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17.1: Viren - Biologie

17.1: Viren - Biologie


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Niemand weiß genau, wann Viren entstanden sind oder woher sie kamen, da Viren keine historischen Fußspuren wie Fossilien hinterlassen. Man nimmt an, dass moderne Viren ein Mosaik von Nukleinsäurestückchen sind, die aus verschiedenen Quellen entlang ihrer jeweiligen Evolutionswege aufgenommen wurden. Viren sind azelluläre, parasitäre Wesen, die keiner Domäne zugeordnet werden, weil sie nicht als lebend betrachtet werden. Sie haben keine Plasmamembran, keine inneren Organellen oder Stoffwechselprozesse und sie teilen sich nicht. Stattdessen infizieren sie eine Wirtszelle und nutzen die Replikationsprozesse des Wirts, um Nachkommen-Viruspartikel zu produzieren. Viren infizieren alle Formen von Organismen, einschließlich Bakterien, Archaeen, Pilzen, Pflanzen und Tieren. Lebewesen wachsen, verstoffwechseln und reproduzieren sich. Viren vermehren sich, sind dafür jedoch vollständig von ihren Wirtszellen abhängig. Sie verstoffwechseln oder wachsen nicht, sondern werden in ihrer reifen Form zusammengebaut.

Viren sind vielfältig. Sie unterscheiden sich in ihrer Struktur, ihren Replikationsmethoden und in ihren Zielwirten oder sogar Wirtszellen. Während der größte Teil der biologischen Vielfalt durch die Evolutionsgeschichte verstanden werden kann, beispielsweise wie sich Arten an Bedingungen und Umgebungen angepasst haben, bleibt vieles über die Herkunft und Evolution von Viren unbekannt.

Wie sich Viren replizieren

Viren wurden erstmals nach der Entwicklung eines Porzellanfilters namens Chamberland-Pasteur-Filter entdeckt, der alle unter dem Mikroskop sichtbaren Bakterien aus jeder flüssigen Probe entfernen konnte. 1886 zeigte Adolph Meyer, dass eine Krankheit der Tabakpflanzen, die Tabakmosaikkrankheit, durch flüssige Pflanzenextrakte von einer erkrankten Pflanze auf eine gesunde übertragen werden kann. Dmitri Ivanowski zeigte 1892, dass diese Krankheit auch auf diese Weise übertragen werden kann, nachdem der Chamberland-Pasteur-Filter alle lebensfähigen Bakterien aus dem Extrakt entfernt hatte. Es dauerte jedoch viele Jahre, bis sich herausstellte, dass diese „filtrierbaren“ Infektionserreger nicht einfach nur sehr kleine Bakterien waren, sondern eine neue Art von winzigen, krankheitserregenden Partikeln.

Virionen, einzelne Viruspartikel, sind sehr klein, etwa 20–250 Nanometer (1 Nanometer = 1/1.000.000 mm). Diese einzelnen Viruspartikel sind die infektiöse Form eines Virus außerhalb der Wirtszelle. Im Gegensatz zu Bakterien (die etwa 100-mal größer sind) können wir Viren mit Ausnahme einiger großer Virionen der Pockenvirus-Familie nicht mit dem Lichtmikroskop sehen (Abbildung 17.1.2).

Erst mit der Entwicklung des Elektronenmikroskops in den 1940er Jahren erhielten Wissenschaftler einen ersten guten Einblick in die Struktur des Tabakmosaikvirus (Abbildung) und anderer. Die Oberflächenstruktur von Virionen lässt sich sowohl durch Raster- als auch durch Transmissionselektronenmikroskopie beobachten, während die inneren Strukturen des Virus nur in Bildern mit einem Transmissionselektronenmikroskop beobachtet werden können (Abb. 17.1.3).

Der Einsatz dieser Technologie hat die Entdeckung vieler Viren aller Arten lebender Organismen ermöglicht. Sie wurden zunächst nach gemeinsamer Morphologie gruppiert, dh ihrer Größe, Form und unterscheidenden Strukturen. Später wurden Gruppen von Viren nach der Art der enthaltenen Nukleinsäure, DNA oder RNA, und ob ihre Nukleinsäure einzel- oder doppelsträngig war, klassifiziert. In jüngerer Zeit hat die molekulare Analyse viraler Replikationszyklen ihre Klassifizierung weiter verfeinert.

Ein Virion besteht aus einem Nukleinsäurekern, einer äußeren Proteinhülle und manchmal einer äußeren Hülle aus Protein- und Phospholipidmembranen, die von der Wirtszelle stammen. Der sichtbarste Unterschied zwischen Mitgliedern von Virusfamilien ist ihre Morphologie, die sehr unterschiedlich ist. Ein interessantes Merkmal der viralen Komplexität ist, dass die Komplexität des Wirts nicht mit der Komplexität des Virions korreliert. Einige der komplexesten Virionstrukturen werden in Bakteriophagen beobachtet, Viren, die die einfachsten lebenden Organismen, Bakterien, infizieren.

Viren gibt es in vielen Formen und Größen, aber diese sind für jede Virusfamilie einheitlich und unterschiedlich (Abbildung 17.1.4). Alle Virionen haben ein Nukleinsäure-Genom, das von einer schützenden Proteinschicht, einem sogenannten Kapsid, bedeckt ist. Das Kapsid besteht aus Proteinuntereinheiten, den sogenannten Kapsomeren. Einige virale Kapside sind einfache polyedrische „Kugeln“, während andere eine recht komplexe Struktur aufweisen. Die äußere Struktur, die das Kapsid einiger Viren umgibt, wird als Virushülle bezeichnet. Alle Viren verwenden eine Art Glykoprotein, um sich an Molekülen auf der Zelle, die als virale Rezeptoren bezeichnet werden, an ihre Wirtszellen zu binden. Das Virus nutzt diese Zelloberflächenmoleküle, die die Zelle für einen anderen Zweck verwendet, um bestimmte Zelltypen zu erkennen und zu infizieren. Zum Beispiel nutzt das Masernvirus beim Menschen ein Zelloberflächen-Glykoprotein, das normalerweise bei Immunreaktionen und möglicherweise bei der Spermien-Ei-Interaktion bei der Befruchtung funktioniert. Die Anheftung ist eine Voraussetzung für Viren, um später die Zellmembran zu durchdringen, das virale Genom zu injizieren und ihre Replikation innerhalb der Zelle abzuschließen.

Der Bakteriophage T4, der die E coli Bakterium, gehört zu den komplexesten bekannten Virionen; T4 hat eine Proteinschwanzstruktur, die das Virus verwendet, um an die Wirtszelle zu binden, und eine Kopfstruktur, die seine DNA beherbergt.

Adenovirus, ein unbehülltes Tiervirus, das beim Menschen Atemwegserkrankungen verursacht, verwendet Proteinspitzen, die aus seinen Kapsomeren herausragen, um sich an die Wirtszelle zu binden. Zu den unbehüllten Viren zählen auch solche, die Polio (Poliovirus), Plantarwarzen (Papillomavirus) und Hepatitis A (Hepatitis A-Virus) verursachen. Unbehüllte Viren sind in der Regel robuster und überleben eher unter rauen Bedingungen wie dem Darm.

Behüllte Virionen wie HIV (Humanes Immunschwächevirus), der Erreger von AIDS (erworbenes Immunschwächesyndrom), bestehen aus Nukleinsäure (RNA im Fall von HIV) und Kapsidproteinen, die von einer Phospholipid-Doppelschichthülle und den dazugehörigen Proteinen umgeben sind (Abbildung 17.1 .). .4). Windpocken, Influenza und Mumps sind Beispiele für Krankheiten, die durch Viren mit Hüllen verursacht werden. Aufgrund der Zerbrechlichkeit der Hülle sind unbehüllte Viren resistenter gegenüber Temperatur-, pH- und einigen Desinfektionsmitteln als behüllte Viren.

Insgesamt sagen uns die Form des Virions und das Vorhandensein oder Fehlen einer Hülle wenig darüber aus, welche Krankheiten die Viren verursachen oder welche Arten sie infizieren könnten, aber sie sind immer noch ein nützliches Mittel, um mit der Virusklassifizierung zu beginnen.

KUNSTVERBINDUNG

Welche der folgenden Aussagen zur Virusstruktur ist richtig?

  1. Alle Viren sind von einer Virusmembran umgeben.
  2. Das Kapsomer besteht aus kleinen Proteinuntereinheiten, den Kapsiden.
  3. DNA ist das genetische Material in allen Viren.
  4. Glykoproteine ​​helfen dem Virus, sich an die Wirtszelle anzuheften.

Im Gegensatz zu allen lebenden Organismen, die DNA als genetisches Material verwenden, können Viren entweder DNA oder RNA als ihr genetisches Material verwenden. Der Viruskern enthält das Genom oder den gesamten genetischen Inhalt des Virus. Virale Genome sind im Vergleich zu Bakterien oder Eukaryoten tendenziell klein und enthalten nur die Gene, die für Proteine ​​kodieren, die das Virus nicht aus der Wirtszelle bekommen kann. Dieses genetische Material kann einzelsträngig oder doppelsträngig sein. Sie kann auch linear oder kreisförmig sein. Während die meisten Viren ein einzelnes Nukleinsäuresegment enthalten, haben andere ein Genom, das aus mehreren Segmenten besteht.

DNA-Viren haben einen DNA-Kern. Die virale DNA steuert die Replikationsproteine ​​der Wirtszelle, neue Kopien des viralen Genoms zu synthetisieren und dieses Genom zu transkribieren und in virale Proteine ​​zu übersetzen. DNA-Viren verursachen beim Menschen Krankheiten wie Windpocken, Hepatitis B und einige Geschlechtskrankheiten wie Herpes und Genitalwarzen.

RNA-Viren enthalten nur RNA in ihrem Kern. Um ihre Genome in der Wirtszelle zu replizieren, kodieren die Genome von RNA-Viren Enzyme, die in Wirtszellen nicht vorkommen. RNA-Polymerase-Enzyme sind nicht so stabil wie DNA-Polymerasen und machen oft Fehler bei der Transkription. Aus diesem Grund treten Mutationen, Veränderungen der Nukleotidsequenz, bei RNA-Viren häufiger auf als bei DNA-Viren. Dies führt zu einer schnelleren Evolution und Veränderung von RNA-Viren. Die Tatsache, dass Influenza ein RNA-Virus ist, ist beispielsweise ein Grund dafür, dass jedes Jahr ein neuer Grippeimpfstoff benötigt wird. Zu den durch RNA-Viren verursachten menschlichen Krankheiten gehören Hepatitis C, Masern und Tollwut.

Viren können als obligate intrazelluläre Parasiten angesehen werden. Das Virus muss sich an eine lebende Zelle anheften, ins Innere gebracht werden, seine Proteine ​​herstellen und sein Genom kopieren und einen Weg finden, aus der Zelle zu entkommen, damit das Virus andere Zellen und letztendlich andere Individuen infizieren kann. Viren können nur bestimmte Wirtsarten und nur bestimmte Zellen innerhalb dieses Wirts infizieren. Die molekulare Grundlage für diese Spezifität ist, dass ein bestimmtes Oberflächenmolekül, der sogenannte virale Rezeptor, auf der Oberfläche der Wirtszelle gefunden werden muss, damit sich das Virus anheften kann. Auch metabolische Unterschiede, die in verschiedenen Zelltypen auf der Grundlage der unterschiedlichen Genexpression beobachtet werden, sind ein wahrscheinlicher Faktor, in dem sich ein Virus möglicherweise in Zellen replizieren kann. Die Zelle muss die Substanzen herstellen, die das Virus benötigt, wie zum Beispiel Enzyme, für die das Virusgenom selbst keine Gene hat, oder das Virus kann sich nicht mit dieser Zelle replizieren.

Schritte der Virusinfektion

Ein Virus muss eine Zelle „übernehmen“, um sich zu vermehren. Der virale Replikationszyklus kann dramatische biochemische und strukturelle Veränderungen in der Wirtszelle hervorrufen, die Zellschäden verursachen können. Diese als zytopathische Effekte bezeichneten Veränderungen können Zellfunktionen verändern oder sogar die Zelle zerstören. Einige infizierte Zellen, z. B. solche, die mit dem Erkältungsvirus (Rhinovirus) infiziert sind, sterben durch Lyse (Aufplatzen) oder Apoptose (programmierter Zelltod oder „Zellselbstmord“), wobei alle Nachkommen-Virionen auf einmal freigesetzt werden. Die Symptome von Viruserkrankungen resultieren aus der Immunantwort auf das Virus, das versucht, das Virus zu kontrollieren und aus dem Körper zu eliminieren, und aus durch das Virus verursachten Zellschäden. Viele tierische Viren, wie HIV (Human Immunodeficiency Virus), verlassen die infizierten Zellen des Immunsystems durch einen Prozess, der als Knospung bekannt ist, bei dem Virionen die Zelle einzeln verlassen. Während des Knospungsprozesses unterliegt die Zelle keiner Lyse und wird nicht sofort abgetötet. Die Schädigung der Zellen, die HIV infiziert, kann es den Zellen jedoch unmöglich machen, als Vermittler der Immunität zu fungieren, auch wenn die Zellen für eine gewisse Zeit am Leben bleiben. Die meisten produktiven Virusinfektionen folgen ähnlichen Schritten im Virusreplikationszyklus: Anheftung, Penetration, Enthüllung, Replikation, Zusammenbau und Freisetzung.

Ein Virus bindet an eine spezifische Rezeptorstelle auf der Wirtszellmembran durch Bindungsproteine ​​im Kapsid oder Proteine, die in seine Hülle eingebettet sind. Die Anheftung ist spezifisch und typischerweise heftet sich ein Virus nur an Zellen einer oder weniger Spezies und nur an bestimmte Zelltypen innerhalb dieser Spezies mit den entsprechenden Rezeptoren.

KONZEPT IN AKTION

Sehen Sie sich dieses Video an, um eine visuelle Erklärung zu erhalten, wie die Grippe den Körper angreift.

Im Gegensatz zu tierischen Viren wird die Nukleinsäure von Bakteriophagen nackt in die Wirtszelle injiziert, so dass das Kapsid außerhalb der Zelle verbleibt. Pflanzen- und Tierviren können durch Endozytose in ihre Zellen eindringen, bei der die Zellmembran das gesamte Virus umgibt und verschlingt. Einige behüllte Viren dringen in die Zelle ein, wenn die Virushülle direkt mit der Zellmembran verschmilzt. Im Inneren der Zelle wird das virale Kapsid abgebaut und die virale Nukleinsäure freigesetzt, die dann für die Replikation und Transkription zur Verfügung steht.

Der Replikationsmechanismus hängt vom viralen Genom ab. DNA-Viren verwenden normalerweise Wirtszellproteine ​​und -enzyme, um zusätzliche DNA herzustellen, die verwendet wird, um das Genom zu kopieren oder in Messenger-RNA (mRNA) transkribiert zu werden, die dann in der Proteinsynthese verwendet wird. RNA-Viren, wie das Influenzavirus, verwenden normalerweise den RNA-Kern als Matrize für die Synthese von viraler genomischer RNA und mRNA. Die virale mRNA wird in virale Enzyme und Kapsidproteine ​​übersetzt, um neue Virionen aufzubauen (Abbildung). Natürlich gibt es Ausnahmen von diesem Muster. Stellt eine Wirtszelle die für die Virusreplikation notwendigen Enzyme nicht zur Verfügung, liefern virale Gene die Information zur direkten Synthese der fehlenden Proteine. Retroviren wie HIV haben ein RNA-Genom, das revers transkribiert werden muss, um DNA herzustellen, die dann in die DNA des Wirts eingefügt wird. Um RNA in DNA umzuwandeln, enthalten Retroviren Gene, die das virusspezifische Enzym Reverse Transkriptase kodieren, das eine RNA-Matrize in DNA transkribiert. Die Tatsache, dass HIV einige seiner eigenen Enzyme produziert, die im Wirt nicht vorkommen, hat es Forschern ermöglicht, Medikamente zu entwickeln, die diese Enzyme hemmen. Diese Medikamente, einschließlich des Reverse-Transkriptase-Inhibitors AZT, hemmen die HIV-Replikation, indem sie die Aktivität des Enzyms reduzieren, ohne den Stoffwechsel des Wirts zu beeinträchtigen.

Die letzte Stufe der viralen Replikation ist die Freisetzung der neuen Virionen in den Wirtsorganismus, wo sie benachbarte Zellen infizieren und den Replikationszyklus wiederholen können. Einige Viren werden freigesetzt, wenn die Wirtszelle stirbt, und andere Viren können infizierte Zellen verlassen, indem sie durch die Membran knospen, ohne die Zelle direkt abzutöten.

KUNSTVERBINDUNG

Das Influenzavirus ist in einer Virushülle verpackt, die mit der Plasmamembran verschmilzt. Auf diese Weise kann das Virus die Wirtszelle verlassen, ohne sie abzutöten. Welchen Vorteil hat das Virus, wenn es die Wirtszelle am Leben erhält?

PT IN AKTION

Klicken Sie sich durch dieses Tutorial zu Viren, um Strukturen, Übertragungswege, Replikation und mehr zu identifizieren.

Viren und Krankheiten

Viren verursachen bei Tieren, einschließlich des Menschen, eine Vielzahl von Krankheiten, die von Erkältungen bis hin zu potenziell tödlichen Krankheiten wie Meningitis reichen (Abbildung 17.1.6). Diese Krankheiten können durch antivirale Medikamente oder durch Impfstoffe behandelt werden, aber einige Viren, wie HIV, sind in der Lage, die Immunantwort zu umgehen und zu mutieren, um gegen antivirale Medikamente resistent zu werden.

Impfstoffe zur Vorbeugung

Wir verfügen zwar über eine begrenzte Anzahl wirksamer antiviraler Medikamente, beispielsweise zur Behandlung von HIV und Influenza, aber die wichtigste Methode zur Kontrolle von Viruserkrankungen ist die Impfung, die Ausbrüche durch den Aufbau einer Immunität gegen ein Virus oder eine Virusfamilie verhindern soll. Ein Impfstoff kann unter Verwendung von abgeschwächten Lebendviren, abgetöteten Viren oder molekularen Untereinheiten des Virus hergestellt werden. Im Allgemeinen führen lebende Viren zu einer besseren Immunität, haben jedoch die Möglichkeit, in geringer Häufigkeit Krankheiten zu verursachen. Der abgetötete virale Impfstoff und die Untereinheitsviren sind beide nicht in der Lage, eine Krankheit zu verursachen, führen aber im Allgemeinen zu einer weniger wirksamen oder lang anhaltenden Immunität.

Abgeschwächte virale Lebendimpfstoffe werden im Labor entwickelt, um bei den Empfängern nur wenige Symptome zu verursachen und ihnen gleichzeitig Immunität gegen zukünftige Infektionen zu verleihen. Polio war eine Krankheit, die einen Meilenstein in der Anwendung von Impfstoffen darstellte. Massenimmunisierungskampagnen in den USA in den 1950er (Tot-) und 1960er (Lebendimpfstoff) rotteten die Krankheit im Wesentlichen aus, die bei Kindern zu Muskellähmungen führte und bei regionalen Epidemien Angst in der Bevölkerung auslöste. Der Erfolg des Polio-Impfstoffs ebnete den Weg für die routinemäßige Abgabe von Kinderimpfstoffen gegen Masern, Mumps, Röteln, Windpocken und andere Krankheiten.

Lebendimpfstoffe werden normalerweise durch Attenuierung (Abschwächung) des „Wildtyp“-Virus (krankheitserregend) hergestellt, indem es im Labor in Geweben oder bei Temperaturen gezüchtet wird, die sich von denen unterscheiden, an die das Virus im Wirt gewöhnt ist. Beispielsweise kann das Virus in Zellen in einem Reagenzglas, in Vogelembryonen oder in lebenden Tieren gezüchtet werden. Die Anpassung an diese neuen Zellen oder die Temperatur induziert Mutationen in den Genomen des Virus, die es ihnen ermöglichen, im Labor besser zu wachsen und gleichzeitig ihre Fähigkeit zu hemmen, Krankheiten zu verursachen, wenn sie wieder in die Bedingungen des Wirts eingeführt werden. Diese abgeschwächten Viren verursachen also immer noch eine Infektion, aber sie wachsen nicht sehr gut, sodass sich die Immunantwort rechtzeitig entwickeln kann, um schwere Krankheiten zu verhindern. Die Gefahr beim Einsatz von Lebendimpfstoffen, die in der Regel wirksamer sind als abgetötete Impfstoffe, liegt in dem geringen, aber signifikanten Risiko, dass diese Viren durch Rückmutationen wieder in ihre krankheitserregende Form zurückkehren. Rückmutationen treten auf, wenn der Impfstoff Mutationen im Wirt durchläuft, so dass er sich wieder an den Wirt anpasst und erneut eine Krankheit verursachen kann, die dann in einer Epidemie auf andere Menschen übertragen werden kann. Dies geschah erst 2007 in Nigeria, wo Mutationen in einem Polio-Impfstoff zu einer Polio-Epidemie in diesem Land führten.

Einige Impfstoffe werden ständig weiterentwickelt, da bestimmte Viren wie Influenza und HIV im Vergleich zu anderen Viren oder Wirtszellen eine hohe Mutationsrate aufweisen. Bei der Influenza hilft eine Mutation in den Genen der Oberflächenmoleküle dem Virus, die schützende Immunität zu umgehen, die möglicherweise in einer früheren Grippesaison erhalten wurde, was eine jährliche Impfung erforderlich macht. Andere Viren, beispielsweise die Erreger der Kinderkrankheiten Masern, Mumps und Röteln, mutieren so wenig, dass Jahr für Jahr der gleiche Impfstoff verwendet wird.

Impfstoffe und antivirale Medikamente zur Behandlung

In einigen Fällen können Impfstoffe verwendet werden, um eine aktive Virusinfektion zu behandeln. Bei Tollwut, einer tödlichen neurologischen Erkrankung, die durch den Speichel von mit dem Tollwutvirus infizierten Tieren übertragen wird, kann das Fortschreiten der Krankheit vom Zeitpunkt des Tierbisses bis zum Eintritt in das Zentralnervensystem zwei Wochen oder länger dauern. Dies ist genug Zeit, um eine Person zu impfen, die den Verdacht hat, von einem tollwütigen Tier gebissen zu werden, und die durch die Impfung verstärkte Immunantwort reicht aus, um zu verhindern, dass das Virus in das Nervengewebe eindringt. So werden die tödlichen neurologischen Folgen der Erkrankung abgewendet und der Betroffene muss sich nur noch von dem infizierten Biss erholen. Dieser Ansatz wird auch zur Behandlung von Ebola verwendet, einem der schnellsten und tödlichsten Viren, die den Menschen befallen, obwohl sie normalerweise nur eine begrenzte Bevölkerung infizieren. Ebola ist auch eine der häufigsten Todesursachen bei Gorillas. Dieses Virus wird von Fledermäusen und Menschenaffen übertragen und kann innerhalb von zwei Wochen bei 70 bis 90 Prozent der Infizierten zum Tod führen. Mit neu entwickelten Impfstoffen, die die Immunantwort stärken, besteht die Hoffnung, dass das Immunsystem betroffener Personen das Virus besser kontrollieren kann, was möglicherweise die Sterblichkeitsrate senkt.

Eine weitere Möglichkeit zur Behandlung von Virusinfektionen ist die Verwendung von antiviralen Medikamenten. Diese Medikamente haben oft eine begrenzte Fähigkeit, Viruserkrankungen zu heilen, wurden jedoch verwendet, um die Symptome einer Vielzahl von Viruserkrankungen zu kontrollieren und zu reduzieren. Bei den meisten Viren hemmen diese Medikamente das Virus, indem sie die Wirkung eines oder mehrerer seiner Proteine ​​blockieren. Es ist wichtig, dass die Zielproteine ​​von viralen Genen kodiert werden und dass diese Moleküle in einer gesunden Wirtszelle nicht vorhanden sind. Auf diese Weise wird das Viruswachstum gehemmt, ohne den Wirt zu schädigen. Es gibt eine große Anzahl antiviraler Medikamente zur Behandlung von Infektionen, von denen einige spezifisch für ein bestimmtes Virus sind und andere mehrere Viren betreffen können.

Antivirale Mittel wurden entwickelt, um Genitalherpes (Herpes simplex II) und Influenza zu behandeln. Bei Herpes genitalis können Medikamente wie Aciclovir die Anzahl und Dauer der Episoden einer aktiven Viruserkrankung verringern, in denen Patienten Virusläsionen in ihren Hautzellen entwickeln. Da das Virus lebenslang im Nervengewebe des Körpers latent bleibt, ist dieses Medikament kein Heilmittel, kann aber die Symptome der Krankheit besser beherrschbar machen. Bei Influenza können Medikamente wie Tamiflu die Dauer der Grippesymptome um ein oder zwei Tage verkürzen, aber das Medikament verhindert die Symptome nicht vollständig. Andere antivirale Medikamente wie Ribavirin wurden zur Behandlung einer Vielzahl von Virusinfektionen eingesetzt.

Die mit Abstand erfolgreichste Anwendung antiviraler Mittel war die Behandlung des Retrovirus HIV, das eine Krankheit verursacht, die unbehandelt in der Regel innerhalb von 10–12 Jahren nach der Infektion tödlich verläuft. Anti-HIV-Medikamente waren in der Lage, die Virusreplikation so weit zu kontrollieren, dass Personen, die diese Medikamente erhalten, signifikant länger überleben als die unbehandelten.

Anti-HIV-Medikamente hemmen die Virusreplikation in vielen verschiedenen Phasen des HIV-Replikationszyklus. Es wurden Medikamente entwickelt, die die Fusion der HIV-Virushülle mit der Plasmamembran der Wirtszelle hemmen (Fusionsinhibitoren), die Umwandlung ihres RNA-Genoms in doppelsträngige DNA (Reverse-Transkriptase-Inhibitoren), die Integration der viralen DNA in das Wirtsgenom (Integrasehemmer) und die Verarbeitung viraler Proteine ​​(Proteasehemmer).

Wenn eines dieser Medikamente einzeln verwendet wird, ermöglicht die hohe Mutationsrate des Virus, dass das Virus schnell eine Resistenz gegen das Medikament entwickelt. Der Durchbruch bei der Behandlung von HIV war die Entwicklung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART), bei der eine Mischung verschiedener Medikamente eingesetzt wird, die manchmal auch als Medikamenten-Cocktail bezeichnet werden. Durch den Angriff des Virus in verschiedenen Stadien seines Replikationszyklus ist es für das Virus schwierig, gleichzeitig eine Resistenz gegen mehrere Medikamente zu entwickeln. Dennoch besteht die Besorgnis, dass das Virus trotz der Anwendung der kombinierten HAART-Therapie im Laufe der Zeit eine Resistenz gegen diese Therapie entwickelt. So werden ständig neue Anti-HIV-Medikamente entwickelt, in der Hoffnung, den Kampf gegen dieses hochtödliche Virus fortsetzen zu können.

Zusammenfassung

Viren sind azelluläre Einheiten, die normalerweise nur mit einem Elektronenmikroskop sichtbar sind. Ihre Genome enthalten entweder DNA oder RNA und sie replizieren mit den Replikationsproteinen einer Wirtszelle. Viren sind vielfältig und infizieren Archaeen, Bakterien, Pilze, Pflanzen und Tiere. Viren bestehen aus einem Nukleinsäurekern, der von einem Proteinkapsid mit oder ohne äußerer Lipidhülle umgeben ist.

Die Virusreplikation innerhalb einer lebenden Zelle führt immer zu Veränderungen in der Zelle, die manchmal zum Zelltod führen und manchmal die infizierten Zellen langsam abtöten. Es gibt sechs grundlegende Phasen im Virusreplikationszyklus: Anheftung, Penetration, Entschichtung, Replikation, Montage und Freisetzung. Eine Virusinfektion kann produktiv sein, was zu neuen Virionen führt, oder unproduktiv, was bedeutet, dass das Virus in der Zelle verbleibt, ohne neue Virionen zu produzieren.

Viren verursachen beim Menschen eine Vielzahl von Krankheiten. Viele dieser Krankheiten können durch den Einsatz viraler Impfstoffe verhindert werden, die eine schützende Immunität gegen das Virus stimulieren, ohne eine schwere Erkrankung zu verursachen. Virusimpfstoffe können auch bei aktiven Virusinfektionen verwendet werden, um die Fähigkeit des Immunsystems zu stärken, das Virus zu kontrollieren oder zu zerstören. Antivirale Medikamente, die auf Enzyme und andere Proteinprodukte viraler Gene abzielen, wurden mit gemischtem Erfolg entwickelt und eingesetzt. Kombinationen von Anti-HIV-Medikamenten wurden verwendet, um das Virus wirksam zu kontrollieren und die Lebensdauer infizierter Personen zu verlängern.

Kunstverbindungen

Abbildung 17.1.4 Welche der folgenden Aussagen zur Virusstruktur ist richtig?

A. Alle Viren sind von einer Virusmembran umgeben.
B. Das Kapsomer besteht aus kleinen Proteinuntereinheiten, den Kapsiden.
C. DNA ist das genetische Material aller Viren.
D. Glykoproteine ​​helfen dem Virus, sich an die Wirtszelle anzuheften.

Abbildung 17.1.4 D

Abbildung 17.1.5 Influenzavirus ist in einer Virushülle verpackt, die mit der Plasmamembran verschmilzt. Welchen Vorteil hat das Virus, wenn es die Wirtszelle am Leben erhält?

Abbildung 17.1.5 Die Wirtszelle kann weiterhin neue Viruspartikel produzieren.

Glossar

azellulär
fehlende Zellen
Apoptose
der Zelltod durch Induktion zelleigener innerer Mechanismen entweder als natürlicher Schritt in der Entwicklung eines vielzelligen Organismus oder durch andere Umweltfaktoren wie Signale von Zellen des Immunsystems
Dämpfung
die Schwächung eines Virus während der Impfstoffentwicklung
Kapsid
die Proteinhülle des Viruskerns
zytopathisch
Zellschäden verursachen
Glykoprotein
ein Proteinmolekül mit angelagerten Kohlenhydratmolekülen
Impfung
eine abgeschwächte Lösung von Virusbestandteilen, Viren oder anderen Mitteln, die eine Immunantwort hervorrufen
virion
ein einzelnes Viruspartikel außerhalb einer Wirtszelle

Makromolekulare Aggregate

17.1.3 Virale Kapside

Virale Kapside sind ein interessantes Beispiel für makromolekulare Selbstorganisation. Viren sind unterschiedlich groß – manche enthalten sogar bis zu 10.000 Proteinuntereinheiten. Dennoch bauen sie sich zu einer vollständigen und reproduzierbaren Struktur zusammen, meist mit hoher Wiedergabetreue. Es gibt mindestens zwei Arten von Komponenten in Viren – das Genom, das DNA oder RNA sein kann, und eine Proteinhülle. Die einzel- oder doppelsträngige Nukleinsäure wird durch die Proteinhülle, das sogenannte Kapsid, geschützt.

Einzelsträngige (ss) genomhaltige Viren werden normalerweise in einem einzigen Schritt spontan um ihre Nukleinsäure herum aufgebaut. Im Fall vieler RNA-haltiger Viren ist der Assemblierungsprozess unter physiologischen Bedingungen unter verschiedenen Ionenstärken oder pH-Werten in vitro RNA-abhängig, die Kapsidproteine ​​erfordern nicht, dass sich die RNA zu einer leeren Hülle zusammenfügt.

Die beträchtliche Steifigkeit und hohe Ladungsdichte eines doppelsträngigen (ds) Genoms erlauben seine spontane Einkapselung nicht. Daher ist die Verpackung für ein solches Genom ein zweistufiger Prozess – zuerst wird ein leeres Kapsid zusammengesetzt und dann hydrolysiert ein „molekularer Motor“, der sich in einen Scheitel des Kapsids einfügt, ATP, um die DNA/RNA hineinzupumpen .

Unter Berücksichtigung der Thermodynamik des Kapsidaufbaus kann der Prozess nur dann spontan ablaufen, wenn Δg < 0 (Kapitel 4, Gleichung 4.26). Der Zusammenbau von freien und ungeordneten Proteinuntereinheiten zu einer geordneten Kapsidstruktur (mit oder ohne RNA) reduziert nun die Translations- und Rotationsentropie, dS < 0. Günstige Wechselwirkungen zwischen den Untereinheiten und RNA (falls vorhanden) überwinden diesen Entropienachteil.

Wie die meisten Protein-Protein-Wechselwirkungen beinhaltet die Kapsid-Assemblierung eine Kombination aus hydrophoben, elektrostatischen, van-der-Waals- und Wasserstoffbrücken-Wechselwirkungen. Alle diese Wechselwirkungen sind unter physiologischen Bedingungen kurzreichweitig, sogar elektrostatische Wechselwirkungen sind auf 1 nm (10 Å) begrenzt. Typischerweise wird der Prozess hauptsächlich durch hydrophobe Wechselwirkungen angetrieben – Elektrostatik hat eine moderierende Wirkung, während Van-der-Waals- und Wasserstoffbrücken-Wechselwirkungen eine Richtungsspezifität erzwingen.

Der Kapsid-Assembly-Prozess des Hepatitis-B-Virus (HBV) wurde sehr ausführlich untersucht. HBV gehört zu den Hepadnaviridae Familie von Viren. Es enthält ein dsDNA-Genom, aber sein Kapsid assembliert um ein ssRNA-Prägenom. Das HBV-Kernprotein (HBc) enthält 183 Aminosäurereste. Sein unstrukturierter C-terminaler Schwanz (Reste 150–183) ist an der Nukleinsäurebindung beteiligt. Ein verkürztes Polypeptid (Reste 1–149) kann sich in vitro immer noch zu Kapsiden zusammensetzen.

Ein HBc-Molekül hat zwei funktionelle Grenzflächen – zwei Monomere dimerisieren zu einer Intradimer-Grenzfläche ( Abb. 17.1). Jedes Monomer enthält eine amphipathische α-helikale Haarnadel. Bei der Dimerisierung entsteht ein Vier-Helix-Bündel. Das Bündel wird durch eine Disulfidbrücke zwischen den C61-Resten der beiden Monomere stabilisiert. Die Kanten eines Dimers, die durch hochkonservierte C-terminale Reste erzeugt werden, dominieren die Dimer-Dimer-Wechselwirkungen ( Abb. 17.2 ). Als Ergebnis bilden 90 oder 120 Homodimere ein ikosaedrisches Kapsid basierend auf der Interdimer-Grenzfläche ( Abb. 17.3).

Abb. 17.1 . HBV-Kapsiddimer. Die Disulfidbrücke (S-S) zwischen zwei C61-Resten ist gezeigt.

Quelle: Wynne, S.A., Crowther, R.A., Leslie, A.G.W., 1999. Mol. Zelle 3, 771.

Abb. 17.2 . HBV-Kapsiddimer-Dimer-Wechselwirkungen. (A) Ribbon-Darstellung. Farbschema für die wechselwirkenden Reste: Blau-positiv rot—negative hydrophobe Reste an den Kanten der beiden Dimere sind in . gezeigt Gelb und Orange, bzw. (B) Elektrostatische Oberfläche: Blau-positiv rot-Negativ Weiß-neutral.

Quelle: Wynne, S.A., Crowther, R.A., Leslie, A.G., 1999. Mol. Zelle 3, 771.

Abb. 17.3 . HBV ikosaedrisches Kapsid.

Mit freundlicher Genehmigung: Wynne, S.A., Crowther, R.A., Leslie, A.G.W., 1999. Die Kristallstruktur des humanen Hepatitis-B-Virus. Mol.-Nr. Cell, mit Genehmigung von Elsevier.

Die HBV-Kapsidanordnung wird hauptsächlich durch einen hydrophoben Effekt angetrieben. Bis zu 75 % der vergrabenen Kontaktfläche im Kapsid sind hydrophob. Elektrostatische Wechselwirkungen haben eine gewisse kontrollierende Wirkung auf die Kapsidbildung. Die Kapsidbildung kann durch Erniedrigung der Proteinladungsdichte bis zu einem Punkt gesteigert werden, über den hinaus Kapsidaggregation und Ausfällung erfolgen. Basierend auf der Kristallstruktur wurden wechselwirkende Reste an der Interdimer-Grenzfläche identifiziert. Hydrophobe Reste F18, V120, V124, P129, Y132, P134 und P135 und geladene Reste E14 und R127 sind am Rand eines Dimers vorhanden, während hydrophobe Reste F23, P25, L37, F22 und 139 und geladene Reste D29 und R39 am Rand des anderen vorhanden sind ( Abb. 17.2 ).


Hintergrund

Das schnelle und kontinuierliche Auftreten von durch Arthropoden übertragenen Viren (Arboviren) stellt eine ernsthafte Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar. Mehrere Faktoren, wie Urbanisierung, vermehrtes Reisen und Klimawandel, befeuern lokale Ausbrüche und globale Ausbreitung [1,2]. Infolgedessen ist die jährliche Belastung durch das Dengue-Virus auf schätzungsweise 390 Millionen Infektionen gestiegen [3], und die jüngsten Epidemien von Chikungunya- und Zika-Viren in Amerika könnten Hunderte Millionen Menschen infiziert haben [4–6]. Das Auftreten von Chikungunya- und Zika-Viren in Dengue-Endemiegebieten schafft faszinierende und potenziell alarmierende Szenarien. In städtischen Umgebungen teilen alle drei Viren gemeinsame Wirte (Menschen) und Mückenvektoren (hauptsächlich EIN. Ägypter) und unterliegen somit ähnlichen biologischen, ökologischen und ökonomischen Faktoren [7], was zu epidemiologischen Synergien führt [8]. Also nicht nur EIN. Ägypter-übertragene Viren überschneiden sich geografisch in den Tropen [5,9–11], weisen aber auch ähnliche Saisonalität und Befallsraten auf. Tatsächlich haben viele Regionen in Amerika in letzter Zeit gleichzeitige Ausbrüche von Chikungunya-, Dengue- und Zika-Viruskrankheiten erlebt (Abb. 1) [12,13] und gleichzeitige Infektionen mit zwei oder mehr der Viren wurden häufig berichtet [14–25]. Der überraschende Befund, dass das Zika-Virus während der Schwangerschaft Mikrozephalie und andere Geburtsfehler verursachen kann [26–30], das Potenzial des Dengue-Virus, schwere neurologische und hämorrhagische Erkrankungen zu verursachen [13,31] und die langfristigen Auswirkungen von Chikungunya-induzierten chronischen Arthritis und kognitive Störungen im Zusammenhang mit einer Chikungunya-Virusinfektion [5] machen die möglichen Folgen einer Koinfektion alarmierend.

In den Jahren 2016 bis 2017 meldeten 36 Länder lokale Fälle von Chikungunya-, Dengue- und Zika-Viren, mehr wie Kuba, Haiti und Suriname, die wahrscheinlich alle drei Viren übertragen hatten, aber sie wurden nicht gemeldet. Die Beilagen sind Beispiele für synergistische Ausbruchsdynamiken, dargestellt als gemeldete Fälle pro Monat. Alle Daten wurden von der Panamerikanischen Gesundheitsorganisation bezogen und sind unter https://github.com/grubaughlab/paper_2019_co-infection verfügbar.

Mit dem weiteren Auftreten von Arboviren gehen wir davon aus, dass auch das Auftreten von Koinfektionen zunehmen wird. Trotz dieses Trends und der potenziellen Herausforderung für die öffentliche Gesundheit wissen wir grundsätzlich wenig über den Prozess und die Folgen von Koinfektionen. Verändern koinfizierende Arboviren die Krankheit beim Menschen? Werden Menschen von mehreren Mücken infiziert oder überträgt dieselbe Mücke mehrere Viren? Verändern gleichzeitige Virusausbrüche mit denselben Vektoren und Wirten die Übertragungsdynamik? In diesem Artikel verwenden wir Chikungunya-, Dengue- und Zika-Viren, die von . übertragen werden EIN. Ägypter Mücken als Fallstudie, um die Bedeutung dieser Fragen zu beschreiben, die verfügbaren Daten zu ihrer Beantwortung zu überprüfen und zukünftige Forschungsmöglichkeiten aufzuzeigen.


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