tupfermethode wurden insgesamt 14 Hautstellen mit einer Reihe von physiologischen Merkmalen —trocken, feucht und ölig�probt. Findleyet al. verwendeten sowohl einen kulturabhängigen als auch einen kulturunabhängigen Ansatz, um Mikrobiota an jeder Körperstelle zu sammeln. Zwei molekulare Marker für Pilze, das 18S rRNA-Gen und die interne transkribierte Spacer 1 (ITS1)-Region sowie das 16S rRNA-Gen für Bakterien, wurden sequenziert und zur Klassifizierung dieser Gemeinschaften verwendet (Khot et al. 2009). Die in dieser Studie verwendete Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation führte zu mehr als fünf Millionen Sequenzen, während etwa 140 Isolate aus der Kultivierungsmethode gewonnen wurden (Findley et al. 2013).

Die Sequenzanalyse hat ergeben, dass Malassezia ist der häufigste Pilz auf vielen menschlichen Hautstellen, wie bereits für die Kopfhaut gezeigt wurde (Gemmer et al. 2002). Diese Autoren kultivierten drei der mit Menschen verbundenen Malassezia Spezies: M. globosa, M. restriktiv, und M. sympodialis. Die Sequenzierung deckte weitere acht . auf Malassezia auf der Haut lebende Arten sowie ein nicht klassifiziertes Malassezia spp. Das Ohr und die Stirn beherbergten hauptsächlich M. restriktiv, während die verbleibenden Seiten eine Mischung aus M. globosa und M. sympodialis.

Im Gegensatz zu der umfangreichen bakteriellen Diversität, die an allen getesteten menschlichen Hautstellen gefunden wurde (Grice et al. 2009), ist die Vielfalt der Hautpilze stärker ortsabhängig. Die Stellen am Rücken und am Kopf sind am stabilsten mit der geringsten Diversität, während die proximalen Armstellen eine mittlere Diversität aufweisen. Die Fußstellen sind nicht sehr stabil, verändern sich im Laufe der Zeit und sind am vielfältigsten, wobei mindestens 40 Gattungen jede Fußstelle besiedeln (Findley et al. 2013). Die Längsschnittanalyse von sechs der 10 HVs ergab, dass sich die Mikrobiota der Füße im Laufe der Zeit verändert, was zu erwarten ist, da die Probenahme im Sommer erfolgte, wenn die Füße häufig der Umwelt ausgesetzt sind. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass Malassezia Arten sind auf der menschlichen Haut reichlich vorhanden, die Füße sind sehr vielfältig und die Topographie von Pilzen unterscheidet sich von der von Bakterien dadurch, dass die physiologischen Eigenschaften der Haut keine Pilzgemeinschaften definieren, sondern der Standort des Körpers wichtig ist.

Studien, die Dermatophyten untersuchen, sind für Dermatologen von Interesse, da Fußpilzinfektionen ein gesundheitliches Problem darstellen. Eine Studie untersucht Fußerkrankungen bei Fußballsportlern mit einem kulturabhängigen Ansatz (Purim et al. 2005). Die bei dieser Sportlerpopulation beobachteten Hauptgattungen waren in erster Linie die Dermatophyten, Trichophyton rubrum (40%), und Trichophyton mentagrophytes (36,4%), während Kandidat und andere Pilze machten die restlichen 24% aus. Findleyet al. (2013) auch beobachtet Trichophyton als einziger Dermatophyt in der Pilzuntersuchung und nur an den Füßen von HVs. Gattungen wie Mikrosporum und Epidermophyton wurden nicht beobachtet.

Malassezia wurden historisch als auf der Haut von warmblütigen Tieren gefunden beschrieben. Seit dem Aufkommen von DNA-basierten Methoden zur Charakterisierung mikrobieller Gemeinschaften gibt es mehrere Berichte über Malassezia oder Malassezia-ähnliche Organismen. Die Proben umfassen Käferdärme (Zhang et al. 2003), Nematoden (Renker et al. 2003), Schwämme (Gao et al. 2008), Korallen (Amend et al. 2012) und luftgetragene Proben (Pitkaranta et al. 2008) . Ein besseres Verständnis von Malassezia Anpassung an die Haut von Säugetieren kann aus Vergleichen mit Malassezia-ähnliche Organismen aus anderen biologischen Quellen.


Beitrittscodes

Beitritte

GenBank/EMBL/DDBJ

Sequenz lesen Archiv

Datenhinterlegungen

Sequenzdaten aus dieser Studie wurden GenBank/EMBL/DDBJ unter den Zugangsnummern KC669797–KC675175 und dem Sequence Read Archive übermittelt und können über die BioProject-Identifikationsnummer 46333 abgerufen werden. Patienten- und Probenmetadaten wurden in der Controlled-Access Database of Genotypes and Phänotypes (dbGaP) unter dem Studienzugang phs000266.v1.p1 hinterlegt.


Mikroorganismen haben topografische und Umweltpräferenzen

Im Allgemeinen weist die Hautmikrobiota eine große Vielfalt an ansässigen grampositiven Bakterien auf, wie z Staphylokokken, Cutibacterium (früher bekannt als Propionibakterium) und Corynebakterium Arten, wohingegen gramnegative Bakterien unterrepräsentiert sind und eher als transiente Mikroorganismen gelten. Die häufigsten Pilze auf der menschlichen Haut gehören zur Gattung Malassezia, das die meisten Körperstellen überwiegt, abgesehen von den Füßen, wo eine höhere Pilzvielfalt gefunden wird 30-33 . Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die gesund aussehende menschliche Haut auch residente oder vorübergehende Viren beherbergt. Als Beispiel wurden kutane Beta- und Gamma-Human-Papillomaviren auf der Haut der meisten Individuen identifiziert 34–36. Die Heterogenität der Hautoberfläche hängt von physiologischen Eigenschaften (pH, Temperatur, Talggehalt und Feuchtigkeit (verbunden mit über die Haut verteilten Schweiß- und Talgdrüsen)), Topographie (raue oder glatte Oberfläche der Korneozyten) sowie von exogene Umweltfaktoren – wie UV-Exposition, Temperatur und Luftfeuchtigkeit – und spiegelt sich in einer unterschiedlichen mikrobiellen Besiedlung wider 30 . Im Allgemeinen, Cutibacterium gedeiht in Talgdrüsenbereichen wie der Stirn, während feuchte Regionen wie der Nabel oder die Achselhöhle bevorzugt von Corynebakterium und Staphylokokken. Trockene Bereiche wie der volare Unterarm sind durch die größte Vielfalt an Mikroorganismen gekennzeichnet, statt 37-40 . Darüber hinaus variiert die genaue Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft der Haut von Individuum zu Individuum und bleibt interessanterweise im Laufe der Zeit ziemlich stabil 41 . Genauer gesagt wurden selbst auf einer kleinen Fläche wie dem Gesicht große räumliche und ethnische Unterschiede in der Hautleitfähigkeit und dem transepidermalen Wasserverlust (TEWL) gefunden und kartiert, was auf einen vielfältigen Lebensraum und damit auf eine unterschiedliche mikrobielle Besiedelung hindeutet 42 . Bouslimani und Mitarbeiter 43 erstellten topografische 3D-Karten, um mit hoher räumlicher Auflösung sowohl die chemische als auch die mikrobielle Zusammensetzung der menschlichen Hautoberfläche zu visualisieren. Interessanterweise zeigte die Studie, dass die molekulare Zusammensetzung der Haut im Körper variiert und sich von Person zu Person sogar stärker unterscheidet als die Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft. Diese intraindividuellen und interindividuellen Diversitäten in der Mikrobiota/chemischen Zusammensetzung stellen eine große Herausforderung für Hautpflegeansätze dar. Die mikrobielle Heterogenität muss berücksichtigt werden, da das Bewusstsein für die Auswirkungen kosmetischer Produkte auf das Ökosystem der Haut wächst 44 . Jüngste Beweise aus einer von Nakatsuji und Mitarbeitern berichteten Studie 1 deuten darauf hin, dass Bakterien nicht auf die Hautoberfläche beschränkt sind, sondern bakterielle Metaboliten, bakterienspezifische Antigene sowie DNA und bakterielle ribosomale RNA in tieferen Schichten der Epidermis nachgewiesen wurden und sogar in der Dermis und dem dermalen Fettgewebe, Bereiche, von denen traditionell angenommen wurde, dass sie keine mikrobielle Gemeinschaft haben, wenn keine Hautverletzung vorliegt. Die Studie lieferte keinen direkten Beweis dafür, dass lebende Bakterien gedeihen und die Dermis bewohnen, da die verwendeten Ansätze nicht in der Lage waren, zwischen lebenden oder toten Zellen zu unterscheiden. Obwohl der Eintrittsweg noch bestimmt werden muss, wird jedoch angenommen, dass lebende Bakterien in subepidermalen Kompartimenten vorhanden sein könnten, da bakterielle RNA nach dem Zelltod schnell entfernt wird und daher kein starkes 16S-rRNA-Hybridisierungssignal zu erwarten wäre 45 . Obwohl die Studie weitere Unterstützung durch weitere Untersuchungen benötigt, stellt sie jedoch einen frühen Beweis dafür dar, dass eine physikalische Interaktion zwischen Kommensalen, dermalen Zellen und dem Immunsystem des Wirts auftreten könnte.


Informationen zum Autor

Diese Autoren haben zu gleichen Teilen beigetragen: Laura-Isobel McCall, Chris Callewaert, Qiyun Zhu.

Mitgliedschaften

Department of Chemistry and Biochemistry, University of Oklahoma, Norman, OK, USA

Institut für Mikrobiologie und Pflanzenbiologie, University of Oklahoma, Norman, OK, USA

Abteilung für Pädiatrie, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA

Chris Callewaert, Qiyun Zhu, Se Jin Song, Pieter C. Dorrestein und Rob Knight

Zentrum für Mikrobielle Ökologie und Technologie, Universität Gent, Gent, Belgien

Center for Microbiome Innovation, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA

Se Jin Song, Pieter C. Dorrestein und Rob Knight

Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA

Amina Bouslimani, Madeleine Ernst und Pieter C. Dorrestein

Collaborative Mass Spectrometry Innovation Center, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA

Amina Bouslimani, Madeleine Ernst und Pieter C. Dorrestein

Forschungsabteilung für Meeresbiologie, Scripps Institution of Oceanography, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA

Biochemie-Abteilung, University of Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico, USA

School of Architecture, University of Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico, USA

Zentrum für Umweltwissenschaften, Bundesuniversität Amazonas, Manaus, Brasilien

Department of Civil, Architectural and Environmental Engineering, University of Texas at Austin, Austin, TX, USA

Fachbereich Biologie, University of Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico, USA

Department of Environmental Sciences, University of Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico, USA

College of Health and Human Services, Office of Research Integrity, Concordia University, Portland, OR, USA

Universidad Nacional de la Amazonia Peruana, Iquitos, Peru

Center for Advanced Biotechnology and Medicine, Rutgers University, Piskataway, NJ, USA

Zentrum für Natur- und Geisteswissenschaften, Federal University of ABC, Santo André, Brasilien

Department of Computer Science and Engineering, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA

Department of Bioengineering, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA

Institut für Biochemie und Mikrobiologie, Rutgers University, New Brunswick, NJ, USA

Institut für Anthropologie, Rutgers University, New Brunswick, NJ, USA

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Beiträge

M.G.D.-B., P.C.D. und R. K. konzipiert und gestaltet die Studie. M.G.D.-B., J.F.R.-C., H.S.P., J.H., R.R., O.H.B., M.J.B., L.C.P., A.N. und H. C. sammelte die Proben und Metadaten. A. B. erfasste LC-MS-Daten. L.-I.M. leitete die LC-MS-Datenanalyse. C. C. leitete die Taxonomie und Metadatenanalyse. Q.Z. leitete die DNA-Daten- und Multi-Omics-Analyse. J.J.M. qPCR durchgeführt. S.J.S., M.E., H.C., A.N., A.B. und J.J.M. lieferten zusätzliche Beiträge zur Datenanalyse. L.-I.M., C.C., Q.Z. und M.G.D.-B. schrieb das Manuskript mit Beiträgen von R.K. und P.C.D. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript überprüft.

Korrespondierende Autoren


Abstrakt

Die Haut ist das größte Organ des menschlichen Körpers und bildet die erste Verteidigungslinie gegen Umwelteinflüsse und das Eindringen von Krankheitserregern. Es beherbergt mehrere kommensale mikrobielle Gemeinschaften an verschiedenen Körperstellen, die eine wichtige Rolle bei der Wahrnehmung der Umgebung, dem Schutz vor der Besiedlung und Infektion von Krankheitserregern und der Steuerung des Immunsystems des Wirts als Reaktion auf fremde Invasionen spielen. Das Hautmikrobiom ist zwischen Individuen und Körperstellen weitgehend variabel, wobei mehrere kommensale Kernmitglieder häufig von Individuen im gesunden Zustand geteilt werden. Diese mikrobiellen Kommensalen sind für die Gesundheit der Haut unerlässlich und können potenziell zu Krankheiten führen, wenn sich ihre Häufigkeit und Aktivität aufgrund von Veränderungen in der Umgebung oder im Wirt ändern. Während die jüngsten Fortschritte bei den Sequenzierungstechnologien eine große Anzahl von Studien zur Charakterisierung der taxonomischen Zusammensetzung des Hautmikrobioms an verschiedenen Körperstellen und unter verschiedenen physiologischen Bedingungen ermöglicht haben, haben wir nur begrenzte Kenntnisse über die Mikrobiomzusammensetzung und -dynamik auf Stammebene, die hochgradig ist wichtig für viele mikrobenbedingte Krankheiten. Funktionelle Studien der mikrobiellen Gemeinschaften der Haut und der Interaktionen zwischen Gemeinschaftsmitgliedern und mit dem Wirt sind derzeit spärlich und rechtfertigen zukünftige Untersuchungen. In diesem Review fassen wir die jüngsten Erkenntnisse zum Hautmikrobiom zusammen und heben die Rolle der wichtigsten Kommensalen, einschließlich Bakterien, Pilze und Bakteriophagen, bei der Modulation der Hautfunktionen bei Gesundheit und Krankheit hervor. Funktionelle Studien der Hautmikrobiota auf metatranskriptomischer und proteomischer Ebene sind ebenfalls enthalten, um die Interaktionen zwischen der Mikrobiota und der Wirtshaut zu veranschaulichen.

Abkürzungen

Einführung

Die Haut ist das größte Organ des menschlichen Körpers und spielt eine wichtige Rolle in der menschlichen Physiologie. Organisiert als eine Ansammlung von Zellen in stark strukturierten Schichten, einschließlich der Epidermis, Dermis und der subkutanen Regionen, fungiert die Haut als physikalische Barriere, die die inneren Organe vor Umweltveränderungen und dem Eindringen von Krankheitserregern schützt (Madison, 2003).

Die Haut ist auch ein Wirt für Hunderte von Mikroorganismen, darunter Bakterien, Eukaryoten und Viren. Unmittelbar nach der Geburt besiedeln verschiedene mikrobielle Gemeinschaften die Haut an verschiedenen Stellen mit einzigartigen physiologischen und immunologischen Nischen. Die ansässigen Mikroorganismen sequestrieren Nährstoffe aus Hautsekreten und bilden durch komplexe Interaktionen innerhalb der mikrobiellen Gemeinschaften und mit dem Wirt ein dynamisches Ökosystem mit der Wirtshaut. Zusammensetzung, Dynamik und Funktion der Hautmikrobiota haben einen wesentlichen Einfluss auf die Gesundheit und Funktion der Haut.

Hautmikroorganismen wurden hauptsächlich in ihrer Rolle bei verschiedenen Hautkrankheiten erkannt, und der Schwerpunkt der medizinischen Implikation lag auf der Entfernung der pathogenen Organismen. Die Forschung der letzten Jahre durch Mikrobiomstudien hat gezeigt, dass die Mikroorganismen auf der Haut ein wesentlicher Bestandteil des symbiotischen Wirts-Mikrobiota-Systems sind, was darauf hindeutet, dass Hautkommensalen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Hautgesundheit und der richtigen Funktion spielen (Sanford & Gallo, 2013). Diese neue Sichtweise erfordert eine paradigmenwechselnde Anerkennung der Funktionen der Hautmikroorganismen für die Hautgesundheit und neue Behandlungsstrategien für Mikroorganismus-assoziierte Hautkrankheiten.

Taxonomische Zusammensetzung des menschlichen Hautmikrobioms

Während die taxonomische Zusammensetzung des Hautmikrobioms auf Gattungs- oder manchmal Artebene gut charakterisiert wurde, sind seine Zusammensetzung und Dynamik auf Stammebene noch wenig verstanden. Zwei Studien haben gezeigt, dass zwei der am häufigsten vorkommenden Bakterienarten der Haut, Propionibacterium acnes und Staphylococcus epidermidis, weisen eine Vielfalt auf dem Stammniveau zwischen Individuen, Hautstatus und der untersuchten Hautstelle auf (Fitz-Gibbon et al. 2013 Oh et al. 2014). Fitz-Gibbon et al. identifizierten Unterschiede im Belastungsgrad der Hautmikrobiota zwischen Aknepatienten und gesunden Personen. Sicher P. Akne Stämme wurden in hohem Maße mit Akne in Verbindung gebracht, während einige andere Stämme in gesunder Haut angereichert waren (Fitz-Gibbon et al. 2013). Genomvergleich basierend auf den Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs), die in einer großen Zahl von sequenzierten P. Akne Stämme zeigten, dass Stämme, die von denselben Individuen isoliert wurden, oft enger miteinander verwandt waren als mit Stämmen, die von verschiedenen Individuen isoliert wurden, was auf eine Individualität der Hautmikrobiota auf Stammebene schließen lässt (Tomida et al. 2013). Konsequenterweise wurde die metagenomische Shotgun-Sequenzierungsanalyse von Oh et al. enthüllte, dass P. Akne Sorten und Häufigkeiten wurden in erster Linie von der Individualität und nicht von der Körperstelle bestimmt. S. epidermidis Stämme hingegen wiesen weniger individuelle Besonderheiten auf. Stattdessen wurden die Stämme mit den Körperstellen korreliert, von denen sie gesammelt wurden (Oh et al. 2014 ).

Im Gegensatz zu Bakterien- und Pilzzusammensetzungen haben nur wenige Studien die restlichen Hautbewohner wie die viralen und parasitären Komponenten beschrieben. Metagenomische Shotgun-Sequenzierungsanalysen und kulturbasierte Studien haben begonnen, die Zusammensetzung und Funktion der Hautvirengemeinschaft aufzuklären. In der gesunden Hautmikrobiota (Foulongne et al. 2012 Mai et al. 2014 Wylie et al. 2014). Darüber hinaus insbesondere prokaryontische Viren der wichtigsten Hautbakterien P. Akne und S. epidermidis Phagen, wurden an mehreren Hautstellen gefunden (Oh et al. 2014 et al. 2015). Diese ersten Studien legen die Existenz eines komplexen und dynamischen Viroms auf der menschlichen Haut nahe.

Die mikroskopische Analyse von Hautproben hat das Vorhandensein von parasitären Milben auf der menschlichen Haut (Crosti et al. 1983 Kligman & Christensen, 2011). Die weitere Untersuchung der viralen und parasitären Gemeinschaften der Haut wurde jedoch bisher teilweise aufgrund der geringen Häufigkeit dieser Organismen behindert. Begrenzte Kultivierungsmethoden, fehlende genomische Referenzdatenbanken und wenige molekulare Werkzeuge zur Anreicherung und Identifizierung dieser Organismen stellen auch eine Herausforderung bei der Untersuchung dieser Gemeinschaften auf der Haut dar. Zukünftige Entwicklungen molekularer Methoden und Sequenzierungstechnologien werden unser Verständnis der Rolle der weniger häufig vorkommenden Hautmikroorganismen und ihrer Interaktionen mit anderen in der Gemeinschaft und mit dem Wirt bei der Gestaltung der Funktion der menschlichen Haut verbessern.

Einflussfaktoren auf die Zusammensetzung des Hautmikrobioms

Die Zusammensetzung des menschlichen Hautmikrobioms wird von mehreren Faktoren beeinflusst. Ähnlich wie bei den mikrobiellen Gemeinschaften an anderen Körperstellen ist die individuelle Variation der Hauptfaktor, der das Hautmikrobiom zwischen den Populationen unterscheidet (Gao et al. 2007 Costello et al. 2009). Alter, Geschlecht und Hygienepraxis sollen zur individuellen Variation der mikrobiellen Zusammensetzung der Haut beitragen (Larson, 2001 Fierer et al. 2008 Lied et al. 2013 ).

Die räumliche Lage ist ein weiterer Faktor, der die Zusammensetzung des Hautmikrobioms beeinflusst. Die Haut besteht aus mehreren unterteilten Regionen mit unterschiedlichen physiologischen Eigenschaften wie pH-Wert, Temperatur, Feuchtigkeit, Schweiß- und Lipidgehalt. Jeder Standort stellt eine ökologische Nische dar, die das Wachstum seiner eigenen einzigartigen Sammlung von Mikroorganismen begünstigt. Die mikrobiellen Gemeinschaften an trockenen, feuchten und lipidreichen Standorten sind stark unterschiedlich (Abb. 1). Die unterschiedlichsten mikrobiellen Gemeinschaften der Haut finden sich an den trockenen und exponierten Hautstellen, wie dem Unterarm und der Handfläche (Gao et al. 2007 Costello et al. 2009 Grice et al. 2009). Die Hautmikrobiota der feuchten und schweißreichen Achselhöhle (Unterarm) wird von Aerobic dominiert Corynebakterium und Staphylokokken Arten, die höhere Temperaturen und Luftfeuchtigkeit bevorzugen (Costello et al. 2009 Grice et al. 2009). Die lipidreichen Hautareale, wie die Talgdrüsen des Gesichts und des Oberkörpers, weisen die geringste mikrobielle Diversität auf, die hauptsächlich von lipophilen Mikroorganismen besiedelt wird, einschließlich Propionibakterium und Malassezia Arten sowie die Demodex-Milbe, Demodex folliculorum (Costello et al. 2009 Grice et al. 2009 Kligman & Christensen, 2011 Fitz-Gibbon et al. 2013). In einem Versuch, die mikrobielle Gemeinschaft der Haut von verschiedenen topografischen Standorten zu et al. fanden, dass über einen Zeitraum von 8 Stunden Stirn- und Unterarm-Bakteriengemeinschaften, die auf Unterarm bzw. Dies deutet darauf hin, dass die physiologischen Eigenschaften der Hautstelle ein starker Faktor bei der Definition der Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft sind (Costello et al. 2009 ).

Offen für den ständigen Kontakt mit der Umgebung, wird die Mikrobiota der Haut von Umweltfaktoren beeinflusst. Es wurde vermutet, dass Mensch-zu-Mensch (Hamburger, 1947 Pittet et al. 1999 Wiese et al. 2013 Lied et al. 2013 ), Mensch-zu-Haustier (Lied et al. 2013 ) und sogar von Mensch zu Objekt (Lax et al. 2014 Holz et al. 2015 ) Kontakte prägen die Zusammensetzung der hautmikrobiellen Gemeinschaft. Lied et al. zeigten, dass Bakteriengemeinschaften der Haut unter zusammenlebenden Familienmitgliedern geteilt werden können, während der Besitz von Haustieren auch zur Übertragung von Hautmikroorganismen zwischen Mensch und Tier führen könnte (Song et al. 2013). Diversitätsanalyse von P. Akne Phagen auf der Haut zeigten, dass die gleichen Phagenstämme von verwandten Individuen geteilt wurden, was darauf hindeutet, dass entweder Phagen oder der Phagen-assoziierte bakterielle Wirt zwischen Individuen übertragen werden können (Liu et al. 2015 ).

Die Übertragung von Mikroorganismen zwischen Mensch und Oberfläche wurde auch in einer Reihe verschiedener Umgebungen gezeigt, einschließlich der Computertastatur, des Mobiltelefons, zu Hause, im Klassenzimmer, auf der Toilette und auf der Krankenstation (Hambraeus, 1973 Fierer et al. 2010 Flores et al. 2011 Lax et al. 2014 Wiese et al. 2014a, b). Diese Studien weisen auf gemeinsame mikrobielle Pools in der Bevölkerung hin, was für Fragen der Übertragung von Krankheitserregern, der Gesundheitsversorgung und der Hygienepraktiken wichtig ist (Pittet et al. 1999 Flores et al. 2011 Wiese et al. 2014b ) und schlagen auch eine mögliche Anwendung individueller Mikrobiom-Signaturen in der Forensik vor (Fierer et al. 2010 ).

Neben individuellen Unterschieden, topografischen Variationen und Umwelteinflüssen können auch der Gesundheitszustand des Wirts und der Hautzustand die Zusammensetzung der Mikrobiota beeinflussen. Verschiebungen in den Bakterien- und Pilzgemeinschaften der Haut wurden mit einer Reihe von Hautkrankheiten und -zuständen in Verbindung gebracht, darunter Psoriasis (Gao et al. 2008 Alexejenko et al. 2013 Statnikov et al. 2013), Neurodermitis (Dekio et al. 2007 Zhang et al. 2011 Kong et al. 2012), Akne (Fitz-Gibbon et al. 2013), Schuppen (Clavaud et al. 2013 ) und beschädigte oder verletzte Haut (Robson, 1997 Price et al. 2009 Gontcharova et al. 2010 Misic et al. 2014). Die parasitäre Milbe Demodex folliculorum, sowie seine eigene assoziierte Mikrobiota, wurde mit Rosacea (Bonnar et al. 1993 Murillo et al. 2014 ).

Trotz Variationen des Hautmikrobioms aufgrund mehrerer beitragender Faktoren erscheinen die mikrobiellen Hautgemeinschaften gesunder Personen über mindestens mehrere Monate hinweg relativ stabil (Costello et al. 2009 Grice et al. 2009). Die stabile Natur des menschlichen Hautmikrobioms und die Persistenz der Kernmikroorganismen der Haut weisen auf wichtige Funktionen der kommensalen Mikrobiota für die Hautgesundheit hin.

Hauptakteure der kommensalen Hautmikrobiota

Taxonomische Studien haben eine Reihe von Hauptakteuren in der gesunden Hautmikrobiota identifiziert. Residente Hautmikroorganismen werden oft als kommensal oder mutualistisch angesehen, jedoch können sich einige der residenten Mikroorganismen bei Veränderungen des Hautzustands, einschließlich Verletzungen oder der Einführung von medizinischen Geräten wie Implantaten oder Kathetern, als opportunistische Krankheitserreger verhalten. Zu den bis heute dominierenden und am gründlichsten untersuchten Mitgliedern der gesunden Hautmikrobiota gehören Staphylokokken, Propionibakterium, Streptokokken, Corynebakterium und Malassezia. Veränderungen in der Häufigkeit dieser Organismen sind oft mit Krankheitszuständen verbunden (Paulino et al. 2006 et al. 2008 Kong et al. 2012 Alexejenko et al. 2013 Clavaud et al. 2013 Fitz-Gibbon et al. 2013 ) (Tabelle 1). Studien haben auch Phagen als potenzielle Modulatoren der bakteriellen Gemeinschaft der Haut impliziert (Soothill, 1994 Vieira et al. 2012 Mendes et al. 2013 Liu et al. 2015 Pinkus et al. 2015). Obwohl angenommen wird, dass diese Hautmikroorganismen nützliche Bewohner der gesunden Hautmikrobiota sind, sind ihre Funktionen beim Schutz vor der Wirkung von pathogenen Arten und bei der Aufrechterhaltung der Hautgesundheit noch nicht vollständig verstanden. Im Folgenden diskutieren wir die Rollen der repräsentativsten Hautkommensalen, S. epidermidis, P. Akneund eukaryotische Mikroorganismen Malassezia species, as well as phages, in skin health.

Microorganism Function in skin health Disease association Verweise
Staphylococcus epidermidis Producing antimicrobial peptides and bacteriocins Hospital-acquired, open wound, skin burns and medical device infections Wisplinghoff et al. 2004 Fontana et al. 2006 Li et al. 2007 Bastos et al. 2009 Rogers et al. 2009 Cogen et al. 2010 Lai et al. 2010 Coates et al. 2014
Promoting host immune responses via TLR signalling
Propionibacterium acnes Metabolizing sebum and producing SCFAs Acne, SAPHO syndrome, sarcoidosis, sciatica, endophthalmitis, prostate cancer Ushijima et al. 1984 Schaeverbeke et al. 1998 Eishi et al. 2002 Cohen et al. 2005 Schmid-Wendtner & Korting, 2006 Javey et al. 2010 Fitz-Gibbon et al. 2013 Rollason et al. 2013 Shu et al. 2013
Maintaining acidic skin pH
Producing bacteriocins
Promoting commensal growth
Corynebakterium spp. Commensal organisms Atopic dermatitis Kong et al. 2012 Oh et al. 2012
Streptokokken spp. Commensal organisms Atopic dermatitis Oh et al. 2012
Malassezia spp. Producing antimicrobials, such as azelaic acid Dandruff, atopic dermatitis, folliculitis, psoriasis Nazzaro-Porro & Passi, 1978 Leeming et al. 1986 Brasch & Christophers, 1993 Xu et al. 2007 Gaitanis et al. 2012
Bakteriophage Specific lytic activities against bacterial species and strains Soothill, 1994 Vieira et al. 2012 Mendes et al. 2013 Liu et al. 2015 Pincus et al. 2015
Modulating skin bacterial populations

Staphylococcus epidermidis

Das grampositive Bakterium S. epidermidis is a dominant skin resident found at multiple body sites. Multi-locus sequence typing (MLST) of S. epidermidis has revealed a high level of strain diversity, with nearly 600 sequence types currently identified (http://sepidermidis.mlst.net). Unlike its coagulase-positive relative Staphylococcus aureus, coagulase-negative S. epidermidis is widely accepted as a beneficial skin microorganism of low pathogenicity. Genomische Analyse von S. epidermidis has revealed a reduced virulence potential of this species compared to other staphylococci (Zhang et al. 2003). The roles of commensal S. epidermidis in skin health are twofold. Firstly, S. epidermidis produces and secretes a number of antimicrobial peptides (AMPs), such as phenol soluble modulins (PSMs) and bacteriocins, which can directly prevent the colonization of skin pathogens including Group A Streptokokken (GAS), S. aureus and even other S. epidermidis strains (Fontana et al. 2006 Bastos et al. 2009 Cogen et al. 2010 ) (Fig. 1). Secondly, S. epidermidis functions as a bacterial primer on the skin, regulating and promoting host inflammatory responses via Toll-like receptor (TLR) signalling. Wanke et al. showed that when co-colonized with pathogenic S. aureus, commensal S. epidermidis not only upregulated AMP expression but also abolished the inhibition of NF-κB signalling asserted by S. aureus, leading to amplified host immunity in response to pathogen invasion (Wanke et al. 2011 ). S. epidermidis can enhance host immune responses in defence against other bacterial pathogens in addition to S. aureus, such as GAS, as well as against viral infections, such as vaccinia virus and human papillomavirus (HPV), while maintaining its own colonization on the skin (Li et al. 2007 Lai et al. 2010). Despite being typically considered a commensal organism, S. epidermidis can act as an opportunistic pathogen, with biofilm formation as a pathogenic mechanism (Cogen et al. 2010). The ubiquitous nature of S. epidermidis on the human skin and its ability to form biofilms have resulted in a high incidence of S. epidermidis in hospital-acquired infections, medical device failure and even bacteraemia (Wisplinghoff et al. 2004 Rogers et al. 2009 ).

Propionibacterium acnes

Gram-positive lipophilic P. acnes is a dominant skin resident species, particularly at sebaceous sites, such as the face, neck and upper trunk. Sonstiges Propionibakterium species, including Propionibacterium granulosum, Propionibacterium avidum und Propionibacterium humerusii, have also been identified on the human skin, but at a much lower prevalence and abundance than P. acnes. Propionibacteria are believed to play a beneficial role in maintaining skin health via their ability to metabolize triglycerides in sebum to short chain fatty acids (SCFAs). SCFAs exhibit antimicrobial properties and contribute to the acidic skin pH, thus preventing the colonization of pathogenic skin species including S. aureus (Ushijima et al. 1984 Shu et al. 2013 ) (Fig. 1). In addition to the production of SCFAs, some Propionibakterium species are capable of producing bacteriocins (Faye et al. 2011 ). P. acnes bacteriocins have been shown to inhibit the growth of some P. acnes strains as well as other bacteria (Fujimura & Nakamura, 1978 ). Consistent with their role in skin health, studies have revealed reduced relative abundance of Propionibacteria in skin diseases including psoriasis (Gao et al. 2008 ) and atopic dermatitis (Kong et al. 2012). Historisch, P. acnes has been implicated in the pathogenesis of the common skin disease, acne, mostly due to a high frequency of isolation of the species from acne lesions (Marples et al. 1973 Gehse et al. 1983 ). Yet this association remains a topic of much debate due, in part, to the dominance of the species on healthy, non-acneic skin. Analysis of the first P. acnes genome highlighted the virulence potential of this organism (Brüggemann et al. 2004). Sequencing and comparative genome analysis of large collections of P. acnes strains isolated from acne patients and healthy individuals have since revealed significant phylogenetic diversity within this species (McDowell et al. 2005 , 2008 Kilian et al. 2012 Fitz-Gibbon et al. 2013 Tomida et al. 2013). Certain lineages of strains have been associated with disease while others are associated with health (Lomholt & Kilian, 2010 McDowell et al. 2011 Fitz-Gibbon et al. 2013 Kasimatis et al. 2013). While a causal relationship is yet to be determined, it has been increasingly recognized that communities of microorganisms colonize the skin. Mere presence or absence of disease-associated strains may not be sufficient in determining the clinical outcome of disease or health. The presence and activities of other strains and species in the community may also contribute to skin health and disease and need to be considered when defining disease association.

Malassezia Spezies

Recent metagenomic analyses have revealed that bacteria represent the main fraction of the skin microbiota however, the skin also harbor eukaryotic species. Metagenomic shotgun sequencing and ITS-based analysis of the fungal community from healthy skin have revealed low fungal diversity at most core body sites, with Malassezia species being the predominant colonizers (Paulino et al. 2006 , 2008 Findley et al. 2013 Oh et al. 2014 ). Malassezia are lipophilic yeasts that colonize sebaceous areas of the skin and degrade sebum. Malassezia, in particular M. restricta und M. globosa, are generally recognized as commensal fungi, due to their prevalence on healthy skin (Ashbee & Evans, 2002 ). Genome analysis of M. restricta und M. globosa has revealed an abundance of lipases and phospholipases that are believed to aid in fatty acid metabolism (Dawson, 2007 Xu et al. 2007 ). One of the by-products from fatty acid metabolism by Malassezia species is azelaic acid (Nazzaro-Porro & Passi, 1978 ), which exhibits antimicrobial properties against skin bacteria and fungi (Leeming et al. 1986 Brasch & Christophers, 1993 ). Similar to other skin commensal microorganisms, Malassezia species have also been linked to a number of skin diseases. M. sympodialis has been implicated in atopic dermatitis, whereby it contributes to skin inflammation via the release of allergens (Selander et al. 2006 ). M. restricta has been controversially associated with dandruff, an inflammatory scalp disorder (Gaitanis et al. 2012). Despite associations with skin inflammatory conditions, the prevalence of Malassezia species on healthy skin suggests that these species are commensals and may become harmful when unfavorable conditions are presented. Further understanding of the functions of these fungal species will provide important insight in skin health and disease.

Bakteriophagen

Phages are prokaryotic viruses that infect bacterial hosts, and are a dominant part of the skin virome. They are commonly found at multiple skin sites, naturally co-occurring with their preferred bacterial hosts. Metagenomic shotgun sequencing analysis suggested that Propionibakterium und Staphylokokken phages are the most abundant skin phages, while other phages, such as Streptokokken und Corynebakterium phages, are also present but at lower relative abundances (Oh et al. 2014). Using culture-based approaches and genome analysis of skin samples, Liu et al. revealed an increased frequency of P. acnes phages isolated from healthy individuals compared to acne patients, and suggested that phages may play a role in modulating the skin bacterial populations (Liu et al. 2015). Despite being used for over a century in Eastern European countries to treat bacteria-associated diseases (Sulakvelidze et al. 2001 ), the interest in phage therapy to modulate bacterial communities in health and disease has recently generated substantial interest (Nobrega et al. 2015). Skin pathogens, such as S. aureus und Pseudomonas aeruginosa, can colonize the open wound upon skin injury, and subsequently cause skin infections that can be difficult to manage and treat (Church et al. 2006). Phage therapy, demonstrated in vitro und Ex-vivo, was found to be an efficient and promising treatment strategy to clear skin infections caused by P. aeruginosa (Soothill, 1994 Vieira et al. 2012 Pincus et al. 2015). With the emergence of many drug-resistant pathogens and the increased failure rate in common skin antibiotics and antimicrobials, phage therapy presents a promising approach to treat bacterial infection and to maintain a healthy state of the skin microbial community.

Beyond the taxonomy and metagenome of the skin microbiota

Despite the existence of many microorganisms on the human skin, the limited microbial biomass available from skin samples has hindered the study of the functional role of the skin microbiota as a whole. To date, only a few published studies have characterized the skin microbiome at the metagenomic level (Human Microbiome Project Consortium et al. 2012 Mathieu et al. 2013 Oh et al. 2014). Metatranscriptomic, metaproteomic, and metabolomic analyses of the skin communities are not quite on a par with the success shared by the microbiome studies at other body sites such as the gut and oral cavity. Continued advances in molecular methods and next-generation sequencing technologies have allowed ‘omic'-based analysis of the skin microbiota from limited biological materials, and as a result, researchers have begun to expand their focus from taxonomic characterization to the functional determination of the skin microbiota and how they interact with the host. To understand the role of the skin microbiota in health and disease beyond the metagenomic level, recently Kang et al. performed the first skin metatranscriptomic analysis and revealed significant differences in the transcriptional activities of the skin microbiota between healthy individuals and acne patients (Kang et al. 2015). A host–bacteria interaction mechanism via metabolites was discovered from the study, providing one molecular explanation for acne pathogenesis. In the presence of externally available vitamin B12, P. acnes was shown to repress its own vitamin B12 biosynthesis and shunt the metabolic flow towards the production of porphyrins, a group of bacterial metabolites inducing inflammation in host tissues and leading to acne development (Kang et al. 2015). This suggests that the skin microbiota constantly senses the host metabolite level, reacts to its changes, and in turn plays a role in skin health or disease.

Bek-Thomsen et al. performed a proteomic analysis of the host and bacterial proteins identified from the skin follicles of acne patients and healthy individuals (Bek-Thomsen et al. 2014). Surface adhesion proteins, namely dermatan sulfate binding proteins and Christie-Atkins-Munch-Petersen (CAMP) factors (CAMP1 and CAMP2), which have both been previously linked to the virulence property of P. acnes (Valanne et al. 2005 McDowell et al. 2011 , 2013 Nakatsuji et al. 2011 ), were found more frequently in healthy skin than in acne-affected skin (Bek-Thomsen et al. 2014). While these data are seemingly contradictory to the association of these factors with diseased states, further investigations of the functions of these bacterial proteins are needed to fully understand the roles of the skin microorganisms in health and disease, and to determine whether these secreted molecules are essential to the microorganisms and/or are virulent to the host.

Proteomic analysis of the Malassezia secretome has also revealed the functional potential of the skin fungal community. Of the 14 lipases and 9 phospholipases encoded in the M. globosa genome, 13 and 6, respectively, are believed to be secreted (Xu et al. 2007 ). The clustering of the genes on the chromosome and the secretion of multiple gene products are thought to aid in host specificity and imply an efficient mechanism for nutrient biosynthesis in these microorganisms. Their full health benefit to the human skin yet remains to be elucidated.

The role of the skin microbiota in shaping skin functions

The functions of the human skin include insulation, sensation, thermoregulation, absorption and synthesis. Additionally, the skin plays a central role in immune defence, preventing infection and host damage. Keratinocytes, the cells that coat the outer skin layers, constantly monitor the skin surface to recognize foreign or pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), and in their presence, initiate an innate immune response via TLRs and Nod-like receptors, resulting in the production and secretion of cytokines, chemokines and AMPs (Heath & Carbone, 2013 ).

The skin microbiota plays an important role in shaping host immunity and aiding in the stimulation of host immune responses to defend against the colonization of pathogenic microorganisms. Naik et al. compared germ-free mice with mice raised under specific pathogen-free (SPF) conditions to understand how the skin commensal microorganisms modulate host immunity (Naik et al. 2012). Compared to SPF mice, who exhibited diverse immune signalling, germ-free mice had weakened skin immune responses, producing significantly lower levels of microbial-derived signalling molecules, interferon-γ (IFN-γ) and interleukin-17A (IL-17A). Colonization of germ-free mice by commensal S. epidermidis restored IL-17A production on the skin (Naik et al. 2012). When exposed to the protozoan parasite Leishmanien groß, germ-free mice had impaired immune responses, which were rescued by colonization with S. epidermidis on the skin. This further supports a role for commensal skin bacteria in promoting host immunity (Naik et al. 2012 ).

In addition, microbial colonization of wounded sites can result in the release of microbial molecules that further damage the skin tissue, promoting chronic inflammation and delaying the healing process (Eming et al. 2007 ). Wound infection with the skin pathogen S. aureus has been shown to cause impaired healing due to the production of extracellular adherence protein (Eap). Eap is an anti-inflammatory molecule that interferes with normal skin repair by reducing neutrophil and macrophage recruitment, and thus reducing inflammation, an important process in tissue repair (Athanasopoulos et al. 2006 ).

More recently, studies have revealed that wound healing is accelerated in the absence of the skin microbiota (Canesso et al. 2014). Skin wound healing was scarless in germ-free mice, with reduced infiltration of neutrophils and inflammation, compared to conventionally raised mice (Canesso et al. 2014 ).

While evidence points towards the microbiota as a cause of delayed wound healing, the ability of commensal microbes to produce AMPs and bacteriocins to prevent pathogen colonization is central to reducing wound infection by pathogens. Recent advances in understanding the role of the microbiota in wound healing through mouse models (Grice et al. 2010 Canesso et al. 2014 Zhang et al. 2015 ) has opened up new avenues to further investigate the role of commensals in skin healing, and thus providing insight on host–microbial interactions in this essential skin process.

Exploiting microorganisms to enhance skin function in health

With the many health benefits conferred by commensal microorganisms, research has turned towards exploiting the properties of commensal skin microorganisms, such as those with potential probiotic properties, to manipulate the skin microbiota and enhance skin health. Examples include the topical application of the commensal skin bacterium Janthinobacterium lividum to treat athlete's foot, a common fungal skin infection, via the control of bacterial–fungal interactions (Ramsey et al. 2015). Ramsey et al. revealed that growth of the fungal species Trichophyton rubrum was inhibited by J. lividum. Die in vitro and amphibian animal models used in the study warrant additional research to investigate the use of J. lividum as a probiotic treatment in humans (Ramsey et al. 2015 ).

Commensal skin microorganisms can be exploited to correct dysbiosis in the skin microbiota in diseases. S. epidermidis has been suggested as a probiotic in treating acne (Wang et al. 2014). Während S. epidermidis und P. acnes naturally co-exist on the skin, Wang et al. found that commensal S. epidermidis can inhibit the overgrowth of P. acnes, which has been linked to acne. On the other hand, the health-association of certain P. acnes strains implies that supplementation with health-associated strains may help to treat acne and to maintain skin health (Fitz-Gibbon et al. 2013). While typical acne treatments include antibiotic administration, the extensive use of antibiotics has led to the emergence of antibiotic-resistant strains and thus increased rate of treatment failure (Ross et al. 2003). Exploiting probiotic and prebiotic therapeutics will ultimately reduce the prevalence of antibiotic resistance in the population and potentially result in better treatment outcomes.

Additionally, non-pathogenic microorganisms that are not usually part of the normal skin microbiota have been investigated for their potential applications in enhancing immune responses. Vitreoscilla filiformis, a Gram-negative bacterium recognized by keratinocytes, can stimulate antioxidant and antimicrobial defence mechanisms via TLR-2 signalling (Mahe et al. 2013 Volz et al. 2014). Application of topical V. filiformis to lesional skin significantly improved the skin condition in atopic dermatitis patients by inducing high levels of the anti-inflammatory cytokine IL-10 (Guéniche et al. 2008 Volz et al. 2014 ).

Abschluss

An increasing number of studies have shown that the human microbiome exhibits a high level of individuality (Schloss et al. 2014 ), and at the strain level it can be used as ‘individual fingerprints’ (Schloissnig et al. 2013). While we have gathered ample knowledge of the taxonomic composition of the skin microbiome at the phylum, genus and sometimes species level, our current understanding at the strain level is limited. A few studies have highlighted associations of specific strains of skin bacteria with disease pathogenesis, such as the increased prevalence of specific P. acnes lineages on acneic skin compared to healthy skin (Fitz-Gibbon et al. 2013 ), and the increased prevalence of multi-drug-resistant S. epidermidis strains isolated from prosthetic joint infections (Hellmark et al. 2013). Therefore, strain-level differentiation is important in defining the role of the resident microorganisms in skin health and disease. Recently, new methods have been developed to infer the strain-level composition of a microbial community from metagenomic shotgun sequencing data, such as PathoScope and ConStrains (Francis et al. 2013 Luo et al. 2015). Improved methods for strain-level identification and analysis will enable future studies to reveal the population structure and dynamics of the skin microbiome at the strain level and the complex interactions between strains, species, bacterial prey and viral predators, microbiota and human host. Strain-level understanding of the microbiome will provide unprecedented insight into the role of the skin microbiota in health and disease.

The core skin microbiota consists of a number of key commensals, including species from Staphylokokken, Propionibakterium, Streptokokken und Corynebakterium, as well as fungi and viruses, which are dominant and prevalent among healthy individuals. Despite the health benefits that these key players confer, a number of studies have implicated a role for these same species in diseases, mainly due to frequent detection and isolation of these species at diseased sites (Marples et al. 1973 Gehse et al. 1983 O'Gara & Humphreys, 2001 Ramage et al. 2003 Jahns et al. 2012). With the dominance and prevalence of these organisms on the healthy skin, one must question if these skin microorganisms are truly representative of a diseased state, or if they are nothing more than normal constituents of the resident skin microbiota, innocent bystanders in skin disease and guilty by association. A key issue in determining a role for the skin microbiota in disease pathogenesis is to establish whether alterations in the healthy skin microbiota are a cause or consequence of the diseased state. Additionally, sample contamination due to the ubiquitous nature of skin microorganisms presents another challenge when defining a pathogenic role for skin commensals found outside their normal environment.

Factors influencing the role of commensal microorganisms in skin health and disease include changes in the environmental niche that they colonize or the host status. While these organisms are typically considered commensal, when they find residence outside of their preferred environmental niche or when opportunistic conditions are presented, they can often pose a pathogenic threat. Such examples include the cases of P. acnes und S. epidermidis found in medical device and implant infections (Tunney et al. 1998 Sampedro et al. 2009 ), and the high incidence of infection from common skin species, such as Malassezia, in immuno-compromised patients (Tragiannidis et al. 2010). The microbial properties that allow these commensal microorganisms to benefit the host, for example biofilm formation or host-adhesion mechanisms, are often the traits linking them with virulence in diseased states (O'Gara & Humphreys, 2001 Ramage et al. 2003 Jahns et al. 2012). Understanding their environmental niche and molecular mechanism in host interactions will provide significant insight in treating commensal-associated infections and diseases.

Advances in modern technologies have allowed researchers to expand from the studies of individual microorganisms in human health and disease to investigations of the role of the microbial community as a whole in human physiology. Given the multitude and complexity of the microbiota residing on the human skin, investigating the molecular interactions between microbe and microbe and between microbe and host, in addition to taxonomic characterizations, will advance our knowledge of the role of the commensal skin microbiota in health and disease. Future functional studies of the skin microbiota at the metatranscriptomic, metaproteomic and metabolic levels are vital to our understanding of disease mechanisms involved with the microbiota and potential future manipulations of the microbiota in disease therapeutics and skin health maintenance.


DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC POTENTIAL OF THE MICROBIOME IN SKIN DISEASE

It is clear that the microbiome plays a broad, intricate, and complicated role in both human skin health and disease. In light of the many translational opportunities to use these findings in the clinic, a great amount of research has been devoted to clinical applications of microbiome research (Table 1). Probiotics, live microorganisms or microorganism components that confer health benefits, have long been administered therapeutically and prophylactically to the gastrointestinal tract, even before their mechanism was known. Effective and safe probiotics for use on the skin is an area of active investigation with great promise (Muizzuddin et al. 2012 Lew and Liong 2013 Shu et al. 2013). For those skin diseases that may be influenced by the gut microbiota, there is evidence that probiotic intervention may provide benefit. The efficacy of probiotics in treating AD remains somewhat controversial, but evidence suggests that administration of some Lactobacillus rhamnosus strains to mothers before and after birth reduces the occurrence and frequency of infantile AD (Kalliomaki et al. 2001 Wickens et al. 2008, 2012 Dotterud et al. 2010).

Therapeutic approaches based on the microbiome

Another microbiome-related approach to treating disease may be the use of prebiotics, which consist of substrates that promote the growth and/or metabolic activity of beneficial indigenous microbiota. Current prebiotics are primarily associated with ingestion and consequent manipulation of the gut microbiome. Different types of gut prebiotics such as galacto- and long-chain fructo-oligosaccharides show promise in treating infants with AD (Moro et al. 2006 Arslanoglu et al. 2008). But imaginable prebiotic approaches such as treating the skin with substrates to alter the environmental conditions and thus promote or discourage the growth of certain microbiota may offer promise for the treatment of skin disorders whose pathogenesis is clearly linked to a microbial cause.

Genetic engineering of microorganisms as vectors for delivery of therapeutic genes is another area of active investigation. The potential utility of such approaches was shown by a study in which E coli was engineered to express a quorum-sensing peptide that is naturally expressed by Vibrio cholera and inhibits V. cholera virulence (Duan and March 2010). Administration of the genetically engineered microbe to the gut of infant mice before challenge with V. cholera significantly increased survival while decreasing cholera toxin binding to the intestines. Bacteriophage can also be engineered and administered for therapeutic benefit. For example, bacteriophage have been used to deliver gene constructs to reverse antibiotic resistance in bacteria populations (Edgar et al. 2012). This approach provides the first steps toward applying evolutionary pressure against antibiotic resistance, while reversing the pressure toward antibiotic resistance from decades of antibiotic use. Of particular concern to the skin is multidrug resistance in skin-associated opportunistic pathogens, such as S. epidermidis, S. aureus, und Pseudomonas aeruginosa (Branski et al. 2009 Otto 2009). Bacteriophages have also been engineered to degrade bacterial biofilms (Lu and Collins 2007), a significant therapeutic challenge because antibiotics are often not able to physically access the bacteria comprising the biofilm, and are therefore not effective in treating them.

An in-depth understanding of the human skin microbiota may also have important implications in informing synthetic biology therapeutics. For example, comparative genomic analysis of P. acnes bacteriophage genomes led to the discovery of a highly conserved gene-encoding endolysin, an enzyme with broad lytic potential for P. acnes hosts (Marinelli et al. 2012). The utility of endolysin as an antibacterial has been shown in other phage–host systems, and bacterial resistance to the recombinant protein was not observed even after repeated exposure (Fischetti 2008).


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Key points and conclusions

The skin microbiome is composed of a variety of organisms, including bacteria, archaea, fungi, and even small arthropods, which interact with each other and could be implicated in the host health status.

The skin microbiome composition depends on many factors. These factors form an intricate network that novel sequencing technologies allow us to better understand. However, standardization of studies is required to reach strong conclusions on which innovation process could be best.

Optimized evaluation tools, such as 3D skin models, offer ways to study the impact of modulation factors on the composition of the skin microbiota as well as its implications for the skin response.

Presently, understanding the skin microbiome is at a turning point. The beneficial and protective role of bacterial communities in close relationship with their host is understood to be clinically manipulated (illustrated by “transplantation-like” technology) or to be an important industrial concern through the investigation of microbial-derivated products with bioactive activities.


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Bemerkungen:

  1. Tristram

    Alle Kulll -Uhr))) alle

  2. Mazujar

    Ich bin zufällig hier, aber speziell registriert, um an der Diskussion teilzunehmen.

  3. Armon

    Entschuldigung, dass ich mich einmische... Ich verstehe diese Frage. Es ist möglich zu diskutieren.

  4. Dawar

    Es geht um etwas anderes und die Idee, zu halten.



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