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6.21: Bevölkerung - Biologie

6.21: Bevölkerung - Biologie


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Wie passt sich der Mensch seiner Umwelt an?

Man könnte sagen, dass sich die menschliche Bevölkerung nicht an ihre Umwelt anpassen muss, sondern die Umwelt dazu zwingt, sich an uns anzupassen. Wir können praktisch überall leben, alle Arten von Lebensmitteln essen und alle Arten von Wohnungen bauen. Aufgrund all dieser "Anpassungen" ist unsere Bevölkerung nach einem langsamen Start ziemlich schnell gewachsen.

Die menschliche Bevölkerung

Der Mensch wurde als die erfolgreichste „Unkrautart“ bezeichnet, die die Erde je gesehen hat. Wie Unkraut wächst die menschliche Population schnell. Sie verteilen sich auch schnell. Sie haben Lebensräume von Pol zu Pol kolonisiert. Insgesamt weist die menschliche Bevölkerung ein exponentielles Wachstum auf, wie in gezeigt Abbildung unter. Die Bevölkerung wuchs zunächst sehr langsam. Mit zunehmender Größe stieg auch seine Wachstumsrate.

Wachstum der menschlichen Bevölkerung. Diese Grafik gibt einen Überblick über das Bevölkerungswachstum seit 10.000 v. Es dauerte bis etwa 1800 n. Chr., bis die Zahl der Menschen 1 Milliarde erreichte. Es dauerte nur etwas mehr als 100 Jahre, bis die Zahl 2 Milliarden erreichte. Die menschliche Bevölkerung hat kürzlich die 7-Milliarden-Marke überschritten! Warum, glauben Sie, begann die menschliche Bevölkerung so schnell zu wachsen?

Frühes Bevölkerungswachstum

Homo sapiens entstand vor etwa 200.000 Jahren in Afrika. Die frühen Menschen lebten in kleinen Populationen von nomadischen Jägern und Sammlern. Sie haben Afrika vor etwa 40.000 Jahren zum ersten Mal verlassen. Sie zogen bald durch ganz Europa, Asien und Australien. Vor 10.000 Jahren hatten sie Amerika erreicht. Während dieser langen Zeit waren die Geburten- und Sterberaten ziemlich hoch. Infolgedessen war das Bevölkerungswachstum langsam.

Vor etwa 10.000 Jahren haben die Menschen die Landwirtschaft erfunden. Dies sorgte für eine größere und zuverlässigere Nahrungsversorgung. Es ließ sie auch erstmals in Dörfern und Städten sesshaft werden. Die Sterblichkeitsrate stieg aufgrund von Krankheiten im Zusammenhang mit Haustieren und beengten Lebensbedingungen. Die Geburtenrate stieg, weil es mehr Nahrung gab und das sesshafte Leben andere Vorteile bot. Der kombinierte Effekt war ein anhaltendes langsames Bevölkerungswachstum.

Zusammenfassung

  • Die frühen Menschen lebten in kleinen Populationen von nomadischen Jägern und Sammlern. Sowohl die Geburten- als auch die Sterberaten waren relativ hoch. Infolgedessen war das Bevölkerungswachstum sehr langsam.
  • Die Erfindung der Landwirtschaft erhöhte sowohl die Geburten- als auch die Sterberate. Die Bevölkerung wuchs weiterhin langsam.

Rezension

  1. Beschreiben Sie die Wachstumsraten der menschlichen Bevölkerung.
  2. Wie wirkte sich die Erfindung der Landwirtschaft auf die Geburten- und Sterberaten der Menschen aus? Wie hat es das Bevölkerungswachstum beeinflusst?

2.1 Humangenetik

Biologische Forscher untersuchen die Genetik, um besser zu verstehen, warum Individuen unterschiedliche körperliche Merkmale entwickeln, und psychologische Forscher untersuchen die Genetik, um die biologischen Grundlagen, die zu bestimmten Verhaltensweisen beitragen, besser zu verstehen. Während alle Menschen bestimmte biologische Mechanismen teilen, sind wir alle einzigartig. Und während unser Körper viele der gleichen Teile hat – Gehirne und Hormone und Zellen mit genetischen Codes – äußern sich diese in einer Vielzahl von Merkmalen, Eigenschaften, Verhaltensweisen, Gedanken und Reaktionen.

Warum haben zwei Menschen, die mit derselben Krankheit infiziert sind, unterschiedliche Ergebnisse: einer überlebt und einer erliegt der Krankheit? Wie werden genetische Krankheiten über Familienlinien weitergegeben? Gibt es genetische Komponenten für psychische Störungen wie Depression oder Schizophrenie? Inwieweit könnten Gesundheitszustände wie Fettleibigkeit bei Kindern eine psychologische Grundlage haben?

Um diese Fragen zu untersuchen, konzentrieren wir uns zunächst auf eine bestimmte Krankheit, Sichelzellenanämie , und wie es zwei infizierte Schwestern betreffen könnte. Sichelzellenanämie ist eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der rote Blutkörperchen, die normalerweise rund sind, eine sichelförmige Form annehmen (Abbildung 1). Die veränderte Form dieser Zellen beeinflusst ihre Funktion: Sichelförmige Zellen können Blutgefäße verstopfen und den Blutfluss blockieren, was zu hohem Fieber, starken Schmerzen, Schwellungen und Gewebeschäden führt.

Abbildung 1. Normale Blutzellen wandern frei durch die Blutgefäße, während sichelförmige Zellen Blockaden bilden, die den Blutfluss verhindern.

Viele Menschen mit Sichelzellenanämie – und der besonderen genetischen Mutation, die sie verursacht – sterben in jungen Jahren. Während der Begriff des „Überlebens des Stärkeren“ darauf hindeuten kann, dass Menschen, die an dieser Krankheit leiden, eine niedrige Überlebensrate haben und die Krankheit daher seltener wird, ist dies nicht der Fall. Trotz der negativen evolutionären Auswirkungen, die mit dieser genetischen Mutation verbunden sind, bleibt das Sichelzellen-Gen bei Menschen, deren Vorfahren aus bestimmten Teilen Zentralafrikas, des indischen Subkontinents und des Nahen Ostens stammen, relativ häufig. Warum ist das? Die Erklärung wird mit dem folgenden Szenario veranschaulicht.

Stellen Sie sich zwei junge Frauen vor – Luwi und Sena – Schwestern im ländlichen Sambia, Afrika. Luwi trägt das Gen für Sichelzellenanämie Sena trägt das Gen nicht. Sichelzellträger haben eine Kopie des Sichelzellgens, aber keine ausgewachsene Sichelzellanämie. Symptome treten nur auf, wenn sie stark dehydriert sind oder ihnen Sauerstoff fehlt (wie beim Bergsteigen). Es wird angenommen, dass die Überträger immun gegen Malaria sind (eine oft tödliche Krankheit, die in tropischen Klimazonen weit verbreitet ist), da Veränderungen in ihrer Blutchemie und Immunfunktion verhindern, dass der Malariaparasit seine Wirkung entfaltet. Eine ausgewachsene Sichelzellenanämie mit zwei Kopien des Sichelzellengens bietet jedoch keine Immunität gegen Malaria.

Auf dem Heimweg von der Schule werden die beiden Schwestern von Mücken gebissen, die den Malaria-Erreger in sich tragen. Luwi bekommt keine Malaria, weil sie die Sichelzellen-Mutation trägt. Sena hingegen erkrankt an Malaria und stirbt nur zwei Wochen später. Luwi überlebt und bekommt schließlich Kinder, an die sie möglicherweise die Sichelzellen-Mutation weitergibt.

Link zum Lernen

Malaria ist in den Vereinigten Staaten selten, daher nützt das Sichelzellen-Gen niemandem: Das Gen manifestiert sich hauptsächlich in Gesundheitsproblemen – geringfügig bei Trägern, schwerwiegend bei der ausgewachsenen Krankheit – ohne gesundheitliche Vorteile für Träger. In anderen Teilen der Welt sieht die Situation jedoch ganz anders aus, insbesondere in tropischen Klimazonen in Äquatornähe. In Teilen der Welt, in denen Malaria verbreitet ist, bietet die Sichelzellen-Mutation gesundheitliche Vorteile für die Träger (Schutz vor Malaria).

Genau dies ist die Situation, die Charles Darwin beschreibt im Evolutionstheorie durch natürliche Auslese (Figur 2), die Sie im vorherigen Abschnitt dieses Buches kennengelernt haben. Einfach ausgedrückt besagt die Theorie, dass Organismen, die besser für ihre Umwelt geeignet sind, überleben und sich vermehren, während diejenigen, die schlecht für ihre Umwelt geeignet sind, absterben. In unserem Beispiel können wir sehen, dass Luwis Mutation als Trägerin in ihrer Umgebung sehr anpassungsfähig ist Krankheit ihrer Nachkommen und kleinere gesundheitliche Probleme.

Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass die Sichelzellenanämie-Allele zwar in einigen Teilen Afrikas und anderen Teilen der Welt verbreitet sind, dieses Muster in der geografischen Verteilung der Allele jedoch nicht bedeutet, dass die Sichelzellenanämie ein Merkmal ist, das mit einem bestimmten Merkmal verbunden ist Rennen. Rasse ist ein soziales Konstrukt und kein biologisches Konzept.

Abbildung 2. (a) 1859 stellte Charles Darwin in seinem Buch On the Origin of Species seine Theorie der Evolution durch natürliche Selektion vor. (B) Das Buch enthält nur eine Illustration: dieses Diagramm, das zeigt, wie sich Arten im Laufe der Zeit durch natürliche Selektion entwickeln.


Beispiele für Populationen

Afrikanische Elefanten

Es gibt zwei traditionell anerkannte Elefantenarten, afrikanische Elefanten (Loxodonta Africana) und asiatische Elefanten (Elephas maximus), obwohl neuere Forschungen die afrikanischen Elefanten in zwei Arten unterteilt haben: die afrikanischen Buschelefanten (Loxodonta africana) und die afrikanischen Waldelefanten (Loxodonta cyclotis).

Es wird angenommen, dass Populationen afrikanischer Elefanten auf kontinentaler Ebene existierten und Anfang des 20. Jahrhunderts bis zu 5 Millionen Individuen zählten. Aufgrund der Fragmentierung des Lebensraums und der Wilderei für ihre Stoßzähne ist die Zahl der Elefanten jedoch stark zurückgegangen. Es wird angenommen, dass es noch etwa 400.000 verbleibende afrikanische Elefanten gibt.

Die Gruppenstruktur von Elefanten besteht aus Familieneinheiten von etwa 10 Individuen, obwohl, wenn Elefantenfamilien in Kontakt kommen, sie sich zu größeren Gruppen –, die "Herden" genannt werden, – von bis zu 100 zusammenschließen. Jede dieser Herden bildet einen Einheimischen Population. Jedes Individuum jeder Art könnte sich jedoch mit einem anderen Artmitglied fortpflanzen, so dass die vollständige Population jeder afrikanischen Art alle Individuen auf dem Kontinent umfasst.

Teichpopulationen

Innerhalb eines Habitats kann es viele verschiedene Populationen geben, ein kleinräumiges Beispiel ist ein See. Ein See kann einen Lebensraum für Vögel, Fische, Insekten, Amphibien und Säugetiere wie Otter oder Ratten bieten. Obwohl jede Art mit Ressourcen aus dem See versorgt wird, sind ihre Populationen wahrscheinlich auf einzigartige Weise auf den Lebensraum angewiesen. Für Fische stellt das Land eine undurchdringliche Barriere für die Verbreitung dar. Ohne eine Möglichkeit zu verlassen, kann eine ganze Forellenpopulation nur innerhalb des Sees und nirgendwo anders existieren.

Amphibien wie Kröten können im See laichen und mehrere nahe gelegene Seen in einem Tal zum Füttern verwenden. Da sie jedoch keine Berge überwinden können, beschränkt sich ihre lokale Bevölkerung auf das Innere des Tals. Wenn sich die Umweltbedingungen innerhalb des Tals von anderen umliegenden Tälern unterscheiden und die Kröten lange genug von anderen Populationen derselben Art isoliert sind, kann das Verhalten bzw Morphologie der Kröte kann sich so weit ändern, dass sie sich nicht mit Kröten außerhalb des Tals paaren kann. Diese Isolation würde den Prozess der Artbildung und damit die Bildung neuer Arten vorantreiben.

Zugvögel können den See saisonal besuchen, um einen Teil des Jahres zu überwintern. Diese Vögel bilden eine lokale Population. Wenn die Vögel aus ihren Überwinterungsgebieten zurückkehren, treffen sie auf andere Populationen derselben Art, damit sie in größerer Zahl brüten können. Es ist üblich, dass Vögel unterschiedlichen Alters oder Geschlechts zu unterschiedlichen Zeiten oder Entfernungen wandern, sodass die Populationsgröße von der Gruppendemografie abhängt.

Lachs

Viele Lachsarten sind anadrom, was bedeutet, dass sie im Süßwasser geboren werden, bevor sie in den Ozean wandern, um sich zu ernähren und zu reifen, und ins Süßwasser zurückkehren, um zu brüten.

Lachse neigen dazu, in denselben Fluss zurückzukehren, in dem sie geboren wurden, um selbst zu laichen. Aufgrund dieses starken Wunsches nach „Heimat“ entfernen sich Lachse normalerweise nicht weit von ihrem ursprünglichen Laichplatz, obwohl die Ausbreitungsentfernung stark von der jeweiligen Art abhängt.

Da die meisten Laichplätze durch Land oder tiefes Wasser getrennt sind, stellt jede Gruppe von Lachsen, die an einem bestimmten Laichplatz geboren werden, die lokale Population innerhalb dieses Standorts, obwohl die Bedingungen innerhalb der Routen, die für die Verbreitung zu anderen Standorten verfügbar sind, für die Lachse nicht unmöglich sind zu widerstehen, werden sie selten zwischen Standorten gefunden.

Während ihrer Zeit auf See kommen Lachse mit Lachsen anderer lokaler Populationen in Kontakt, auch sehr weit entfernt. Obwohl es keine Hindernisse für die Paarung zwischen lokalen Populationen derselben Art gibt, verringert die Tendenz der Lachse, in ihren Geburtsfluss zurückzukehren, den Genfluss zwischen ihnen erheblich. Nichtsdestotrotz weichen einige Individuen entweder freiwillig oder irrtümlich von der erwarteten Route ab, was zu einem gewissen Genfluss zwischen den Populationen führt.

Aufgrund ihres Lebenszyklus können Lachse in die Metapopulationsstruktur eingeordnet werden.


Menschliche Bevölkerung

Bevölkerungswachstumsrate
Geschichte der menschlichen Bevölkerung
-Die menschliche Bevölkerung wurde bis ins Mittelalter durch Krankheiten, Hungersnöte und Kriege in Schach gehalten, z. B. Kindermord, Beulenpest
-Bevölkerung begann nach 1600 n. Chr. schnell zu wachsen (erhöhte Segel- und Navigationsfähigkeiten, landwirtschaftliche Entwicklungen, bessere Energiequellen, bessere Gesundheitsversorgung und Hygiene)
-Wir befinden uns jetzt in einer J-Kurve, die Bevölkerung wächst exponentiell. Unsere gegenwärtige Bevölkerung beträgt 6,6 Milliarden Menschen und wächst jährlich um 100 Millionen Menschen.

Demografie-wichtige Statistiken über Personen (Geburten, Todesfälle, Wohnort, Gesamtbevölkerungsgröße)
1) Rohe Geburtenrate – die Zahl der Geburten pro Jahr pro tausend Personen
2) Rohe Sterberate – die Zahl der Todesfälle pro tausend Personen in einem bestimmten Jahr
3) Lebenserwartung – das durchschnittliche Alter, das ein Neugeborenes in einer bestimmten Gesellschaft erreichen kann
Um das jährliche Bevölkerungswachstum zu berechnen, ziehen Sie die rohe Sterberate von der rohen Geburtenrate ab und dividieren Sie durch 10.

Die Ersatzfruchtbarkeitsrate ist die Zahl der Kinder, die ein Paar haben muss, um die Bevölkerung stabil zu halten. In der Dritten Welt sind es 2,7, in den USA 2,1.
-Entwicklungsländer haben die größten Fortschritte gemacht
-Unterschiede in der Verteilung der Leistungen innerhalb eines Landes zeigen sich durch die unterschiedliche Lebenserwartung in verschiedenen Bereichen eines Landes
-Das Jahreseinkommen korreliert stark mit der Lebenserwartung
Einwohner von Entwicklungsländern leben etwa doppelt so lange wie früher
Industrieländer – Anstieg nicht so groß, weil er anfangs höher war

Auswirkungen auf Ressourcen – Je mehr Personen vorhanden sind, desto mehr Ressourcen werden verwendet. Vor allem in entwickelten Ländern wie den USA, wo der Ressourcenverbrauch pro Person höher ist als in weniger entwickelten Ländern.

Tragfähigkeit – lokal, regional und global
- Die Anzahl der Personen, die in einem bestimmten Gebiet innerhalb der Grenzen der natürlichen Ressourcen und ohne Beeinträchtigung des natürlichen sozialen, kulturellen und/oder wirtschaftlichen Umfelds für gegenwärtige und zukünftige Generationen unterstützt werden können. Wenn die Umwelt geschädigt wird, wird die Tragfähigkeit kleiner. Die maximale Tragfähigkeit für den Menschen auf der Erde beträgt 13-15 Milliarden. Der durchschnittliche ökologische Fußabdruck eines Amerikaners beträgt ungefähr 12 Hektar pro Person. Unser Fußabdruck ist die Anzahl der Hektar, die erforderlich ist, um den Ressourcenbedarf einer Person zu decken.

Bevölkerungsprognosen und Lösungen
-Es könnte ein Bevölkerungsüberschuss über die Tragfähigkeit hinaus und dann ein Absterben geben oder wir könnten unser Bevölkerungswachstum an eine S-Kurve anpassen

-Geschätzte demografische Übergänge – von hohen Geburten- und Sterberaten zu niedrigeren Geburten- und Sterberaten aufgrund verbesserter Lebensbedingungen und wirtschaftlicher Entwicklung

-Konferenz von Kairo - 179 Länder trafen sich 1994, um einen Aktionsplan zur Bewältigung des Bevölkerungswachstums zu entwickeln, der Themen wie Armut und Gesundheitsversorgung umfasste
-5 Grundkomponenten
1) Bietet Familienplanungsdienste
2) Fördert Freihandel, private Investitionen und Hilfe für Länder, die Hilfe benötigen.
3) Behandelt Fragen der Geschlechtergerechtigkeit.
4) Behandelt Fragen des gleichberechtigten Zugangs zu Bildungschancen.
5) Erzieht Männer.

*Bildung und wirtschaftlicher Status von Frauen - Wenn Frauen über Geburtenkontrolle aufgeklärt werden und sich bewusst gemacht werden, dass sie nicht viele Kinder brauchen, um sie zu ersetzen, werden sie nicht so viele Babys bekommen. Wenn sich ihr wirtschaftlicher Status verbessert, werden viele Frauen auch einen Job bekommen, anstatt Kinder zu bekommen

-Familienplanung
-Fruchtbarkeitsrückgang in reichen Ländern
-Abtreibung-RU486, Methotrexat, Misprostol, chirurgische Abtreibung
-Vermeidung-Körpertemp. Technik, Zölibat/Abstinenz
-Barriere-Kondom, Diaphragma, Zervikalkappe, Vaginalschwamm, Spermizid, IUP
-Chemie-"Die Pille"
-Chirurgisch-Tubal Rechtsstreitigkeiten, Vasektomie


Ergebnisse

Die SOX5/6/21-Expression wird in Gehirn-NSCs nach onkogenen Stimuli erhöht

Um die Rolle von SOX5/6/21 in Gehirn-NSCs bei onkogenem Stress zu untersuchen, definierten wir zunächst ihr Expressionsmuster und ihre Aktivität in NSCs der adulten Maus-SVZ, die nachweislich anfällig für eine onkogene Transformation sind (24–26). In dieser Region des Gehirns exprimierte eine große Mehrheit der SOX2 + - und NESTIN + -Vorläuferzellen SOX5/6/21, und ihre Expression konnte in den meisten sich selbst erneuernden KI67 + -Zellen nachgewiesen werden (Abb. 1A–K). Die Überexpression von SOX5/6/21 fördert den Zellzyklus-Austritt von embryonalen NSCs (Ergänzende Abb. S1A und S1B Lit. 13, 14). Um zu untersuchen, ob diese Funktion im erwachsenen Gehirn konserviert ist, wurden SVZ-Zellen isoliert und mit Lentiviren transduziert, die GFP oder SOX5/6/21 exprimieren ( 1L ). In Übereinstimmung mit ihrer Funktion in embryonalen Zellen wurde die Fraktion von adulten NSCs, die 72 Stunden nach der Transduktion durch einen 1-stündigen Puls von EdU markiert wurden, auf weniger als die Hälfte der von NSCs reduziert, die nur GFP exprimieren ( 1M ).

Die SOX5/6/21-Expression in der SVZ wird durch onkogene Stimuli gesteigert. A–I, Koexpression von SOX5/6/21 (rot A–I) mit den Vorläufermarkern SOX2 (grün A–C), NESTIN (grün D–F) und KI67 (grün G–I) in der Maus SVZ. J und K, Die Grafiken zeigen den Prozentsatz der SOX2+-Zellen (J) und KI67 + Zellen (K), die SOX5/6/21 in NSCs des erwachsenen SVZ exprimieren (n = 6–7 und n = jeweils 3 Abschnitte). L und M, Die Proliferation von SOX5/6/21-transduzierten SVZ-Zellen wurde als Prozentsatz der mit EdU markierten GFP-positiven Zellen quantifiziert (n = 5–6). NP, Immunblots mit NESTIN- und SOX-Proteinspiegeln in kultivierten Maus-SVZ-Zellen (Ö) nach Transduktion mit Lentiviren, die die Onkogene AKT1 und H-RAS CRE-abhängig exprimieren (n =3). Balkendiagramm (P) zeigt die Faltungsänderungs-Expression von lenti-ARC über lenti-CRE und die gestrichelte Linie zeigt eine Faltungsänderung von eins an. Skalenbalken in A–I, 20 μm m, 50 µm. Für alle Diagramme werden die Daten als Mittelwert ± SEM angezeigt. *, P < 0,05 **, P < 0,01.

Die Erkenntnis, dass hohe SOX5/6/21-Spiegel die Fähigkeit besitzen, die Zellproliferation zu reduzieren, veranlasste uns, ihre Expressionsspiegel in adulten NSCs als Reaktion auf onkogene Stimuli zu untersuchen. Um dies anzugehen, wurden SVZ-Zellen isoliert (Abb. 1L) und mit Lentiviren transduziert, die das CRE-Enzym exprimieren, mit oder ohne CRE/loxP-kontrollierte Lentiviren, die die onkogenen Formen von AKT und H-RAS exprimieren (AKT, H-RAS und CRE, im Folgenden als ARC bezeichnet (25). Während die Expressionsspiegel der allgemeinen NSC-Marker SOX2 und NESTIN nach der ARC-Transduktion unverändert blieben, waren die Spiegel der SOX5/6/21-Proteine ​​im Vergleich zu Zellen, die nur das CRE-Enzym exprimieren, um das 5- bis 7-fache erhöht (Abb. 10 und P).

Löschung von Sox5/6/21 potenziert die Bildung von Gliom-ähnlichen Tumoren

Die antiproliferative Aktivität von SOX5/6/21 und die Beobachtung, dass ihre Expressionsniveaus in mit ARC-exprimierenden Lentiviren transduzierten NSCs erhöht waren, lassen die Möglichkeit aufkommen, dass diese Proteine ​​Teil eines zellulären Reaktionsmechanismus sind, der der onkogenen Transformation von NSCs entgegenwirkt. Um diese Möglichkeit zu untersuchen, analysierten wir, wie die tumorinduzierende Kapazität von AKT und H-RAS in NSCs des erwachsenen Gehirns durch den Verlust der SOX5/6/21-Expression beeinflusst wurde. Lentiviren, die ARC exprimieren (Fig. 1N) wurden in die SVZ (Fig. 2A) des erwachsenen Wildtyps (Gew) Mäuse oder Mäuse bedingt mutiert für Sox5 (20), Sox6 (21), oder Sox21 (siehe Ergänzende Materialien und Methoden) sowie in Mäuse, die verschiedene Kombinationen dieser Mutationen beherbergen. Neben der effizienten Aktivierung der AKT- und H-RAS-Expression aus dem CRE/loxP-kontrollierten Vektoren (Abb. 2B–D) reduzierte das viral exprimierte CRE-Enzym auch erfolgreich die SOX5/6/21-Expression in den transduzierten SVZ-Zellen (Abb. 2E und F, ergänzende Abb. S2A). In Übereinstimmung mit früheren Beobachtungen (25) ist die Mehrheit der Gew Gehirne zeigten 4 bis 5 Monate nach der ARC-Fehlexpression keine oder nur die Entwicklung einer geringfügigen Hyperplasie (Abb. 2G Ergänzungstabelle S1), und eine Tumorbildung konnte nur bei etwa 15% der behandelten Patienten nachgewiesen werden Gew Tiere. Im Gegensatz dazu ist die Fehlexpression von ARC in Mäusen bedingt mutiert für Sox5, Sox6, oder Sox21, oder für Kombinationen dieser Gene, führen in etwa 60 bis 80 % der transduzierten Gehirne zur Tumorbildung (Ergänzungstabelle S1). Darüber hinaus waren die Tumoren, wie mit GFP-Expression sowie mit Hämatoxylin- und Eosin-(H&E)-Färbung bestimmt, im Gehirn der kombinatorischen Mutanten signifikant größer, verglichen mit Tumoren, die in den einzelnen Mutanten erzeugt wurden, wobei die größten Tumoren in Sox5/6/21–mutierte Mäuse (Abb. 2G–O). Wichtig ist, dass in Ermangelung einer Onkogenexpression eine CRE-basierte Exzision von Sox5/6/21 führte 5 Monate nach Injektion des CRE-exprimierenden Lentivirus zu keiner Tumorbildung (Ergänzende Abb. S2B–S2I). Auch der additive Effekt, dass der kombinatorische Verlust von Sox5/6/21 auf das Tumorwachstum hindeutet, weist darauf hin, dass diese SOX-Proteine ​​teilweise überlappende Aktivitäten aufweisen. In Übereinstimmung damit ist die Tumorbildung bei ARC-transduzierten Sox5/6- oder Sox21-mutierte Mäuse konnten durch die Koinjektion von SOX21- bzw. SOX6-exprimierenden Lentiviren verhindert werden (Ergänzende Abb. S2J–S2M). Obwohl die Streichung von Sox5/6/21 zu keinen nachweisbaren Wachstumsanomalien führt, zeigen diese Funktionsverlustexperimente, dass SOX5/6/21 überlappende Aktivitäten bei der Verhinderung der onkogeninduzierten Tumorbildung im SVZ besitzt.

Onkogen-getriebene Transformation von SVZ-Zellen, denen SOX5/6/21 fehlt. ANZEIGE, Injektion von ARC-exprimierenden Lentiviren (Abb. 1N) in die adulte Maus SVZ (EIN) führt zur Expression von GFP (B–D grün), AKT-HA (C rot) und H-RAS-Flag (D rot). E und F, Zwei Wochen nach Injektion von ARC-exprimierenden Lentiviren exprimieren transduzierte Zellen normale SOX2-Spiegel (E rot), aber nur geringe SOX21-Werte (F rot). GEHEN, GFP-Expression in Tumoren (G–J grün) und ihre Zelldichte visualisiert von H&E (K–N). Ö, Tumorgröße basierend auf dem GFP-positiven Bereich auf der gleichen rostro-kaudalen Ebene (n = 8–10 Schnitte in 5–10 Tumoren). P–T, ARC-induzierte Tumoren in Sox5/6/21 fl/fl Tiere, die mit H&E analysiert wurden. Hohe Zelldichte (Q), Blutungen (R) und große erweiterte Gefäße (S) werden gezeigt. CD31 + vaskuläre Endothelzellen innerhalb der GFP + Tumormasse (T). U–Y, NESTIN-, VIMENTIN-, GFAP-, PDGFRA- und NG2-Expression in ARC-induzierten Tumoren in Sox5/6/21 fl/fl Mäuse. Skalenbalken in B–F, 20 μm K–N, Q–T, U–Y, 50 μm G–J, P, 1mm. Für alle Diagramme werden die Daten als Mittelwert ± SEM angezeigt. **, P < 0,01 ***, P < 0,001.

Die Untersuchung von H&E-gefärbten Tumorschnitten ergab typische Merkmale menschlicher hochgradiger Gliome, einschließlich erhöhter Zelldichte, Blutung, Zellatypie und mikrovaskulärer Proliferation (Abb. 2P–T Ref. 25). Diese Merkmale waren bei den Tumoren am häufigsten, die in kombinatorischen Sox5/6/21–mutierte Mäuse und in geringerem Maße in Tumoren von Mäusen, die für . mutiert sind Sox5/6 oder Sox21. Es wurde bereits gezeigt, dass onkogenes H-RAS und AKT astrozytäre Gliome induzieren (27). Entsprechend sind neben der Expression des NSC-Markers NESTIN die in Sox5/6/21–mutierte Mäuse waren auch für die astrozytären Marker VIMENTIN und GFAP hoch positiv (Abb. 2U–W). Die Tumoren exprimierten jedoch auch hohe Konzentrationen der Oligodendrozyten-Vorläufermarker PDGFRA und NG2 (Fig. 2X und Y). Eine ähnliche Zusammensetzung von Markern wurde in Tumoren gefunden, die im Gehirn von Gew Tiere (Ergänzende Abb. S2N–S2R), unabhängig vom Verlust der Sox5/6/21 Gene.

Verlust von Sox5/6/21 dereguliert Gene, die die Tumorproliferation fördern

Um zu untersuchen, wie der Verlust der SOX5/6/21-Expression die onkogene Transformation von NSCs erleichtert, wurden SVZ-Zellen von Gew Mäuse oder Mäuse bedingt mutiert für Sox5/6, Sox21, oder Sox5/6/21 wurden isoliert und in Neurosphären-bildenden Assays charakterisiert, 2 Wochen nach Injektion von Lentiviren, die ARC exprimieren. Verglichen mit Zellen aus Gew Mäuse, Zellen isoliert aus Sox5/6-, Sox21-, und Sox5/6/21–mutierte Mäuse erzeugten eine signifikant höhere Anzahl von Neurosphären pro ARC-exprimierende Zelle, mit Sox5/6/21–mutierte Zellen mit der höchsten kugelbildenden Kapazität (Abb. 3A–E). Darüber hinaus konnten wir zwar keine signifikante Zunahme des Volumens der Neurosphären feststellen, die durch Sox5/6–mutierte Zellen, verglichen mit denen, die von . erzeugt wurden Gew Zellen, die mit ARC-exprimierenden Lentiviren transduziert wurden, erhöhte der Verlust der SOX21-Expression oder der SOX5/6/21-Expression das Volumen der Neurosphären um das Zwei- bzw. Siebenfache (Abb. 3A–D und F). In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen war der Anteil der DAPI + oder KI67 + ARC-exprimierenden Zellen, die EdU während eines einstündigen Pulses eingebaut hatten, um mehr als 30 % erhöht Sox21-mutierte Neurosphären und mehr als 60 % in Sox5/6/21–mutierte Neurosphären, verglichen mit Gew oder Sox5/6–mutierte Neurosphären (Abb. 3G–K). Somit wird die proliferative Kapazität von Onkogen-exprimierenden SVZ-Zellen bei Verlust von . wesentlich erhöht Sox5/6/21.

SOX5/6/21 unterdrücken Gene, die die Tumorproliferation fördern. A–K, Neurosphärenbildungskapazität und Proliferation von SVZ-Zellen, die aus Mausgehirnen 2 Wochen nach der Injektion von ARC-exprimierenden Lentiviren isoliert wurden. Kugelgröße (ANZEIGE) und Verbreitung (H–K) wurden nach 10 bis 14 Tagen Kultur gemessen. Z.B, Quantifizierungen gebildeter Neurosphären (E n = 6), Kugelvolumen (F n = 17–22 Neurosphären/Gruppe) und Proliferation (g n = 5–7). L und M, GO-Analyse von deregulierten Genen in ARC-exprimierenden Neurosphären fehlt Sox5/6/21 verglichen mit ARC-ausdrückend Gew Kugeln. Biologische Prozesse (durchgezogene Balken) und Wege (gepunktete Balken). n und Ö, GO-Analyse von Gensets, die häufig in ARC-exprimierenden Neurosphären und in humanen hochgradigen Gliomen dereguliert sind, im Vergleich zu niedriggradigen Gliomen. X-Achsen zeigen die Bedeutung der Anreicherung. Skalenbalken in h, 50 μm D, 100 μm. Für alle Diagramme werden die Daten als Mittelwert ± SEM angezeigt. *, P < 0,05 **, P < 0,01 ***, P < 0,001.

Als nächstes verwendeten wir eine RNA-Seq-Analyse, um zu beurteilen, wie der Verlust von Sox5/6/21 beeinflusst das Genexpressionsprofil von ARC-exprimierenden SVZ-Zellen. Im Vergleich zu Gew Zellen, die mit ARC-exprimierenden Lentiviren transduziert wurden, führt der Verlust der SOX5/6/21-Expression zu einer Hochregulation (>1,5-fach) von 993 Genen und einer Herunterregulierung (>1,5-fach) von 998 Genen. In Übereinstimmung mit den obigen Ergebnissen zeigte die Genontologie (GO)-Analyse der deregulierten Gene eine signifikante Hochregulierung von proliferationsassoziierten Genen, was zu einer hohen Anreicherung von GO-Begriffen wie „Mitotischer Zellzyklus“, „Zellteilung“ und „RB . führte bei Krebs“ (Abb. 3L). Im Gegensatz dazu führte die Analyse der herunterregulierten Gene zu einer starken Anreicherung von GO-Termen, die mit der zellulären Differenzierung verbunden sind, wie „Neurogenese“, „Gliogenese“ und „Axon Guidance Pathway“ (Abb. 3M). Interessanterweise sind von den Genen sowohl bei der ARC-exprimierenden Sox5/6/21 mutierten Zellen und in humanem GBM im Vergleich zu niedriggradigen Gliomen (28) haben wir viele Gene entdeckt, die an der Zellzyklusregulation und Tumorentstehung beteiligt sind (z. AURKA, FOXM1, E2F8, MELK, PLK1, BIRC5 Abb. 3N Zusatztabelle S2 refs. 29–33). Im Gegensatz dazu entdeckten wir unter den Genen, die in diesen verschiedenen Zelltypen üblicherweise herunterreguliert werden, mehrere Gene mit einer relevanten Rolle bei der neuronalen Differenzierung und Tumorsuppression (z. EBF4, DLL1-2, PTCH1, NF1, FAT1, APC, BAI1 Abb. 3O Zusatztabelle S2 refs. 34–40). Somit, Sox5/6/21 scheinen Onkogen-exprimierende SVZ-Zellen daran zu hindern, proproliferative Gene hochzuregulieren, die in humanem GBM stark exprimiert werden.

Antitumorigene Antworten durch SVZ-Zellen erfordern SOX5/6/21

Komponenten der Cyclin-CDK-RB-Achse sind wichtige Regulatoren der Tumorproliferation. Obwohl Cyclin/CDK-Komplexe die Proliferation fördern, indem sie das Tumorsuppressorprotein RB inaktivieren (41), blockieren CDK-Inhibitoren diese Aktivität und wirken so der Proliferation entgegen (3). Wie durch Immunoblotting gezeigt, ist in Abwesenheit von Onkogenen der Verlust von Sox5/6/21 veränderten die Proteinspiegel von Cyclin D1, -D2, -E1 oder -A1 in kultivierten SVZ-Zellen nicht signifikant (Ergänzende Fig. S3A). In Gegenwart von AKT- und H-RAS-Expression ist jedoch der Verlust von Sox5/6/21 zu einem dramatischen Anstieg der Cyclinspiegel führen (Fig. 4A). Zellen, die ARC exprimieren, reagierten unterschiedlich auf den Verlust von Sox5, Sox6, und Sox21. Obwohl die Hochregulierung der Cyclin D2- und Cyclin E1-Spiegel überwiegend mit dem Verlust von Sox21, wurde der signifikanteste Anstieg der Cyclin A1-Spiegel in Sox5/6–mutierte Zellen (Abb. 4A). Obwohl der Gesamt-RB-Spiegel unverändert blieb, folgte der Spiegel der inaktiven, hyperphosphorylierten Form dieses Proteins (pRB) dem der Cycline und war in ARC-exprimierenden Zellen, die für Sox5/6, Sox21, und Sox5/6/21 (Abb. 4B). In Abwesenheit von Onkogenexpression ist der Verlust von Sox5/6/21 führte zu keiner signifikanten Veränderung der pRB-Spiegel (Ergänzende Abb. S3B). Obwohl die Proteinspiegel der CDK-Inhibitoren p21, p27, p57 und des Tumorsuppressors p53 in SVZ bei AKT- und H-RAS-Expression erhöht waren (Ergänzende Abb. S3C), wurde diese Hochregulation jedoch nach dem Verlust von . vollständig aufgehoben Sox5/6/21 (Abb. 4C). In Ermangelung einer Onkogenexpression ist das Fehlen von Sox5/6/21 führte zu keiner nachweisbaren Abnahme der Proteinspiegel von CDK-Inhibitoren oder p53 (Ergänzende Abb. S3D). Bemerkenswert ist, dass eine entsprechende Regulation der oben analysierten Zellzyklusregulatoren auf mRNA-Ebene nicht nachgewiesen werden konnte (Ergänzungstabelle S2).

SOX5/6/21 sind für die Hochregulation des Tumorsuppressors erforderlich. A–C, Proteinspiegel von Zellzyklus-regulierenden Proteinen in Neurosphären, die aus SVZ-Zellen von Mäusen stammen, denen ARC-exprimierende Lentiviren injiziert wurden. D–H, Ausdruck von p21 (E), S. 27 (F) oder p53 (g) verhindert das Wachstum von ARC-exprimierenden SVZ-abgeleiteten Neurosphären (h n = 20–22 Neurosphären/Gruppe). ICH BIN, Sox5/6/21 fl/fl Gehirne 1 Monat nach Injektion von ARC-exprimierenden Lentiviren (ich) mit oder ohne Lentiviren, die p21 exprimieren (J), S.27 (K) oder p53 (L). Quantifizierung der Tumorgröße gemessen nach GFP-Fläche (m n = 7–9). Skalenbalken in g, 200 μm L, 1mm. Für alle Diagramme werden die Daten als Mittelwert ± SEM angezeigt. *, P < 0,05 ***, P < 0,001.

Eine Möglichkeit ist, dass die Unfähigkeit von Sox5/6/21 mutierte SVZ-Zellen, die CDK-Inhibitoren und p53 hochregulieren, könnten ihre ausgedehnte proliferative Aktivität und ihre Anfälligkeit für maligne Transformation als Reaktion auf Onkogene erklären. Konsequenterweise wird die Wiederherstellung der Expressionsniveaus von p21, p27 oder p53 in Sox5/6/21–mutierte SVZ-Zellen, die mit ARC-exprimierenden Lentiviren transduziert wurden, reduzierten ihre Fähigkeit zur Bildung von Neurosphären signifikant (Abb. 4D–H). Darüber hinaus reduzierte die lentivirale Expression von p21, p27 oder p53 die ARC-induzierte Tumorbildung in erheblich oder verhinderte sie vollständig Sox5/6/21 mutierte Mäuse (Abb. 4I-M). Daher blockiert die Wiederherstellung hoher Konzentrationen von p21, p27 und p53 die Onkogen-induzierte Transformation von Sox5/6/21 mutierte SVZ-Zellen.

Hohe SOX5/6/21-Spiegel blockieren die tumorinduzierende Kapazität menschlicher GBM-Zellen

In Übereinstimmung mit ihrer Fähigkeit, der Proliferation von Maus-NSCs entgegenzuwirken, verringerte die erzwungene Expression von SOX5/6/21 in menschlichen primären (KS4 und G3) GBM-Zellen oder einer etablierten (U87) GBM-Zelllinie den Anteil der EdU-inkorporierenden Zellen im Vergleich zu jene Zellen, die nur GFP exprimieren (Fig. 5A–E, ergänzende Fig. S4A und S4B).

Hohe SOX5/6/21-Spiegel blockieren die tumorinduzierende Kapazität menschlicher GBM-Zellen. A–E, Hohe SOX5/6/21-Spiegel verringern die Proliferation menschlicher GBM-Zellen 3 Tage nach der Transduktion (ANZEIGE). FACS-basierte Quantifizierung der Proliferation von GBM-Zellen, die SOX5/6/21 überexprimieren (E n = 4). F, FPKM-Expressionsniveaus von SOX5/6/21, normalisiert gegen PCNA, bei niedriggradigen Gliomen (Grad II/III) und hochgradigen Gliomen (Grad IV n = 31–33 Proben). G–K, Injektion von humanen GBM-Zellen, die mit Lentiviren transduziert wurden, die GFP, SOX5-GFP, SOX6-GFP, SOX21-GFP exprimieren, in das Striatum von erwachsenen NOD-SCID-Mäusen. Skalenbalken in D, 25 μm K, 1mm. Für alle Diagramme werden die Daten als Mittelwert ± SEM angezeigt. **, P < 0,01 ***, P < 0,001.

The negative relationship between SOX5/6/21 levels and GBM cell proliferation raises the question if there is a similar negative correlation between the level of SOX5/6/21 expression and the malignancy grade in human gliomas. To address this possibility we retrieved publically available gene expression data sets of low-grade (grade II and III) and high-grade (grade IV) glioma samples analyzed with RNA-seq (28). Notably, the expression levels of SOX5/6/21 were decreased approximately four to six times in high-grade glioma samples compared to those of low-grade (Fig. 5F) and this reduction was independent of the mutational status of TP53 in the examined glioma samples (Supplementary Fig. S4C and S4D). Consistent with these findings, although transplantation of GFP-transduced human primary GBM cells (KS4) into the striatum of NOD-SCID mice (Fig. 5G) resulted in large tumors 3 months postinjection (Fig. 5H), GBM cells misexpressing either SOX5, SOX6, or SOX21, failed to form secondary tumors upon transplantation (Fig. 5I–K). Thus, apart from preventing mouse SVZ cells from malignant transformation, SOX5/6/21 can also reduce proliferation and the tumor-inducing capacity of human primary GBM cells.

SOX5/6/21 can restore tumor suppressor responses in human GBM cells

The fact that increased levels of SOX5/6/21 counteract proliferation of human GBM cells, both in vitro und in vivo, raises the possibility that SOX5/6/21 play a role in restoring an antitumorigenic expression profile in cancer cells that are already exhibiting a malignant profile. To address this hypothesis we analyzed the transcriptomes of five primary human GBM cell lines (KS4, G3, JM3, #87, and #89) and of the established glioma cell line U87 (42), 72 hours after transduction with SOX5/6/21-expressing lentiviruses (Supplementary Fig. S5A). The transduced cells responded to SOX5/6/21 expression by deregulating thousands of genes (>1.5-fold Fig. 6A Supplementary Fig. S5B). Comparisons of the up- and downregulated genes revealed a significantly higher overlap between the genes deregulated by SOX5 and SOX6, compared with the genes deregulated by SOX21 (Fig. 6B Supplementary Fig. S5C). GO-term analysis of genes deregulated by SOX5/6/21 in the primary and the established GBM cell lines, KS4 and U87, revealed a strong repression of proliferation-associated genes, resulting in an enrichment of GO terms, including “Mitotic cell cycle,” “Nuclear division,” and “RB in cancer” (Fig. 6C Supplementary Fig. S5D). Interestingly, analysis of the genes upregulated by SOX5/6/21 instead resulted in a significant enrichment of GO terms associated with general tumor suppressor responses, including “Apoptotic process,” “Cellular response to stress,” “Direct p53 effector,” and “Senescence and Autophagy” (Fig. 6C Supplementary Fig. S5D).

SOX5/6/21 can restore tumor suppressor responses in human GBM cells. A, Deregulated genes in human primary GBM cells, KS4, after the transduction with SOX5-, SOX6-, or SOX21-expressing lentiviruses (n = 3). B, Gene overlap enrichment scores showing correlations of genes up- or downregulated in human primary GBM cells, KS4, after the transduction with SOX5-, SOX6-, or SOX21-expressing lentiviruses (n = 3). C, GO analysis on gene sets up- and downregulated in human primary GBM cells, KS4, transduced with SOX5/6/21-expressing lentiviruses. Significant GO terms are represented in the collapsed bars. D, Expression of p16, p21, p27, p57, and p53 in five human primary GBM cell samples and the glioma cell line U87 4 days after transduction with SOX5-, SOX6-, or SOX21-expressing lentiviruses. E und F, FACS-analysis of cell death 9 to 12 days after that GBM cells were transduced with SOX5/6/21 expressing lentiviruses. Quantification of total Annexin V labeling shown as fold change over GFP control (F n =3). Q1, early apoptotic cells Q2, late apoptotic cells Q3, live cells Q4, necrotic cells. G, Expression of BIM, BID, BAX, BAK, and cleaved caspase-9 and -3 in SOX5/6/21–transduced human primary GBM cells (KS4). h und ICH, X-gal–based detection of cellular senescence in primary human GBM cells (#87) more than 3 days posttransduction with SOX5/6/21–expressing lentiviruses. Quantification of X-gal color intensity and area (ich n = 8). Scale bars in h, 20 μm. For all graphs, data are shown as mean ± SEM. *, P < 0,05 **, P < 0,01 ***, P < 0,001.

Cellular defense mechanisms following oncogenic stress are mediated through the upregulation of CDK inhibitors and tumor suppressors, which results in the deceleration of cell-cycle progression, as well as induction of cellular senescence and apoptosis. Because p16, p21, p27, p57, and p53 are potent regulators of these cellular processes (4, 5, 43, 44), we assessed the expression levels of these proteins in cultured human primary GBM cells, 72 hours after the transduction with SOX5/6/21-expressing lentiviruses. As expected, both the primary GBM cells and the established GBM cell lines had undetectable, or only low levels of p16, p21, p27, p57, and p53 proteins (Fig. 6D). However, the levels of these proteins were significantly upregulated in the different cell lines in response to forced expression of SOX5/6/21 (Fig. 6D). Notably, even though their level of upregulation varied in a cell specific manner, cells transduced with SOX21-expressing lentiviruses exhibited the most abundant increase in the protein levels of p16, p21, p27, p57, and p53, compared to those cells overexpressing SOX5 or SOX6 (Fig. 6D).

Because the induction of apoptosis and cellular senescence has been attributed to the activity of CDK inhibitors and p53, we next examined these cellular processes in cultured human GBM cells after transduction with SOX5/6/21-expressing lentiviruses. In line with the upregulation of CDK inhibitors and p53, flow cytometry-based analysis of fluorochrome-labeled Annexin V levels revealed a significantly higher level of apoptosis in U87 cells, as well as, in the five primary GBM cell lines (KS4, G3, JM3, #87, and #89) overexpressing SOX5/6/21, compared to those cells transduced with GFP-expressing lentiviruses (Fig. 6E and F Supplementary Fig. S5E). Consistently, forced expression of SOX5/6/21 resulted in increased levels of the pro-apoptotic proteins BIM, BID, BAX, and BAK, together with upregulation of the active forms of CASPASE-9 and -3, indicating that SOX5/6/21 proteins induce apoptosis in these human primary GBM cells through permeabilization of the mitochondrial membrane (Fig. 6G Supplementary Fig. S5F refs. 45, 46). Furthermore, forced expression of SOX5/6/21 significantly increased the number of cells that entered senescence in the three human primary GBM cell lines (KS4, G3, and #87), as measured by senescence-associated βgal-activity (SA-βgal) and the cleavage of X-gal (Fig. 6H and I Supplementary Fig. S5G ref. 15).

SOX21 mediates tumor suppressor response by modulating p53 levels

Although the above findings provide evidence that increased levels of SOX5, SOX6, and in particular SOX21, are sufficient to restore tumor suppressor responses in human primary GBM cells, shRNA-mediated knockdown of p53 expression inhibited apoptosis and cellular senescence in response to forced SOX21 expression (Fig. 7A–E). The observation that the presence of p53 protein appears to be central for the capacity of SOX21 to facilitate a tumor suppressor response in GBM cells raises the question of how SOX21 promotes the increase in p53 levels. Notably, despite a robust increase in p53 protein levels upon forced SOX21 expression (Figs. 6D and 7A and B), a corresponding upregulation of TP53 gene expression could not be detected (Supplementary Fig. S6A). In fact, although the protein levels of CDK inhibitors (p16, p21, p27, p57) and p53 were increased in response to SOX21 overexpression (Figs. 6D and 7A and B), only CDKN1A (p21) and CDKN1C (p57) demonstrated a significant upregulation at the mRNA level (Supplementary Figs. S6B–S6E). Moreover, while CDKN1A expression is positively regulated by p53 protein (Fig. 7A and B Supplementary Fig. S6F ref. 44), the ability of SOX21 to upregulate the expression of CDKN1A was completely abolished in the presence of shRNA targeting TP53 (Supplementary Fig. S6G and S6H). Consistent with these findings, ChIP-seq–based binding studies of SOX21 in human primary GBM cells (KS4) failed to detect any SOX21 binding in the vicinity of the transcriptional start (<500 kilo base-pairs) of CDKN1A, -1B, -1C, -2A, oder TP53 (Supplementary Fig. S6I Supplementary Table S3). Thus, the ability of SOX21 to upregulate p16, p27, and p53 appears mainly to be achieved at the protein level.

SOX21 decreases p53 protein turnover. EIN und B, p53 and p21 protein levels in human primary GBM cells, #87 (EIN) and KS4 cells (B), 4 days after the transduction with lentiviruses expressing SOX21, scrambled shRNAs or shRNAs targeting TP53 Transkripte. C, Analysis of cell death of primary human GBM cells (KS4) 8 days after the misexpression of SOX21 with or without control shRNAs, or shRNAs targeting TP53 transcripts (n = 3). D, Expression of cleaved caspase-3 in human primary GBM cells (KS4) 8 days after the transduction with lentiviruses expressing SOX21, control shRNAs, or shRNAs targeting TP53 Transkripte. E, Quantifications of X-gal–based detection of cellular senescence in human primary GBM cells (#87) as fold change over GFP control (n = 3). F und G, Cycloheximide (CHX)-based p53 protein turn-over assay in human primary GBM cells (#87 F) and U87 glioma cell line (g) 4 to 5 days posttransduction with control and SOX21 expressing lentiviruses. h und ICH, Expression of phosphorylated p53 (P-p53) in the human primary GBM cells #87 (h) and KS4 (ich) transduced with SOX21 or control-expressing lentiviruses. J und K, Expression of MDM2 in human primary GBM cells (#87 J) and (KS4 K) transduced with SOX21 or control-expressing lentiviruses. L, Model of how Sox5/6/21 prevent oncogenic transformation. For all graphs, data are shown as mean ± SEM. *, P < 0,05 **, P < 0,01 ***, P < 0,001.

We next examined if SOX21-driven upregulation of p53 is achieved through an ability to stabilize this tumor suppressor on a protein level (47). Indeed, SOX21 markedly extended the half-life of p53 protein in human primary GBM cells (#87) and the glioma cell line U87 after protein synthesis inhibition by cycloheximide (Fig. 7F and G). SOX21 misexpression in these cells also resulted in the upregulation of phosphorylated (Ser15) p53, which is a stable form of this protein (Fig. 7H and I). Moreover, the level of the ubiquitin-protein ligase, MDM2, which is a negative regulator of p53 (48), was significantly reduced in GBM cells overexpressing SOX21 (Fig. 7J and K). However, SOX21 failed to downregulate MDM2 mRNA (Supplementary Fig. S6J) and neither could we detect any binding of SOX21 to the MDM2 gene (Supplementary Table S3). Together these data show that SOX21 can in part restore initiation of a tumor suppressor response in GBM cells by counteracting p53 protein turnover, possibly through the regulation of MDM2 protein levels (Fig. 7L).


Human Population

Human population refers to the number of people living in a particular area, from a village to the world as a whole. A secondary meaning of population is the inhabitants themselves, but in most uses population means numbers.

No one knows the population of the earliest humans, but there may have been only a few tens of thousands of individuals when the species Homo sapiens first emerged 200,000 years ago. Today more than 6 billion human beings inhabit the earth. Three-fifths of them live in one continent, Asia, with the rest occupying every continent except Antarctica.

The overwhelming bulk of human population growth has occurred since the Industrial Revolution began, more than half since 1950. All but a small percentage of the roughly 80 million people added to world population each year live in the world's developing countries, which are home to 80 percent of humanity and more than 95 percent of world population growth. In Europe and Japan, small average family size and relatively modest immigration levels are leading to a leveling of, and even decreases in, population. In the United States, Canada, and Australia, slightly larger families and higher levels of immigration make for continued population growth.

World population grows because births significantly outpace deaths on average. This imbalance occurs not because women are having more children than they once did—quite the reverse𠅋ut because improved sanitation and health mean that many more children than in the past survive to become parents themselves. Human reproduction is such a success story that some analysts believe that today's large and ever-increasing population growth threatens the earth's support systems and contributes to global poverty.

Debate on this question has raged since at least the 1800s. Some economists and other social scientists argue that higher populations provide more human resources for solving problems and producing wealth. Most physical and biological scientists, by contrast, argue that key natural resources𠅏resh water, cropland, forests, and fisheries, for example𠅊re increasingly strained by burgeoning human demands. Rising natural resource consumption by individuals also boosts these demands. The long-term growth of human population clearly has been an especially significant factor in human-induced climate change, species extinction, the loss of forests, and other environmental problems. But scientists and other analysts have been unable to agree on population's exact role in environmental change. Many other factors, from consumption patterns to government policies to the unequal distribution of power and wealth, also influence the environment.

One clear trend in human population is that its growth is slowing down. Women and men increasingly want to have later pregnancies and smaller families than did their own parents. Governments increasingly provide the health services that allow couples to plan their families. For some countries, this trend raises questions about how societies will cope with lower proportions of young and working people. For the world as a whole, however, births are likely to outnumber deaths for decades to come, and human population will continue to grow.


Altersstruktur, Bevölkerungswachstum und wirtschaftliche Entwicklung

Die Altersstruktur einer Bevölkerung ist ein wichtiger Faktor für die Bevölkerungsdynamik. Age structure is the proportion of a population at different age ranges. Age structure allows better prediction of population growth, plus the ability to associate this growth with the level of economic development in the region. Countries with rapid growth have a pyramidal shape in their age structure diagrams, showing a preponderance of younger individuals, many of whom are of reproductive age or will be soon. This pattern is most often observed in underdeveloped countries where individuals do not live to old age because of less-than-optimal living conditions. Altersstrukturen in Gebieten mit langsamem Wachstum, einschließlich entwickelter Länder wie der Vereinigten Staaten, weisen immer noch eine pyramidenförmige Struktur auf, aber mit viel weniger jungen und reproduktiven Menschen und einem größeren Anteil älterer Menschen. Andere entwickelte Länder wie Italien weisen ein Bevölkerungswachstum von null auf. Die Altersstruktur dieser Populationen ist konischer, mit einem noch größeren Anteil an Personen mittleren und höheren Alters. The actual growth rates in different countries are shown in Figure 4, with the highest rates tending to be in the less economically developed countries of Africa and Asia.

Kunstverbindung

Figure 3: Typical age structure diagrams are shown. The rapid growth diagram narrows to a point, indicating that the number of individuals decreases rapidly with age. In the slow growth model, the number of individuals decreases steadily with age. Stable population diagrams are rounded on the top, showing that the number of individuals per age group decreases gradually, and then increases for the older part of the population.

Age structure diagrams for rapidly growing, slow growing and stable populations are shown in stages 1 through 3. What type of population change do you think stage 4 represents?

Figure 4: The percent growth rate of population in different countries is shown. Notice that the highest growth is occurring in less economically developed countries in Africa and Asia.


Population Distribution Definition

Population distribution is a term that is used to describe how people are spread across a specific area. In other words, population distribution shows where people live. Population distribution can be measured across the entire world or a smaller region within a country or continent. Population density is typically expressed as the number of persons per square kilometer (/km2) or square mile (mi2).

When looking at the world as a whole, the northern hemisphere has a much greater population than the southern hemisphere, which is home to less than 10% of the world’s total population. When looking further at the world’s total population distribution, nearly three-quarters of the population live in Africa and Asia.

Areas that are densely populated have very large populations within a unit of area. Areas that are sparsely populated have much smaller populations in a unit of area. Regions that are not densely populated generally have a hostile environment, including a lack of vegetation, extremely cold temperatures, and/or geographic isolation. Densely populated areas run the risk of higher costs of living, more traffic, depletion of resources, and more pollution.

The most densely populated regions, on the other hand, have more favorable climates, clean water, and an abundance of natural resources. This includes regions such as Western Europe or the Eastern United States. The most densely populated countries are Macau (21,055 persons per square kilometer), Monaco (19,150 persons per square kilometer), and Singapore (8,109 persons per square kilometer). The most densely populated city globally is Dhaka, Bangladesh, where the density is 44,000 per square kilometer. Mumbai, India, follows with 32,300 persons per square kilometer.

Population distribution is shown through a dot mop, with each dot on the map representing many people. This data can also be shown on choropleth maps, which use shading, coloring, and symbols to show population distribution.


Moving Toward a Sustainable Food Future

The challenge of feeding 10 billion people sustainably by 2050 is much harder than people realize. These menu items are not optional—the world must implement all 22 of them to close the food, land and GHG mitigation gaps.

The good news is that all five courses kann close the gaps, while delivering co-benefits for farmers, society and human health. It will require a herculean effort and major changes to how we produce and consume food. So, let’s get started and order everything on the menu!

Download the full report, Creating a Sustainable Food Future, authored by Tim Searchinger, Richard Waite, Craig Hanson, Janet Ranganathan, Patrice Dumas and Emily Matthews

EDITOR'S NOTE, 4/15/19: In a previous version of the "Animal-based foods are more resource-intensive than plant-based foods" graphic, "rice" and "roots and tubers" were listed in the incorrect order. We have corrected the graphic, and we regret the error.


Informationen zum Autor

These authors contributed equally: Giorgia Maroni, Mahmoud A. Bassal, Indira Krishnan.

These authors jointly supervised this work: Azhar Ali, Daniel G. Tenen, Elena Levantini.

Mitgliedschaften

Cancer Science Institute of Singapore, National University of Singapore, Singapore, Singapore

Giorgia Maroni, Mahmoud A. Bassal, Chee Wai Fhu, Jia Li, Henry Yang, Azhar Ali & Daniel G. Tenen

Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Giorgia Maroni, Mahmoud A. Bassal, Indira Krishnan, Junyan Zhang, Riccardo Panella, Assunta De Rienzo, Olivier Kocher, Raphael Bueno, John G. Clohessy, Daniel G. Tenen & Elena Levantini

Institute of Biomedical Technologies, National Research Council (CNR), Area della Ricerca di Pisa, Pisa, Italy

Giorgia Maroni, Maria Cristina Magli & Elena Levantini

Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Virginia Savova, Rapolas Zilionis & Allon M. Klein

Institute of Biotechnology, Life Sciences Center, Vilnius University, Vilnius, Lithuania

Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA

Valerie A. Maymi, Nicole Pandell, Eva Csizmadia, Olivier Kocher, John G. Clohessy & Elena Levantini

Preclinical Murine Pharmacogenetics Core, Beth Israel Deaconess Cancer Center, Dana Farber/Harvard Cancer Center, Boston, MA, USA

Valerie A. Maymi, Nicole Pandell & John G. Clohessy

NEST, Scuola Normale Superiore and Istituto Nanoscienze-CNR, Pisa, Italy

Barbara Storti & Ranieri Bizzarri

Platform for Immunotherapy BST-Hospital Clinic, Banc de Sang i Teixits (BST), Barcelona, Spain

Center for Genomic Medicine, Desert Research Institute, Reno, NV, USA

Division of Thoracic Surgery, The Lung Center and the International Mesothelioma Program, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA

Corinne E. Gustafson, Sam Fox, Rachel D. Levy, Claire V. Meyerovitz, Peter J. Tramontozzi, Kimberly Vermilya, Assunta De Rienzo & Raphael Bueno

Unit of Clinical Pharmacology and Pharmacogenetics, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy

Stefania Crucitta & Romano Danesi

Biochemistry Department, Chemistry Institute, University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil

PTC Therapeutics, 100 Corporate Court, South Plainfield, NJ, USA

Marla Weetall & Art Branstrom

Cell Biology Unit, Department of Pathology and Experimental Therapeutics, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Barcelona, Barcelona, Spain

Stem Cell Biology and Leukemiogenesis Group, Regenerative Medicine Program, Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge - IDIBELL, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain

Endocrine Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine, University Hospital of Pisa, Pisa, Italy

Unit of Clinical Pharmacology and Pharmacogenetics, Department of Laboratory Medicine, University Hospital of Pisa, Pisa, Italy

Department of Surgical, Medical and Molecular Pathology, and Critical Care Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy

University of Alabama at Birmingham, Department of Medicine, Hemathology/Oncology, Birmingham, AL, USA

Harvard Stem Cell Institute, Cambridge, MA, USA

Daniel G. Tenen & Elena Levantini

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Beiträge

E.L., D.G.T., A.A., G.M., I.K., and M.A.B. designed the study E.L., A.A., G.M., I.K., M.A.B., J.C., D.S.B., A.G., M.D.R., RB, R.S.W., and J.G.C. performed and planned research E.L., D.G.T., A.A., G.M., I.K., M.A.B., V.S., R.Z., B.S., J.C., R.P., J.L., D.S.B., M.W., A.B., A.G., R.C., M.D.R., R.D., R.B., H.Y., O.K., M.C.M., R.S.W., A.M.K., R.B., and J.G.C. analyzed data F.C.W., V.S., R.Z., V.A.M., N.P., E.C., J.Z., C.E.G, S.F., R.D.L., C.V.M., P.J.T., K.V., A.D.R., S.C., and R.C. performed research and E.L., D.G.T., A.A., G.M., I.K., and M.A.B. wrote the paper.

Korrespondierende Autoren


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