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30.3: Ziele der Erforschung der genetischen Grundlagen von Krankheiten - Biologie

30.3: Ziele der Erforschung der genetischen Grundlagen von Krankheiten - Biologie


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Nachdem festgestellt wurde, dass Krankheitsmerkmale eine genetische Komponente haben, wie kann diese Forschung dazu beitragen, herausragende medizinische Herausforderungen zu meistern? Es gibt zwei Hauptwege:

Personalisierte Genommedizin

Varianten können in genetischen Screenings verwendet werden, um auf ein erhöhtes Risiko für das Krankheitsmerkmal zu testen und individualisierte medizinische Erkenntnisse zu liefern. Eine große Anzahl von Unternehmen bietet jetzt personalisierte genomische Dienstleistungen durch Screening auf das Risiko eines erneuten Auftretens von Krebs, genetische Störungen (einschließlich pränatales Screening) und Volkskrankheiten an. Individualisierte genomische Medizin kann helfen, die Wahrscheinlichkeit eines Nutzens von spezifischen therapeutischen Interventionen zu erkennen oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen vorherzusagen.

Therapieentwicklung informieren

Die Identifizierung genetischer Varianten, die das Krankheitsmerkmal erklären, trägt zu unserer Fähigkeit bei, den Mechanismus (die biochemischen Wege usw.) zu verstehen, durch den sich die Krankheit manifestiert. Dies ermöglicht es uns, Medikamente zu entwickeln, die wirksamer auf die kausalen Wege von Krankheiten abzielen. Das ist von besonderem Interesse

weil unser derzeitiger Medikamentenentwicklungsprozess es schwierig macht, Medikamente für bestimmte Erkrankungen zu entwickeln. Beispielsweise wurden in den letzten 50 Jahren keine wirklich neuartigen Verbindungen zur Behandlung verschiedener psychiatrischer Erkrankungen wie Schizophrenie entwickelt. Die Identifizierung genetisch assoziierter Gene kann dabei helfen, Angriffspunkte für den Beginn der Arzneimittelentwicklung zu identifizieren.

Abbildung 30.2 zeigt den Zyklus der Arzneimittelentwicklung. Der Medikamentenentwicklungsprozess beginnt mit der Hypothese eines möglichen interessierenden Ziels, das mit einer Krankheit in Verbindung stehen könnte. Nach biochemischen Bewertungen und Wirkstoffentwicklung wird das Target in Modellorganismen getestet. Wenn das Medikament in Modellorganismen wirksam ist, wird es in klinischen Studien am Menschen getestet. Die überwiegende Mehrheit der Medikamente, die diesen Prozess durchlaufen, ist jedoch bei der Behandlung der Krankheit, für die sie ursprünglich entwickelt wurden, unwirksam. Dieses Ergebnis ist hauptsächlich eine Folge einer fehlerhaften Target-Selektion als Grundlage der betreffenden Krankheit. Statine sind ein prominentes Beispiel für hochwirksame Medikamente, die nach Arbeiten zum Verständnis der genetischen Grundlage des Krankheitsmerkmals entwickelt wurden, auf das sie abzielen. Dr. Michael Brown und Dr. Joseph Goldstein erhielten 1985 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Arbeiten zur Regulierung des LDL-Cholesterinstoffwechsels [5]. Sie konnten die Ursache der extremen familiären Hypercholesterinämie (FH), einer Mendelschen Erkrankung, auf Mutationen eines einzelnen Gens isolieren, das für einen LDL-Rezeptor kodiert. Darüber hinaus konnten sie den biochemischen Weg identifizieren, der von der Mutation beeinflusst wurde, um den Krankheitszustand zu erzeugen. Statine zielen auf diesen Signalweg ab, was sie nicht nur für Personen mit FH nützlich macht, sondern auch als wirksame Behandlung für hohes LDL-Cholesterin in der allgemeinen Bevölkerung.


Entwicklung und Anwendung klassischer Genetik bei Toxoplasma gondii

J. W. Ajioka, L.D. Sibley, in Toxoplasma Gondii, 2007

14.6.1 Überwindung wesentlicher Einschränkungen

Klassische genetische Analyse in T. gondii war äußerst nützlich, um grundlegende Parameter der Rekombination zu definieren, Arzneimittelresistenz-Loci zu kartieren, das Genom zusammenzusetzen und die molekularen Grundlagen der Pathogenese zu untersuchen. Trotz dieser Fortschritte bleibt die klassische Genetik ein relativ schwieriger und teurer Prozess in T. gondii im Vergleich zu Modellorganismen. Zu den Verbesserungen, die den Fortschritt beschleunigen würden, gehören:

Entwicklung von in vitro Methoden zur Erzeugung der Gametozytenbildung. Über solche Techniken wurde berichtet für Eimeria (Hofmann und Raether, 1990) und Plasmodium (Al-Olayan et al., 2002). Erfolgreicher Abschluss des Lebenszyklus in vitro würde das größte Hindernis für die Durchführung genetischer Kreuzungen in T. gondii.

Durchführung einer erhöhten Anzahl genetischer Kreuzungen, insbesondere zwischen den Linien Typ I und II.

Analyse von Selbstkreuzung vs. Auszüchtung bei experimentellen Kreuzungen, die nicht durch Arzneimittelauswahl getrieben werden.

Entwicklung der parallelen Analyse einer größeren Anzahl von Markern durch Microarray-Hybridisierung zum Nachweis von SNPs. Dies würde eine schnellere Genotypisierung und eine fast präzisere Lokalisierung von Crossovers ermöglichen.

Durchführung genetischer Kreuzungen mit exotischeren Linien, die zusätzliche oder andere Phänotypen aufweisen können, die in den klonalen Linien nicht zu finden sind.


Referenz

Howrigan, DP, Rose, SA, Samocha, KE, Fromer, M., Cerrato, F., Chen, WJ, Churchhouse, C., Chambert, K., Chandler, SD, Daly, MJ, Dumont, A., Genovese , G., Hwu, HG., Laird, N., Kosmicki, JA, Moran, JL , Roe, C., Singh, T., Wang, SH.,… Neale, BM (2020). Exom-Sequenzierung in von Schizophrenie betroffenen Eltern-Nachkommen-Trios zeigt Risiken auf, die durch proteinkodierende De-novo-Mutationen übertragen werden . Natur-Neurowissenschaften, 23, 185–193. doi:10.1038/s41593-019-0564-3


Untersuchung der Mechanismen des Urogenitalsyndroms der Menopause

Das urogenitale Syndrom der Menopause (GSM), gekennzeichnet durch urogenitale Trockenheit, Schmerzen und Beschwerden, betrifft die Hälfte aller postmenopausalen Frauen, was zu sexueller Dysfunktion und verminderter Lebensqualität führt. Derzeit sind die pathophysiologischen Mechanismen hinter dieser Erkrankung unbekannt. Die Menopause wird von einem Abfall des zirkulierenden Östrogens begleitet, was frühere Studien dazu führte, dass GSM mit dem Östrogenverlust in Verbindung stehen könnte. Um diese Hypothese zu testen, wurde in einer zuvor veröffentlichten Studie unter der Leitung von Dr. Caroline Mitchell (Massachusetts General Hospital) – die Menopause Strategies: Finding Lasting Answers for Symptoms and Health (MsFLASH) Vaginal Health Trial – die Anwendung von topischem Estradiol (einer Form von Östrogen) untersucht ) Behandlung von GSM bei postmenopausalen Frauen mit mittelschweren bis schweren vulvovaginalen Symptomen. Die Symptome verbesserten sich bei den meisten Studienteilnehmern, waren jedoch bei denen, die eine Östradiol-Behandlung erhielten, gegenüber Placebo nicht signifikant besser, was darauf hindeutet, dass andere unbekannte Mechanismen für die GSM-Symptome verantwortlich sind.

Drs. Caroline Mitchell und Sujatha Srinivasan (Fredricks-Labor, Abteilung für Impfstoffe und Infektionskrankheiten) stellten die Hypothese auf, dass Faktoren wie das vaginale Mikrobiom und Schleimhautentzündungen die GSM-Symptome verursachen könnten, wenn GSM nicht durch einen Östrogenmangel verursacht wird. Um dies zu testen, führten sie eine verschachtelte Teilstudie im American Journal of Geburtshilfe und Gynäkologie unter Verwendung von Vaginalabstrichproben von MsFLASH. Die Analyse verglich eine Teilstichprobe von 20 Teilnehmern aus jedem Arm, die die größte MBS-Verbesserung über den 12-wöchigen Studienzeitraum erfuhren, mit 20 mit der geringsten Verbesserung, klassifiziert als „Responder“ bzw. „Non-Responder“. Mitchell und Kollegen untersuchten die Vielfalt der vaginalen Mikrobiota und das Vorhandensein von Immunentzündungsmarkern der Vaginalschleimhaut zwischen Respondern und Non-Respondern. „Eine Mikrobiota mit einem hohen Anteil an Laktobazillen hat für prämenopausale Frauen positive Auswirkungen auf die reproduktive und sexuelle Gesundheit, einschließlich eines geringeren Risikos für Frühgeburten und den Erwerb von sexuell übertragbaren Krankheiten. Nur 20 bis 40 % der postmenopausalen Frauen haben eine vaginale Mikrobiota, die von dominiert wird Lactobazillen Spezies. Wir stellten die Hypothese auf, dass die vaginale Mikrobiota und die Entzündungsmarker (verringert) Lactobazillen Überfluss und erhöhte Entzündung) tragen zu GSM bei“, erklärte Dr. Srinivasan.

Abbildung Legende: Assoziation zwischen Bakteriengemeinschaften und Vaginalflüssigkeitsmetaboliten mit Responder-Status. Beta-Diversity-Plots, die zeigen, dass die vaginale Mikrobiota (A) und die Vaginalflüssigkeitsmetaboliten (B) bei Respondern und Non-Respondern während der 12-wöchigen Behandlungsstudie ähnlich waren. Jeder Punkt stellt die Bakteriengemeinschaft (A) oder das Vaginalflüssigkeitsmetabolom (B) bei einer einzelnen Teilnehmerin dar und die Daten werden über 3 Zeitpunkte zu Beginn, Woche 4 und Woche 12 gezeigt. Es gab auch keinen signifikanten Unterschied im Anteil der Frauen mit Lactobacillus-Dominanz zwischen Respondern und Non-Respondern bei jedem Besuch (C). Responder sind Frauen mit einem Rückgang des Schweregrads der meisten lästigen Symptome (MBS) um ≥ 2 Punkte, während Non-Responder Frauen mit einem Rückgang des MBS um ≤ 1 Punkt über 12 Wochen umfassen. Figur von Sean Proll aus dem Fredricks Lab

Die Autoren verglichen Vaginalmikrobiota, Vaginalflüssigkeitsmetaboliten und/oder lösliche mukosale Immunmarker zwischen Respondern und Non-Respondern. Überraschenderweise fanden sie „keinen Zusammenhang zwischen der Veränderung der Symptomschwere und der vaginalen Mikrobiota. Lactobazillen Dominanz, Vaginalflüssigkeitsmetaboliten oder lösliche Immunmarker.“ sagte Dr. Srinivasan. „Wir stellten jedoch fest, dass mehr Frauen, die Östradiol einnahmen, Lactobazillen-dominante Bakteriengemeinschaften und niedrigerer pH-Wert als Frauen, die nach 12 Wochen Feuchtigkeitscreme oder Placebo verwenden“, erklärte Dr. Srinivasan. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass, obwohl eine Änderung der Symptomschwere nicht mit der vaginalen Mikrobiota oder löslichen Markern einer Immunentzündung korreliert, die Behandlung mit Estradiol mit einer geringeren vaginalen mikrobiellen Vielfalt und einem niedrigeren pH-Wert korreliert, beides Proxies für bessere Ergebnisse der vaginalen Gesundheit.

Obwohl in dieser Studie keine Korrelation zwischen der Symptomschwere und der vaginalen Mikrobiota oder Immunentzündung gefunden wurde, haben die Ergebnisse größere Auswirkungen auf das Verständnis der Beziehung zwischen oberflächlichen Merkmalen der Vaginalumgebung und GSM-Symptomen. „Für Kliniker ist die Erkenntnis aus der Studie, dass topisches Estradiol die Zusammensetzung der postmenopausalen vaginalen Mikrobiota von einer vielfältigen Gemeinschaft zu einem ändern kann Lactobazillen Dominanz, diese Veränderungen ändern möglicherweise nicht die Schwere der Symptome “, sagte Dr. Mitchell. In Zukunft sagte Dr. Mitchell, dass diese Arbeit „die Notwendigkeit zusätzlicher Studien hervorhebt, um andere beitragende Signalwege zu bewerten, die mit GSM in Verbindung stehen können“.

Mitchell CM, Nanxun M, Mitchell AJ, Wu MC, Valint DJ, Proll S, Reed SD, Guthrie KA, Lacroix AZ, Larson JC, Pepin RP, Raftery D, Fredricks DN, Srinivasan S. Zusammenhang zwischen postmenopausalen Vulvovaginalbeschwerden, vaginaler Mikrobiota und Schleimhautentzündungen. Am J Obstet Gynecol. 2021 März 4S0002-9378(21)00151-4. doi: 10.1016/j.ajog.2021.02.034.

Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health und dem National Institute on Aging unterstützt.

Die Mitglieder des UW/Fred Hutch Cancer Consortium, Michael Wu, Katherine Guthrie, Susan D. Reed, Daniel Raftery und David N. Fredricks, trugen maßgeblich zu dieser Arbeit bei.


Neue afrikanisch geführte Initiative zielt darauf ab, die genetische Grundlage nicht übertragbarer Krankheiten aufzudecken

Obwohl Afrikaner die höchste genetische Vielfalt aufweisen, ist die afrikanische DNA in der Genforschung stark unterrepräsentiert. Das afrikanische Genomforschungs-, Dienstleistungs- und Entwicklungsunternehmen 54gene (Lagos, Nigeria) hat es sich zur Aufgabe gemacht, dies zu ändern, und die jüngste Ankündigung des Afrikanischen Zentrums für Translationale Genomik (ACTG) könnte sie einen Schritt näher bringen.

Das ACTG ist eine neue Initiative, die die Genomforschung afrikanischer Wissenschaftler erleichtern soll. Ein weiteres Ziel ist es, die nächste Generation afrikanischer Genomwissenschaftler durch eine erhöhte Verfügbarkeit von Stipendien, Praktika und Schulungen für medizinische Forscher zu stärken und die Einführung der Präzisionsmedizin auf dem gesamten afrikanischen Kontinent zu beschleunigen.

„In Fortführung unserer Überzeugung bei 54gene, dass die Genforschung in Afrika ethisch vertretbar und für die Gemeinschaften, denen wir dienen, von Nutzen sein sollte und dass afrikanische Wissenschaftler an der Spitze neuer Wirkstoffentdeckungen stehen, die Afrikanern und der Welt insgesamt zugute kommen, haben wir das ACTG gegründet um die translationale Genforschung in ganz Afrika zu nutzen“, sagte Dr. Abasi Ene-Obong, Gründer und CEO von 54gene.

Als ersten Schritt zur Erreichung dieser Ziele hat die ACTG ihre erste finanzierte Studie angekündigt, die als Non-Communicable Diseases – Genetic Heritage Study (NCD-GHS) bezeichnet wird. Dieses Projekt wird die genetischen Grundlagen nichtübertragbarer Krankheiten – wie Krebs, Diabetes, Alzheimer, chronische Nierenerkrankungen und Sichelzellanämie – in Nigeria untersuchen.

Die Studie wird in Zusammenarbeit mit dem Nigerian Institute of Medical Research (NIMR Lagos, Nigeria) und dem Center for Genomics Research and Innovation der National Biotechnology Development Agency (NABDA-CGRI Abuja, Nigeria) durchgeführt und umfasst die Verwendung von über 100.000 nigerianischen Teilnehmer.

„Die Genommedizin bleibt ein wichtiges Instrument, um nützliche Einblicke in die hohe Belastung nichtübertragbarer Krankheiten in Afrika zu gewinnen. Ich denke, dies ist unsere Gelegenheit, die Verbreitung und Prävalenz einer Reihe nicht übertragbarer Krankheiten in Nigeria zuverlässig zu bestimmen“, erklärte Oyekanmi Nash, ein NABDA-CGRI-Mitarbeiter an diesem Projekt.

Die Bewertung der genomischen Epidemiologie nicht übertragbarer Krankheiten in Nigeria wird es den Forschern ermöglichen, ihre jeweiligen Belastungen, Spektren und genetischen Determinanten zu bestimmen. Diese Erkenntnisse könnten dann zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden und Gesundheitspolitiken mit globalem Nutzen beitragen.

„Das Konsortium wird nigerianischen Wissenschaftlern ein förderliches Umfeld und Ressourcen bieten, um ihre Forschungskapazitäten und -fähigkeiten zu entwickeln und zu den laufenden Bemühungen zur Verbesserung der Genomik-Ausbildung und -Forschung im Land beizutragen“, fügte eine weitere Mitarbeiterin, Omolola Salako (University of Lagos, Nigeria).

Diese Studie wird eine enorme gemeinsame Anstrengung von Forschern verschiedener Fachgebiete beinhalten, die zusammenarbeiten, um das gleiche Ziel zu erreichen, die Gesundheit der Afrikaner auf der ganzen Welt zu verbessern und zukünftige afrikanische genetische Studien zu beschleunigen.

„Unsere Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern von NIMR und NABDA-CGRI als Konsortium ist eine sehr willkommene Initiative, von der wir glauben, dass sie für alle Parteien eine lohnende und für beide Seiten vorteilhafte Erfahrung sein wird. Insbesondere für 54gene ist die Möglichkeit für uns, zu einer breiteren nationalen Agenda für die Genomforschung beizutragen, sowohl inspirierend als auch demütigend, und wir sind bestrebt, ihren Erfolg sicherzustellen“, so Ene-Obong abschließend.


30.3: Ziele der Erforschung der genetischen Grundlagen von Krankheiten - Biologie

Hintergrund. Rudolf Jaenisch produzierte in den 1970er Jahren die ersten transgenen Tiere. In den 80er und 90er Jahren leistete sein Labor viele Beiträge zum Verständnis von Krebs, neurologischen Erkrankungen und der Rolle der DNA-Methylierung bei der Entwicklung von Säugetieren mit transgenen Mäusen. Das Labor war eines von drei Labors weltweit, die 2007 berichteten, dass Zellen aus Mäuseschwänzen durch Überexpression von vier Mastergenregulatoren in iPSCs umprogrammiert werden könnten. Später in diesem Jahr folgte das Labor einer weiteren Manipulation von iPSCs zur Behandlung der Sichelzellenanämie bei Mäusen, der erste prinzipielle Beweis für den therapeutischen Nutzen solcher Zellen. Im Jahr 2008 berichtete das Labor, dass Neuronen, die von iPSCs abgeleitet wurden, erfolgreich in das Gehirn von fötalen Mäusen integriert wurden und die Symptome in einem Rattenmodell mit Parkinson-Krankheit reduzierten.

Krankheitsmodellierung. Das Labor Jaenisch konzentriert sich auf das Verständnis der genetischen und epigenetischen Grundlagen von familiären und sporadischen Erkrankungen. Wir kombinieren von Patienten abgeleitete iPSCs mit Genom-Editing-Tools, um ausgeklügelte Krankheitsmodelle zu entwickeln und therapeutische Strategien zu entwickeln. Wir untersuchen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson, Rett-Syndrom, Fragile X, Krebs und Diabetes mellitus.

Epigenetik und Epigenom-Editierung. Das Labor interessiert sich für verschiedene epigenetische Mechanismen, die die Genexpression steuern, einschließlich DNA-Methylierung, Histon-Acetylierung, 3D-Chromatin-Wechselwirkungen und Kernkondensate. Kürzlich haben wir einen integrierenden DNA-Methylierungsreporter entwickelt und die Wirkung stochastischer DNA-Methylierungsänderungen auf die Enhancer-Funktion untersucht. Zuletzt hat das Labor CRISPR/Cas9-Gen-Targeting verwendet, um den epigenetischen Zustand des Säugetiergenoms zu bearbeiten. Dies ist ein aufregender Ansatz, da er die Wiederherstellung der normalen Expression von Genen ermöglicht, die epigenetisch zum Schweigen gebracht wurden, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Das Labor hat epigenetische Bearbeitung verwendet, um den Krankheitsphänotyp in Neuronen von Patienten mit Autismus-Spektrum-Störungen wie dem Rett- und Fragile-X-Syndrom zu korrigieren.

Coronavirus. Eine Infektion mit SARS-CoV-2 kann für den Patienten sehr unterschiedliche Folgen haben, wobei einige keine offensichtliche Krankheit aufweisen und andere schwere und sehr unterschiedliche Symptome aufweisen. Während angenommen wird, dass eine Infektion von Lungenepithelzellen für schwere Erkrankungen verantwortlich ist, ist klar geworden, dass auch Gehirnzellen und andere Gewebe ein ernsthaftes Angriffsziel für das Virus sind. Das Labor nutzt die Technologie menschlicher Stammzellen, um ein breites Spektrum an Zelltypen zu generieren. Die Zellen werden einer Virusinfektion ausgesetzt, da dies uns ermöglicht, den Tropismus des Virus zu definieren und auf therapeutische Interventionen zu testen, die die Virusvermehrung in den wichtigsten Zielzellen hemmen würden.

Neuralleistenzellen und Krebs. Neuralleistenzellen (NCCs) entstehen bei der Gastrulation und tragen zu mehreren Zelltypen im ganzen Körper bei. Funktionsstörungen in Neuralleistenlinien sind für viele Entwicklungsstörungen und Krebs verantwortlich, einschließlich Neuroblastom und Melanom. Um die Entwicklung solcher Krankheiten mit menschlichen Zellen in vivo zu untersuchen, haben wir Mensch-Maus-Chimären erzeugt, bei denen NCCs aus menschlichen Stammzellen in Gastrulations-Mausembryonen transplantiert werden. Das Transplantat integriert sich funktionell in die Maus, was zu Chimären mit menschlichen Zellen führt, die Nischen der natürlichen Neuralleistenlinie besetzen. Bis heute hat unser Labor Neuroblastom mit dieser Plattform modelliert, indem es krebserregende genetische Modifikationen an den transplantierten NCCs eingeführt hat. Im Gegensatz zu herkömmlichen Xenotransplantatmodellen verwendet das Neuralleisten-Chimärenmodell einen immunkompetenten Wirt. Das Neuralleisten-Chimärenmodell erlaubt daher in einzigartiger Weise die Untersuchung der In-vivo-Initiierung und des Fortschreitens von menschlichen Tumoren innerhalb eines voll funktionsfähigen Immunsystems.


Neurowissenschaftler und die biologische Erklärung

Im Wesentlichen besagt die biologische Sicht der Sucht, dass wir durch Physiologie und Chemie zu Suchtverhalten veranlagt sind. Unser genetischer Bauplan macht uns nicht nur anfälliger für Sucht, sondern die Art und Weise, wie unser Gehirn verdrahtet ist, macht uns auch anfälliger für Drogenmissbrauchsprobleme, da die Verwendung dieser Substanzen die Funktionsweise unseres Gehirns verändert und die Grundlagen für die Sucht weiter festigt.

Nach Meinung vieler in diesem Lager gibt es, wenn die Sucht einmal ausgelöst ist, keine Möglichkeit, die Pfade rückgängig zu machen – die sprichwörtliche Gurke wird zu einer Gurke.

Es ist eine wechselseitige Beziehung, wobei Ihre Erfahrungen Ihre Gehirnfunktion formen und Ihre Gehirnfunktion Ihre Erfahrungen prägt. Aber aus Sicht des biologischen Lagers werden die Veränderungen durch Ihre biopharmakologischen Prozesse getrieben.

Die Forschung legt nahe, dass Menschen mit einer Familienanamnese von psychischen Erkrankungen oder Sucht ein höheres Risiko haben, diese Erkrankungen selbst zu entwickeln, als jemand, der keinen der Risikofaktoren hat. Dies ist die gleiche Erklärung, die die meisten biologischen Gesundheitsprobleme wie Herzkrankheiten, Brustkrebs und Diabetes verursacht. Wenn Sie ein Familienmitglied mit Brustkrebs haben (was Ihr Risiko erhöht, an Brustkrebs zu erkranken), sollten Sie sich daher regelmäßig untersuchen lassen, um sicherzustellen, dass die Krankheit noch nicht ausgelöst wurde. Sucht wird aus biologischer Sicht als Krankheit angesehen.

In der Suchtforschung wird angenommen, dass Menschen aufgrund der chemischen Reaktionen, die diese im Gehirn hervorrufen, Alkohol und Drogen missbrauchen. Die meisten Substanzen erhöhen die Dopaminfreisetzung in Bereichen, die als unsere biologischen „Belohnungspfade“ bekannt geworden sind (manche Leute nennen diese immer noch fälschlicherweise unsere „Vergnügungszentren“). Wiederholter Substanzkonsum kann zu langfristigen Veränderungen dieser Belohnungswege führen, die Reaktionen verändern und den zukünftigen Substanzkonsum wahrscheinlicher machen.

DIE GRUNDLAGEN

Das Krankheitsmodell der Sucht hat seine Vor- und Nachteile. Ja, es liegt eine gewisse Macht darin zu wissen, was Sie abhängig machen kann. Als Gesellschaft können wir nach Möglichkeiten suchen, diese Risikofaktoren und damit die Möglichkeit von Suchtverhalten zu minimieren. Prädeterminismus kann jedoch auch ein Gefühl der Hilflosigkeit fördern. Es mag Sie denken lassen: Nun, Sucht liegt in meinen Genen. Welche Hoffnung gibt es?

"Ein Risikofaktor ist kein Schicksal." – Adi Jaffe, Der Mythos der Abstinenz

Gleichzeitig hat die biologische Forschung auch zu wirksamen pharmakologischen Behandlungen (Medikamenten) geführt, die Menschen helfen, ihre Probleme mit Alkohol- und Drogenkonsum, psychischen Problemen und damit verbundenen Schwierigkeiten wie Heißhunger und Entzug zu überwinden. Dies wird hauptsächlich dadurch erreicht, dass die gleichen Rezeptoren, mit denen die Medikamente typischerweise interagieren, entweder ersetzt oder blockiert werden. Für einige haben Medikamente unglaublich erfolgreiche Ergebnisse erzielt, während sie für andere wenig bis gar keine Wirkung hatten.


Behandlung Behandlung

Die Behandlung der Cystinurie konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und die Verhinderung der Bildung zusätzlicher Steine. In der Regel wird zuerst ein konservativerer Ansatz versucht. Dies kann eine erhöhte Flüssigkeitsaufnahme, eine regelmäßige Überwachung des Urin-pH-Werts, diätetische Einschränkungen (d. Wenn diese Strategien die Bildung von Steinen nicht verhindern, können Medikamente hinzugefügt werden, um die Cystinkristalle aufzulösen. [1] [2] [3]

Die Website von Medscape Reference bietet spezifischere Informationen zur Behandlung und Behandlung von Cystinurie. Bitte klicken Sie auf den Link, um auf diese Ressource zuzugreifen.

Von der FDA zugelassene Behandlungen

  • Tiopronin(Markenname: Thiola®) - Hergestellt von Retrophin, Inc.
    FDA-zugelassene Indikation: Prävention von Cystin-Nephrolithiasis bei Patienten mit homozygoter Cystinurie.
    Arzneimittelinformationsportal der Nationalbibliothek für Medizin

Grundlegende Konzepte in der Molekularpathologie

Grundlegende Konzepte in der Molekularpathologie, Zweite Auflage, bietet eine Einführung in die Molekulargenetik und die "molekularen" Aspekte menschlicher Krankheiten. Das Buch veranschaulicht, wie Pathologen ihr Wissen über diese Entitäten nutzen, um neue Diagnosen und Behandlungen für verschiedene menschliche Krankheiten zu entwickeln. Diese neue Ausgabe bietet Pathologie-, Genetik-Assistenzärzten und Molekularpathologie-Stipendiaten ein erweitertes Verständnis der molekularen Mechanismen von Krankheiten, das über das hinausgeht, was sie in der Medizin und der Graduiertenschule gelernt haben.

Durch die Brücke zwischen molekularen Konzepten der Pathogenese und dem klinischen Ausdruck von Krankheiten in Zellen, Geweben und Organen bietet diese vollständig aktualisierte einführende Referenz den notwendigen Hintergrund für das Verständnis der heutigen Fortschritte in Pathologie und Medizin.

Grundlegende Konzepte in der Molekularpathologie, Zweite Auflage, bietet eine Einführung in die Molekulargenetik und die "molekularen" Aspekte menschlicher Krankheiten. Das Buch veranschaulicht, wie Pathologen ihr Wissen über diese Entitäten nutzen, um neue Diagnosen und Behandlungen für verschiedene menschliche Krankheiten zu entwickeln. Diese neue Ausgabe bietet Pathologie-, Genetik-Stipendiaten und Molekularpathologie-Stipendiaten ein erweitertes Verständnis der molekularen Mechanismen von Krankheiten, das über das hinausgeht, was sie in der Medizin und der Graduiertenschule gelernt haben.

Durch die Brücke zwischen molekularen Konzepten der Pathogenese und der klinischen Expression von Krankheiten in Zellen, Geweben und Organen bietet diese vollständig aktualisierte einführende Referenz den notwendigen Hintergrund für das Verständnis der heutigen Fortschritte in Pathologie und Medizin.


Akihiro Ikeda

Adresse 5322 Genetics/Biotech Education Ph.D., University of Tokyo (1997), Postdoctoral Research: The Jackson Laboratory, 1997-2003 Department Medical Genetics Research Interests als Werkzeug Forschungsfelder Krankheitsbiologie Zellbiologie, Genexpression, Neuro & Verhaltensgenetik, Mensch, Maus & Ratte

Forschungsbeschreibung:

Unser Forschungsprogramm zielt darauf ab, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die altersabhängige Anomalien und ihre Assoziation mit altersbedingten Erkrankungen verursachen. Unsere Studien haben gezeigt, dass Mausmodelle, die beschleunigte Alterungsphänotypen zeigen, leistungsstarke Werkzeuge zur Untersuchung dieser Mechanismen bieten. Das experimentelle System für die meisten unserer Studien ist das Mausauge, das eine Reihe von Vorteilen bietet: Das Auge ist kein lebenswichtiges Organ, sodass Mutationen, die die interessierenden Prozesse beeinflussen, während der gesamten Entwicklungsspanne identifiziert und untersucht werden können. Der übersichtliche Aufbau und die leichte Zugänglichkeit des Auges erleichtern experimentelle Analysen. Da gleichzeitig die im Auge vorhandenen Zellen (z. B. Epithelzellen, Neuronen, Entzündungszellen) repräsentativ für Zelltypen anderer Organe sind, können Erkenntnisse aus Studien am Auge zelluläre Mechanismen von allgemeiner Bedeutung aufdecken. Im Allgemeinen verwenden unsere Studien einen vorwärts gerichteten genetischen Ansatz, beginnend mit Mausmutanten, die interessierende Phänotypen (beschleunigtes Altern) aufweisen. Ein großer Vorteil dieses phänotypgesteuerten Ansatzes besteht darin, dass er das Potenzial bietet, bisher unbekannte Gene und molekulare Signalwege zu identifizieren, die einen interessierenden Prozess regulieren. Nachdem ein interessierendes Gen/Protein identifiziert wurde, wollen wir den Weg entschlüsseln, über den es normalerweise wirkt und dessen Störung zum beobachteten Phänotyp führt. Ein wichtiger Ansatz, den wir bei der Analyse dieser Wege verwenden, besteht darin, genetische Modifikatoren zu identifizieren, die mit der ursprünglichen Mutation interagieren, was darauf hindeutet, dass sie wahrscheinlich andere Komponenten desselben Weges beeinflussen. Auf diese Weise können wir über die ursprüngliche Mutation hinausgehen, um zusätzliche Eintrittspunkte in denselben Weg zu erhalten und ein umfassenderes Verständnis der molekularen Wege zu ermöglichen, die den untersuchten Phänotypen zugrunde liegen.

In den letzten Jahren haben wir diese Ansätze verwendet, um mehrere interessierende Gene zu identifizieren und zu charakterisieren und die Wege aufzuklären, über die sie funktionieren. Unsere unmittelbaren zukünftigen Ziele sind ein detaillierteres Verständnis dieser Signalwege, um unser Verständnis der Mechanismen zu verbessern, die das Altern regulieren und altersbedingten Krankheiten zugrunde liegen.

Lee WH, Bhute VJ, Higuchi H, Ikeda S, Palecek SP, Ikeda A. 2020. Stoffwechselveränderungen durch die Mutation und Überexpression des Tmem135-Gens. Exp Biol Med (Maywood). Juni 9:1535370220932856. doi: 10.1177/1535370220932856.

Macke EL, Henningsen E, Jessen E, Zumwalde NA, Landowski M, Western DE, Lee WH, Liu C, Gruenke NP, Doebley AL, Miller S, Pattnaik B, Ikeda S, Gumperz JE, Ikeda A. 2020. Verlust von Chondroitin Sulfatmodifikation verursacht bei Skt-Mäusen Entzündungen und Neurodegeneration. Genetik. 214(1):121-134.

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