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Was ist die vorteilhafte Funktion von IgE-Antikörpern?

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Sagen Sie mir nicht, dass die "Funktion" von IgE darin besteht, Allergien auszulösen!

In allen Texten, die ich gesehen habe, steht, dass IgE wichtig ist, um Allergien auszulösen, aber was ist die nützliche Funktion von IgE? Warum wurde es jemals erstellt? Hatte es in der Vorgeschichte einen Vorteil, löst aber jetzt Allergien aus?


Nein, sie sind natürlich nicht dazu da, Allergien auszulösen. Es wird angenommen (wenn auch nicht direkt beim Menschen nachgewiesen), dass IgE wichtig ist, um Parasiten und Würmer zu bekämpfen. Sie binden an Antigene der Parasiten, was zur Ausschüttung von Histaminen führt. Dadurch kommt es zu einer lokalen Immunreaktion (die auch bei Allergien ein Problem darstellt), die bei der Bekämpfung der Parasiten hilfreich ist.

Sehen Sie sich zum Beispiel diese Papiere an:

Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass IgE an der immunologischen Reaktion auf Krebs beteiligt ist:


Ein Antikörpermolekül besteht aus vier Polypeptiden: zwei identische schwere Ketten (große Peptideinheiten), die teilweise in einer „Y“-Formation aneinander gebunden sind, die von zwei identischen leichten Ketten (kleine Peptideinheiten) flankiert werden, wie in [ Verknüpfung]. Bindungen zwischen den Cystein-Aminosäuren im Antikörpermolekül binden die Polypeptide aneinander. Die Bereiche, in denen das Antigen auf dem Antikörper erkannt wird, sind variable Domänen und die Antikörperbase besteht aus konstanten Domänen.

In Keimbahn-B-Zellen weist die variable Region des Leichtkettengens 40 variable (V) und fünf verbindende (J) Segmente auf. Ein Enzym namens DNA-Rekombinase schneidet die meisten dieser Segmente zufällig aus dem Gen heraus und spleißt ein V-Segment mit einem J-Segment. Während der RNA-Verarbeitung werden alle bis auf ein V- und J-Segment herausgespleißt. Rekombination und Spleißen können zu über 10 6 möglichen VJ-Kombinationen führen. Als Ergebnis hat jede differenzierte B-Zelle im menschlichen Körper typischerweise eine einzigartige variable Kette. Die konstante Domäne, die keinen Antikörper bindet, ist für alle Antikörper gleich.


Ähnlich wie bei TCRs und BCRs wird die Antikörperdiversität durch die Mutation und Rekombination von ungefähr 300 verschiedenen Gensegmenten erzeugt, die die variablen Domänen der leichten und schweren Kette in Vorläuferzellen kodieren, die dazu bestimmt sind, B-Zellen zu werden. Die variablen Domänen der schweren und leichten Ketten interagieren, um die Bindungsstelle zu bilden, durch die ein Antikörper ein spezifisches Epitop auf einem Antigen binden kann. Die Anzahl der wiederholten konstanten Domänen in Ig-Klassen ist für alle Antikörper, die einer bestimmten Klasse entsprechen, gleich. Antikörper sind strukturell der extrazellulären Komponente der BCRs ähnlich, und die B-Zell-Reifung zu Plasmazellen kann in einfachen Worten visualisiert werden, da die Zelle die Fähigkeit erlangt, den extrazellulären Teil ihres BCRs in großen Mengen zu sezernieren.


Antikörper: Eigenschaften und Funktionen von Immunglobulinen (Igs) oder Antikörpern

Antikörper sind Immunglobuline (Igs), die im Körper als Reaktion auf das Antigen oder Fremdkörper produziert werden.

Somit sind alle Antikörper Immunglobuline, aber alle Immunglobuline sind keine Antikörper.

Standort und Bildung:

Die Antikörper können an eine Zellmembran gebunden sein oder frei bleiben. Antikörper werden von В-Lymphozyten und Plasmazellen produziert. Tatsächlich werden B-Lymphozyten in Plasmazellen umgewandelt. Die reife Plasmazelle produziert Antikörper mit extrem hoher Geschwindigkeit – etwa 2000 Moleküle pro Sekunde. Antikörper steuern die Antikörper-vermittelte Immunität (= humorale Immunität).

Arten von Antikörpern:

Es gibt fünf Arten von Antikörpern, nämlich:

Unter den Antikörpern bildet IgG 80 % der Antikörper im Körper.

Antikörperstruktur:

IgG wurde ausgiebig untersucht und dient als Modell der grundlegenden Struktureinheit aller Igs.

Ein Antikörpermolekül besteht aus den folgenden Teilen.

(i) Schwere und leichte Ketten:

Ein Antikörpermolekül besteht aus 4 Peptidketten, zwei kleinen sogenannten leichten Ketten und zwei längeren sogenannten schweren Ketten. Daher wird ein Antikörper als H . dargestellt2L2. Die schwere Kette hat eine größere Anzahl von Aminosäuren, während die leichte Kette eine kleinere Anzahl von Aminosäuren hat. Schwere und leichte Ketten können entweder vom Lambda- oder vom Kappa-Typ sein.

(ii) Konstante und variable Bereiche:

Es gibt zwei verschiedene Regionen, die konstante Region und die variable Region in jeder Kette des Antikörpers.

(iii) Disulfidbindungen und Scharnierregion:

Eine Disulfidbindung verbindet eine leichte Kette mit einer schweren Kette. Zwei Disulfidbindungen verbinden auch die beiden schweren Ketten. Dieser Teil des Antikörpers weist eine beträchtliche Flexibilität auf und wird als Scharnierregion bezeichnet. Da sich die „Arme“ des Antikörpers etwas bewegen können, wenn sich die Scharnierregion verbiegt, kann ein Antikörper ein Y-förmiges Molekül annehmen.

(iv) Fragmentantigenbindung (Fab) und kristallisierbares Fragment (Fc):

Zwei identische Fragmente eines Y-förmigen Moleküls besitzen die Antigen-Bindungsstellen und werden daher als Fragment-Antigen-Bindung (Fab) bezeichnet. Die Antigen-Bindungsstellen binden an die spezifischen Antigene in einem Schlüssel-Schloss-Muster und bilden einen Antigen-Antikörper-Komplex. Das dritte Fragment, dem die Fähigkeit fehlt, an Antigen zu binden und das kristallisiert werden kann, wird daher als kristallisierbares Fragment (Fc) bezeichnet.

Der Stamm des Y-förmigen Antikörpermonomers wird als F . bezeichnetC Region, die so genannt wird, weil bei der ersten Identifizierung der Antikörperstruktur ein Fragment (F) war, das (c) in der Kühllagerung kristallisierte.

Eigenschaften und Funktionen von Immunglobulinen (Igs) oder Antikörpern:

Antikörper zeigen die folgenden Eigenschaften und erfüllen unterschiedliche Funktionen.

Es ist die zweithäufigste Klasse und macht etwa 10 bis 15 Prozent der Antikörper des Serums aus. Es kommt hauptsächlich in Schweiß, Tränen, Speichel, Schleim, Kolostrum (von der Mutter ausgeschiedene Erstmilch) und Magen-Darm-Sekreten vor.

Kleinere Mengen sind im Blut und in der Lymphe vorhanden. IgA hat ein zusätzliches Polypeptid, das als J-Kette (Verbindungskette) bezeichnet wird, und ein zusätzliches Protein, das als sekretorische Komponente bekannt ist. Bei Stress sinkt der Spiegel, wodurch die Widerstandskraft gegen Infektionen sinkt. Bietet lokalisierten Schutz in externen Sekreten (Tränen, Darmsekrete usw.) gegen Bakterien und Viren. Wird IgA über den Stuhl ausgeschieden, spricht man von Koproantikörpern.

Es findet sich hauptsächlich auf den Oberflächen von В-Zellen als Antigenrezeptoren, wo es В-Zellen zur Antigenerkennung aktiviert. Es macht etwa 0,2% aller Antikörper im Blut aus.

Es sind weniger als 0,1% aller Antikörper im Blut, die sich auf Mastzellen und Basophilen befinden und Histamin aus Mastzellen und Basophilen freisetzen. Es ist an allergischen und Überempfindlichkeitsreaktionen beteiligt und bietet Schutz vor parasitären Würmern. Dieses Immunglobulin wurde 1966 von Ishizaka entdeckt.

Es weist einzigartige Eigenschaften wie Hitzebeständigkeit auf (inaktiviert bei 56°C in einer Stunde). IgE vermittelt eine Typ-I-Überempfindlichkeit (Anaphylaxie). Prausnitz und Kustner zeigten 1921 die Übertragung von IgE-vermittelter Typ-I-Überempfindlichkeit. Sie wird Prausnitz-Kustner (PK)-Reaktion genannt. Somit wirkt IgE als Mediator bei allergischen Reaktionen.

Dies ist die am häufigsten vorkommende Ig-Klasse im Körper, die etwa 80 % der gesamten Igs ausmacht. Es kommt im Blut, in der Lymphe und im Darm vor. Es schützt vor Bakterien und Viren, indem es die Phagozytose fördert, Toxine neutralisiert und die Komplementaktivierung aktiviert. Es ist die einzige Klasse von Antikörpern, die die Plazenta von der Mutter zum Fötus passiert und dadurch Neugeborenen einen beträchtlichen Immunschutz verleiht.

IgM macht etwa 5 bis 10 % aller Antikörper im Blut aus. Es kommt auch in der Lymphe vor. Es ist das größte Ig, das zuerst von den Plasmazellen sezerniert wird. Es wird so genannt, weil es ein Makroglobulin ist, das mindestens fünfmal größer ist als IgG. IgM ist die älteste Immunglobulinklasse. Es aktiviert die В-Zellen. Es ist auch das früheste Immunglobin, das vom Fötus synthetisiert wird. IgM hat eine J-Kette und jedes Dimer enthält ein Polypeptid, das als sekretorische Komponente bezeichnet wird.

Es kann die Plazentaschranke nicht passieren. IgM ist 500-1000-mal wirksamer als IgG bei der Opsonisierung (wird weiter unten beschrieben), bei der bakteriellen Wirkung und bei der bakteriellen Agglutination. Bei der Neutralisation von Toxinen und Viren ist es jedoch weniger aktiv als IgG. Es hilft bei der Komplementaktivierung.


IgE-bedingte chronische Krankheiten und Anti-IgE-basierte Behandlungen

IgE ist ein Immunglobulin, das bei akuten allergischen Reaktionen und chronisch-entzündlichen allergischen Erkrankungen eine zentrale Rolle spielt. Die Entwicklung eines Medikaments, das diesen Antikörper neutralisieren kann, stellt einen Durchbruch in der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen mit wahrscheinlich allergischer Basis dar. Dieser Review konzentriert sich auf IgE-bedingte chronische Erkrankungen wie allergisches Asthma und chronische Urtikaria (CU) sowie auf die Rolle des monoklonalen Anti-IgE-Antikörpers Omalizumab bei ihrer Behandlung. Wir bewerten auch die Off-Label-Anwendung von Omalizumab bei anderen mit IgE assoziierten Pathologien und berichten über die neuesten Erkenntnisse zu diesem Medikament und anderen neuen verwandten Medikamenten. Bisher ist Omalizumab nur für die Behandlung von schwerem allergischem Asthma und nicht ansprechender chronischer Urtikaria zugelassen. Bei allergischem Asthma hat Omalizumab seine Wirksamkeit bei der Verringerung der von den Patienten benötigten Dosis der inhalativen Kortikosteroide, der Verringerung der Zahl der Asthma-Exazerbationen und der Begrenzung der Auswirkungen auf die Umgestaltung der Atemwege gezeigt. Bei CU verbessert die Behandlung mit Omalizumab die Symptome schnell und erreicht in einigen Fällen eine vollständige Remission der Krankheit. Bei systemischer Mastozytose verbessert Omalizumab auch die Symptome und seine prophylaktische Anwendung zur Vorbeugung von anaphylaktischen Reaktionen wurde ebenfalls diskutiert. Bei anderen Pathologien wie Neurodermitis, Nahrungsmittelallergie, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen und Keratokonjunktivitis verbessert Omalizumab signifikant die klinischen Manifestationen. Omalizumab wirkt auf zwei Arten: indem es freies IgE sequestriert und die Dissoziation des IgE-Fc . beschleunigtε Rezeptor I Komplex.

1. Einleitung

IgE besitzt unter den Immunglobulin-Isotypen einzigartige Eigenschaften und spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie akuter allergischer Reaktionen und chronisch-entzündlicher allergischer Erkrankungen. Bei genetisch anfälligen Personen führt die Exposition gegenüber bestimmten Allergenen zu einem Anstieg des spezifischen IgE, das über einen hochaffinen Rezeptor, bekannt als Fc ., an Effektorzellen binden kannεRI exprimiert in Mastzellen und Basophilen [1].

IgE ist im Plasma sehr kurzlebig (etwa 1 Tag), aber rezeptorgebundenes IgE kann wochen- oder monatelang an Zellen im Gewebe fixiert bleiben. Darüber hinaus bindet IgE an FcεRI erhöht das Zellüberleben und die Rezeptorhochregulation [2, 3] und induziert bei Kontakt mit einem spezifischen Allergen die Freisetzung von pharmakologisch aktiven Mediatoren, die in den Granula von Mastzellen (MC) und Blutbasophilen (BS) gespeichert sind, was zu klinischen Manifestationen des Typs 1 führt Überempfindlichkeit. Bei der Typ-1-Überempfindlichkeit wird in der Anfangsphase ein Antigen (das Allergen) antigenspezifischen CD4 + Th2-Zellen präsentiert, die die B-Zell-Produktion von IgE-Antikörpern stimulieren, die ebenfalls antigenspezifisch sind. Während der Sensibilisierung binden die IgE-Antikörper an FcεRI auf der Oberfläche von Gewebe MC und Blut BS. Spätere Exposition gegenüber demselben Allergen vernetzt das gebundene IgE auf sensibilisierten Zellen, was zur Degranulation und Sekretion von vorgebildeten pharmakologisch aktiven Mediatoren wie Histamin führt. All dies geschieht als sofortige Reaktion, die innerhalb von Sekunden beginnt. Eine Spätreaktion durch die induzierte Synthese und Freisetzung von Leukotrienen, Chemokinen und Zytokinen durch die aktivierten Mastzellen ermöglicht die Rekrutierung anderer Leukozyten, Eosinophile, Basophile und Th2-Lymphozyten an den Entzündungsort. Die allergische Reaktion umfasst Symptome wie Husten, Bronchospasmus, Keuchen, Durchfall und Urtikaria aufgrund dieses Prozesses [1, 4].

IgE-vermittelte chronische Erkrankungen wurden klassischerweise mit Antihistaminika, Kortikoiden und anderen entzündungshemmenden Medikamenten behandelt, aber eine Reihe von Patienten spricht nicht auf diese Behandlungen an. Die Entdeckung und Charakterisierung der Signalwege, die verschiedene Asthma-Phänotypen antreiben, und unser wachsendes Verständnis der Pathophysiologie der chronischen Urtikaria (CU) haben neue Wege für deren Behandlung eröffnet. Bei der Behandlung schwererer Fälle dieser Pathologien wurde versucht, das IgE mit biologischen Medikamenten zu bekämpfen.

Der Einsatz von Omalizumab (OmAb), einem Anti-IgE-Medikament, ist bei schwerem allergischem Asthma, das durch konventionelle Therapie nicht kontrolliert wird, und bei CU zugelassen [5, 6]. Es ist bekannt, dass IgE an anderen Pathologien beteiligt ist, und aus diesem Grund wird Omalizumab derzeit bei Erkrankungen wie allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, Nahrungsmittelallergien, Mastozytose und eosinophilen Magen-Darm-Erkrankungen untersucht [7].

Das derzeit interessanteste Merkmal von Omalizumab ist seine Wirksamkeit bei Erkrankungen, bei denen bisher keine erfolgreiche Behandlung berichtet wurde [5]. Vielleicht unerwartet haben einige Berichte die positive Rolle des Medikaments bei Erkrankungen festgestellt, die anscheinend nicht IgE-vermittelt sind [8]. Wenn diese Wirksamkeit nachgewiesen wird, kann die Anwendung dieses biologischen Arzneimittels auf die Behandlung anderer Krankheiten ausgedehnt werden.

In den letzten Jahren wurde eine Reihe weiterer Anti-IgE-Medikamente entwickelt. Sie werden in diesem Review diskutiert, aber es ist keineswegs klar, ob sie letztendlich beim Menschen eingesetzt werden.

2. IgE-bedingte chronische Krankheiten

2.1. Asthma
2.1.1. Klinische Manifestationen und Epidemiologie

Asthma ist eine chronische entzündliche Erkrankung der Atemwege, die durch intermittierende Brustsymptome, variable Atemwegsobstruktion und bronchiale Überempfindlichkeit gekennzeichnet ist. In den letzten Jahren hat sich die Auffassung von Asthma verändert, das nicht mehr als Einzelerkrankung, sondern als chronische Erkrankung mit ausgeprägter klinischer Heterogenität im Zeitverlauf gesehen wird [9]. Asthma gilt heute als komplexes Syndrom mit unterschiedlichen Phänotypen, die ähnliche klinische Manifestationen aufweisen, aber wahrscheinlich unterschiedliche Ätiologien haben. Die Umstände, unter denen die Symptome auftreten, sind wichtig, da sie erklären können, ob die Erkrankung mit kalter Luft, Pollen oder anderen Reizen zusammenhängt. Asthmasymptome treten paroxistisch auf, dh der Patient ist über lange Zeiträume gesund, obwohl in schweren Fällen die klinischen Manifestationen bestehen bleiben. An diesem teilweise genetisch bedingten pathogenen Prozess sind verschiedene Zellen und Entzündungsmediatoren beteiligt [10]. Derzeit leiden weltweit etwa 300 Millionen Menschen an Asthma. Im Kindesalter tritt diese Erkrankung häufiger bei Männern auf, in der Pubertät sind jedoch beide Geschlechter gleichermaßen betroffen und im Erwachsenenalter häufiger bei Frauen. Die Sterblichkeit beträgt jährlich etwa 180.000 Todesfälle [11].

Klassischerweise wird Asthma in extrinsische und intrinsische Phänotypen unterteilt. Extrinsisches Asthma zeichnet sich durch eine Überempfindlichkeit gegenüber einem Fremdmolekül (Substanzen, Proteine) aus und ist immer mit einer Allergie verbunden. Das intrinsische Asthma umfasst alle Fälle von Asthma, die nicht auf Allergien zurückzuführen sind, wie Asthma durch Nebenhöhlenentzündungen, chronische Nasennebenhöhlenentzündungen, Nasenpolypen, akute Bronchitis, Erkältungen, Stress oder körperliche Betätigung. Die Versuche, die Komplexität der Asthma-Präsentation und das Aufkommen biologischer Agenzien zu verstehen, haben zu einem erneuten Interesse an der Identifizierung klinisch signifikanter Phänotypen geführt. Derzeit entwickelt sich die Erforschung von Asthma-Phänotypen mit einem wachsenden Fokus auf ihre genetische Basis und entsprechende Biomarker, aber anstatt eine ständig wachsende Liste spezifischer Phänotypen zu erstellen, wird sich die zukünftige Forschung wahrscheinlich darauf konzentrieren, die klinisch relevanten zu sezieren. Die Aufklärung von Asthma-Phänotypen wurde durch die Untersuchung von Endotypen weiter verfeinert, die Informationen über die pathophysiologischen Mechanismen verschiedener Phänotypen lieferte [9, 12].

2.1.2. Pathophysiologie

Asthma wurde weitgehend als ein Th2-vermittelter Prozess angesehen, der stark mit Atopie und eosinophiler Entzündung verbunden ist. Ein signifikanter Anteil der Asthmafälle weist jedoch keinen Anstieg der Th2-Zytokine auf [13]. Nicht-Th2-vermitteltes Asthma wird nicht so gut verstanden wie Th2-vermitteltes Asthma. In diesem Review konzentrieren wir uns auf Th2-vermitteltes Asthma, bei dem die Rolle von IgE gut bekannt ist.

Phänotypisierungsstudien haben einen früh einsetzenden allergischen Th2-Asthma-Phänotyp (normalerweise während der Präadoleszenz) und mehrere spät einsetzende Th2-bezogene Phänotypen (oft im Alter von 20 oder später) identifiziert. Der klinische Phänotyp des anstrengungsinduzierten Asthmas (EIA) weist aufgrund seines Eosinophilen- und Mastzell-bezogenen Profils wahrscheinlich auch eine Th2-Komponente auf [14].

Das früh einsetzende allergische Th2-Asthma ist der am besten untersuchte Phänotyp, das 50% der Asthmapatienten ausmacht, und es wird mit anderen allergischen Erkrankungen wie allergischer Rhinitis und atopischer Dermatitis in Verbindung gebracht. Die Beeinträchtigung, die es verursacht, reicht von leicht bis schwer [15]. Dieser Phänotyp ist mit einem Anstieg des Gesamt- und des spezifischen IgE verbunden [16]. Frühzeitiges Asthma scheint eine genetische Komponente zu haben, wie die Familienanamnese von Asthma in dieser Gruppe belegt [17]. Bei allergischem Asthma kann das Allergen direkt dendritische Wächterzellen (DC) im Atemwegsepithel aktivieren [18, 19] (Abbildung 1). Jedoch können bakterielle Epitope oder andere durch Viren oder Schadstoffe verursachte Verletzungen als Initiatoren wirken, da sie Atemwegsepithelzellen aktivieren können. Diese Zellen sezernieren mehrere Zytokine wie Thymusstromales Lymphopoietin (TSLP), IL25 und IL33, die DC direkt aktivieren können [20–22], und Chemokine wie das Monozyten-Chemoattraktant-Protein-1 (MCP1/auch CCL2 genannt) und das Makrophagen-Entzündungsprotein -3 (MIP3a/auch CCL20 genannt), die Basophile (BS) rekrutieren. Dies führt auch zu einer Zunahme von Mastzellen (MC) in dem Gebiet [23], aber es ist nicht klar, ob dies auf die Rekrutierung von MC-Vorläufern, hauptsächlich durch den Stammzellfaktor (SCF), oder auf die Proliferation von residenten MC zurückzuführen ist. DC wandern dann zu sekundären Immunorganen und aktivieren über den Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II (MHCII) und OXO40L die GATA3-Transkription durch naive T-Zellen. Die resultierenden Th2-Zellen fördern das Umschalten von IgG zu IgE von B-Zellen. In Keimzentren bewirken IL4- und IL13-Zytokine, die von Th2-Zellen sezerniert werden, dass IgE + B-Zellen zu IgE-Plasmazellen werden und lösliches IgE gegen Allergene absondern. Lösliches IgE kehrt zusammen mit Th2-Zellen in das Lungengewebe zurück [24]. Diese IgE binden an FcεRI auf der MC- und BS-Zelloberfläche. Der IgE-Allergen-Komplex fördert die Degranulation von MC und BS von präformierten Mediatoren (Histamin, Tryptase usw.) und die Sekretion von de novo lösliche Bestandteile, einschließlich Leukotriene, Prostaglandine und andere Th2-Zytokine, die zu einer verlängerten Entzündung und zur Rekrutierung von mehr Immunzellen beitragen [25, 26]. Th2-Zell-sekretiertes IL9-Zytokin trägt zu dieser MC- und BS-Aktivierung bei [27].

Die Sekretion von IL4 durch Th2-Zellen fördert die ICAM-1- und VCAM-1-Expression auf der Oberfläche von Blutgefäßen [28], wodurch sich Eosinophile anlagern und rekrutieren können, angezogen durch die Wirkung von Eosinophilen-anziehenden Chemokinen, die von MC, BS sezerniert werden, und Th2-Zellen wie IL5, Eotaxin 1 und Eotaxin 2 oder RANTES, die ebenfalls die Rekrutierung und Proliferation von BS und MC erhöhen [29, 30]. Alle diese Zytokine und löslichen Moleküle, die von T-Zellen, MC, BS und Eosinophilen sezerniert werden, verursachen eine Entzündung, eine Zunahme des von Becherzellen produzierten Schleims und eine Bronchokonstriktion, die für eine akute Exazerbation charakteristisch ist. Hält diese Situation jedoch an, verursachen diese Substanzen bleibende Epithelschäden und führen zu strukturellen Veränderungen, dem sogenannten Airway Remodeling. Diese Remodellierung der Atemwege ist durch subepitheliale Fibrose gekennzeichnet, aufgrund einer Zunahme der epithelial-mesenchymalen trophischen Einheit und Kollagenablagerung, gekennzeichnet durch Eosinophilen- und Mastzelleninfiltration sowie Hypertrophie der glatten Muskulatur, was zu einer chronischen Bronchokonstriktion und reduzierten Atemwegsreaktionen auf Bronchodilatatoren führt [31 ] (Abbildung 1).

Spät einsetzendes Th2-Asthma ist gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Eosinophilie, weniger Atopie und wiederkehrende Exazerbationen. Es wird angenommen, dass diese Form von Asthma nicht mit allergischen Auslösern zusammenhängt.Eine Familienanamnese dieses Asthmas wird ebenfalls weniger häufig beobachtet und die Genetik dieses Phänotyps wurde nicht speziell untersucht. Das Fehlen einer klinischen Allergie bei diesem Phänotyp deutet darauf hin, dass sich der Th2-Prozess vom früh einsetzenden allergischen Phänotyp unterscheidet und wahrscheinlich komplexer ist [13]. Die Aspirin-exazerbierte Atemwegserkrankung (AERD) ist ein Subphänotyp des persistierenden eosinophilen Asthmas und wird allgemein als Endotyp angesehen. Es umfasst eine Art von im Erwachsenenalter einsetzendem, stark eosinophilem Asthma mit Entzündung des Nasen- und Bronchialgewebes und einer nicht IgE-vermittelten Reaktion auf Aspirin oder andere Cyclooxygenase-1-Inhibitoren. Die Pathophysiologie der AERD ist durch eine erhöhte Cysteinylleukotrien-Produktion gekennzeichnet [32].

Darüber hinaus sind zahlreiche Umweltfaktoren wie Rauchen, hormonelle Veränderungen, Infektionen und Fettleibigkeit Komorbiditäten und Störfaktoren, die Asthma-Phänotypen verändern und den zugrunde liegenden immuninflammatorischen Prozess beeinflussen können.

2.2. Chronische Urtikaria
2.2.1. Klinische Manifestationen, Klassifikation und Epidemiologie

Urtikaria ist durch juckende Quaddeln gekennzeichnet, die sich schnell mit einem zentralen Ödem und einem umgebenden Erythem entwickeln. Die Größe der Quaddeln ist variabel und die Läsionen dauern zwischen einer und 24 Stunden. Die Krankheit kann von einem Angioödem begleitet sein, definiert als Haut- oder Schleimhautschwellung, die in der Regel nicht juckende, aber schmerzhaft ist und ein bis drei Tage andauert [6]. Die Urtikaria kann aufgrund ihrer klinischen Manifestation in zwei Gruppen eingeteilt werden: die akute Form, die weniger als sechs Wochen andauert und oft allergisch ist, und die chronische spontane Urtikaria (CSU), auch bekannt als chronische spontane/idiopathische Urtikaria, die täglich auftritt oder fast täglich Quaddeln für mehr als sechs Wochen. Dieser Zustand betrifft 0,1–0,8 % der Bevölkerung [33, 34]. Es umfasst eine Subpopulation von Patienten mit positiver Autoimmun-Serologie (bis zu 30%) gegen den IgE-Rezeptor, IgE und antithyreoide Antikörper [35]. Persistenz und Schwere der Symptome korrelieren mit einer positiven Autoimmunserologie, einer stärkeren Entzündung in der Hautbiopsie und einer Resistenz gegenüber Antihistaminika [36]. Eine dritte allgemeine Form der Erkrankung ist als induzierbare Urtikaria (physische, kalte, cholinerge Urtikaria oder Dermatographismus) bekannt, wird hier jedoch nicht behandelt.

2.2.2. Pathophysiologie

Eine chronische spontane Urtikaria kann als Folge der Freisetzung bioaktiver Mediatoren durch Mastzellen und Basophile auftreten. Der Mechanismus der Mastzelldegranulation bei Urtikariapatienten bleibt jedoch unklar. Derzeit wissen wir, dass immunologische und nichtimmunologische Faktoren beteiligt sind. Die Schlüsselrolle in der Pathogenese der CSU spielen die vasoaktiven Mediatoren, die aus dermalen Mastzellen freigesetzt werden. Histamin ist der prominenteste dieser Mediatoren, obwohl es andere wie Eicosanoide, Zytokine und Proteasen gibt. Histamin wirkt auf H1-Rezeptoren (85%) und auf H2 (15%) in der Haut. Histamin-Bindung an H1-Rezeptoren provoziert Juckreiz, Vasodilatation und Ödeme [37]. Andere Mechanismen als die Histaminfreisetzung, die mit CSU in Verbindung gebracht wurden, umfassen Autoimmunität und Anomalien bei der basophilen Signaltransduktion und Basopenie [37].

Pathophysiologisch wurden drei Kategorien von CSU definiert (Abbildung 2).

(1) Allergiker. In diesem Fall stimuliert ein Allergen die Produktion von IgE, das an das Fc . bindetεRI, was zur Degranulation von Mastzellen und Basophilen führt.

(2) Autoimmun. Eine autoimmune Ätiologie wird durch mehrere Befunde nahegelegt. Die autologe intradermale Injektion von Seren von Patienten mit CSU verursacht Quaddel- und Flare-Reaktionen [38]. Darüber hinaus zeigt die Analyse der Seren von Urtikaria-Patienten IgG-Autoantikörper gegen die Alpha-Untereinheit von FcεRI oder auf IgE selbst [39]. Bei fast der Hälfte der Patienten mit CSU werden IgG-Autoantikörper gegen IgE oder den IgE-Hochaffinitätsrezeptor produziert. Die Autoantikörper-Vernetzung gegen die Alpha-Untereinheit von FcεRI induziert eine Degranulation der Mastzellen und Blutbasophilen, gefolgt von der Freisetzung von Histamin [40]. IgG1 und IgG3 sind die wichtigsten Anti-FcεIn CSU gefundene RI-Autoantikörper-Subklassen [41]. Die Rolle des Komplements wurde nachgewiesen, da die Anwesenheit von C5a die Histaminfreisetzung durch Anti-Fc . erhöhtεRI-Autoantikörper in normalen menschlichen Mastzellen und Basophilen in vitro [42].

Darüber hinaus ist ein geringer Anteil an Blutbasophilen, Histamin-freisetzenden Autoantikörpern und HLA-DR-Allelen, die im Allgemeinen mit Autoimmunerkrankungen assoziiert sind, bei CSU häufig erhöht [43].

(3) Nichtimmunologisch. Die Mechanismen sind unabhängig von IgE und FcεRI. Diese Gruppe umfasst induzierbare Urtikaria und Urtikaria als Folge von Medikamenten. Darüber hinaus könnten auch andere CSU-Patienten ohne Autoimmunität oder erhöhtem Serum-IgE einbezogen werden: In diesen Fällen ist der Auslöser nicht bekannt, es können jedoch Veränderungen anderer unbekannter molekularer Mechanismen vorliegen.

3. Anti-IgE-basierte Behandlungen

Seit der Identifizierung von IgE als Hauptstimuli in der Entzündungskaskade hat die Entwicklung von Wirkstoffen gegen IgE floriert. Unter ihnen war das biologische Anti-IgE-Omalizumab eines der erfolgreichsten.

3.1. Anti-IgE-Medikament Omalizumab: Wirkmechanismus

Omalizumab (OmAb) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der entwickelt wurde, um an IgE im Fc-Abschnitt (konstantes Fragment), C epsilon 3-Locus, in derselben Domäne zu binden, in der IgE an Fc . gebunden istεRI [44, 45]. Dieses Medikament wurde mit dem Ziel synthetisiert, freies IgE zu sequestrieren und allergische Entzündungen zu reduzieren [5]. Das Medikament wird subkutan verabreicht und langsam resorbiert. Der Höchstwert der Serumkonzentration wird nach 7-8 Tagen erreicht [5] und über das retikuloendotheliale System mit einer Halbwertszeit von etwa 26 Tagen eliminiert.

Es ist seit langem akzeptiert, dass OmAb auf das freie IgE (Mechanismus (

) in Abbildung 3) und kann die Bindung von IgE an Fc . aufhebenεRI + oder FcεRII + (CD23)-Zellen, B-Zellen, dendritische Zellen (DC), Eosinophile (Eo) und Monozyten. Interessanterweise hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass die Wirkung des Medikaments noch weiter geht und das gebundene IgE vom IgE-Fc . dissoziiertεRI-Komplex (Mechanismus (

) in Abbildung 3) [46, 47]. Somit kann OmAb in einem physiologischen Konzentrationsbereich die Dissoziation des vorgebildeten IgE-Fc . beschleunigenεRI-Komplex auf den Oberflächen von Mastzellen und Basophilen zusätzlich zu seiner Fähigkeit, das freie IgE zu neutralisieren, was zu einer Beeinträchtigung der IgE-inflammatorischen Signalkaskade führt [47]. Außerdem ist die Dichte von FcεDie RI-Expression auf Basophilen, Mastzellen und dendritischen Zellen nimmt bei Patienten, die eine Anti-IgE-Behandlung erhalten, innerhalb der ersten Woche der OmAb-Anwendung deutlich ab [8]. Dies kann daran liegen, dass das IgE den Rezeptor auf der Zelloberfläche stabilisiert und dessen Internalisierung verhindert, so dass eine Reduktion des Immunglobulins zu einer Abnahme der Rezeptorexpression führt [48–50]. All diese Ereignisse machen diese Zellen unansprechbar auf die IgE-Auslösung und reduzieren Symptome wie Entzündungen, Ödeme und Juckreiz. Dies führt schließlich zu einer Verringerung der MC/BS-Zahlen. Interessanterweise ist die Verringerung von FcεRI-Expression wurde auch in dendritischen Zellen nachgewiesen [51].

Ebenso wurde als komplementärer Mechanismus vorgeschlagen, dass OmAb-IgE-Komplexe an Antigene binden und als kompetitive Inhibitoren wirken können (Mechanismus (

Es wurde auch veröffentlicht, dass OmAb auf Membran-IgE (mIgE) in IgE + B-Zellen abzielen kann, wodurch die IL4R-Expression und die IgE-Synthese reduziert und die Anzahl dieser Zellen verringert wird, möglicherweise durch eine B-Zell-Anergie [53] (Mechanismus (

) in Abbildung 3 beschrieben). Es wurde auch berichtet, dass OmAb eine eosinophile Apoptose verursacht [54], ein Befund, der mit dem Abfall der Bluteosinophilie bei Asthmapatienten nach der Verabreichung von OmAb übereinstimmt [55]. Es ist jedoch nicht klar, ob dies auf eine direkte Wirkung von OmAb zurückzuführen ist oder auf die Verringerung von IgE oder die verringerte Sekretion von Zytokinen durch T-Zellen zurückzuführen ist.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass OmAb über mehrere Mechanismen wirken kann, die nicht nur IgE-ausgelöste Ereignisse zu beeinflussen scheinen, sondern auch die Lebensfähigkeit der verschiedenen Zellen, die an diesen Pathologien beteiligt sind. Dies führt zu einer schnellen und anhaltenden Reduktion der Symptomatik.

3.2. Omalizumab bei Asthma

Während das meiste Asthma unabhängig vom Phänotyp mit entzündungshemmenden und bronchodilatatorischen Medikamenten kontrolliert wird, spricht eine Minderheit der Patienten, etwa 10 %, schlecht an. Somit wird die Definition von „schwerem“ Asthma auf Patienten angewendet, deren Symptome oder Exazerbationen die Anwendung eines hochdosierten inhalativen Kortikosteroids plus einem zweiten Controller erfordern oder deren Erkrankung trotz Behandlung persistiert [56, 57]. Das Verständnis der Asthma-Physiopathologie hat die Entwicklung von Behandlungen für diese hartnäckigen Fälle ermöglicht, die auf monoklonalen Anti-IgE-Antikörpern wie OmAb basieren.

Viele klinische Studien haben die Wirksamkeit von OmAb berichtet und die Verwendung des Medikaments wurde in der Literatur ausführlich überprüft. Zu den größten Studien zählte eine systematische Studie im Jahr 2006, die ihre Wirksamkeit bei allergischem Asthma auf der Grundlage von Daten aus 14 Studien mit insgesamt 3.143 Patienten analysierte. Die Ergebnisse zeigten, dass die inhalative Kortikosteroidtherapie, die die Hauptstütze der Asthmatherapie darstellt, bei einer signifikanten Anzahl von Patienten nach der OmAb-Behandlung um mehr als 50 % reduziert wurde und einige Patienten die inhalative Kortikosteroidtherapie vollständig abbrechen konnten [58]. Andere in den letzten Jahren durchgeführte klinische Studien haben bestätigt, dass die Behandlung mit OmAb die Symptome verbessert und die Häufigkeit von Asthma-Exazerbationen sowie die Notwendigkeit hoher Dosen inhalativer Kortikosteroide reduziert [8].

In mehreren Praxisstudien wurde die Anwendung von Omalizumab mit dem Ausbleiben von Exazerbationen und einer Verbesserung der Lebensqualität in Verbindung gebracht, was sich in reduzierten Krankenhauseinweisungen und Notfallbesuchen widerspiegelt [8].

Um den Wirkmechanismus des Medikaments aufzuklären, wurde eine weitere placebokontrollierte Studie an 41 erwachsenen Patienten mit schwerem, nicht atopischem refraktärem Asthma durchgeführt. Interessanterweise regulierte OmAb FcεRI-Expression negativ auf basophilen und plasmazytoiden dendritischen Zellen und erhöhtes forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Minute (FEV1) im Vergleich zum Ausgangswert nach 16 Wochen bei Patienten mit schwerem nicht-atopischem Asthma, wie es bei schwerem atopischem Asthma der Fall ist [59]. Dieser Befund weist auf eine mögliche Rolle von IgE bei nichtatopischem Asthma hin.

Die Standardbehandlungsdauer mit OmAb ist bisher nicht festgelegt. Eine Folgestudie zeigte, dass die meisten Patienten nach sechs Jahren OmAb-Behandlung in den folgenden drei Jahren nach Absetzen der Behandlung ein leichtes und stabiles Asthma aufwiesen [60]. Es wurde vermutet, dass die Persistenz der Wirkung von OmAb auf seine Fähigkeit zurückzuführen ist, die Umgestaltung der Atemwege bei Patienten mit Asthma einzuschränken. Tatsächlich wurde festgestellt, dass OmAb die Atemwegswandfläche, den Anteil der Wandfläche und die luminale Fläche der rechten apikalen Bronchialsegmente signifikant verringerte, während mit konventioneller Therapie keine Veränderung erreicht wurde [61]. Nach einem Jahr Behandlung mit OmAb wurde eine signifikante mittlere Reduktion der eosinophilen Infiltration sowie eine Reduktion der retikulären Grundmembran in Bronchialbiopsien von Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma festgestellt. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass OmAb aufgrund ihres möglichen Einflusses auf die Umgestaltung der Atemwege den Krankheitsverlauf verändern kann.

3.3. Omalizumab bei chronischer Urtikaria

Heutzutage stehen mehrere Optionen zur Behandlung der chronischen Urtikaria zur Verfügung. Zu den praktischen Maßnahmen gehören die Vermeidung von erschwerenden Faktoren wie Medikamente (nichtsteroidale Antirheumatika, NSAR), Alkohol, Stress sowie lokale Hitze und Reibung. Derzeit empfehlen die Leitlinien einen schrittweisen Ansatz, der nicht sedierende Antihistaminika als erste Behandlungslinie oder Kombinationen mit oralen Kortikosteroiden umfasst. Die Kontrolle ist oft unzureichend und zusätzliche Therapien umfassten Leukotrien-Antagonisten oder Ciclosporin, und in jüngerer Zeit wurde OmAb hinzugefügt, wenn die Symptome anhalten [6].

Der Einsatz von OmAb bei Urtikaria hat sich hauptsächlich auf CSU mit Autoimmunform konzentriert [62]. Die Wirkung von OmAb auf CSU mit oder ohne Angioödem wurde in mehreren doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit fast 1200 Patienten mit relativ wenigen Nebenwirkungen nachgewiesen [63–66]. Obwohl die OmAb-Dosis für CSU auf 300 mg alle 4 Wochen festgelegt wird, erzielt bei einigen Patienten auch eine Dosis von 150 mg alle 4 Wochen eine Wirkung, in anderen Fällen muss die Dosis auf 300 mg alle zwei Wochen erhöht werden. In einigen Fällen hören die Anzeichen und Symptome der Urtikaria nach wenigen Behandlungstagen auf, eine schnellere Wirkung als bei Asthma, das frühestens nach einer Woche eine Besserung einsetzt [62]. Diese Ergebnisse legten einen weiteren Wirkmechanismus für OmAb nahe, abgesehen von seiner Fähigkeit, freies IgE zu sequestrieren. Eine Senkung des freien IgE-Spiegels kann die Expressionsdichte des IgE-Rezeptors auf der Oberfläche von Mastzellen langfristig herabregulieren, dies scheint jedoch nicht für die schnelle Verbesserung der klinischen Symptome verantwortlich zu sein, ein wahrscheinlicherer Grund ist die Fähigkeit von OmAb zur Dissoziation vorgebundenes IgE aus FcƐRI [46, 47]. Dennoch ist noch unklar, wie OmAb bei CSU wirkt: Darüber hinaus deutet die Tatsache, dass OmAb nicht bei allen Patienten wirksam ist, auf die Beteiligung anderer Mechanismen/Wege bei CSU als der IgE-Kaskade hin.

Interessanterweise wurde auch berichtet, dass OmAb bei der Behandlung anderer Formen von Urtikaria wirksam ist: Kälteurtikaria, Sonnenurtikaria, cholinerge Urtikaria, verzögerter Druck und symptomatische Urtikaria factitia, obwohl die Rolle von IgE bei diesen Urtikariaerkrankungen unbekannt ist [67–71] .

3.4. Off-Label-Anwendung von Omalizumab bei anderen Krankheiten
3.4.1. Systemische Mastozytose, Hyperimmunglobulin-E-Syndrom und eosinophile Gastroenteritis

Mastozytose ist eine heterogene Erkrankung, die aus einer abnormalen Proliferation und Ansammlung von Mastzellen in einem oder mehreren Organen resultiert. Wenn sich diese Infiltration trotz der kutanen Infiltration auf extrakutane Organe wie Knochenmark, Leber, Milz und Magen-Darm-Trakt erstreckt, wird eine systemische Mastozytose diagnostiziert. Es wird angenommen, dass eine erhöhte lokale Konzentration von löslichen Mastzellwachstumsfaktoren in Läsionen die Mastzellproliferation stimuliert. Beeinträchtigte Mastzell-Apoptose und Interleukin-6 wurden ebenfalls in Verbindung gebracht, wie durch die BCL-2-Hochregulation und hohe IL6-Spiegel im Gewebe belegt. Die meisten Patienten mit der systemischen Form weisen eine aktivierende Punktmutation im c-kit-Gen im Codon 816 (D816V) auf, von der angenommen wird, dass sie zu einer abnormalen Proliferation von Mastzellen und einem verbesserten Überleben der Mastzellen beiträgt [72]. Es wurde berichtet, dass OmAb sicher und wirksam ist, um wiederkehrende Anaphylaxien zu verhindern [73]. Da OmAb die Expression von Fc . reduziertεRI auf zirkulierende Basophile und Mastzellen, es scheint deren Aktivität und damit ihre potentielle Reaktivität zu verringern [74, 75]. Seltsamerweise gibt es keine Hinweise auf die Fähigkeit von OmAb, die Mastzellzahl zu senken, da die Serumtryptasespiegel bei mehreren Patienten mit Mastozytose während der Ansprechzeit nicht variieren [76]. In einer anderen Studie wurde berichtet, dass die Serumtryptase während der OmAb-Therapie bei zwei Mastozytose-Patienten abnahm, bei zwei anderen blieb sie jedoch unverändert [77]. Die Mechanismen, die der symptomatischen Verbesserung bei mit OmAb behandelten Patienten mit systemischer Mastozytose zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig verstanden.

Das Hyperimmunglobulin-E-Syndrom (HIES) ist eine heterogene Gruppe von Immunerkrankungen, die durch sehr hohe Serum-IgE-Werte, Dermatitis und wiederkehrende Haut- und Lungeninfektionen gekennzeichnet sind. Es gibt zwei Formen von HIES: eine dominante Form, die durch Mutationen in STAT3 verursacht wird, und eine rezessive Form, für die eine genetische Ursache unklar ist. Diese Syndrome haben unterschiedliche Erscheinungsformen, Verläufe und Ergebnisse, aber beide zeigen einen deutlichen Anstieg der IgE-Spiegel. Studien berichten über klinische Verbesserungen bei Patienten mit hohen Serum-IgE-Spiegeln und schweren atopischen Ekzemen sowie bei Patienten mit mehreren anderen Symptomen nach OmAb-Behandlung [78, 79].

Die eosinophile Gastroenteritis ist durch eine fleckige oder diffuse eosinophile Infiltration eines beliebigen Teils des Gastrointestinaltrakts gekennzeichnet. Die Anti-IgE-Behandlung mit OmAb ist mit einer 35–45 %igen Abnahme der Eosinophilenzahl im peripheren Blut und einer Abnahme der duodenalen und antralen Eosinophilen verbunden. Es blockiert effektiv die CD23-vermittelte Allergenbindung an B-Zellen [80].

3.4.2. Allergische Rhinitis, Nasenpolypen und IgE-bedingte Atemwegserkrankungen

Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen Asthma und allergischer Rhinitis. Aus diesem Grund wurde erwartet, dass OmAb bei der Behandlung einer begleitenden Rhinitis bei Patienten mit Asthma wirksam ist. Tatsächlich betrug in einer Studie die Odds Ratio für einen positiven Effekt auf die Rhinitis 3,56, was darauf hindeutet, dass die Wahrscheinlichkeit einer Besserung bei den mit OmAb behandelten Patienten um das Dreieinhalbfache höher war [81]. In einer doppelblinden, randomisierten Studie aus dem Jahr 2002 reduzierte die Kombinationstherapie von OmAb mit spezifischer Immuntherapie (SIT) für Birke und Pollen die Symptombelastung über zwei Pollensaisons um 48 % im Vergleich zur SIT allein [82].

Bei nasaler Polyposis sind die Ergebnisse der Verwendung von OmAb weniger offensichtlich, da dieser Zustand bei nicht allergischen Patienten auftritt. Bedeutsamerweise wurden hohe IgE-Spiegel in Polypen mit Staphylococcus aureus Enterotoxin wirkt eher als Superantigen denn als Atopie. Interessanterweise sind IgE-Antikörper gegen S. aureus Enterotoxin wurde bei Patienten mit schwerem Asthma im Vergleich zu Kontrollen in einer signifikant höheren Konzentration gefunden, was auf einen Zusammenhang zwischen diesen Antikörpern und dem Schweregrad des Asthmas schließen lässt [83]. In diesem Zusammenhang haben mehrere Studien mit OmAb auch eine klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von Nasenpolypen mit komorbidem Asthma gezeigt [84, 85].

Omalizumab hat seine klinische Relevanz auch bei Patienten mit allergischer bronchopulmonaler Aspergillose (ABPA), einer allergischen Reaktion auf Aspergillus gekennzeichnet durch hohe IgE-Spiegel, die meist in Kombination mit Mukoviszidose (CF) auftreten [86, 87]. Mehrere Fallserien berichten auch über Erfolge mit OmAb bei ABPA-Patienten ohne CF [88, 89].

3.4.3. Atopische Dermatitis und bullöses Pemphigoid

Die atopische Dermatitis (AD) ist eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen, die mit erhöhten Serum-IgE-Spiegeln einhergeht. Akute AD-Hautläsionen sind durch stark juckende, erythematöse Papeln in Verbindung mit epidermalen interzellulären Ödemen sowie vermehrten Langerhans-Zellen, entzündlichen dendritischen epidermalen Zellen, Makrophagen, Eosinophilen und aktivierten CD4-positiven Th2-Zellen gekennzeichnet. Die Ergebnisse bei der Anwendung von OmAb bei atopischer Dermatitis sind umstritten: Mehrere Fallberichte, die eine Anti-IgE-Therapie bei Patienten mit AD untersuchten, zeigten eine symptomatische Verbesserung [90, 91], andere berichten jedoch über negative Reaktionen bei Patienten mit schwerer AD, die mit einer Monatsverlauf von OmAb [92] oder ein günstiges Ansprechen bei nur 6 von 11 Patienten [78]. Weitere randomisierte kontrollierte Studien einschließlich einer Placebo-Kontrollgruppe sind erforderlich, um die Wirksamkeit von OmAb für AD zu validieren.

Das bullöse Pemphigoid (BP) ist eine erworbene Autoimmunerkrankung mit subepidermaler Blasenbildung, Eosinophilie und starkem Juckreiz. Es ist durch das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen das bullöse Pemphigoid-Antigen mit 230 kDa in den basalen Keratinozyten und das 180 kDa-Kollagen Typ XVII in der Basalmembranzone zwischen Epidermis und Dermis gekennzeichnet. In Seren und Biopsien der meisten BP-Patienten wurden IgE-spezifische Antikörper gegen Kollagen Typ XVII nachgewiesen, und diese IgE-Autoantikörper erwiesen sich als pathogen. Klinische Studien mit OmAb zeigten in mehreren Fällen Wirksamkeit [93, 94].

3.4.4. Nahrungsmittelallergie und nahrungsmittelbedingte Anaphylaxie

OmAb induzierte eine signifikante Erhöhung der Schwellendosis für eine orale Nahrungsmittelprovokation mit Erdnüssen, die allergische Symptome verursachte [95]. OmAb hat sich auch bei der Einführung einer oralen Immuntherapie (OIT) bei Patienten mit Nahrungsmittelallergie als nützlich erwiesen. In einer Pilotstudie mit Kindern mit klinischen Reaktionen auf Kuhmilch ermöglichte die OmAb-Behandlung in Kombination mit einer oralen Desensibilisierung der Milch bei den meisten Probanden eine schnelle Steigerung der Milchdosis. [96]. Es wurde auch berichtet, dass OmAb während eines OIT-Protokolls bei 25 Patienten bei der Verträglichkeit verschiedener Nahrungsmittelallergien wirksam ist [97]. Somit hat OmAb in Kombination mit oraler Desensibilisierung einen potentiellen Wert für die Behandlung von Nahrungsmittelallergien.

3.4.5. Atopische Keratokonjunktivitis

Die atopische Keratokonjunktivitis ist eine schwere Augenerkrankung der Hornhaut mit sofortigen und verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen, die zum Verlust der Sehschärfe und zur Erblindung führen können. In einer offenen Studie zeigten sechs mit OmAb behandelte Patienten eine Verbesserung ihrer Augensymptome [98].

3.5. Andere Anti-IgE-basierte Therapien
3.5.1. CεmX monoklonale Antikörper

Membrangebundenes IgE (mIgE) ist Teil des IgE-BCR und für die Generierung isotypspezifischer IgE-Antworten essentiell. Auf mIgE + B-Zellen ist das membrangebundene ε-Kette existiert überwiegend in der langen Isoform, wodurch eine attraktive Stelle für das immunologische Targeting von mIgE + -Zellen bereitgestellt wird. CεmX-spezifische Antikörper haben sich als potenziell nützlich erwiesen, um auf mIgE + -Zellen abzuzielen, um die IgE-Produktion zu kontrollieren [99]. Dies waren die Grundlagen für die Produktion von Quilizumab, einem humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper, der an das M1-prime-Segment bindet, das nur auf mIgE vorhanden ist, nicht aber auf löslichem IgE im Serum. In den Studien der Phase I und II reduzierte Quilizumab das Gesamt-IgE im Serum um etwa 25 %. Diese Abnahmen hielten für mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis an, im Gegensatz zu OmAb, das alle 2–4 Wochen verabreicht werden muss, um die IgE-Spiegel zu halten [100]. Bei Erwachsenen mit unkontrolliertem allergischem Asthma hatte eine 36-wöchige Behandlung mit Quilizumab leider keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exazerbationsrate, Lungenfunktion oder Lebensqualität [101]. Auch der Einsatz bei Patienten mit refraktärer CSU führte zu keiner klinisch signifikanten Verbesserung, obwohl er das mediane Serum-IgE um ca. 30 % reduzierte [102].

3.5.2. Ligelizumab

Ligelizumab (QGE031) ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der mit höherer Affinität an die C-epsilon-3-Domäne von IgE bindet. Es wurde entwickelt, um eine stärkere IgE-Suppression als OmAb zu erreichen, kann einige der Einschränkungen im Zusammenhang mit der Dosierung von OmAb überwinden und bessere klinische Ergebnisse erzielen. Daten aus präklinischen Experimenten und zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-I-Studien zeigten, dass QGE031 OmAb bei der Unterdrückung von freiem IgE und der basophilen Oberflächenexpression von Fc . überlegen istεRI und IgE. Diese Effekte ermöglichten eine fast vollständige Unterdrückung der Prick-Reaktion der Haut auf das Allergen, die im Vergleich zum Fall mit OmAb in Ausmaß und Dauer überlegen war [103].

3.5.3. Bispezifische Antikörper und entworfene Ankyrin-Repeat-Proteine ​​(DARPins)

Einige Studien haben gezeigt, dass die Verwendung von bispezifischen Antikörpern, die FcεRI und der IgG-Rezeptor mit niedriger Affinität (FcγRIIb) an Mastzellen und Basophilen hemmt die Allergen-induzierte Zelldegranulation [104, 105].

DARPins sind gentechnisch hergestellte Proteine, die typischerweise eine hochspezifische und hochaffine Zielproteinbindung aufweisen. Eine Studie berichtete von einem spezifischen Anti-IgE-DARPin (DE53-Fc), das mit dem Fc-Teil eines humanen IgG1 fusioniert war und die allergeninduzierte Basophilenaktivierung in Proben verschiedener Spender über Fc . hemmteγRIIb [106]. DARPin E2_79 kann seinerseits IgE:Fc . blockierenεRI-Wechselwirkungen und stimuliert aktiv die Dissoziation von vorgebildeten Ligand-Rezeptor-Komplexen [107].

Bispezifische Antikörper und DARPins stellen vielversprechende Wirkstoffkandidaten für die Behandlung von IgE-bedingten Erkrankungen dar, ihr Potenzial für den Einsatz beim Menschen muss jedoch noch bestätigt werden.

3.5.4. IgE-R419N-Fc3-4

Strukturstudien von OmAb haben das Design einer IgE-Fc3-4-Mutante (IgE-R419N-Fc3-4) erleichtert, die gegen die OmAb-Neutralisierung resistent ist, aber Fc . binden kannεRI und FcεRII. Die IgE-R419N-Fc3-4-Mutante kann in Kombination mit OmAb effektiv zellgebundenes IgE gegen IgE-R419N-Fc3-4 austauschen und diese duale Inhibitorbehandlung blockiert die Basophilenaktivierung stärker als jeder der beiden Inhibitoren allein. Dieser Ansatz, der gleichzeitige Abreicherung von Antigen-spezifischem IgE beinhaltet, während FcεRI und FcεRII-Rezeptoren mit einer IgE-Variante können verwendet werden, um die Rolle von IgE-abhängigen Regulationswegen während der Anti-IgE-Behandlung weiter zu testen, und können einen vielversprechenden Weg zur Verbesserung aktueller Anti-IgE-Therapien bieten [108].

4. Fazit

Ein besseres Verständnis der Phänotypen und Endotypen von Asthma und chronischer Urtikaria wird es uns ermöglichen, Behandlungen basierend auf der Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auszuwählen, wodurch die Kontrolle und Lebensqualität dieser Patienten verbessert wird. Die Zahl der biologischen Behandlungen für diese Krankheiten nimmt weiter zu.

Die gezielte Behandlung von IgE hat sich als erfolgreicher Ansatz bei IgE-bedingten Erkrankungen erwiesen, die auf herkömmliche Behandlungen nur schwach ansprechen. Obwohl die Indikationen für OmAb derzeit auf allergisches Asthma und CSU beschränkt sind, wird sein Potenzial bei der Behandlung anderer allergischer Komorbiditäten immer deutlicher. Tatsächlich haben die Off-Label-Anwendungen von OmAb vielversprechende Ergebnisse bei einer Vielzahl von Krankheiten gezeigt, bei denen IgE eine begrenzte oder unbestätigte Rolle spielt. Die Kenntnis des Wirkungsmechanismus von OmAb kann dazu beitragen, die Beziehungen zwischen allen Faktoren, die bei IgE-vermittelten Pathologien interagieren, aufzuklären und einige andere zu beleuchten, die nicht IgE-vermittelt sind.

Daher sind weitere Studien erforderlich, um die molekularen Erkenntnisse über diese Pathologien und den Wirkmechanismus von biologischen Anti-IgE-Medikamenten wie OmAb aufzudecken und die Wirksamkeit neuer IgE-gerichteter Medikamente beim Menschen zu testen.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass keine konkurrierenden Interessen bezüglich der Veröffentlichung dieser Arbeit bestehen.

Danksagung

Diese Arbeit wurde vom Fondo de Investigaciones Sanitarias, Ministerio de Economía y Competitiveidad (Stipendium PI120032) unterstützt.

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Copyright © 2016 Arnau Navinés-Ferrer et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter der Creative Commons Attribution License vertrieben wird und die uneingeschränkte Verwendung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, das Originalwerk wird ordnungsgemäß zitiert.


Die Rolle von IgE bei der allergischen Reaktion

Die schwere Kette von IgE enthält eine zusätzliche Domäne, über die sie sich mit hoher Affinität an den Fc-epsilon-Rezeptor I (FcεRI) bindet, der hauptsächlich auf Eosinophilen, Mastzellen und Basophilen vorkommt. Wenn Antigene wie Pollen, Gifte, Pilze, Sporen, Hausstaubmilben oder Tierhaare an den Fab-Anteil des an die Zellen gebundenen IgE binden, degranulieren die Zellen und setzen Faktoren wie Heparin, Histamin, proteolytische Enzyme, Leukotriene und Zytokine frei. Infolgedessen führt die Vasodilatation und die erhöhte Durchlässigkeit der kleinen Gefäße dazu, dass Flüssigkeit aus den Kapillaren in das Gewebe austritt, was zu den charakteristischen Symptomen einer allergischen Reaktion führt. Die meisten dieser typischen allergischen Reaktionen wie Schleimsekretion, Niesen, Husten oder Tränenproduktion werden als vorteilhaft angesehen, um verbleibende Allergene aus dem Körper auszuscheiden.

Studien haben gezeigt, dass Erkrankungen wie Asthma, Rhinitis, Ekzeme, Urtikaria, Dermatitis und einige parasitäre Infektionen (z. B. Helminthen und Bandwürmer) zu erhöhten IgE-Spiegeln führen. Die Bindung von Eosinophilen mit Fc-Rezeptoren an IgE-beschichtete parasitäre Helminthenwürmer führt zum Tod des Parasiten. Niedrige IgE-Spiegel können bei einer seltenen Erbkrankheit auftreten, die die Muskelkoordination beeinträchtigt (Ataxie-Teleangiektasie).

Mausstudien sind wichtig, um die Mechanismen und die Behandlung von allergischen Reaktionen zu entdecken, und die Quantifizierung des IgE-Spiegels ist ein wichtiger Testparameter.


Was ist die vorteilhafte Funktion von IgE-Antikörpern? - Biologie

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Das Feature Paper kann entweder ein origineller Forschungsartikel, eine umfangreiche neue Forschungsstudie sein, die oft mehrere Techniken oder Ansätze umfasst, oder ein umfassendes Übersichtspapier mit prägnanten und präzisen Updates zu den neuesten Fortschritten auf diesem Gebiet, das die aufregendsten Fortschritte in der Wissenschaft systematisch überprüft Literatur. Diese Art von Papier gibt einen Ausblick auf zukünftige Forschungsrichtungen oder mögliche Anwendungen.

Editor’s Choice-Artikel basieren auf Empfehlungen der wissenschaftlichen Herausgeber von MDPI-Zeitschriften aus der ganzen Welt. Die Herausgeber wählen eine kleine Anzahl von kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Artikeln aus, die ihrer Meinung nach für Autoren besonders interessant oder in diesem Bereich wichtig sind. Ziel ist es, eine Momentaufnahme einiger der spannendsten Arbeiten zu geben, die in den verschiedenen Forschungsbereichen der Zeitschrift veröffentlicht wurden.


Was sind die fünf verschiedenen Arten von Antikörpern?

Im Serum gibt es fünf Immunglobulinklassen von Antikörpermolekülen: IgG, IgM, IgA, IgE und IgD. Sie unterscheiden sich durch die Art der schweren Kette, die sie enthalten.

Struktur und Funktion von IgG-Antikörpern

Immunglobulin G (IgG) Antikörper sind große globuläre Proteine ​​mit einem Molekulargewicht von etwa 150 kDa, die aus vier Peptidketten bestehen. Es enthält zwei identische (gamma) schwere Ketten von etwa 50 kDa und zwei identische leichte Ketten von etwa 25 kDa, also eine tetramere Quartärstruktur.

IgG bietet einen langfristigen Schutz, da es Monate und Jahre nach dem Vorhandensein des Antigens, das ihre Produktion ausgelöst hat, bestehen bleibt. IgG schützt vor Bakterien, Viren, neutralisiert bakterielle Toxine, aktiviert Komplementproteinsysteme und bindet Antigene, um die Wirksamkeit der Phagozytose zu erhöhen.

Struktur und Funktion von IgM-Antikörpern

Immunglobulin M (IgM) Antikörper sind aus fünf oder sechs Einheiten aufgebaut (dh meist als Pentamere aber auch Hexamere kommen vor), die jeweils aus zwei schweren Ketten (μ-Ketten) und zwei leichten Ketten bestehen, die durch Disulfidbrücken und ein so -genannt J-Kette.

IgM ist an den ABO-Blutgruppenantigenen auf der Oberfläche von Erythrozyten beteiligt. IgM verstärkt die Aufnahme von Zellen durch Phagozytose.

Struktur und Funktion von IgA-Antikörpern

Immunglobulin A (IgA) Antikörper bestehen aus schweren (H) und leichten (L) Ketten. Jede H-Kette besteht aus der konstanten Region (Cα1, Cα2, Cα3), der Hinge-Region und der variablen (V)-Region. Leichtketten bestehen aus den Elementen CL und Vκ oder Vλ.

Die Hauptfunktion von IgA besteht darin, Antigene an Mikroben zu binden, bevor sie in Gewebe eindringen. Es aggregiert die Antigene und hält sie in den Sekreten, so dass, wenn die Sekrete ausgestoßen werden, auch das Antigen ausgeschieden wird. IgA ist auch die erste Abwehr von Schleimhautoberflächen wie Darm, Nase und Lunge.

Struktur und Funktion von IgE-Antikörpern

Immunglobulin-E (IgE)-Antikörper wurden nur bei Säugetieren gefunden. IgE wird von Plasmazellen synthetisiert. Monomere von IgE bestehen aus zwei schweren Ketten (ε-Kette) und zwei leichten Ketten, wobei die ε-Kette 4 Ig-ähnliche konstante Domänen (Cε1-Cε4) enthält.

IgE bindet an Mastzellen und Basophile, die an der Immunantwort teilnehmen. Einige Wissenschaftler glauben, dass IgE den Zweck hat, Parasiten zu stoppen.

Struktur und Funktion von IgD-Antikörpern

Immunglobulin D (IgD) Antikörper werden in den Plasmamembranen von unreifen B-Lymphozyten exprimiert. IgD wird auch in einer sezernierten Form produziert, die in geringen Mengen im Blutserum vorkommt. IgD spielt eine Rolle bei der Induktion der Antikörperproduktion.

Tabelle 1. Fünf Arten von Antikörpern und ihre Funktionen

IgG IgM IgA IgE IgD
Schwere Kette γ (Gamma) μ (mu) α (Alpha) ε (Epsilon) δ (Delta)
MW 150 kDa 900 kDa 385 kDa 200 kDa 180 kDa
Anzahl der Antigenbindungsstellen 2 10 4 2 2
% des Gesamtantikörpers im Serum 80% 6% 13% 0.002% 1%
Fixes Ergänzung JAWOHL JAWOHL NEIN NEIN NEIN
Verteilung Intravaskulär und extravaskulär Hauptsächlich intravaskulär Intravaskuläre und Sekrete Basophile und Mastzellen (in Speichel und Nasensekret) Lymphozytenoberfläche
Funktion Hauptblutantikörper, neutralisiert Toxine, Opsonisierung Primäre Reaktion, behebt Komplement.
Monomer dient als B-Zell-Rezeptor
Ausgeschieden in Schleim, Tränen und Speichel Antikörper gegen Allergie und antiparasitäre Aktivität B-Zell-Rezeptor

Inhalt

IgE ruft eine Immunantwort hervor, indem es an Fc-Rezeptoren bindet, die sich auf der Oberfläche von Mastozyten, den sogenannten Mastzellen und Basophilen, bei Nagetieren und Menschen sowie auf Eosinophilen, Monozyten, Makrophagen und Blutplättchen beim Menschen befinden. Es hat zwei Hauptrezeptoren:

IgE kann die Expression beider Fcε-Rezeptoren hochregulieren. FcεRI wird sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen nur auf Mastzellen und/oder Basophilen exprimiert. Die Aggregation seiner Antigene und die Bindung von IgE an den FcεRI auf Mastzellen verursacht eine Degranulation und die Freisetzung von Mediatoren aus den Zellen, während Basophile, die mit IgE-Typ-2-Zytokinen wie Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 vernetzt sind, vernetzt sind ( IL-13) und andere Entzündungsmediatoren. Der Rezeptor mit niedriger Affinität (FcεRII) wird immer auf B-Zellen exprimiert, aber seine Expression kann durch IL-4 auf den Oberflächen von Makrophagen, Eosinophilen, Blutplättchen und einigen T-Zellen induziert werden. Dieser Rezeptor ist an der Pathogenität bei Malaria beteiligt. [6]


IgE-Autoreaktivität bei Neurodermitis

Patienten mit AD zeigen oft erhöhte Spiegel des Gesamtserum-IgE ohne klinisch relevante Allergie gegen die häufigsten Allergene. Autoreaktive IgE-Antikörper können einen allergisch-autoimmunen Prozess auslösen und zur Aufrechterhaltung der Entzündung beitragen. Dies kann ein Grund für den chronisch rezidivierenden Verlauf der AD sein. Studien zum Vorliegen eines kombinierten Allergie-Autoimmun-Prozesses bei Patienten mit AD werden hier zusammengefasst.

Prävalenz der IgE-Autoreaktivität bei AD

Der erste Beweis für das Vorhandensein von IgE-Autoreaktivität gegenüber menschlichen Proteinen bei AD wurde vor 25 Jahren beschrieben [16,17,18,19]. IgE-Autoantikörper wurden in Seren von Patienten mit AD gefunden oder wurden über eine positive Reaktion auf Autoantigene in vitro bestimmt. Die Prävalenz der Autoreaktivität bei Patienten mit AD wurde zuvor zusammengefasst und reicht von 23 bis 91 % basierend auf 14 Studien mit 2644 Personen [21]. Im vorliegenden Review wurden vergleichbare Ergebnisse erzielt (Tabelle 1, Zusatzdatei 1: Tabelle S2). Höchstwahrscheinlich lässt sich die Variation in der Prävalenz der Autoreaktivität durch unterschiedliche Nachweismethoden, die Kohortenzusammensetzung und die Herkunft der getesteten Autoantigene erklären. Auch bei Patienten mit AD wurden autoreaktive Antikörper von IgG [30, 31] und IgM [32] nachgewiesen. In diesem Review konzentrieren wir uns nur auf autoreaktive IgE-Antikörper.

Die Prävalenz der IgE-Autoreaktivität wurde hauptsächlich bei Erwachsenen mit AD untersucht [17, 33, 34, 35, 36, 37]. Nur wenige Studien schlossen Kinder mit AD [19, 20] oder Heranwachsende [19, 38] ein, wobei AD meist im Kindesalter beginnt und der Anteil der von AD betroffenen Kinder etwa 7-mal höher ist als bei Erwachsenen. Aufgrund unzureichender Studien zur IgE-Autoreaktivität sowohl bei Kindern mit AD als auch bei gesunden altersangepassten Kontrollen ist die Ursache und damit der Beginn der Entwicklung von IgE-Autoantikörpern unbekannt.

Es wurde festgestellt, dass AD häufiger bei Personen mit asiatischem, afrikanischen oder afroamerikanischen genetischen Hintergrund auftritt [39]. Der Zusammenhang zwischen Ethnizität und dem Vorhandensein von IgE-Autoreaktivität bei AD wurde jedoch bisher nicht beschrieben.

Autoreaktivität kann sich bereits in der frühen Kindheit entwickeln

Eine Autoreaktivität kann sich im frühen Säuglingsalter entwickeln [20] und eine Atopie in der frühen Kindheit kann die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen im späteren Leben verstärken [20, 26, 28]. In einer Querschnittsstudie mit 346 Kindern mit aktiver AD und 117 Kontrollen wurden in beiden Gruppen antinukleäre Antikörper (ANA) gefunden, die mit dem Alter zunahmen [40]. Obwohl sich dies nicht signifikant unterscheidet, neigen die ANA-Antikörper bei Kindern mit AD dazu, früher zu erscheinen, was darauf hindeutet, dass eine aktive AD im frühen Säuglingsalter zu einer früheren Entwicklung einer systemischen Autoreaktivität führen kann [40].

Nur wenige Studien untersuchten IgE-Autoantikörper bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit AD. Eine Studie ergab, dass 22/51 Patienten mit AD positiv auf autoreaktive Antikörper waren [19]. Um die IgE-Autoreaktivität basierend auf dem Alter zu bewerten, haben wir die Studienpopulation unterteilt (Tabelle 1). Darüber hinaus gab eine retrospektive Analyse serologischer Parameter sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen mit AD Aufschluss über den Beginn der IgE-Autoreaktivität [20]. 23 % der Erwachsenen mit AD zeigten im Vergleich zu den Kontrollgruppen eine IgE-Reaktivität gegenüber humanen epithelialen Antigenen. Darüber hinaus zeigten 15 % der Kinder unter 1 Jahr IgE-Autoreaktivität. Kinder im Alter von 2–13 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD, 80 % waren positiv für IgE-Autoantikörper. Wiederholte Serumbestimmungen innerhalb von 1 Jahr zeigten eine erhöhte IgE-Autoreaktivität bei Kindern im Alter von 2–6 Jahren mit AD und multiplen Sensibilisierungen, die darauf schließen ließen, dass sich eine IgE-Autoreaktivität im frühen Säuglingsalter entwickeln kann [20]. Die Prävalenz von IgE-Autoantikörpern bei Neugeborenen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit AD anhand ihres Alters ist in Tabelle 1 dargestellt.

Prävalenz der IgE-Autoreaktivität bei anderen Erkrankungen

Häufig ist die AD der Ausgangspunkt des atopischen Marsches, bei dem Patienten mit AD im späteren Leben eine Nahrungsmittelallergie, allergische Rhinitis, allergische Rhinokonjunktivitis und allergisches Asthma entwickeln [41]. Für den Fall, dass sich IgE-Autoantikörper in der frühen Kindheit entwickeln, scheint es möglich, dass diese Antikörper auch bei komorbiden Erkrankungen der AD (und den atopischen Marsch verstärken) sowie anderen entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielen. Andererseits wurden IgE-Autoantikörper in vergleichbarer Häufigkeit bei Kindern mit oder ohne AD identifiziert (unveröffentlichte Daten Gutermuth und Schmidt-Weber). Daher wurde die pathophysiologische Relevanz von autoreaktivem IgE nicht eingehend untersucht.

Andere hautbezogene Erkrankungen wurden mit dem Vorhandensein von autoreaktiven IgE-Antikörpern in Verbindung gebracht, wie chronische Urtikaria [42], IgE-vermitteltes bullöses Pemphigoid [43]. Darüber hinaus produzieren 65 % der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes IgE-Autoantikörper [44] und 83 % bei Patienten mit aktiver Erkrankung [45] sowie 50–60 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis [46]. Bei anderen Isotypen können bei Patienten mit rheumatoider Arthritis Autoantikörper der Subklassen IgG, IgM und IgA Jahre vor Krankheitsbeginn im Serum gefunden werden und die Krankheitsentwicklung vorhersagen [47,48,49,50]. Basierend auf Ergebnissen aus 8 Studien mit 816 Teilnehmern wurde zuvor berichtet, dass IgE-Autoantikörper weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit allergischer Rhinokonjunktivitis, Psoriasis oder anderen entzündlichen Erkrankungen vorhanden waren [21]. Die Prävalenz der Autoreaktivität war nicht mit Alter, Geschlecht oder Krankheitsdauer, sondern eher mit der Schwere der Erkrankung verbunden [21].

Das Vorhandensein von IgE-Autoreaktivität bei atopischer Dermatitis wurde mit der Schwere der Erkrankung in Verbindung gebracht

Seit der Entdeckung der Autoreaktivität bei AD wird das Vorhandensein von IgE-Autoantikörpern bei erwachsenen Patienten [17, 19, 34, 35, 51,52,53] und bei Kindern mit AD [20] mit der Schwere der Erkrankung in Verbindung gebracht. IgE-Autoantikörper wurden hauptsächlich bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD gefunden, während sie bei gesunden Kontrollpersonen fehlten (Tabelle 2). Außerdem sanken die IgE-Autoantikörperspiegel nach erfolgreicher Behandlung [20]. Daher wird das Vorhandensein von IgE-Autoantikörpern als pathogener Faktor bei AD und als Indikator für chronische Gewebeschädigungen beschrieben. Einige Studien testeten jedoch auch gesunde Personen positiv auf Autoreaktivität. Hauttests mit intradermalen Eigenschweißinjektionen waren bei 56/66 Patienten mit AD (84,4 %) und bei 3/27 Gesunden (11,1 %) positiv [54]. Eine andere Studie zeigte bei 47/61 (74,6 %) Patienten mit AD und 4/46 (8,7 %) gesunden Probanden eine durch Schweißantigen induzierte Histaminfreisetzung aus Basophilen [55]. In einer Studie zur Autoreaktivität gegenüber acht verschiedenen zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL)-gerichteten Peptiden wurden bei Patienten mit AD im Vergleich zu gesunden Kontrollen keine Unterschiede in der IgE-Autoreaktivität gegenüber 7 von 8 CTL-gerichteten Epitopen beobachtet, während die IgG-Autoreaktivität fehlte bei einem erheblichen Anteil der gesunden Spender. Allerdings fehlt der Studie eine funktionale Bewertung dieses Befundes [30]. Eukaryotischer Translationsinitiationsfaktor 6 (eIF6)-spezifisches Serum-IgG konnte sowohl bei AD als auch bei gesunden Probanden nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigten Patienten mit AD und IgE-Autoantikörpern keine Unterschiede im SCORAD-Index im Vergleich zu Patienten mit AD ohne IgE-Autoantikörper (P < .7625), hatte aber höhere Gesamtserum-IgE-Spiegel [36]. Diese widersprüchlichen Befunde bei Gesunden können vom Alter der Patienten (unveröffentlichte Daten Gutermuth und Schmidt-Weber) oder den getesteten Targets abhängen (Tabelle 2).

Wenn bei Patienten mit schwerer Erkrankung IgE-Autoantikörper vorhanden sind, können die Autoantikörperspiegel bereits vor dem Auftreten von Symptomen ansteigen, wie für IgG bei Patienten mit rheumatoider Arthritis gezeigt wurde [47,48,49,50]. Wenn dies der Fall ist, kann die Expansion von IgE-Autoantikörpern als Marker oder Prädiktor für eine erhöhte Krankheitsaktivität nützlich sein. Um dies zu untersuchen, sind jedoch prospektive Beobachtungsstudien bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen bzw. Geburtskohorten erforderlich. Alternativ könnte die IgE-Autoreaktivität ein Epiphänomen sein, das durch eine Th2-induzierte Entzündung ausgelöst wird.

Ziele von IgE-Autoantikörpern

Als erste Targets von IgE-Autoantikörpern (Autoantigenen) wurden Epitope humaner Keratinozytenproteine ​​mit teilweise unbekannter Funktion identifiziert (Hom s 1–5) [17,18,19, 37]. In den letzten Jahren wurde eine breite Palette von Autoantigenen beschrieben. Die relevantesten Ziele sind in Tabelle 2 zusammengefasst und wurden zuvor von anderen aufgelistet [21, 22, 56]. Patienten mit den höchsten Gesamtserum-IgE-Werten zeigten die höchste Häufigkeit von Anti-Keratinozyten-IgE [33]. Gesamtproteinreinigungen aus der epidermalen Karzinomzelllinie A431 (17–91,7 %) und epidermalen Keratinozytensuspensionen (37 %) wurden verwendet, um das Vorhandensein von IgE-Autoreaktivität bei erwachsenen Patienten mit AD zu bewerten. Als spezifische Targets wurden humane Mangansuperoxiddismutase (MnSOD, 37,2%), RP1 (29%), eukaryotischer Translationsinitiationsfaktor 6 (eIF6, 25,4%), dichte feine Sprenkel (DFS, 24,7%), Hom s2 (27,3%) Hom s4 (16,7%) und humane Thioredoxine (hTrx, 14,4%) zeigten die höchsten Prozentsätze an Autoreaktivität, während bei gesunden Personen (0%) für diese Targets keine Autoreaktivität gefunden wurde (Tabelle 2). Dies legt nahe, dass diese Autoantigene die wichtigsten in der Pathophysiologie der AD sein könnten, die derzeit bekannt sind. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass diese Daten nur auf wenigen Studien mit relativ kleinen Stichprobengrößen basieren.

Eine Studie konnte keinen Zusammenhang zwischen IgE- und IgG-Subklassenreaktivität bestätigen [51], was bedeutet, dass IgE-Autoantikörper auf andere Antigene als IgG-Autoantikörper reagieren können, während andere einen positiven Zusammenhang zwischen IgG- und IgE-Autoantikörperreaktivität fanden [57]. Daher bleibt die Rolle dieser Isotypbeziehung unklar. Darüber hinaus können IgE-Reaktionen auf Autoantigene durch saisonale Exposition gegenüber Pollenallergenen bei sensibilisierten Patienten verstärkt werden [51]. Die Anwesenheit sowohl von exogenen Allergenen als auch von Autoallergenen kann daher die Immunantwort beschleunigen. Es bleibt zu untersuchen, was zuerst die exogenen Allergene sind, die die Entwicklung der Autoimmunität begünstigen oder umgekehrt?


Warum dieser Bienenstich gut für Sie sein könnte

Allergiker, freut euch. Zwei neue Studien legen nahe, dass Ihr Niesen und Keuchen Sie tatsächlich schützen kann.Forscher berichten, dass Mäuse, die eine allergische Reaktion auf das Gift in Honigbienenstichen entwickeln, später mit größerer Wahrscheinlichkeit potenziell tödliche Dosen desselben Gifts überleben. Die Ergebnisse zeigen, dass Allergien von Vorteil sein können und zeigen einige der molekularen Maschinen, die am Werk sind, aber Experten sagen, dass die Auswirkungen auf den Menschen noch unklar sind.

Beim Menschen und anderen Säugetieren wehrt das Immunsystem unbekannte und potenziell schädliche Substanzen wie Viren oder Toxine auf zwei Arten ab. Die sogenannte „Typ 1“-Reaktion reagiert auf Viren, Bakterien und andere Mikroben, indem sie sie zerstört, während die „Typ 2“-Reaktion eine Reihe von Symptomen nutzt – darunter Niesen, Husten und Durchfall – um Allergene aus dem Körper auszuscheiden.

Da die Typ-2-Antwort und der von ihr produzierte Antikörper, Immunglobulin E (IgE), mit einer Resistenz gegen Wurminfektionen in Verbindung gebracht werden, denken viele Wissenschaftler, dass sie sich zum Schutz gegen Parasiten (im Gegensatz zu Mikroben) entwickelt haben, aber dass sie keine modernen schützenden Zweck. In der parasitenfreien entwickelten Welt grassieren sie, reagieren auf gutartige Substanzen wie Pollen oder Erdnüsse mit lästigen oder im Falle eines anaphylaktischen Schocks (einer extremen allergischen Reaktion, die zu starken Schwellungen und Atembeschwerden führen kann) mit lebensbedrohlichen Folgen . So lautet zumindest die vorherrschende Theorie.

Aber der Pathologe Stephen Galli von der Stanford University School of Medicine in Palo Alto, Kalifornien, dachte, dass Typ-2-Reaktionen einen schlechten Ruf bekommen hätten. Um die Auswirkungen von Typ-2-Reaktionen zu untersuchen und mögliche Vorteile herauszukitzeln, setzten er und seine Kollegen Mäuse einem häufigen Allergen aus: Honigbienengift. Sie verabreichten zwei Mäusestämmen eine Dosis des Giftes – etwa so viel, wie in einem oder zwei Bienenstichen gefunden wurde: einem Typ-1-Reaktionsanfälligen-Stamm und einem Typ-2-Reaktionsanfälligen-Stamm. Zwei Kontrollgruppen der gleichen Stämme erhielten keine Injektionen.

Unabhängig von ihrer Prädisposition für Typ-1- oder Typ-2-Reaktionen zeigten beide „gestochenen“ Mäusegruppen eine Typ-2-Antwort, wodurch ihre Produktion von IgE-Antikörpern, die für das Gift spezifisch sind, gesteigert wurde. Dann, 3 Wochen später, verabreichten die Forscher allen Mäusen eine potenziell tödliche Dosis des Giftes und warteten ab, was passieren würde.

„Das war eine Antwort, die ein Allergologe nicht erwarten würde“, sagt Galli. „Beim zweiten Mal waren die Mäuse geschützt.“

86 % der Mäuse, die zu einer allergischen Reaktion neigten, überlebten die Dosis, verglichen mit nur 7 % der Mäuse, die nicht allergisch waren. Von den Typ-2-Mäusen überlebten 80% der allergischen Mäuse, während dies nur 28% der nicht allergischen Mäuse taten. Die Wissenschaftler sahen einen ähnlichen Schutzeffekt, als sie das Experiment mit Schlangengift wiederholten, das einige der gleichen Allergene enthält, die auch im Bienengift vorkommen.

Die Antikörper schützten die Mäuse auch dann, wenn die Nagetiere sie nicht produziert hatten. Die Injektion von IgE-defizienten Mäusen mit giftspezifischem IgE-reichem Blutserum war ausreichend, um Schutz zu verleihen, sagt Galli. Und eine Wiederholung des Experiments bei Mäusen, denen IgE fehlt oder die Fähigkeit, darauf zu reagieren, zeigte keine schützende Wirkung.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich Typ-2-Reaktionen zum Schutz vor Giften und Parasiten entwickelt haben könnten und diese Funktion immer noch erfüllen, berichtet das Team heute in der Zeitschrift Immunität.

Der Abwehrmechanismus könnte den Menschen geholfen haben, unter den schwierigen Bedingungen, unter denen wir uns entwickelt haben, zu überleben, sagt Galli. "Wir haben lange Zeit mit giftigen Insekten und Reptilien zu tun gehabt, und wahrscheinlich hat dieser Abwehrmechanismus dies ermöglicht."

In einer separaten Studie, die heute ebenfalls in . veröffentlicht wurde Immunität, der Immunologe Ruslan Medzhitov von der Yale University School of Medicine und Kollegen bestätigen, dass Mäuse mit einer früheren Typ-2-Antwort auf Bienengift später eine größere Resistenz gegen potenziell tödliche Dosen des Zeugs haben und dass IgE-Mangel diese Schutzwirkung verpassen . Darüber hinaus hat das Team den Giftinhaltsstoff aufgespürt, der die Allergie auslöst – ein Enzym namens PLA2, das Zellmembranen schädigt und im Gift von Schlangen, Spinnen und vielen anderen Kreaturen vorkommt. Die Forscher haben jeden Schritt in der Ereigniskette herausgearbeitet, der zur Typ-2-Reaktion führt. Das Immunsystem sendet eine Welle chemischer Botenstoffe aus, die Zytokine genannt werden, um den von PLA2 verursachten Schaden zu reparieren, und das aktiviert die Typ-2-Antwort, sagt Medzhitov.

„Soweit ich weiß, ist dies der erste direkte Beweis dafür, dass IgE-vermittelte Reaktionen schützend und nützlich sein können“, sagt Medzhitov. "Es ist wie das Schmerzempfinden: Es ist sehr unangenehm, aber sehr wichtig für unseren Schutz."

„Dies sind sehr überzeugende, ausgezeichnete Studien“, sagt die Immunogenetikerin Kathleen Barnes von der Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland, die an keiner der Studien beteiligt war, „aber wir müssen bei der Anwendung dieser Ergebnisse auf den Menschen vorsichtig sein.“ Menschliche Typ-2-Reaktionen werfen eine Reihe von Geheimnissen auf, sagt sie. Es ist beispielsweise unklar, ob Menschen mit starken Typ-2-Reaktionen, die zu Allergien neigen, eine stärkere Resistenz gegen Gifte aufweisen als der Rest von uns, oder warum eine Typ-2-Reaktion bei bestimmten Personen lebensbedrohliche Symptome verursachen kann. Die Studien bieten wichtige neue Informationen, lassen diese Fragen aber unbeantwortet, sagt sie.

Der Immunologe Fred Finkelman vom University of Cincinnati College of Medicine in Ohio stimmt dem zu. „Zusammen vervollständigen diese Studien unser Verständnis der Entwicklung der allergischen Reaktion“, sagt er. "Aber das ist mehr der Anfang der Geschichte als ihr Ende."


Schau das Video: Funktion und Term Teil 1 (Kann 2022).