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12: Jenseits von Geburts-Tod-Modellen - Biologie

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In diesem Kapitel habe ich Modelle besprochen, die über Geburten-Tod-Modelle mit konstanter Rate hinausgehen. In einigen Fällen sagen sehr unterschiedliche Modelle das gleiche Muster in phylogenetischen Bäumen voraus, was eine gewisse Vorsicht erfordert, bis direkte fossile Daten berücksichtigt werden können. Ich habe auch ein Modell der langwierigen Artbildung beschrieben, bei dem die Artbildung einige Zeit in Anspruch nimmt. Dieses letztere Modell ist möglicherweise besser mit mikroevolutionären Modellen der Artbildung verbunden und könnte auf fruchtbare Richtungen für das Feld hinweisen. Wir wissen, dass einfache Geburts-Tod-Modelle den Reichtum der Artbildung und des Aussterbens im gesamten Lebensbaum nicht erfassen, daher sind diese Modelle, die über Geburt und Tod hinausgehen, entscheidend für das Wachstum vergleichender Methoden.

  • 12.1: Erfassen der Variablenentwicklung
    Einfache Geburten-Tod-Modelle mit konstanter Rate reichen nicht aus, um die Komplexität und Dynamik von Artbildung und Aussterben im Baum des Lebens zu erfassen. Artbildungs- und Aussterberaten variieren im Laufe der Zeit, zwischen Kladen und geographischen Regionen. Wir können diese Variation manchmal vorhersagen, basierend auf dem, was wir über die Mechanismen wissen, die zur Artbildung und/oder zum Aussterben führen. In diesem Kapitel werden einige Erweiterungen von Geburts-Tod-Modellen untersucht, die es uns ermöglichen, die Diversifizierung genauer zu untersuchen.
  • 12.2: Variation der Diversifikationsraten zwischen den Clades
    Aus Analysen des Baumgleichgewichts wissen wir, dass der Baum des Lebens unausgeglichener ist, als Geburt-Tod-Modelle vorhersagen. Wir können diese Variation der Diversifikationsraten untersuchen, indem wir Geburts- und Sterbemodellen entlang der Äste in phylogenetischen Bäumen variieren lassen. Das einfachste Szenario ist, wenn man eine bestimmte Vorhersage über Diversifikationsraten testet. Wir könnten uns zum Beispiel fragen, ob die Diversifizierungsraten in einer Klade höher sind als im Rest des phylogenetischen Baums.
  • 12.3: Variation der Diversifikationsraten im Laufe der Zeit
    Neben der Berücksichtigung der Ratenvariation zwischen den einzelnen Gruppen könnten wir uns auch fragen, ob sich die Geburten- und/oder Sterberaten im Laufe der Zeit verändert haben. Vielleicht denken wir beispielsweise, dass unsere Klade eine adaptive Strahlung ist, die bei der Ankunft auf einem Inselarchipel eine schnelle Diversifizierung erfahren hat und sich verlangsamt hat, als diese neue adaptive Zone gefüllt wurde. Diese Hypothese ist ein Beispiel für eine dichteabhängige Diversifizierung, bei der die Diversifizierungsrate von der Anzahl der vorhandenen Abstammungslinien abhängt
  • 12.4: Diversitätsabhängige Modelle
    Zeitabhängige Modelle im vorherigen Abschnitt werden oft als Stellvertreter verwendet, um Prozesse wie Schlüsselinnovationen oder adaptive Strahlungen zu erfassen. Viele dieser Theorien legen nahe, dass die Diversifizierungsraten von der Anzahl der zu einer bestimmten Zeit oder an einem bestimmten Ort lebenden Arten und nicht von der Zeit abhängen sollten . Daher möchten wir die Artbildungsrate möglicherweise auf eine wirklich von der Diversität abhängige Weise definieren, anstatt die Zeit als Proxy zu verwenden.
  • 12.5: Protrahierte Speziation
    Bei allen bisher betrachteten Diversifikationsmodellen erfolgt die Artbildung sofort; einen Moment haben wir eine einzige Spezies und dann sofort zwei. Aber das ist biologisch nicht plausibel. Die Artbildung braucht Zeit, wie die zunehmende Zahl von teilweise unterschiedlichen Populationen zeigt, die Biologen in der natürlichen Welt identifiziert haben. Darüber hinaus kann die Tatsache, dass die Artbildung Zeit braucht, einen tiefgreifenden Einfluss auf die Formen phylogenetischer Bäume haben.
  • 12.S: Jenseits von Geburts-Tod-Modellen (Zusammenfassung)

Klassische mathematische Modelle zur Beschreibung und Vorhersage des experimentellen Tumorwachstums

Trotz interner Komplexität folgt die Tumorwachstumskinetik relativ einfachen Gesetzen, die als mathematische Modelle ausgedrückt werden können. Um dies weiter zu untersuchen, wurden quantitative Analysen der klassischsten von diesen durchgeführt. Die Modelle wurden anhand von Daten von zwei in-vivo-Versuchssystemen bewertet: einem ektopen syngenen Tumor (Lewis-Lungenkarzinom) und einem orthotop xenotransplantierten menschlichen Brustkarzinom. Die Ziele waren dreifach: 1) ein statistisches Modell zur Beschreibung des Messfehlers zu bestimmen, 2) die deskriptive Aussagekraft jedes Modells unter Verwendung mehrerer Anpassungsmaße und einer Untersuchung der parametrischen Identifizierbarkeit zu ermitteln, und 3) zu bewerten die Fähigkeit der Modelle, das zukünftige Tumorwachstum vorherzusagen. Die in die Studie eingeschlossenen Modelle umfassten das Exponential, Exponential-Linear, Potenzgesetz, Gompertz, Logistik, Generalisierte Logistik, von Bertalanffy und ein Modell mit dynamischer Tragfähigkeit. Für die Brustdaten wurde die Dynamik am besten durch das Gompertz- und das exponentiell-lineare Modell erfasst. Letzteres zeigte auch die höchste Vorhersagekraft mit hervorragenden Vorhersagewerten (≥80 %) bis zu 12 Tage in der Zukunft. Für die Lungendaten lieferten das Gompertz- und das Potenzgesetzmodell die sparsamste und parametrisch identifizierbare Beschreibung. Jedoch konnte keines der Modelle eine wesentliche Vorhersagerate (≥70 %) über den Datenpunkt des nächsten Tages hinaus erreichen. In diesem Zusammenhang führte das Anhängen von a-priori-Informationen über die Parameterverteilung zu einer erheblichen Verbesserung. Zum Beispiel stiegen die prognostizierten Erfolgsraten von 14,9% auf 62,7%, wenn das Potenzgesetzmodell verwendet wurde, um die vollständigen zukünftigen Tumorwachstumskurven mit nur drei Datenpunkten vorherzusagen. Diese Ergebnisse haben nicht nur wichtige Implikationen für biologische Theorien des Tumorwachstums und die Verwendung mathematischer Modelle in präklinischen Untersuchungen von Krebsmedikamenten, sondern können auch dazu beitragen, zu definieren, wie mathematische Modelle als potenzielle prognostische Werkzeuge in der Klinik dienen könnten.

Interessenkonflikt-Erklärung

Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.

Figuren

Abbildung 1. Volumenmessfehler.

Abbildung 1. Volumenmessfehler.

A. Erstes gemessenes Volumen ja 1 gegen den zweiten y…

A. Erstes gemessenes Volumen ja 1 gegen den zweiten ja 2. Eingezeichnet ist auch die Regressionsgerade (Korrelationskoeffizient R = 0,98, Steigung der Regression = 0,96). B. Fehler gegen Näherung des Volumens durch den Mittelwert der beiden Messungen . Die χ 2 Test abgelehnte Gaußsche Verteilung konstanter Varianz () C. Histogramm des normalisierten Fehlers Anwendung des Fehlermodells von mit α = 0,84 und Vm = 83 mm 3 . Es zeigt die Gaußsche Verteilung (χ 2 Test nicht abgelehnt, P = 0,196) mit Standardabweichung .

Abbildung 2. Aussagekraft der Modelle…

Abbildung 2. Aussagekraft der Modelle für Lungen- und Brusttumordaten.

Abbildung 3. Beispiele für Vorhersagekraft.

Abbildung 3. Beispiele für Vorhersagekraft.

Repräsentative Beispiele für die prognostizierten Leistungen der Modelle…

Abbildung 4. Vorhersagetiefe und Anzahl der…

Abbildung 4. Vorhersagetiefe und Anzahl der Datenpunkte.

Vorhersagekraft einiger repräsentativer Modelle…

Vorhersagekraft einiger repräsentativer Modelle in Abhängigkeit von der Anzahl der Datenpunkte, die zur Schätzung der Parameter verwendet werden (n) und die Vorhersagetiefe in der Zukunft (D). Oben: an Position (n,D) die Farbe stellt den Prozentsatz der erfolgreich vorhergesagten Tiere bei der Verwendung dar n Datenpunkte und Vorhersage des Zeitpunkts , quantifiziert durch die Punktzahl (multipliziert mit 100), definiert in (17). Dieser Anteil umfasst nur Tiere mit Messungen zu diesen beiden Zeitpunkten, also Werte in unterschiedlichen Reihen D in der gleichen Spalte n oder umgekehrt könnte Vorhersagen in verschiedenen Tieren darstellen. Weiße Quadrate entsprechen Situationen, in denen diese Zahl zu niedrig war (<5) und daher wurde der als nicht signifikant erachtete Erfolgsfaktor nicht gemeldet. Unten: Verteilung des relativen Vorhersagefehlers (20), alle Tiere und (n,D) zusammengefasst. Die Modelle wurden in aufsteigender Reihenfolge der in den Tabellen 5 und 6 angegebenen durchschnittlichen Gesamterfolgsbewertung geordnet. A. Lungentumordaten. B. Brusttumordaten.

Abbildung 5. A priori Informationen und Verbesserung…

Abbildung 5. A priori Informationen und Verbesserung der Vorhersage-Erfolgsraten.

Vorhersagen wurden berücksichtigt, wenn…

Vorhersagen wurden berücksichtigt, wenn die Tiere zufällig in zwei gleiche Gruppen aufgeteilt wurden, eine zum Erlernen der Parameterverteilung und die andere zur Vorhersage unter Verwendung von n = 3 Datenpunkte. Erfolgsraten werden als Mittelwert ± Standardabweichung über 100 zufällige Unterteilungen in zwei Gruppen angegeben. A. Vorhersage der globalen Zukunftskurve, quantifiziert durch den Score (Siehe Materialien und Methoden, Modellvorhersagemethoden für ihre Definition). B. Nutzen der Methode zur Vorhersage des nächsten Tages unter Verwendung von drei Datenpunkten (Score ). C. Vorhersageverbesserung bei verschiedenen Vorhersagetiefen unter Verwendung des Potenzgesetzmodells (Lungendaten) oder des exponentiell-linearen Modells (Brustdaten). Aufgrund des Mangels an Tieren, die für einige der zufälligen Zuordnungen vorhergesagt werden konnten, wurden die Ergebnisse der Tiefen 2, 4, 6 und 9 für die Brustdaten nicht als signifikant angesehen und nicht berichtet (siehe Material und Methoden). * = P<0,05, ** = P<0,001, Student-t-Test.

Geburts-/Geburt-Tod-Prozesse und ihre berechenbaren Übergangswahrscheinlichkeiten mit biologischen Anwendungen

Geburts- und Todesprozesse verfolgen die Größe einer univariaten Population, aber viele biologische Systeme beinhalten Interaktionen zwischen Populationen, was Modelle für zwei oder mehr Populationen gleichzeitig erforderlich macht. Ein Mangel an effizienten Methoden zur Bewertung von Übergangswahrscheinlichkeiten in endlicher Zeit bivariater Prozesse hat jedoch die statistische Inferenz in diesen Modellen eingeschränkt. Forscher verlassen sich auf rechenintensive Methoden wie die Matrix-Exponentiation oder Monte-Carlo-Approximation, die die Wahrscheinlichkeits-basierte Inferenz auf kleine Systeme beschränkt, oder indirekte Methoden wie die approximierte Bayessche Berechnung. In diesem Beitrag stellen wir die Geburt/Geburt-Tod-Prozess, eine handhabbare bivariate Erweiterung des Geburts-Tod-Prozesses, bei der die Raten nichtlinear sein dürfen. Wir entwickeln einen effizienten Algorithmus, um seine Übergangswahrscheinlichkeiten unter Verwendung einer Kettenbruchdarstellung ihrer Laplace-Transformationen zu berechnen. Als nächstes identifizieren wir mehrere beispielhafte Modelle aus der molekularen Epidemiologie, der Evolution von Makroparasiten und der Modellierung von Infektionskrankheiten, die in diese Klasse fallen, und zeigen die Vorteile unserer vorgeschlagenen Methode gegenüber bestehenden Ansätzen zur Inferenz in diesen Modellen. Bemerkenswert ist, dass das ubiquitäre stochastische anfällig-infektiös-entfernte (SIR) Modell in diese Klasse fällt, und wir betonen, dass berechenbare Übergangswahrscheinlichkeiten neu direkte Rückschlüsse auf Parameter im SIR-Modell ermöglichen. Wir schlagen auch eine sehr schnelle Methode zur Approximation der Übergangswahrscheinlichkeiten unter dem SIR-Modell über eine neuartige Verzweigungsprozessvereinfachung vor und vergleichen sie mit der Methode der Kettenbruchdarstellung mit Anwendung auf die Pest des 17. Jahrhunderts in Eyam. Obwohl die beiden Verfahren ähnliche maximale a-posteriori-Schätzungen erzeugen, kann die Näherung des Verzweigungsprozesses die Korrelationsstruktur in der gemeinsamen posterior-Verteilung nicht erfassen.

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Modelle in der Biologieforschung

Wissenschaftler verwenden Modelle hauptsächlich auf zwei Arten. In erster Linie werden Modelle verwendet, um unser Verständnis über die Welt durch evidenzbasierte Tests zu verbessern. Um die Vorzüge und Grenzen eines Modells zu bewerten, muss es mit empirischen Daten in Frage gestellt werden. Modelle, die mit empirischen Beweisen nicht vereinbar sind, müssen entweder revidiert oder verworfen werden. Auf diese Weise ist die Modellierung ein metakognitives Werkzeug, das im Hypothesentestansatz der wissenschaftlichen Methode verwendet wird (Platt, 1964). Zweitens verwenden Wissenschaftler Modelle, um ihre Ergebnisse anderen mitzuteilen und zu erklären. Dies ermöglicht der breiteren wissenschaftlichen Gemeinschaft, das Modell weiter zu hinterfragen und zu überarbeiten. Darüber hinaus ermöglicht diese dynamische Qualität wissenschaftlicher Modelle Forschern, zu testen, erneut zu testen und letztendlich neue Erkenntnisse und Erkenntnisse zu gewinnen.

Biologen verwenden Modelle in fast allen Bereichen der wissenschaftlichen Forschung, Forschung und Kommunikation. Modelle sind hilfreiche Werkzeuge zur Darstellung von Ideen und Erklärungen und werden von Wissenschaftlern häufig verwendet, um Prozesse in der Natur zu beschreiben, zu verstehen und vorherzusagen. Alle Modelle heben bestimmte hervorstechende Merkmale eines Systems hervor, während sie die Rollen anderer minimieren (Starfield et al., 1990 Hoskinson et al., 2014). Aufgrund ihrer Nützlichkeit können Modelle viele Formen annehmen, je nachdem, wie sie erstellt, verwendet oder kommuniziert werden. Nach einer Reflexion über die Modelltypen, die wir in unserer täglichen Arbeit als Bioforscher verwenden, haben wir drei Hauptkategorien von Modellen identifiziert, die regelmäßig in der wissenschaftlichen Praxis verwendet werden: konkrete, konzeptionelle und mathematische (Abbildung 1).

Wissenschaftliche Modelle können konkret (physische Darstellungen in 2D oder 3D), mathematisch (symbolisch oder grafisch ausgedrückt) oder konzeptionell (verbal, symbolisch oder visuell kommuniziert) sein. Konkrete Modelle können vereinfachte Darstellungen eines Systems sein (ein) oder Prototypen im Arbeitsmaßstab (B). Mathematische Modelle können beschreibend oder prädiktiv und empirisch oder mechanistisch sein. Ein deskriptives Modell, wie eine Regressionslinie, bildet ein Assoziationsmuster ab, das aus empirischen Daten abgeleitet wird (C), während ein Vorhersagemodell Gleichungen verwendet, um ein mechanistisches Verständnis eines Prozesses darzustellen (D) können sowohl symbolisch als auch visuell ausgedrückt werden. Konzeptuelle Modelle konzentrieren sich auf das Verständnis der Funktionsweise eines Prozesses und können visuell ausgedrückt werden (e) oder symbolisch (F) Darstellungen sowie durch verbale Beschreibungen oder Analogien (g).

Wissenschaftliche Modelle können konkret (physische Darstellungen in 2D oder 3D), mathematisch (symbolisch oder grafisch ausgedrückt) oder konzeptionell (verbal, symbolisch oder visuell kommuniziert) sein. Konkrete Modelle können vereinfachte Darstellungen eines Systems sein (ein) oder Prototypen im Arbeitsmaßstab (B). Mathematische Modelle können beschreibend oder prädiktiv und empirisch oder mechanistisch sein. Ein deskriptives Modell, wie eine Regressionslinie, bildet ein Assoziationsmuster ab, das aus empirischen Daten abgeleitet wird (C), während ein Vorhersagemodell Gleichungen verwendet, um ein mechanistisches Verständnis eines Prozesses darzustellen (D) können sowohl symbolisch als auch visuell ausgedrückt werden. Konzeptuelle Modelle konzentrieren sich auf das Verständnis der Funktionsweise eines Prozesses und können visuell ausgedrückt werden (e) oder symbolisch (F) Darstellungen sowie durch verbale Beschreibungen oder Analogien (g).

Die Entwicklung wissenschaftlicher Modelle eines Typs kann Modelle anderer Typen anregen und informieren. Watson und Crick entwickelten beispielsweise ein physikalisches DNA-Modell, um zu bestimmen, wie sich verschiedene Nukleotidbasen paaren können, um eine Doppelhelix-Struktur zu erzeugen (Abbildung 1b), was wiederum ein konzeptionelles Modell für die DNA-Replikation vorschlug (Watson & Crick, 1953). . Jacques Monods Beobachtung einer „doppelten Wachstumskurve“ von Bakterien, die vom erwarteten exponentiellen Wachstumsmodell abwich, führte zur Entwicklung eines neuen, genaueren Modells der zellulären Regulation der Genexpression (Abbildung 1e Jacob &. Monod, 1961). Die Ökologen James Estes und John Palmisano entwickelten konzeptionelle Modelle des Bevölkerungswachstums und -rückgangs bei marinen Räuber-Beute-Arten (Abbildung 1g) auf dem Weg zur Erstellung mathematischer Modelle der Seeotter-, Seeigel- und Seetangdynamik entlang der Küste Alaskas (Estes & Palmisano, 1974).


Hintergrund

Die Sequenzierung zahlreicher Genome aus allen Lebensbereichen, darunter mehrere Vertreter verschiedener Bakterien-, Archaeen- und Eukaryoten-Linien, schafft beispiellose Möglichkeiten für vergleichende Genomstudien [1-3]. Einer der Mainstream-Ansätze der Genomik ist die vergleichende Analyse der Protein- oder Domänenzusammensetzung von vorhergesagten Proteomen [2,4,5]. Diese Studien konzentrieren sich oft auf Domänen und nicht auf ganze Proteine, da viele Proteine ​​variable Multidomänenarchitekturen aufweisen, insbesondere in komplexen Eukaryoten (in dieser Arbeit verwenden wir den Begriff Domäne, um eine unterschiedliche evolutionäre Einheit von Proteinen zu bezeichnen, die entweder in der eigenständigen Form vorkommen kann Form oder als Teil von Mehrdomänenarchitekturen entspricht eine solche Einheit oft, aber nicht unbedingt, einer strukturellen Domäne). Sobald Genomsequenzen von Bakterien verfügbar wurden, hat sich gezeigt, dass ein erheblicher Anteil des Genoms jeder Art, von etwa einem Drittel bei Bakterien mit sehr kleinen Genomen bis zu einer signifikanten Mehrheit bei Arten mit größeren Genomen, aus Familien von Paraloge, Gene, die sich durch Genduplikation in verschiedenen Evolutionsstadien entwickelt haben [6-9]. Auch hier wird eine umfassende Analyse paraloger Beziehungen zwischen Genen wahrscheinlich am besten auf der Ebene einzelner Proteindomänen durchgeführt, erstens weil viele Proteine ​​nur eine Teilmenge gemeinsamer Domänen teilen und zweitens, weil Domänen bequem und mit angemessener Genauigkeit mit verfügbare Sammlungen von domänenspezifischen Sequenzprofilen [10-12]. Vergleiche der Domänenrepertoires zeigten sowohl wesentliche Ähnlichkeiten zwischen verschiedenen Arten, insbesondere im Hinblick auf die relative Häufigkeit von Hauswirtschaftsdomänen, als auch große Unterschiede [4,5]. Die bemerkenswerteste Manifestation solcher Unterschiede ist die linienspezifische Erweiterung von Protein-/Domänenfamilien, die wahrscheinlich auf einzigartige Anpassungen hinweist [13,14]. Weiterhin wurde gezeigt, dass komplexere Organismen, z.B. Wirbeltiere, haben eine größere Vielfalt an Domänen und im Allgemeinen komplexere Domänenarchitekturen von Proteinen als einfachere Lebensformen [1,2].

Abstammungsspezifische Expansionen und Genverlustereignisse, die als Ergebnis einer vergleichenden Analyse der Domänenzusammensetzungen verschiedener Proteome entdeckt wurden, wurden hauptsächlich auf qualitativer Ebene im Hinblick auf die zugrunde liegenden biologischen Phänomene untersucht, wie z verknüpfte Sätze von Genen [15]. Ein komplementärer Ansatz beinhaltet eine quantitative vergleichende Analyse der Häufigkeitsverteilungen von Proteinen oder Domänen in verschiedenen Proteomen. Mehrere Studien wiesen darauf hin, dass diese Verteilungen dem Potenzgesetz zu entsprechen schienen: P(ich) ≈ ci -γ wo P(ich) ist die Häufigkeit von Domänenfamilien einschließlich genau ich Mitglieder, C ist eine Normalisierungskonstante und γ ist ein Parameter, der typischerweise Werte zwischen 1 und 3 annimmt [16-19]. Offensichtlich ist in doppeltlogarithmischen Koordinaten der Plot von P als Funktion von ich ist eine Gerade mit negativer Steigung. Potenzgesetze treten in zahlreichen biologischen, physikalischen und anderen Zusammenhängen auf, die grundsätzlich unterschiedlich zu sein scheinen, z.B. Verteilung der Zahl der Links zwischen Dokumenten im Internet, der Einwohnerzahl von Städten oder der Zahl der Arten, die innerhalb eines Jahres aussterben. Das berühmte Pareto-Gesetz in der Wirtschaftswissenschaft, das die Verteilung der Menschen nach ihrem Einkommen beschreibt, und das Zipf-Gesetz in der Linguistik, das die Häufigkeitsverteilung von Wörtern in Texten beschreibt, gehören in dieselbe Kategorie [20-29]. Neuere Studien legen nahe, dass Potenzgesetze für die Verteilung einer bemerkenswert breiten Palette von Genom-assoziierten Größen gelten, einschließlich der Anzahl der Transkripte pro Gen, der Anzahl der Interaktionen pro Protein, der Anzahl von Genen oder Pseudogenen in paralogen Familien und anderen [30] .

Potenzgesetzverteilungen sind skalenfrei, d. h. die Form der Verteilung bleibt unabhängig von der Skalierung der analysierten Variablen gleich. Insbesondere wurde skalenfreies Verhalten für Netzwerke unterschiedlicher Natur beschrieben, z.B. die Stoffwechselwege eines Organismus oder infektiöse Kontakte während einer epidemischen Ausbreitung [20,25-27]. Das Hauptmuster der Netzwerkentwicklung, das die Entstehung von Leistungsverteilungen (und dementsprechend skalenfreien Eigenschaften) sicherstellt, ist die präferenzielle Anbindung, wobei die Wahrscheinlichkeit, dass ein Knoten eine neue Verbindung erhält, mit der Anzahl der Verbindungen steigt, die dieser Knoten bereits hat.

Eine kürzlich durchgeführte gründliche Studie ergab jedoch, dass viele biologische Größen, die behaupteten, Potenzgesetzen zu folgen, tatsächlich besser durch die sogenannte verallgemeinerte Pareto-Funktion beschrieben werden: P(ich) = C(ich+ein) -γ wo ein ist ein zusätzlicher Parameter [31]. Offensichtlich, obwohl bei ich >>ein, wird eine verallgemeinerte Pareto-Verteilung bei kleinen . nicht von einem Potenzgesetz zu unterscheiden ich, sie weicht erheblich ab, die Größe der Abweichung hängt vom Wert von ab ein. Darüber hinaus zeigen verallgemeinerte Pareto-Verteilungen im Gegensatz zu Potenzgesetz-Verteilungen keine skalenfreien Eigenschaften.

Die Bedeutung der Analyse von Häufigkeitsverteilungen von Domänen oder Proteinen liegt darin, dass unterschiedliche Formen solcher Verteilungen mit spezifischen Evolutionsmodellen verknüpft werden können. Daher können durch die Untersuchung der Verteilungen potenziell Rückschlüsse auf den Modus und die Parameter der Genom-Evolution gezogen werden. Dazu müssen die Zusammenhänge zwischen Domänenhäufigkeitsverteilungen und evolutionären Modellen innerhalb einer möglichst allgemeinen Klasse von Modellen theoretisch erforscht werden. In dieser Arbeit führen wir eine solche mathematische Analyse mit einfachen Evolutionsmodellen durch, die Duplikation (Geburt), Elimination (Tod) und de novo Entstehung (Innovation) von Domänen als elementare Prozesse (im Folgenden BDIM, Geburt-Tod-Innovations-Modelle). Alle für BDIM möglichen Asymptotiken der Gleichgewichtsfrequenzen von Domänenfamilien unterschiedlicher Größe werden identifiziert und ihre Abhängigkeit von den Parametern des Modells untersucht. Insbesondere werden analytische Bedingungen zu Geburten- und Sterberaten bestimmt, die Machtasymptotiken erzeugen. Wir beweisen, dass die Potenz-Asymptotik nur dann auftritt, wenn das Modell ausgeglichen ist, dh Domänenduplikations- und -löschungsraten bis zur zweiten Ordnung asymptotisch gleich sind, und dass jede Potenz-Asymptotik mit dem Grad ungleich -1 nur auftreten kann wenn die Annahme der Unabhängigkeit der Duplizierungs-/Löschraten von der Größe einer Domänenfamilie abgelehnt wird. Wir wenden den entwickelten Formalismus auf die Analyse der Häufigkeitsverteilungen von Domänen in einzelnen prokaryotischen und eukaryotischen Genomen an und zeigen eine gute Anpassung dieser Daten an eine bestimmte Version des Modells, das ausgeglichene lineare BDIM zweiter Ordnung.


Theoretische Ökologen haben lange versucht zu verstehen, wie die Persistenz von Populationen von biotischen und abiotischen Faktoren abhängt. Klassische Arbeiten haben gezeigt, dass die demografische Stochastik dazu führt, dass die mittlere Zeit bis zum Aussterben mit der Populationsgröße exponentiell ansteigt, während Variationen der Umweltbedingungen zu einer Potenzgesetz-Skalierung führen können. Neuere Arbeiten haben sich insbesondere auf den Einfluss der Autokorrelationsstruktur („Farbe“) von Umgebungslärm konzentriert. In der theoretischen Physik gibt es einen enormen Forschungsschub bei der Analyse großer Schwankungen der stochastischen Populationsdynamik. Diese Forschung bietet leistungsstarke Werkzeuge zur Bestimmung von Aussterbezeiten und zur Charakterisierung des Wegs zum Aussterben. Es liefert daher scharfe Einblicke in Extinktionsprozesse und hat großes Potenzial für weitere Anwendungen in der theoretischen Biologie.

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Menschliche Mini-Gehirnmodelle

Entwickelte menschliche Mini-Gehirne, ermöglicht durch Erkenntnisse aus der Konvergenz von Präzisionsmikrotechnik und Zellbiologie, ermöglichen systematische Untersuchungen komplexer neurologischer Prozesse und der Pathogenese über das hinaus, was mit Tiermodellen möglich ist. Durch Kultivieren menschlicher Gehirnzellen mit physiologischen Mikroumgebungshinweisen rekonstruieren menschliche Mini-Gehirnmodelle die Anordnung von Strukturgeweben und einige der komplexen biologischen Funktionen des menschlichen Gehirns. In diesem Aufsatz heben wir die wichtigsten Entwicklungen hervor, die zu mikrophysiologischen menschlichen Mini-Gehirnmodellen geführt haben. Wir stellen die Geschichte der Mini-Gehirn-Entwicklung vor, besprechen Methoden zur Erstellung von Mini-Gehirn-Modellen unter statischen Bedingungen und diskutieren relevante hochmoderne dynamische Zellkultursysteme. Wir überprüfen auch menschliche Mini-Gehirnmodelle, die Aspekte wichtiger neurologischer Störungen unter statischen oder dynamischen Bedingungen rekonstruieren. Technisch hergestellte menschliche Mini-Gehirne werden dazu beitragen, die Erforschung der Physiologie und Ätiologie neurologischer Erkrankungen und die Entwicklung personalisierter Medikamente für sie voranzutreiben.


Abschluss

Ein mathematisches Modell ist eine logische Maschine zur Umwandlung von Annahmen in Schlussfolgerungen. Wenn das Modell korrekt ist und wir seinen Annahmen glauben, müssen wir logischerweise auch seinen Schlussfolgerungen Glauben schenken. Diese logische Garantie ermöglicht es einem Modellierer im Prinzip, mit Zuversicht weit von den Annahmen entfernt zu navigieren, vielleicht viel weiter, als die Intuition es erlauben würde, egal wie aufschlussreich, und überraschende Schlussfolgerungen zu ziehen. Aber, und das ist der wesentliche Punkt, die Gewissheit ist immer relativ zu den Annahmen. Glauben wir unseren Annahmen? Wir glauben an die grundlegende Physik, auf der die Biologie beruht. Wir können viele Dinge aus der Physik ableiten, aber leider nicht die Existenz von Physikern. Dies lässt uns, zumindest im molekularen Bereich, in die Hände der Phänomenologie und des fundierten Ratens. Daran ist nichts auszusetzen, aber wir sollten uns nicht vormachen, dass unsere Modelle objektiv und prädiktiv im Sinne der fundamentalen Physik sind. Sie sind, in James Blacks klingendem Satz, „genaue Beschreibungen unseres erbärmlichen Denkens“.

Mathematische Modelle sind ein Werkzeug, das einige Biologen mit großer Wirkung eingesetzt haben. Mein angesehener Harvard-Kollege Edward Wilson hat versucht, den Mathematikphoben zu versichern, dass sie ohne Mathematik immer noch gute Wissenschaft machen können [65]. Auf jeden Fall, aber warum nicht verwenden, wenn Sie können? Biologie ist kompliziert genug, dass wir sicherlich jedes Werkzeug brauchen, das uns zur Verfügung steht. Für diejenigen, die so denken, schlägt die hier entwickelte Perspektive die folgenden Richtlinien vor:

Stelle eine Frage. Modelle zu bauen, um dies zu tun, mag Mathematiker glücklich machen, aber es ist eine schlechte Art, Biologie zu betreiben. Das Stellen einer Frage leitet die Auswahl der Annahmen und die Geschmacksrichtung des Modells und liefert ein Kriterium, anhand dessen der Erfolg beurteilt werden kann.

Halte es einfach. Das Einbeziehen aller biochemischen Details mag Biologen beruhigen, aber es ist eine schlechte Art zu modellieren. Halten Sie die Komplexität der Annahmen im Einklang mit dem experimentellen Kontext und versuchen Sie, die richtigen Abstraktionen zu finden.

Wenn das Modell nicht gefälscht werden kann, sagt es Ihnen nichts. Fitting ist der Fluch des Modelns. Es täuscht uns, zu glauben, wir hätten vorhergesagt, was wir eingepasst haben, obwohl wir nur das Modell so ausgewählt haben, dass es passt. Passen Sie also nicht das an, was Sie erklären möchten, stecken Sie den Hals des Modells nach der Anpassung heraus und versuchen Sie, es zu fälschen.

In seinem späteren Leben erinnerte sich Charles Darwin an seine frühe Abneigung gegen Mathematik, die ein Lehrer „sehr langweilig“ war, und sagte: „Ich habe es zutiefst bedauert, dass ich nicht weit genug gegangen bin, um zumindest etwas davon zu verstehen die so ausgestatteten großen Leitprinzipien der Mathematik für den Menschen scheinen einen zusätzlichen Sinn zu haben“ [66]. Einer dieser Menschen mit besonderem Sinn war ein Augustinermönch, der im provinziellen Dunkel des österreichisch-ungarischen Brünn schuftete, an der örtlichen Schule Physik unterrichtete und gleichzeitig die Grundlagen für die Rettung von Darwins Theorie aus der Vergessenheit legte [67], eine Aufgabe, die später in die Hände von JBS Haldane, RA Fisher und Sewall Wright, hauptsächlich durch Mathematik. Darwin und Mendel repräsentieren die qualitativen und quantitativen Traditionen in der Biologie. Es ist eine historische Tragödie, dass sie zu ihren Lebzeiten nie zusammengekommen sind. Wenn wir die Systembiologie verstehen wollen, müssen wir viel besser werden.


19.2 Bevölkerungswachstum und Regulierung

Populationsökologen verwenden eine Vielzahl von Methoden, um die Populationsdynamik zu modellieren. Ein genaues Modell sollte in der Lage sein, die in einer Population auftretenden Veränderungen zu beschreiben und zukünftige Veränderungen vorherzusagen.

Bevölkerungswachstum

Die beiden einfachsten Modelle des Bevölkerungswachstums verwenden deterministische Gleichungen (Gleichungen, die zufällige Ereignisse nicht berücksichtigen), um die Änderungsrate der Bevölkerungsgröße im Laufe der Zeit zu beschreiben. Das erste dieser Modelle, das exponentielle Wachstum, beschreibt theoretische Populationen, deren Zahl ohne Begrenzungen ihres Wachstums wächst. Das zweite Modell, das logistische Wachstum, setzt dem reproduktiven Wachstum Grenzen, die mit zunehmender Bevölkerungsgröße intensiver werden. Keines der Modelle beschreibt adäquat natürliche Populationen, aber sie bieten Vergleichspunkte.

Exponentielles Wachstum

Charles Darwin wurde in seiner Theorie der natürlichen Auslese stark vom englischen Geistlichen Thomas Malthus beeinflusst. Malthus veröffentlichte 1798 ein Buch, in dem es heißt, dass Bevölkerungen mit unbegrenzten natürlichen Ressourcen sehr schnell wachsen, was ein exponentielles Wachstum darstellt, und dass das Bevölkerungswachstum dann abnimmt, wenn die Ressourcen erschöpft sind, was auf ein logistisches Wachstum hinweist.

Das beste Beispiel für exponentielles Wachstum bei Organismen sind Bakterien. Bakterien sind Prokaryoten, die sich hauptsächlich durch binäre Spaltung vermehren. Diese Teilung dauert bei vielen Bakterienarten etwa eine Stunde. Werden 1000 Bakterien in eine große Flasche mit reichlich Nährstoffen gegeben (damit die Nährstoffe nicht schnell erschöpft sind), verdoppelt sich die Bakterienzahl bereits nach einer Stunde von 1000 auf 2000. In einer weiteren Stunde teilt sich jedes der 2000 Bakterien und produziert 4000 Bakterien. Nach der dritten Stunde sollten sich 8000 Bakterien im Kolben befinden. Das wichtige Konzept des exponentiellen Wachstums besteht darin, dass die Wachstumsrate – die Zahl der Organismen, die in jeder reproduktiven Generation hinzugefügt werden – selbst zunimmt, d. h. die Populationsgröße nimmt immer stärker zu. Nach 24 dieser Zyklen wäre die Population von 1000 auf über 16 Milliarden Bakterien angestiegen. Wenn die Bevölkerungszahl, n, über der Zeit aufgetragen, ergibt sich eine J-förmige Wachstumskurve (Abbildung 19.5ein).

Das Bakterien-in-einem-Kolben-Beispiel ist nicht wirklich repräsentativ für die reale Welt, in der die Ressourcen normalerweise begrenzt sind. Wenn eine Art jedoch in einen neuen Lebensraum eingeführt wird, den sie für geeignet hält, kann sie für eine Weile exponentiell wachsen. Im Fall der Bakterien im Kolben sterben einige Bakterien während des Experiments ab und vermehren sich daher nicht, daher wird die Wachstumsrate von einer maximalen Rate, bei der keine Mortalität auftritt, verringert. Die Wachstumsrate einer Bevölkerung wird im Wesentlichen durch Subtraktion der Sterberate bestimmt. D, (Anzahl der Organismen, die während eines Intervalls sterben) aus der Geburtenrate , B, (Anzahl der Organismen, die während eines Intervalls geboren werden). Die Wachstumsrate kann in einer einfachen Gleichung ausgedrückt werden, die die Geburten- und Sterberaten zu einem einzigen Faktor kombiniert: R. Dies wird in der folgenden Formel dargestellt:

Der Wert von R kann positiv sein, was bedeutet, dass die Bevölkerungsgröße zunimmt (die Änderungsrate ist positiv) oder negativ, was bedeutet, dass die Bevölkerungsgröße abnimmt oder null, in diesem Fall bleibt die Bevölkerungsgröße unverändert, ein Zustand, der als Nullpopulationswachstum bekannt ist.

Logistisches Wachstum

Ausgedehntes exponentielles Wachstum ist nur möglich, wenn unendlich viele natürliche Ressourcen zur Verfügung stehen, dies ist in der realen Welt nicht der Fall. Charles Darwin erkannte diese Tatsache in seiner Beschreibung des „Kampfes ums Dasein“, der besagt, dass Individuen (mit Mitgliedern ihrer eigenen oder anderen Spezies) um begrenzte Ressourcen konkurrieren. Die Erfolgreichen überleben eher und geben die Eigenschaften, die sie erfolgreich gemacht haben, schneller an die nächste Generation weiter (natürliche Selektion). Um die Realität begrenzter Ressourcen zu modellieren, haben Populationsökologen das logistische Wachstumsmodell entwickelt.

Tragfähigkeit und das Logistikmodell

In der realen Welt mit ihren begrenzten Ressourcen kann sich das exponentielle Wachstum nicht unbegrenzt fortsetzen. Exponentielles Wachstum kann in Umgebungen auftreten, in denen es nur wenige Individuen und reichlich Ressourcen gibt, aber wenn die Anzahl der Individuen groß genug wird, werden die Ressourcen erschöpft und die Wachstumsrate verlangsamt sich. Schließlich wird die Wachstumsrate ein Plateau erreichen oder abflachen (Abbildung 19.5 .).B). Diese Populationsgröße, die durch die maximale Populationsgröße bestimmt wird, die eine bestimmte Umgebung ertragen kann, wird als Tragfähigkeit oder bezeichnet K. In realen Populationen überschreitet eine wachsende Bevölkerung oft ihre Tragfähigkeit, und die Sterberate steigt über die Geburtenrate hinaus, wodurch die Populationsgröße auf die Tragfähigkeit oder darunter zurückgeht. Die meisten Populationen schwanken normalerweise wellenförmig um die Tragfähigkeit, anstatt direkt an ihr zu existieren.

Die zur Berechnung des logistischen Wachstums verwendete Formel fügt die Tragfähigkeit als dämpfende Kraft in die Wachstumsrate ein. Der Ausdruck "Kn” ist gleich der Anzahl von Individuen, die zu einem bestimmten Zeitpunkt zu einer Population hinzugefügt werden können, und “Kn" geteilt durch "K“ ist der Bruchteil der Tragfähigkeit, der für weiteres Wachstum zur Verfügung steht. Somit wird das exponentielle Wachstumsmodell durch diesen Faktor eingeschränkt, um die logistische Wachstumsgleichung zu generieren:

Beachten Sie, dass wenn n fast null ist, ist die Menge in Klammern fast gleich 1 (oder K/K) und das Wachstum ist nahezu exponentiell. Wenn die Bevölkerungsgröße der Tragfähigkeit entspricht, oder n = K, die Menge in Klammern ist gleich Null und das Wachstum ist gleich Null. Ein Graph dieser Gleichung (logistisches Wachstum) ergibt die S-förmige Kurve (Abbildung 19.5B). It is a more realistic model of population growth than exponential growth. Es gibt drei verschiedene Abschnitte zu einer S-förmigen Kurve. Anfangs ist das Wachstum exponentiell, da nur wenige Individuen und reichlich Ressourcen zur Verfügung stehen. Wenn dann die Ressourcen knapper werden, sinkt die Wachstumsrate. Finally, the growth rate levels off at the carrying capacity of the environment, with little change in population number over time.

Rolle des intraspezifischen Wettbewerbs

Das Logistikmodell geht davon aus, dass jedes Individuum innerhalb einer Population den gleichen Zugang zu Ressourcen und damit die gleichen Überlebenschancen hat. For plants, the amount of water, sunlight, nutrients, and space to grow are the important resources, whereas in animals, important resources include food, water, shelter, nesting space, and mates.

In der realen Welt bedeutet die phänotypische Variation zwischen Individuen innerhalb einer Population, dass einige Individuen besser an ihre Umwelt angepasst sind als andere. The resulting competition for resources among population members of the same species is termed intraspecific competition . Intraspecific competition may not affect populations that are well below their carrying capacity, as resources are plentiful and all individuals can obtain what they need. Mit zunehmender Bevölkerungszahl verschärft sich dieser Wettbewerb jedoch. In addition, the accumulation of waste products can reduce carrying capacity in an environment.

Beispiele für logistisches Wachstum

Yeast, a microscopic fungus used to make bread and alcoholic beverages, exhibits the classical S-shaped curve when grown in a test tube (Figure 19.6ein). Sein Wachstum verlangsamt sich, wenn die Bevölkerung die Nährstoffe verbraucht, die für sein Wachstum notwendig sind. In der realen Welt gibt es jedoch Variationen dieser idealisierten Kurve. Examples in wild populations include sheep and harbor seals (Figure 19.6B). In beiden Beispielen überschreitet die Populationsgröße kurzzeitig die Tragfähigkeit und fällt danach wieder unter die Tragfähigkeit. Diese Fluktuation der Populationsgröße tritt weiterhin auf, da die Population um ihre Tragfähigkeit schwankt. Aber auch mit dieser Oszillation bestätigt sich das logistische Modell.

Visuelle Verbindung

If the major food source of seals declines due to pollution or overfishing, which of the following would likely occur?

  1. Die Tragfähigkeit der Robben würde abnehmen, ebenso die Robbenpopulation.
  2. Die Tragfähigkeit der Robben würde abnehmen, aber die Robbenpopulation würde gleich bleiben.
  3. The number of seal deaths would increase, but the number of births would also increase, so the population size would remain the same.
  4. Die Tragfähigkeit der Robben würde gleich bleiben, aber die Robbenpopulation würde abnehmen.

Bevölkerungsdynamik und Regulierung

Das logistische Modell des Bevölkerungswachstums ist zwar für viele natürliche Populationen gültig und ein nützliches Modell, aber es ist eine Vereinfachung der Bevölkerungsdynamik in der realen Welt. Das Modell beinhaltet, dass sich die Tragfähigkeit der Umgebung nicht ändert, was nicht der Fall ist. Die Tragfähigkeit variiert jährlich. Einige Sommer sind zum Beispiel heiß und trocken, während andere in vielen Gegenden kalt und nass sind, die Tragfähigkeit im Winter ist viel geringer als im Sommer. Auch Naturereignisse wie Erdbeben, Vulkanausbrüche und Brände können eine Umgebung und damit ihre Tragfähigkeit verändern. Darüber hinaus existieren Populationen normalerweise nicht isoliert. Sie teilen sich die Umwelt mit anderen Arten und konkurrieren mit ihnen um die gleichen Ressourcen (interspezifische Konkurrenz). Diese Faktoren sind auch wichtig, um zu verstehen, wie eine bestimmte Population wachsen wird.

Das Bevölkerungswachstum wird auf verschiedene Weise reguliert. Diese werden in dichteabhängige Faktoren eingeteilt, bei denen die Bevölkerungsdichte die Wachstumsrate und Sterblichkeit beeinflusst, und dichteunabhängige Faktoren, die unabhängig von der Bevölkerungsdichte eine Sterblichkeit in einer Bevölkerung verursachen. Vor allem Wildbiologen wollen beide Arten verstehen, weil ihnen dies hilft, Populationen zu managen und das Aussterben oder die Überbevölkerung zu verhindern.

Density-dependent Regulation

Most density-dependent factors are biological in nature and include predation, inter- and intraspecific competition, and parasites. Usually, the denser a population is, the greater its mortality rate. For example, during intra- and interspecific competition, the reproductive rates of the species will usually be lower, reducing their populations’ rate of growth. In addition, low prey density increases the mortality of its predator because it has more difficulty locating its food source. Also, when the population is denser, diseases spread more rapidly among the members of the population, which affect the mortality rate.

Density dependent regulation was studied in a natural experiment with wild donkey populations on two sites in Australia. 2 On one site the population was reduced by a population control program the population on the other site received no interference. The high-density plot was twice as dense as the low-density plot. From 1986 to 1987 the high-density plot saw no change in donkey density, while the low-density plot saw an increase in donkey density. The difference in the growth rates of the two populations was caused by mortality, not by a difference in birth rates. The researchers found that numbers of offspring birthed by each mother was unaffected by density. Growth rates in the two populations were different mostly because of juvenile mortality caused by the mother’s malnutrition due to scarce high-quality food in the dense population. Figure 19.7 shows the difference in age-specific mortalities in the two populations.

Density-independent Regulation and Interaction with Density-dependent Factors

Many factors that are typically physical in nature cause mortality of a population regardless of its density. These factors include weather, natural disasters, and pollution. An individual deer will be killed in a forest fire regardless of how many deer happen to be in that area. Its chances of survival are the same whether the population density is high or low. The same holds true for cold winter weather.

In real-life situations, population regulation is very complicated and density-dependent and independent factors can interact. A dense population that suffers mortality from a density-independent cause will be able to recover differently than a sparse population. For example, a population of deer affected by a harsh winter will recover faster if there are more deer remaining to reproduce.

Evolution-Verbindung

Why Did the Woolly Mammoth Go Extinct?

Woolly mammoths began to go extinct about 10,000 years ago, soon after paleontologists believe humans able to hunt them began to colonize North America and northern Eurasia (Figure 19.8). A mammoth population survived on Wrangel Island, in the East Siberian Sea, and was isolated from human contact until as recently as 1700 BC. We know a lot about these animals from carcasses found frozen in the ice of Siberia and other northern regions.

It is commonly thought that climate change and human hunting led to their extinction. A 2008 study estimated that climate change reduced the mammoth’s range from 3,000,000 square miles 42,000 years ago to 310,000 square miles 6,000 years ago. 3 Through archaeological evidence of kill sites, it is also well documented that humans hunted these animals. A 2012 study concluded that no single factor was exclusively responsible for the extinction of these magnificent creatures. 4 In addition to climate change and reduction of habitat, scientists demonstrated another important factor in the mammoth’s extinction was the migration of human hunters across the Bering Strait to North America during the last ice age 20,000 years ago.

The maintenance of stable populations was and is very complex, with many interacting factors determining the outcome. It is important to remember that humans are also part of nature. Once we contributed to a species’ decline using primitive hunting technology only.

Demographic-Based Population Models

Population ecologists have hypothesized that suites of characteristics may evolve in species that lead to particular adaptations to their environments. These adaptations impact the kind of population growth their species experience. Life history characteristics such as birth rates, age at first reproduction, the numbers of offspring, and even death rates evolve just like anatomy or behavior, leading to adaptations that affect population growth. Population ecologists have described a continuum of life-history “strategies” with K-selected species on one end and R-selected species on the other. K-selected species are adapted to stable, predictable environments. Populations of K-selected species tend to exist close to their carrying capacity. These species tend to have larger, but fewer, offspring and contribute large amounts of resources to each offspring. Elephants would be an example of a K-ausgewählte Arten. R-selected species are adapted to unstable and unpredictable environments. They have large numbers of small offspring. Animals that are R-selected do not provide a lot of resources or parental care to offspring, and the offspring are relatively self-sufficient at birth. Beispiele von R-selected species are marine invertebrates such as jellyfish and plants such as the dandelion. The two extreme strategies are at two ends of a continuum on which real species life histories will exist. In addition, life history strategies do not need to evolve as suites, but can evolve independently of each other, so each species may have some characteristics that trend toward one extreme or the other.


In Vitro Tumor Models: Advantages, Disadvantages, Variables, and Selecting the Right Platform

In vitro tumor models have provided important tools for cancer research and serve as low-cost screening platforms for drug therapies however, cancer recurrence remains largely unchecked due to metastasis, which is the cause of the majority of cancer-related deaths. The need for an improved understanding of the progression and treatment of cancer has pushed for increased accuracy and physiological relevance of in vitro tumor models. As a result, in vitro tumor models have concurrently increased in complexity and their output parameters further diversified, since these models have progressed beyond simple proliferation, invasion, and cytotoxicity screens and have begun recapitulating critical steps in the metastatic cascade, such as intravasation, extravasation, angiogenesis, matrix remodeling, and tumor cell dormancy. Advances in tumor cell biology, 3D cell culture, tissue engineering, biomaterials, microfabrication, and microfluidics have enabled rapid development of new in vitro tumor models that often incorporate multiple cell types, extracellular matrix materials, and spatial and temporal introduction of soluble factors. Other innovations include the incorporation of perfusable microvessels to simulate the tumor vasculature and model intravasation and extravasation. The drive toward precision medicine has increased interest in adapting in vitro tumor models for patient-specific therapies, clinical management, and assessment of metastatic potential. Here, we review the wide range of current in vitro tumor models and summarize their advantages, disadvantages, and suitability in modeling specific aspects of the metastatic cascade and drug treatment.

Schlüsselwörter: metastasis microvessel models spheroids transwell assay tumor models.


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