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12.6: Burkitt-Lymphom - Biologie

12.6: Burkitt-Lymphom - Biologie


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Das Burkitt-Lymphom ist ein solider Tumor von B-Lymphozyten, die Lymphozyten, die das Immunsystem verwendet, um Antikörper. Die Gene zur Herstellung von Antikörpern befinden sich auf den Chromosomen 14 (die schweren [H]-Ketten), 2 (Kappa-Leichtketten) und 22 (Lambda-Lichterketten). Diese Gene werden nur in B-Lymphozyten exprimiert, weil nur B-Zellen die notwendigen Transkriptionsfaktoren für die Promotoren und Enhancer haben, die benötigt werden, um diese Antikörpergene zu aktivieren.An". In den meisten (ungefähr 90%) der Fälle von Burkitt-Lymphom hat eine reziproke Translokation (bezeichnet als t(8;14) die Proto-Onkogen C-mein C von seiner normalen Position auf dem Chromosom 8 an einen Ort in der Nähe der Enhancer der Gene der schweren Kette des Antikörpers auf dem Chromosom 14.

In allen anderen Fällen c-mein C in die Nähe der Antikörpergene auf Chromosom 2 oder 22 transloziert wurde. In jedem Fall c-mein C befindet sich nun in einer Region mit starker Gentranskription, und es könnte einfach die Überproduktion des c-myc-Produkts (ein Transkriptionsfaktor, der für die Mitose von Säugerzellen essentiell ist) sein, der den Lymphozyten krebsartig macht. Eine unkontrollierte Mitose dieser Zelle führt zu einem Klon von Krebszellen, dem Burkitt-Lymphom. Viele andere menschliche Krebsarten beinhalten Chromosomenaberrationen, wie Translokationen, an den Orten bekannter Proto-Onkogene.

Abbildung (PageIndex{2}) ist ein tatsächlicher Karyotyp (mit freundlicher Genehmigung von Janet Finan und C. M. Croce) einer Zelle aus dem Tumor eines Patienten mit Burkitt-Lymphom. Der lange (q) Arm des resultierenden Chromosoms 8 ist kürzer (8q) als sein normales Homolog; der lange Arm des verlagerten Chromosoms 14 länger (14q+). Der Genort der schweren Kette auf Chromosom 14 ist ein gefährlicher Ort. Mehrere andere Proto-Onkogene produzieren kanzeröse B-Zellen – Leukämien, Lymphome und multiple Myelome – wenn sie in diesen Locus transloziert werden. Das Risiko von Translokationen, die den Gen-Locus der schweren Kette betreffen, ist wahrscheinlich besonders hoch, weil Brüche in seiner DNA während der Synthese von Antikörpern auf natürliche Weise auftreten.


Burkitt-Lymphom als einseitige Taubheit bei einem immunkompetenten Patienten

Ein 55-jähriger HIV-negativer weißer Mann stellte sich mit Taubheit des rechten Ohrs, rechtsaxillärer Lymphadenopathie und Gewichtsverlust vor. Laborbefunde umfassten Anämie, ausgeprägte Leukozytose und Thrombozytopenie. Die Untersuchung des peripheren Abstrichs zeigte das Vorhandensein von vermehrt zirkulierenden blastenähnlichen Zellen mittlerer Größe mit basophilem Zytoplasma und Kernen mit offenem Chromatin. MRT des Gehirns war mit hämorrhagischer Labyrinthitis kompatibel. Die Exzisionsbiopsie der axillären Raumforderung ergab einen vergrößerten Lymphknoten mit ausgelöschter Architektur und einem “starry sky” Aussehen. Die Zellen exprimierten CD20, CD10, BCL6 und die leichte Kette des kappa-Immunglobulins an der Oberfläche mit einem hohen proliferativen Index gemäß Immunhistochemie und Durchflusszytometrie. Die anschließende Knochenmarkbiopsie war hyperzellulär (ungefähr 95 %), wobei blastenähnliche Zellen praktisch alle hämatopoetischen Elemente ersetzten. Routinemäßige Karyotyp- sowie FISH-Analysen von Knochenmarkszellen zeigten eine Neuordnung des MYC-Gens in der Chromosom 8q24-Region, IGH/MYC-Fusion und ein zusätzliches Signal für das IGH-Gen. Wir präsentieren hier einen Fall von sporadischem Burkitt-Lymphom, das bei einem zuvor gesunden HIV-negativen Mann auftritt. Zu den ungewöhnlichen klinischen Befunden in diesem Fall gehören das relativ hohe Alter bei der Vorstellung (55 Jahre), ein immunkompetenter Patient mit Lymphknotenbefall und leukämischer Phase von Burkitt, gepaart mit teilweiser Taubheit. Es wird ein kurzer pädagogischer Überblick über dieses Neoplasma gegeben.


Die Biologie des Tumorwachstums bei den Non-Hodgkin-Lymphomen. Eine Dual-Parameter-Durchflusszytometrie-Studie mit 220 Fällen.

In 220 Fällen von Non-Hodgkin-Lymphom wurden Dualparameter-Durchflusszytometriestudien (Zell-DNA-Gehalt und elektronisches Zellvolumen) durchgeführt. Alle Fälle wurden basierend auf immunologischen Oberflächenmarkereigenschaften als B- oder T-Zell-Malignome charakterisiert. Aneuploidie durch Durchflusszytometrie war bei den B-Zell-Lymphomen häufiger als bei den T-Zell-Lymphomen und am häufigsten bei den großzelligen B-Zell-Lymphomen und B-Zell-Lymphomen mittlerer Größe. Ploidieindexverteilungen zeigten einen markanten hyperdiploiden Peak sowie Tumorzellpopulationen mit nahezu tetraploiden DNA-Gehalten. In seriellen Studien wurde in einem Fall eine Abnahme des Ploidieindex in Verbindung mit klinischer und histologischer Transformation beobachtet. Die höchsten S-Fraktionen wurden bei den großen und intermediären B-Zell-Lymphomen und bei den aggressiven T-Zell-Lymphomen beobachtet. In klinischen Proben, die aus Mischungen diploider und aneuploider Populationen bestehen, konnten die Daten zu den aneuploiden Komponenten in Multiparameterstudien aufgrund der größeren elektronischen Zellvolumina der aneuploiden Zellen oft von anderen Komponenten der Mischung getrennt werden. In jedem Fall hatte die aneuploide großzellige Komponente fast immer einen höheren S-Anteil als die restliche(n) Komponente(n) der Mischung. Insgesamt stimmen die Daten mit einem Modell der klonalen Selektion und klonalen Evolution in Lymphomen überein, bei dem auf frühe zytogenetische Anomalien, die eine geringe oder keine Veränderung des Gesamtzell-DNA-Gehalts beinhalten, eine Zelltetraploidisierung folgt, die mit zytogenetischer Instabilität und Chromosomenverlust über die Lauf der Zeit.


MATERIALEN UND METHODEN

Fallauswahl

Achtzehn Fälle von B-Zell-NHL mit c-mein C Neuordnung, die durch eine zytogenetische Analyse oder Southern-Blotting nachgewiesen wurde, wurden aus den Akten von malignen Lymphomen in sechs pathologischen Abteilungen abgerufen. In diese Studie wurden keine AIDS-assoziierten Fälle eingeschlossen.

Histologische und immunhistochemische Studien

Ein Teil des resezierten Gewebes wurde in 20% gepuffertem Formalin fixiert und für die routinemäßigen histologischen und immunhistochemischen Untersuchungen in Paraffin eingebettet. Alle Fälle wurden von allen Autoren neu bewertet und die histologische Diagnose nach der neuen WHO-Klassifikation gestellt (6). Immunhistochemie wurde an in Paraffin eingebetteten Schnitten unter Verwendung der Streptavidin-Biotin-Komplex-Technik durchgeführt (16). Folgende monoklonale und polyklonale Antikörper wurden in dieser Studie verwendet: CD3 (CD3ε, DAKOPATTS[DA], DAKO, Glostrup, Dänemark), CD10 (CD10, Novocastra Laboratories Ltd. [NC], Newcastle Upon Tyne, UK), CD20 (L26 , DA), Bcl-6 (Santa Cruz, CA), Bcl-2 (Bcl-2, DA) und MIB-1 (MIB-1, DA). Ein gegebenes Lymphom wurde als positiv beurteilt, wenn >20% positive Zellen durch jeden Antikörper außer MIB-1 immungefärbt wurden. Die Prozentsätze positiver Zellen für MIB-1 wurden geschätzt. Die Anzahl der MIB-1-positiven Zellen und aller Tumorzellen wurde durch eine tatsächliche Zählung in Bereichen (2,5 mm 2 ) bestimmt, die bei einem Hochleistungsfeld (400 ×) gezählt wurden. Kleine Hintergrundlymphozyten und Sternenhimmel-Makrophagen wurden ausgeschlossen. Als MIB-1-Index wurde jeweils ein Mittelwert von drei Flächen genommen.

Molekulare Studien

Epstein-Barr-Virus-RNA vor Ort Hybridisierung

Epstein-Barr (EB) Virus-RNA vor Ort Hybridisierung (EBER-1 RNA-ISH) wurde wie an anderer Stelle beschrieben zum Nachweis des Genoms von EBV durchgeführt (17).

Somatische Mutation der variablen Region des IgH-Gens

Das IgH-Gen wurde durch semi-nested PCR amplifiziert, gemäß einem an anderer Stelle beschriebenen Verfahren (18), und die variable Region (CDR2 und FW3) wurde analysiert.


Burkitt-Lymphom

Das Burkitt-Lymphom ist ein solider Tumor von B-Lymphozyten, die Lymphozyten, die das Immunsystem verwendet, um Antikörper. Die Gene zur Herstellung von Antikörpern befinden sich auf den Chromosomen 14 (die schweren [H]-Ketten), 2 (Kappa-Leichtketten) und 22 (Lambda-Lichterketten). Diese Gene werden nur in B-Lymphozyten exprimiert, da nur B-Zellen die notwendigen Transkriptionsfaktoren für die Promotoren und Enhancer besitzen, die benötigt werden, um diese Antikörpergene zu aktivieren.An".

In den meisten (ungefähr 90 %) der Fälle von Burkitt-Lymphom hat eine reziproke Translokation (bezeichnet als t(814) die Proto-Onkogen C-mein C von seiner normalen Position auf dem Chromosom 8 an einen Ort in der Nähe der Enhancer der Gene der schweren Kette des Antikörpers auf dem Chromosom 14.

In allen anderen Fällen c-mein C in die Nähe der Antikörpergene auf Chromosom 2 oder 22 transloziert wurde. In jedem Fall c-mein C befindet sich nun in einer Region mit starker Gentranskription, und es könnte einfach die Überproduktion des c-myc-Produkts (ein Transkriptionsfaktor, der für die Mitose von Säugerzellen essentiell ist) sein, der den Lymphozyten krebsartig macht. Eine unkontrollierte Mitose dieser Zelle führt zu einem Klon von Krebszellen, dem Burkitt-Lymphom. Viele andere menschliche Krebsarten beinhalten Chromosomenaberrationen, wie Translokationen, an den Orten bekannter Proto-Onkogene.

Hier ist ein aktueller Karyotyp (mit freundlicher Genehmigung von Janet Finan und C. M. Croce) einer Zelle aus dem Tumor eines Patienten mit Burkitt-Lymphom. Der lange (q) Arm des resultierenden Chromosoms 8 ist kürzer (8q &minus ) als sein normales Homolog, der lange Arm des translozierten Chromosoms 14 länger (14q + ).

Der Genort der schweren Kette auf Chromosom 14 ist ein gefährlicher Ort. Mehrere andere Proto-Onkogene produzieren kanzeröse B-Zellen – Leukämien, Lymphome und multiple Myelome – wenn sie in diesen Locus transloziert werden.

Das Risiko von Translokationen mit Beteiligung des Genlocus der schweren Kette ist wahrscheinlich besonders hoch, da Brüche in seiner DNA während der Synthese von Antikörpern auf natürliche Weise auftreten &ndash Link to Class Switch Rekombination (CSR).


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Forschungsergebnis : Beitrag zu Zeitschrift › Artikel › peer-review

T1 - Biologie und Behandlung des Burkitt-Lymphoms

N2 – ZWECK DER ÜBERPRÜFUNG: Das Burkitt-Lymphom ist ein einzigartiges hämatologisches Malignom, das sich durch seine biologischen Eigenschaften, einschließlich einer abweichenden Expression des MYC-Onkogens, und seiner Notwendigkeit einer intensiven Behandlung auszeichnet. Diese Übersicht wird sich auf diese Merkmale konzentrieren und die jüngsten Fortschritte in der Molekularbiologie und die Fortschritte bei der Behandlung der Krankheit diskutieren. JÜNGSTE ERGEBNISSE: Fortschritte in der Molekularbiologie haben viele neue Einblicke in die Biologie und Behandlungsmöglichkeiten des Burkitt-Lymphoms geliefert. Die Microarray-Technologie wurde kürzlich verwendet, um eine molekulare Genexpressionssignatur für das Burkitt-Lymphom zu definieren. Diese Signatur ermöglicht die Differenzierung des Burkitt-Lymphoms von anderen Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms wie dem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom. Jüngste Fortschritte bei der Verwendung biologischer Wirkstoffe wie Rituximab haben auch eine Verringerung der Behandlungstoxizitäten ermöglicht und gleichzeitig vergleichbare Überlebensergebnisse für die Patienten geboten. ZUSAMMENFASSUNG: Das Burkitt-Lymphom ist ein interessantes reifes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das in Abhängigkeit von Faktoren wie geografischer Lage, immunologischem Status und Alter des Patienten zahlreiche unterschiedliche Merkmale und klinische Varianten aufweist. Obwohl die Rolle des MYC-Onkogens gut untersucht wurde, erkennen wir erst jetzt die entscheidenden molekularen Merkmale dieser Krankheit und nutzen diese Fortschritte, um die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten zu verbessern.

AB – ZWECK DER ÜBERPRÜFUNG: Das Burkitt-Lymphom ist ein einzigartiges hämatologisches Malignom, das sich durch seine biologischen Eigenschaften, einschließlich einer abweichenden Expression des MYC-Onkogens, und seiner Notwendigkeit einer intensiven Behandlung auszeichnet. Diese Übersicht wird sich auf diese Merkmale konzentrieren und die jüngsten Fortschritte in der Molekularbiologie und die Fortschritte bei der Behandlung der Krankheit diskutieren. JÜNGSTE ERGEBNISSE: Fortschritte in der Molekularbiologie haben viele neue Einblicke in die Biologie und Behandlungsmöglichkeiten des Burkitt-Lymphoms geliefert. Die Microarray-Technologie wurde kürzlich verwendet, um eine molekulare Genexpressionssignatur für das Burkitt-Lymphom zu definieren. Diese Signatur ermöglicht die Differenzierung des Burkitt-Lymphoms von anderen Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms wie dem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom. Jüngste Fortschritte bei der Verwendung biologischer Wirkstoffe wie Rituximab haben auch eine Verringerung der Behandlungstoxizitäten ermöglicht und gleichzeitig vergleichbare Überlebensergebnisse für die Patienten geboten. ZUSAMMENFASSUNG: Das Burkitt-Lymphom ist ein interessantes reifes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das in Abhängigkeit von Faktoren wie geografischer Lage, immunologischem Status und Alter des Patienten zahlreiche unterschiedliche Merkmale und klinische Varianten aufweist. Obwohl die Rolle des MYC-Onkogens gut untersucht wurde, erkennen wir erst jetzt die entscheidenden molekularen Merkmale dieser Krankheit und nutzen diese Fortschritte, um die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten zu verbessern.


Mikroökologische Wechselwirkungen

Die Mikroumgebung von Nicht-Tumorzellen bei cHL stellt die Haupttumormasse dar und ist ein weiteres sehr charakteristisches Merkmal dieser Krankheit (Abb. 1). HRS-Zellen machen typischerweise nur etwa 1% der Zellen im Lymphomgewebe aus. CHL hat die heterogenste zelluläre Zusammensetzung unter den Lymphomen, bestehend aus verschiedenen angeborenen (z. B. Eosinophilen, Neutrophilen, Mastzellen, Makrophagen, NK-Zellen) und adaptiven (B-Zellen, Plasmazellen, CD4 + -Helfer (Th) und regulatorischen (Treg) T Zellen, CD8 + T-Zellen) Immunzelltypen, Stromazellen und Fibroblasten. Jeder der vier histologischen Subtypen (noduläre Sklerose, gemischtzellig, lymphozytenreich, lymphozytendepletiert) weist besondere Muster auf, wie beispielsweise zahlreiche fibroblastenähnliche Zellen und dominante Fibrose bei der nodulären Sklerose HL [3]. Unter diesen dominanten nicht-malignen Zellen sind HRS-Zellen weit verstreut. CD4 + T-Zellen stellen typischerweise die größte Population nicht-maligner Immunzellen in der cHL-Mikroumgebung dar [3].

Die Signalwege und Transkriptionsfaktoren, die in HRS-Zellen konstitutive Aktivität erlangt haben, tragen zu einem spezifischen sekretorischen Profil verschiedener Wachstumsfaktoren, Chemokine und Zytokine bei, die zusammen die Bildung der Mikroumgebung in HL fördern, einschließlich des Umbaus von Stroma- und Matrixzellen und der Migration. Aktivierung und Funktionen von Leukozyten. So gestalten HRS-Zellen systematisch ihre Mikroumgebung, passen umliegende Zellen an und rekrutieren verschiedene Immunzelltypen (Abb. 2). HRS-Zellen produzieren neben mehreren Wachstums- und Stimulierungsfaktoren eine Vielzahl von Zytokinen, Chemokinen und Interleukinen, sodass ihre Sekretion die Rekrutierung verschiedener Subtypen von Immunzellen in das Gewebe unterstützt. CCL5 (RANTES), CCL17 (TARC), CCL20 und CCL22, die von HRS-Zellen produziert werden, sind die Hauptfaktoren, die CCR3-, CCR4- und/oder CCR6-exprimierende Immunzellen anlocken, einschließlich Th2- und Treg-Zell-Untergruppen [96,97, 98]. Diese Chemokine in Kombination mit mehreren Interleukinen wie IL5, IL8 und/oder IL9 fördern auch die Rekrutierung von Makrophagen, Basophilen, Eosinophilen und Neutrophilen. Die Produktion von CXC-Chemokinliganden, wie CXCL9 und CXCL10, durch HRS-Zellen unterstützt die Anziehung von Th1-Zellen und NK-Zellen. Neben der Sekretion löslicher Faktoren trägt wahrscheinlich auch die Produktion extrazellulärer Vesikel durch HRS-Zellen zu einem Cross-Talk mit entfernten Zellen in der Mikroumgebung bei, einschließlich der Stimulation von CD30L-exprimierenden Mastzellen und Eosinophilen durch CD30 + extrazelluläre Vesikel [99]. Insgesamt scheint cHL hinsichtlich des Ausmaßes und der Diversität der Chemokin- und Zytokinproduktion der Lymphomzellen und der Komplexität der Mikroumweltumformung einzigartig unter den lymphatischen Malignomen zu sein (Abb. 1).

Dargestellt sind die wichtigsten zellulären Interaktionen in der cHL-Mikroumgebung, die das Überleben und/oder die Proliferation von HRS-Zellen fördern. Die HRS-Zell-unterstützenden Immunzellen und Fibroblasten werden durch eine Vielzahl von Zytokinen und Chemokinen, die von den HRS-Zellen sezerniert werden, aktiv in die Mikroumgebung rekrutiert. HRS-Zellen exprimieren in vielen cHL-Fällen noch MHC-Klasse II, so dass neben den gezeigten Interaktionen zwischen HRS-Zellen und CD4 + Th-Zellen auch eine Bindung von MHC-Klasse II an den TCR möglich ist (nicht dargestellt).

HRS-Zellen formen nicht nur ihre Mikroumgebung, indem sie Immunzellen in ihre Mikroumgebung locken, sondern modulieren auch die Funktion und Differenzierung von Zellen durch die Sekretion kritischer Faktoren. Beispielsweise können HRS-Zellen in vitro einen Treg-Phänotyp auf cokultivierten T-Zellen induzieren [100, 101]. Dies wird wahrscheinlich durch Faktoren vermittelt, die von HRS-Zellen sezerniert werden und von denen bekannt ist, dass sie eine funktionelle Reprogrammierung von tumorinfiltrierenden T-Zellen in Th2-Zellen und Tregs wie Galectin-1 und IL7 induzieren [76, 93].

Der umfassende Umbau der Lymphom-Mikroumgebung bei cHL hat höchstwahrscheinlich zwei pathobiologische Hauptfunktionen, nämlich erstens die Anziehung von Immunzellen, die das Überleben und die Vermehrung von HRS-Zellen unterstützen, und zweitens die Erzeugung einer Mikroumgebung, in der HRS-Zellen aus dem Antitumor-Immun entkommen können Steuerung.

Zahlreiche Erkenntnisse stützen die These, dass HRS-Zellen stark von ihrer Mikroumgebung abhängig sind, zum Beispiel die Schwierigkeiten, primäre HRS-Zellen in Kultur oder in immundefizienten Mäusen zu züchten und aus diesen Zellen Zelllinien zu etablieren, das nahezu Fehlen von HRS-Zellen im peripheren Blut, und die konsistente Anwesenheit von begleitenden Immunzellen in HL-Metastasen außerhalb von Lymphknoten. Die geringe Inzidenz von cHL bei AIDS-Patienten mit niedrigen CD4 + T-Zellzahlen und die erhöhte Häufigkeit dieses Lymphoms bei HIV + Patienten unter antiretroviraler Therapie mit normalisierten CD4 + T-Zellzahlen sprechen ebenfalls für eine wichtige Rolle von CD4 + T Zellen in der HL-Pathogenese [102]. HRS-Zellen sind direkt von CD4 + T-Zellen umgeben, ein Phänomen, das als Rosetting bezeichnet wird [103]. T-Zellen in unmittelbarer Nähe zu HRS-Zellen fehlt Berichten zufolge die CD26-Expression, die eine proteolytische Aktivität besitzt und verschiedene Chemokine, einschließlich CCL5 und CCL22, inaktivieren und dadurch wahrscheinlich die Anziehung von Immunzellen modulieren kann [104]. Die Herunterregulierung von CD26 ist für aktivierte T-Zellen untypisch und kann die Folge der zellulären und Zytokin-Mikroumgebung in cHL sein, wo sie wahrscheinlich Chemokingradienten und Immunzellenrekrutierung in das Tumorgewebe aufrechterhält. CD4 + CD26 – T-Zellen können von Treg-Zellen abstammen und scheinen funktionell nicht ansprechbar zu sein [104]. An der engen Bindung und Interaktion von HRS-Zellen mit den umgebenden T-Zellen sind mehrere Adhäsionsmoleküle beteiligt (z. B. CD54 auf HRS-Zellen und CD11a/CD18 auf T-Zellen), aber auch kostimulatorische Moleküle, insbesondere CD40, CD80 und CD86 auf HRS-Zellen und deren Liganden CD40L und CD28 auf den rosettenförmigen T-Zellen (Abb. 2) [103]. HRS-Zellen exprimieren in den meisten Fällen von cHL immer noch MHC-Klasse II, so dass auch seine Interaktion mit dem T-Zell-Rezeptor ins Auge gefasst werden kann [105], obwohl dieser Rezeptor oft von MHC-Klasse-II-assoziierten Peptiden der invarianten Kette besetzt zu sein scheint, mangelhafte Beladung von MHC Klasse II mit antigenen Peptiden [106]. Bemerkenswert ist, dass HRS-Zellen, die den Großteil ihres B-Zell-Genexpressionsprogramms herunterreguliert haben [6], immer noch die Expression von Schlüsselfaktoren für eine Interaktion mit T-Helferzellen beibehalten. Dies unterstützt die Idee, dass die Signalübertragung durch kostimulatorische Faktoren wie CD40 und CD80 oder Rezeptoren für lösliche Faktoren, die von den rosettenförmigen T-Zellen (z. B. IL3) sezerniert werden, eine wichtige Rolle bei der Förderung des Überlebens und/oder der Proliferation von HRS-Zellen spielt. Diskrepante Befunde über den vorherrschenden Subtyp der CD4 + T-Helferzellen bei cHL – eine Vorherrschaft von Th2 gegenüber Th1 – wurden berichtet, die einer weiteren Untersuchung bedürfen [107]. Frühere, weitgehend immunhistochemisch basierte Analysen multipler T-Zell-Differenzierungsmarker wiesen auf eine Th2-Dominanz bei cHL hin [108]. Eine aktuelle Einzelzell-RNA-Seq von cHL-Geweben wies auch eine wesentliche Th2-Untergruppe unter den Th-Zellen nach, jedoch waren Th1-Zellen auch in den cHL-Proben im Vergleich zu reaktiven Lymphknoten angereichert [100]. Andere Studien, die hauptsächlich auf Durchflusszytometrie und CyTOF-Analyse basierten, argumentierten jedoch für eine Th1-Zell-Dominanz bei cHL [107, 109]. Neben CD40 können auch weitere Mitglieder der TNFR-Superfamilie dazu beitragen, HRS-Zellen zu stimulieren und ihr Überleben zu fördern, einschließlich CD30L, exprimiert von Mastzellen und Eosinophilen, Bindung an CD30, exprimiert von HRS-Zellen, und APRIL an Neutrophilen, die an BCMA auf HRS-Zellen binden (Abb. 2 ) [103]. Darüber hinaus können mehrere RTKs, die meistens aberrant von HRS-Zellen exprimiert werden, durch ihre Liganden aktiviert werden, die von anderen Zellen in der HL-Mikroumgebung sezerniert werden, einschließlich HGF, sezerniert von dendritischen Zellen (Bindung an MET), NGF, sezerniert von Neutrophilen (Bindung an TRKA) und von Fibroblasten produziertes Kollagen (Bindung an DDR1 und DDR2) [85, 86, 91].

Da HRS-Zellen eine hohe Last an somatischen Mutationen und damit potentiellen Neoantigenen tragen und da in EBV-positiven Fällen virale Proteine ​​von HRS-Zellen produziert werden, sollten diese Lymphomzellen prinzipiell ein Ziel der Immunkontrolle durch zytotoxische Zellen sein. Die cHL-Mikroumgebung enthält tatsächlich potentiell zytotoxische Zellen, insbesondere CD8 + T-Zellen, NK-Zellen und vielleicht auch zytotoxische CD4 + T-Zellen, obwohl diese Zellen nur eine Minderheit des zellulären Infiltrats darstellen. HRS-Zellen nutzen eine Vielzahl von Faktoren, die zur Immunevasion beitragen (Abb. 3). Zum einen fehlt HRS-Zellen häufig die Expression von MHC Klasse I, die für eine Erkennung durch zytotoxische CD8 + T-Zellen essentiell ist. Das Fehlen der MHC-Klasse-I-Expression ist häufig auf inaktivierende Mutationen im B2M Gen, wie oben diskutiert [31]. Das Fehlen einer MHC-Klasse-I-Expression wird häufiger bei EBV-negativen als bei EBV-positiven Fällen von HL beobachtet [110, 111], teilweise aufgrund des bevorzugten Auftretens von B2M Mutationen bei EBV-negativen Fällen [33]. Zweitens sezernieren HRS-Zellen eine Reihe von Molekülen mit immunsuppressiver Wirkung, insbesondere TGFβ, IL10, MIF (Macrophagen Migration Inhibitory Factor) und Galectin-1 [103, 112]. Drittens exprimieren HRS-Zellen Oberflächenmoleküle, die zytotoxische T-Zellen und/oder NK-Zellen hemmen, einschließlich CD95-Ligand (CD95L), PD-L1, PD-L2, CD200, HLA-G und HLA-E [52, 103, 113] . Die beiden letztgenannten Faktoren hemmen NK-Zellen, wohingegen CD95L die Apoptose von CD95 + zytotoxischen T-Zellen induzieren kann. Bemerkenswert ist, dass das immunsuppressive PD-L1 nicht nur von HRS-Zellen exprimiert wird, sondern auch von vielen Makrophagen in der Tumormikroumgebung [114], was wahrscheinlich zur Suppression von PD1 + -Immunzellen beiträgt. Ein auf der Oberfläche von Makrophagen nachgewiesener Anteil von PD-L1 kann von HRS-Zellen selbst stammen und durch Trogozytose auf Makrophagen übertragen werden [115]. Ein weiterer T-Zell-immunsuppressiver Faktor, der von HRS-Zellen exprimiert und möglicherweise auch auf andere Zellen in der Mikroumgebung übertragen wird, ist CD137 [116]. CD137 vermittelt seine Wirkung, indem es die Internalisierung von CD137L und damit den Entzug dieses kostimulatorischen Signals für die T-Zell-Aktivierung bewirkt. Viertens gibt es Hinweise auf eine immunsuppressive purinerge Signalgebung bei HL, mit hoher Mikroumgebungs-Expression von CD38, CD39 und CD73 und Herunterregulierung von CD26 auf T-Zellen, was zusammen die Produktion von extrazellulärem Adenosin fördert und den Abbau beeinträchtigt [101]. Fünftens ziehen HRS-Zellen regulatorische T-Zellen in die Mikroumgebung [117, 118], wie bereits oben erwähnt. Diese Treg-Zellen können zytotoxische Zellen durch Sekretion von IL10 und TGFβ und durch Oberflächenexpression von CTLA-4 und LAG3 hemmen [100, 118, 119, 120]. Die Population von Treg-Zellen setzt sich aus natürlichen FOXP3+- sowie LAG3+-Tr1-Zellen zusammen [100, 118,119,120]. Sechstens exprimieren Makrophagen und dendritische Zellen in der HL-Mikroumgebung Indolamin-2,3-Dioxygenase, die den extrazellulären Tryptophanspiegel reduziert, der die Funktion von Effektor-T-Zellen und NK-Zellen hemmt [121].

Gezeigt werden Hauptmechanismen, wie HRS-Zellen einem Angriff durch zytotoxische T-Zellen und NK-Zellen entkommen. Mehrere Faktoren fördern die Produktion und reduzieren den Abbau von extrazellulärem Adenosin (ADO), welches die Funktion von CD8+ T-Zellen hemmt (siehe Haupttext). Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) wird intrazellulär von Makrophagen und dendritischen Zellen (nicht gezeigt) in der HL-Mikroumgebung exprimiert und reduziert die extrazellulären Tryptophanspiegel, was die Funktion von zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen beeinträchtigt. Es wird angenommen, dass die immunsuppressive Funktion von CD137 indirekt vermittelt wird: CD137 auf HRS-Zellen und CD137, das durch Trogozytose auf andere Immunzellen übertragen wird, fördern die Internalisierung von CD137L, wodurch das Niveau dieses kostimulatorischen Faktors für die T-Zell-Aktivität reduziert wird. Die Herunterregulierung von NKG2D-L auf HRS-Zellen wird durch Exoenzyme vermittelt, die es von der Oberfläche der HRS-Zellen abspalten. Während MHC-Klasse I von den meisten Fällen von cHL herunterreguliert wird, wird ein Verlust der MHC-Klasse-II-Expression nur in einer Untergruppe von Fällen beobachtet.

Interessanterweise führt die Behandlung von HL-Patienten mit Antikörpern gegen PD1 oder PD-L1 häufig zu einer Remission [2], jedoch stellte sich überraschenderweise heraus, dass die Effizienz dieser Behandlung mit der MHC-Klasse-II-, aber nicht mit der Klasse-I-Expression korreliert [105]. Dies deutet darauf hin, dass die Eliminierung von HRS-Zellen während dieser Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie nicht (hauptsächlich) durch reaktivierte zytotoxische CD8 + T-Zellen vermittelt wird, da diese Zellen eine MHC-Klasse-I-Expression auf ihren Zielzellen benötigen. Zur Unterstützung dieser Idee ist die Häufigkeit von PD1 + CD8 + T-Zellen in HL-Lymphknoten sehr gering, und es wurde kein Anstieg der intratumoralen zytotoxischen CD8 + T-Zellen einige Tage nach Beginn der Anti-PD1-Therapie beobachtet, als HRS-Zellen bereits weitgehend eliminiert [122]. Aufgrund des Zusammenhangs mit der MHC-Klasse-II-Expression wird eine mögliche Rolle von (zytotoxischen?) CD4 + T-Zellen diskutiert [105, 123]. Darüber hinaus exprimieren NK-Zellen in HL erhöhte PD1-Spiegel, so dass eine Freisetzung der Hemmung von NK-Zellen durch PD1-Liganden durch die Behandlung ins Auge gefasst werden kann, was zu einem Angriff der MHC-Klasse-I-negativen HRS-Zellen führt [114]. Die Beteiligung von CD4 + T-Zellen und NK-Zellen an der therapeutischen Anti-PD1-Wirkung wird durch die Beobachtung gestützt, dass der Therapieerfolg mit klonalen CD4 + T-Zell-Expansionen und einer erhöhten Anzahl aktivierter NK-Zellen korrelierte, mit der Einschränkung, dass peripheres Blut untersucht wurde, aber nicht HL-Lymphknoten-infiltrierende Immunzellen [124]. Ein weiterer Effekt der Behandlung von PD1-blockierenden Antikörpern könnte in keinem Zusammenhang mit Immunevasion stehen, da es Hinweise auf eine reverse Signalgebung durch PD-L1 in HRS-Zellen gibt, die das Überleben und die Proliferation von HRS-Zellen unterstützt und daher durch die Antikörperbehandlung blockiert wird [125].

Zusammengenommen zeigt cHL einen einzigartigen Umbau der Lymphknoten-Mikroumgebung, der von den HRS-Zellen durch die Sekretion zahlreicher Zytokine und Chemokine gesteuert wird. Die komplexe Mikroumgebung dient dazu, das Überleben und die Proliferation der Tumorzellen zu unterstützen und eine Immunevasion der HRS-Zellen zu ermöglichen.


Voraussagende Faktoren

Ein prognostischer Index wurde vom International Non-Hodgkin's Lymphomas Prognostic Factors Project basierend auf Daten von 2.031 Patienten mit aggressiven (mittel- und hochgradigen) Lymphomen entwickelt, die mit Doxorubicin-haltigen Therapien behandelt wurden. 221 Das Modell verwendete die folgenden Risikofaktoren: Alter (jünger als 60 Jahre vs. älter als 60 Jahre), LDH-Spiegel (niedriger als normal vs. höher als normal), Leistungsstatus (0 oder 1 vs. 2 bis 4), Stadium (I oder II versus III oder IV) und extranodale Beteiligung (weniger als eine Stelle versus mehr als eine Stelle).

Es wurden vier Risikogruppen mit prognostizierten 5-Jahres-Überlebensraten von 73 %, 51 %, 43 % und 26 % identifiziert, je nach steigender Anzahl von unerwünschten Risikofaktoren: keine oder eins, zwei, drei bzw. vier oder fünf. Es wurde festgestellt, dass Patienten über 60 Jahre komplette Remissionen aufwiesen, die denen von Patienten unter 60 Jahren ähnlich waren, aber die Dauer war kürzer, was zu einer schlechteren Überlebensrate führte. Die Analyse von Patienten unter 60 Jahren ergab drei klinische Merkmale, die unabhängig mit dem Überleben in Verbindung gebracht wurden: Stadium, LDH-Spiegel und Leistungsstatus.

Die Bedeutung des prognostischen Index besteht darin, dass Patienten mit gutem Risiko (niedrige Rückfallrate) für die Standardtherapie und Patienten mit niedrigem Risiko (hohe Rückfallrate) für neue Forschungsprotokolle identifiziert werden können, um die Heilungsrate zu verbessern. Darüber hinaus können Behandlungsergebnisse zwischen Einrichtungen und Genossenschaftsgruppen verglichen werden, da standardisierte Prognosefaktoren verwendet werden. Die Prognosefaktormodelle wurden bei indolenten Lymphomen getestet und haben sich bei der Vorhersage von Rezidiven nach vollständiger Remission und Überleben als nützlich erwiesen. 222

Jüngste Studien haben die Bedeutung der Gallium-67-Aufnahme in Lymphomen als nützlicher prognostischer Indikator dokumentiert. Bei konventioneller Chemotherapie zeigten nur 25 % der Gallium-positiven Patienten in der Mitte der Therapie ein dauerhaftes Ansprechen, während 70 % der Gallium-negativen Patienten krankheitsfrei blieben. 223 Bei Anwendung einer hochdosierten Kombinationschemotherapie bei aggressiven Lymphomen erreichten nur 14 % der Gallium-positiven Patienten in der Mitte der Behandlung eine dauerhafte Remission. Im Vergleich dazu blieben 91% der Galliumnegativpatienten krankheitsfrei. 223

Andere prognostische Faktoren wurden kürzlich beschrieben, die zelluläre und molekulare Merkmale von Lymphomen widerspiegeln. Sie umfassen Tumorzellproliferationsmarker, Immunphänotyp, Expression von Adhäsionsmolekülen und karyotypische Anomalien. 220 es ist wahrscheinlich, dass diese neu identifizierten biologischen Variablen in Zukunft klinische Surrogatmerkmale in neuen prognostischen Faktormodellen ersetzen werden.

Viele chromosomale und molekularbiologische Defekte, die häufig Gene betreffen, die an der Kontrolle des Zellwachstums beteiligt sind, wurden in verschiedenen Non-Hodgkin-Lymphomen nachgewiesen.


Was ist Burkitt-Lymphom?

Das Burkitt-Lymphom ist eine hochaggressive Art des Non-Hodgkin-Lymphoms, das die B-Lymphozyten befällt, eine Art von Immunzellen, die Infektionen bekämpfen. Das Burkitt-Lymphom beeinträchtigt das Immunsystem und führt unbehandelt schnell zum Tod.

Es gibt drei Haupttypen:

  • Endemisches Burkitt-Lymphom (Afrikanisch), das afrikanische Kinder mit Malaria oder Epstein-Barr (EB)-Virusinfektion betrifft
  • Sporadisches (nicht-afrikanisches) Burkitt-Lymphom, das üblicherweise in den USA und Westeuropa vorkommt
  • Immunschwäche-assoziiertes Lymphom, das bei Menschen mit HIV/AIDS auftritt

Das Burkitt-Lymphom ist die am schnellsten wachsende Krebserkrankung des Menschen und tritt häufig bei kleinen Kindern auf. Es tritt am wahrscheinlichsten bei Kindern mit einem geschwächten Immunsystem auf. In den USA macht das sporadische Burkitt-Lymphom 30 % aller Fälle von Lymphomen im Kindesalter aus, mit einer Spitzeninzidenz im Alter von etwa 10 Jahren.

Was sind die Anzeichen und Symptome eines Burkitt-Lymphoms?

Es beginnt mit der Bildung einer Tumormasse im Abdomen, gefolgt von einer Beteiligung von Milz, Knochenmark, Leber, Gehirn und Rückenmarksflüssigkeit. Sie wird je nach Organbeteiligung in verschiedene Stadien eingeteilt. Stadium IV zeigt eine Ausbreitung auf das Knochenmark und das Gehirn an. Häufige Symptome sind Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß zusammen mit Bauchschwellungen, Darmverschluss, einer vergrößerten Schilddrüse und vergrößerten Mandeln.

Wie wird das Burkitt-Lymphom diagnostiziert?

Da es sich schnell ausbreitet, ist eine zeitnahe Diagnose unerlässlich. Gewebe von vergrößerten Lymphknoten oder anderen verdächtigen Stellen wie Knochenmark, Milz oder Leber werden unter einem Mikroskop untersucht, um das Stadium des Lymphoms zu bestimmen. Andere Techniken umfassen Computertomographie (CT) Bildgebung des Abdomens, der Brust und des Beckens, Blutuntersuchungen der Rückenmarksflüssigkeit und Tests auf HIV.

Wie wird das Burkitt-Lymphom behandelt? Was sind die Nebenwirkungen der Behandlung?

Die Behandlung des Burkitt-Lymphoms richtet sich nach dem Krebsstadium. Die Standardbehandlung beinhaltet eine Chemotherapie in Kombination mit einer Immuntherapie oder Strahlentherapie, die die sich schnell teilenden Krebszellen abtötet. In einigen Fällen ist eine Operation erforderlich, um eine große Tumormasse zu entfernen. Tumore, die nicht auf die Standardtherapie ansprechen (refraktär) oder nach der Behandlung wieder auftreten (Rezidiv), sind schwer zu behandeln. In such cases, patients might require a stem cell transplant or enrolling in clinical trials for new treatments.

While intensive chemotherapy kills lots of cancer cells, it can lead to tumor lysis syndrome (TLS), which can affect the kidneys, heart, and the nervous system. Supportive therapy helps to combat these side effects. Other side effects involve increased risk of infection, bleeding, heart or lung disease, and poor appetite.

How is research helping kids with Burkitt Lymphoma?

Extensive research is ongoing to develop treatments for newly diagnosed as well as relapsed cases of Burkitt lymphoma. New experimental treatments include specifically targeting tumor cells using antibodies, antibody-drug conjugates, or activating the body’s immune system to fight cancer. Burkitt lymphoma is associated with deregulation of the MYC gene, which is a cancer-causing gene (oncogene). Several approaches to suppress the MYC expression for treatment of Burkitt lymphoma are being explored and have shown promising results.

Clinical trials to investigate the biology of each child’s lymphoma are also available to find the unique therapy. Ongoing genomic sequencing of Burkitt lymphoma will help determine new potential targets for therapy.

How is the St. Baldrick’s Foundation making a difference in your research?

St. Baldrick’s foundation has helped support novel precision medicine that can target critical cells and create potent therapeutic modalities to treat Burkitt lymphomas. It is hoped that future treatments can effectively treat the tumors and cancerous cells without affecting bystander normal cells.


Clinic-pathological data of Burkitt’s lymphoma cases occurred in Italy from 2003 to 2013. A representative four hospitals based survey

Patient cohort characteristics

Upon approval by the Ethical Committees of the participants institutions, anatomic pathologists and physicians from four Italian hospitals were asked to furnish data regarding Burkitt’s lymphomas occurred in Italy in the last ten years (2003–20013). Two hospitals were located in east Italy: University Hospital of Foggia and General Hospital of Ascoli Piceno. The other hospitals are located in the west-coast of Italy: General Hospital - AORN Ospedale dei Colli ‘Vincenzo Monaldi’, Napoli) and Children University Hospital - Ospedale Santobono Pausillipon, Napoli. A total of 48 cases of Burkitt’s lymphomas has been recorded. Patients came from Foggia, Napoli and Ascoli Piceno and their broad provinces.

The study population consisted of 40 children and 8 adults. In children group there were 32 boys and 8 girls with a male to female ratio of 4:1 in the adult population there were 3 males and 5 females with a M:F of 1:1,65. Concerning the primary clinical presentation, our Burkitt’s lymphomas of the adults occur as a node mass in 3 cases and as abdominal mass as well as iliac and appendiceal mass in one case respectively. Abdominal mass is the most common manifestation of Burkitt’s lymphoma of the child in our study, this presentation occurring overall in 12 patients (30%). In eight children (20%) it arises as superficial nodes mass in 4 cases (10% of all lymphomas) involving cervical nodes, in 2 as inguinal nodes mass and in 2 as axillary node mass (coinciding with 5% of all lymphomas). In 2 patients the disease arises with tonsils involvement and in other 2 cases with pleural effusion. Furthermore, the primary presentation with liver, retroperitoneum, mesocolon nodes, small bowel involvement and as a pelvic or mesenteric mass regards individuals patients (each case represents the 2,5% of all lymphomas). Staging is performed using the St Jude/Murphy staging system [45]. All patients and/or their relatives gave their informed written consent.


Schlussfolgerungen

Burkitt lymphoma in adults remains a highly curable condition, and it appears that the outcomes of older adult patients have improved over recent years. There remains a paucity of data on treating patients older than age 40 a pooled analysis has suggested inferior outcomes compared to younger patients, but at least half of patients are cured. Recent gene expression analyses have demonstrated that a subset of patients with “atypical Burkitt lymphoma” actually have DLBCL. It is likely that the majority of literature on our current treatment protocols included a substantial number of these patients. Future trials in Burkitt lymphoma should focus on the older patient population and must incorporate modern pathologic diagnostic techniques, including gene expression analysis, to rigorously define the patient population. Alternatively, trials of c-MEIN C–positive aggressive lymphomas may be appropriate. Treating elderly patients with Burkitt lymphoma remains a difficult therapeutic challenge, with significant need for novel therapeutic approaches.

Murphy staging system for Burkitt lymphoma.

Notes:
1) Favorable disease for Magrath regimen is stage I or stage IIR AND normal LDH.
2) > 25% bone marrow involvement is defined as L3 ALL and is not included in this staging system.
Stage I: Single nodal or extranodal site excluding mediastinum or abdomen
Stage II: Single extranodal tumor with regional nodal involvement Two extranodal tumors on one side of diaphragm Primary gastrointestinal tumor with or without associated mesenteric nodes Two or more nodal areas on one side of diaphragm
Stage IIR: Completely resected intra-abdominal disease
Stage III: Two single extranodal tumors on opposite sides of diaphragm All primary intrathoracic tumors All paraspinal or epidural tumors All extensive primary intra-abdominal disease Two or more nodal areas on opposite sides of diaphragm
Stage IIIA: Localized, non-resectable abdominal disease
Stage IIIB: Widespread multiorgan abdominal disease
Stage IV: Initial CNS or bone marrow involvement (< 25%)
Notes:
1) Favorable disease for Magrath regimen is stage I or stage IIR AND normal LDH.
2) > 25% bone marrow involvement is defined as L3 ALL and is not included in this staging system.
Stage I: Single nodal or extranodal site excluding mediastinum or abdomen
Stage II: Single extranodal tumor with regional nodal involvement Two extranodal tumors on one side of diaphragm Primary gastrointestinal tumor with or without associated mesenteric nodes Two or more nodal areas on one side of diaphragm
Stage IIR: Completely resected intra-abdominal disease
Stage III: Two single extranodal tumors on opposite sides of diaphragm All primary intrathoracic tumors All paraspinal or epidural tumors All extensive primary intra-abdominal disease Two or more nodal areas on opposite sides of diaphragm
Stage IIIA: Localized, non-resectable abdominal disease
Stage IIIB: Widespread multiorgan abdominal disease
Stage IV: Initial CNS or bone marrow involvement (< 25%)

Selected prospective studies of Burkitt lymphoma in adults.


Schau das Video: Non-hodgkin lymphoma - causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology (Kann 2022).