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Placebo-Effekt-Reaktionen

Placebo-Effekt-Reaktionen


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Warum erleben manche Menschen tatsächlich messbare Wirkungen, wenn sie ein Placebo (gefälschte Medikamente) im Vergleich zu dem tatsächlichen Medikament erhalten? Ist die Macht der Suggestion, des Glaubens oder etwas anderes?


Einige Beispiele, in denen ein Placebo wirksam aussieht, auch wenn es es nicht ist (Wikipedia):

  1. Der Zustand, zum Beispiel Erkältung heilt von selbst bei Teilnehmern, die ein echtes Medikament erhielten, und bei denen, die ein Placebo erhielten.
  2. Bei psychischen und anderen Erkrankungen, bei denen die Teilnehmer nur gefragt werden, wie sie sich nach der Behandlung fühlen, können einige von ihnen einfach denken dass sie sich besser fühlen.
  3. Manchmal wirken weder das echte Medikament noch das Placebo, aber der Zustand hat eine natürlich schwankender Verlauf, es sieht also so aus, als ob beide funktionieren.

Coronavirus-Impfstoff: Warum es wichtig ist zu wissen, was im Placebo enthalten ist

Jeremy Howick arbeitet nicht für Unternehmen oder Organisationen, die von diesem Artikel profitieren würden, berät, besitzt keine Anteile und erhält keine Finanzierung von ihnen und hat keine relevanten Verbindungen über ihre akademische Ernennung hinaus bekannt gegeben.

Partner

Die University of Oxford stellt als Mitglied von The Conversation UK Mittel zur Verfügung.

The Conversation UK erhält Mittel von diesen Organisationen

Einige Forscher, die klinische Studien mit einem COVID-19-Impfstoff durchführen, haben der Öffentlichkeit nicht mitgeteilt, was das Placebo enthält, aber sie sollten es tun. Denn die Placebo-Inhaltsstoffe beeinflussen, wie wirksam oder schädlich der Wirkstoff, mit dem das Placebo verglichen wird, erscheint. Unsere neue Leitlinie, die in PLOS Medicine veröffentlicht wurde, behebt dieses Problem, indem sie eine Vorlage für die Meldung von Placebokontrollen bereitstellt.

In einigen COVID-19-Impfstoffstudien wird den Teilnehmern der Kontrollgruppe (der Gruppe, die ein Placebo erhält) eine Kochsalzlösung injiziert. In anderen Studien erhalten sie eine tatsächliche Behandlung. Bei dem von der Universität Oxford entwickelten COVID-19-Impfstoff erhält die Kontrollgruppe beispielsweise einen Meningitis- und Septikämie-Impfstoff als Placebo.

Der Vorteil der Verwendung eines tatsächlichen Impfstoffs als Placebo-Kontrolle besteht darin, dass er an der Injektionsstelle eine ähnliche Reaktion wie der COVID-19-Impfstoff verursacht, wie beispielsweise Muskelschmerzen und Muskelkater. Dies verhindert, dass Patienten wissen, ob sie das Placebo oder die eigentliche Behandlung erhalten. Der wissenschaftliche Begriff für das Verbergen des Wissens darüber, wer welche Behandlung erhalten hat, ist „Blind“.

Wenn Patienten wissen, dass sie das Echte bekommen, erwarten sie möglicherweise eine Besserung, und ihre Erwartungen können dazu führen, dass es ihnen etwas schneller geht. Und wenn sie wissen, dass sie das Placebo bekommen, könnten sie die Studie abbrechen, weil sie wissen, dass sie nicht die eigentliche Behandlung erhalten. Das Hinzufügen eines tatsächlichen Impfstoffs zur Placebo-Kontrolle trägt dazu bei, dass die Studie verblindet bleibt und verhindert so Verzerrungen aufgrund unterschiedlicher Erwartungen.


Die Neurobiologie unter dem Placebo-Effekt

Der Placebo-Effekt ist ein Phänomen von großem wissenschaftlichen Interesse, das das Ansprechen sowohl bei inaktiven als auch bei aktiven Behandlungen beeinflusst. Es wird allgemein als das Produkt einer zentralen Integration von positiven Erwartungen, Belohnungslernen und kontinuierlicher Konditionierung verstanden, die physiologische Veränderungen im Gehirn hervorruft. Der Placeboeffekt wird als Phänomen akzeptiert, das in der klinischen Praxis nutzbar gemacht werden kann. Es hat sich herausgestellt, dass nicht ein einziger neurobiologischer Mechanismus an Placeboreaktionen beteiligt ist, sondern viele, abhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung. Molekulare Neuroimaging-Techniken mit Positronen-Emissions-Tomographie und selektiven Radiotracern waren für das Verständnis der neurobiologischen Systeme, die am Placebo-Effekt beteiligt sind, von Bedeutung. Ziel dieses Reviews war es, die wichtigsten Erkenntnisse zur Neurobiologie hinter dem Placebo-Effekt zusammenzufassen.

Schlüsselwörter: Neurobiologische Wirkung Neurobiologische Mechanismen Neurobiologie Placebo Therapeutischer Nutzen.


Der Placebo-Effekt

Stellen Sie sich vor, Sie haben gerade ein Gummibärchen bekommen – nicht irgendein Gummibärchen, sondern ein Gummibärchen mit unglaublich schnellen Laufkräften. Wissenschaftler auf der ganzen Welt loben seine übermenschlichen Fähigkeiten! Glaubst du, du könntest schneller laufen, wenn du es gegessen hast?

Hier ist die Sache: Gummibärchen mit unglaublichen schnellen Laufkräften gibt es nicht wirklich. Das wusstest du. Immerhin ist es eine dumme Idee. Der lustige Teil ist, dass manchmal, wenn man einfach denken etwas könnte funktionieren, tut es trotzdem. Dieses seltsame Ereignis wird als Placebo-Effekt bezeichnet. Testen Sie Ihre Freunde, um herauszufinden, ob Sie die unglaublichen Ergebnisse des Placebo-Effekts reproduzieren können.

Problem:

Wird der Placebo-Effekt Ihre Freunde schneller laufen lassen?

Materialien:

  • 10 Tassen
  • Wasser
  • Lebensmittelfarbe
  • Zucker
  • Löffel
  • Timer
  • Esslöffel
  • Notizbuch
  • Bleistift
  • 10 freiwillige Kinder

Verfahren:

  1. Finden Sie einen Park oder eine Laufstrecke, wo Sie viele Räume haben, um die Laufgeschwindigkeiten Ihrer Freunde zu testen.
  2. Verbringen Sie einen Nachmittag damit, Ihre Freunde einen nach dem anderen zu messen, während sie eine kurze Strecke laufen. Wenn es auf einer Standardstrecke ist, versuchen Sie nichts, was länger als eine Runde oder eine Viertelmeile ist.
  3. Lassen Sie keinen Ihrer Freiwilligen gleichzeitig laufen – dies ist kein Rennen.
  4. Notieren Sie jedes Mal sorgfältig in Ihrem Notizbuch.
  5. Sagen Sie Ihren Freunden, dass das Experiment morgen fortgesetzt wird. Sie werden zeitlich genau die gleiche Distanz laufen, aber erst nachdem sie einen neuen Energy-Drink für Sportler getrunken haben.
  6. Bereiten Sie am nächsten Tag Ihren „Energy-Drink für Sportler“ zu. In Wirklichkeit ist das nichts anderes als Wasser mit ein paar Tropfen Lebensmittelfarbe und etwas Zucker. Füllen Sie zuerst Ihre 10 Tassen mit Wasser.
  7. Teilen Sie die Tassen in zwei separate Gruppen zu je fünf Tassen auf: die Gruppe "Energydrink" und die Steuerung Gruppe, oder die Gruppe, die nur reines Wasser sein wird.
  8. Gießen Sie einen Teelöffel Zucker und ein paar Tropfen Lebensmittelfarbe in jede der Tassen der Gruppe "Energydrink".
  9. Zucker, Wasser und Lebensmittelfarbe mit einem Löffel vermischen.
  10. Denken Sie an das Experiment, das Sie durchführen möchten. Fünf Ihrer Freiwilligen werden denken, dass der gefälschte Energy-Drink, den Sie hergestellt haben, sie tatsächlich schneller laufen lassen könnte. Glaubst du, das wird ihre Zeit beeinflussen? Was ist mit den Leuten, die wissen, dass sie klares Wasser trinken?
  11. Schreiben Sie Ihre Vermutung auf, auch a . genannt Hypothese, in Ihrem Notebook.
  12. Teilen Sie Ihre Freiwilligen in zwei Fünfergruppen auf. Erklären Sie der ersten Gruppe, dass sie die Kontrollgruppe sein wird. Gute wissenschaftliche Experimente erfordern eine Kontrollgruppe, damit Wissenschaftler die Ergebnisse eines neuen Produkts, in diesem Fall des gefälschten Energy-Drinks, mit den Ergebnissen von etwas Normalem wie Wasser testen können.
  13. Lassen Sie diese erste Gruppe vor dem Laufen eine Tasse klares Wasser trinken.
  14. Beobachten Sie jeden von ihnen einzeln, bevor Sie ihn in Ihrem Notizbuch aufzeichnen.
  15. Erklären Sie der zweiten Gruppe, dass sie einen aufregenden neuen Energy-Drink probieren werden, der speziell für Sportler entwickelt wurde.
  16. Lassen Sie jeden von ihnen den gesamten "Energy-Drink" trinken, bevor Sie laufen.
  17. Notieren Sie ihre Zeiten.
  18. Schauen Sie sich Ihre Ergebnisse an. Sind die Zeiten Ihrer Freunde gleich geblieben? Hat sich eine der Zeiten verbessert?

Ergebnisse:

Freiwillige, die den gefälschten Energy-Drink tranken, sollten schneller gelaufen sein als am Tag zuvor. Auf der anderen Seite haben Sie wahrscheinlich keine große Veränderung bei den Freiwilligen gesehen, die nur Wasser tranken.

Der Geist ist oft stärker als der Körper. Es setzt Ihre Grenzen, Stimmungen und Gefühle. Der Placebo-Effekt ist kein Trick – er ist sehr real. Wenn Sie den Verstand einer Person von etwas überzeugen können, wirkt sich dies oft auf ihren Körper aus. Wissenschaftler haben den Placebo-Effekt auch in der Medizin nachgewiesen. Menschen, die anstelle der eigentlichen Medikamente ein Placebo erhalten, berichten oft von gelinderten Symptomen. Sie Gedanke sie erhielten Medikamente, also überzeugten sie sich, dass es ihnen besser ging.

Glaubst du, dass es einen Unterschied gemacht hat, dass dein Experiment Kinder verwendet hat? Was würde passieren, wenn Sie den gleichen Test an Erwachsenen durchführen würden? Testen und experimentieren Sie weiter, um herauszufinden, was es noch über den mysteriösen Placebo-Effekt zu entdecken gibt!

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Systemische Reaktionen

Systemische Reaktionen wurden von der Mehrheit der Impfstoffempfänger und in höheren Raten als bei Placeboempfängern berichtet. Die Häufigkeit systemischer Reaktionen war in der jüngeren Altersgruppe höher als in der älteren Altersgruppe (81,9 % vs. 71,9 % nach Dosis 2). Innerhalb jeder Altersgruppe waren die Häufigkeit und Schwere systemischer Reaktionen nach Dosis 2 höher als nach Dosis 1. In beiden Altersgruppen traten Müdigkeit, Kopfschmerzen und Myalgie am häufigsten auf. Die Mehrzahl der systemischen Reaktionen war nach beiden Dosen und in beiden Altersgruppen leicht bis mittelschwer. Fieber war nach der zweiten Dosis häufiger und in der jüngeren Gruppe (17,6%) im Vergleich zur älteren Gruppe (10,2%). Bei den Impfstoffempfängern betrug das mediane Auftreten systemischer Reaktionen 1 bis 2 Tage nach jeder Dosis mit einer medianen Dauer von 2 Tagen. Fieber Grad 4 (>40,0°C) wurde von vier Impfstoffempfängern nach Dosis 1 und 11 Impfstoffempfängern nach Dosis 2 gemeldet In der älteren Altersgruppe gab es einen Bericht über Übelkeit oder Erbrechen Grad 4 nach Dosis 2. Es wurden keine anderen systemischen Reaktionen vom Grad 4 berichtet. (Tabelle 3, Tabelle 4)

Tabelle 3. Systemische Reaktionen bei Personen im Alter von 18 bis 64 Jahren, Moderna COVID-19-Impfstoff und Placebo

Tabelle 3. Systemische Reaktionen bei Personen im Alter von 18 bis 64 Jahren, Moderna COVID-19-Impfstoff und Placebo
Dosis 1 Dosis 2
Moderna-Impfstoff
N=11405
Placebo
N=11406
Moderna-Impfstoff
N=10358
Placebo
N=10320
Beliebig systemisch, n (%)
Irgendein 6503 (57.0) 5063 (44.4) 8484 (81.9) 3967 (38.4)
3. Klasse 363 (3.2) 248 (2.2) 1801 (17.4) 215 (2.1)
Klasse 4 5 (<0.1) 4 (<0.1) 10 (<0.1) 2 (<0.1)
Fieber a , n (%)
Irgendein 105 (0.9) 39 (0.3) 1806 (17.4) 38 (0.4)
3. Klasse 10 (<0.1) 1 (<0.1) 168 (1.6) 1 (<0.1)
Klasse 4 4 (<0.1) 4 (<0.1) 10 (<0.1) 1 (<0.1)
Kopfschmerzen b , n (%)
Irgendein 4031(35.4) 3303 (29.0) 6500 (62.8) 2617 (25.4)
3. Klasse 219 (1.9) 162 (1.4) 515 (5.0) 124 (1.2)
Ermüdung c , n (%)
Irgendein 4384 (38.5) 3282 (28.8) 7002 (67.6) 2530 (24.5)
3. Klasse 120 (1.1) 83 (0.7) 1099 (10.6) 81 (0.8)
Klasse 4 1 (<0.1) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Myalgie c , n (%)
Irgendein 2698 (23.7) 1626 (14.3) 6353 (61.3) 1312 (12.7)
3. Klasse 73 (0.6) 38 (0.3) 1032 (10.0) 39 (0.4)
Arthralgie c , n (%)
Irgendein 1892 (16.6) 1327 (11.6) 4685 (45.2) 1087 (10.5)
3. Klasse 47 (0.4) 29 (0.3) 603 (5.8) 36 (0.3)
Klasse 4 1 (<0.1) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Übelkeit/Erbrechen d , n (%)
Irgendein 1069 (9.3) 908 (8.0) 2209 (21.3) 754 (7.3)
3. Klasse 6 (<0.1) 8 (<0.1) 8 (<0.1) 8 (<0.1)
Schüttelfrost e , n (%)
Irgendein 1051 (9.2) 730 (6.4) 5001 (48.3) 611 (5.9)
3. Klasse 17 (0.1) 8 (<0.1) 151 (1.5) 14 (0.1)

a Fieber &ndash Grad 3: &ge39.0 &ndash &le40.0°C oder &ge102.1 &ndash &le104.0°F Grad 4: >40.0°C oder >104.0°F
b Kopfschmerzen &ndash Grad 3: signifikant jede Einnahme von verschreibungspflichtigen Schmerzmitteln oder verhinderte tägliche Aktivität Grad 4: Notaufnahme oder Krankenhausaufenthalt erforderlich.
c Müdigkeit, Myalgie, Arthralgie &ndash Grad 3: signifikante verhinderte tägliche Aktivität Grad 4: Notaufnahme oder Krankenhausaufenthalt erforderlich.
d Übelkeit/Erbrechen &ndash Grad 3: Verhinderte tägliche Aktivität, erforderliche ambulante intravenöse Flüssigkeitszufuhr Grad 4: Notaufnahme oder Krankenhausaufenthalt wegen hypotensiven Schocks erforderlich.
e Schüttelfrost &ndash Grad 3: Verhinderte tägliche Aktivität und erforderliche medizinische Intervention Grad 4: Notaufnahme oder Krankenhausaufenthalt erforderlich.

Tabelle 4. Systemische Reaktionen bei Personen im Alter von über 65 Jahren, Moderna COVID-19-Impfstoff und Placebo

Tabelle 4. Systemische Reaktionen bei Personen im Alter von über 65 Jahren, Moderna COVID-19-Impfstoff und Placebo
Dosis 1 Dosis 2
Moderna-Impfstoff
N=3761
Placebo
N=3748
Moderna-Impfstoff
N=3589
Placebo
N=3549
Beliebig systemisch, n (%)
Irgendein 1818 (48.3) 1335 (35.6) 2580 (71.9) 1102 (31.1)
3. Klasse 84 (2.2) 63 (1.7) 387 (10.8) 58 (1.6)
Klasse 4 0 (0) 0 (0) 2 (<0.1) 1 (<0.1)
Fieber a , n (%)
Irgendein 10 (0.3) 7 (0.2) 366 (10.2) 5 (0.1)
3. Klasse 1 (<0.1) 1 (<0.1) 18 (0.5) 0 (0)
Klasse 4 0 (0) 2 (<0.1) 1 (<0.1) 1 (<0.1)
Kopfschmerzen b , n (%)
Irgendein 921 (33.3) 443 (11.8) 1665 (46.4) 635 (17.9)
3. Klasse 30 (0.8) 34 (0.9) 107 (3.0) 32 (0.9)
Ermüdung c , n (%)
Irgendein 1251 (38.5) 851 (22.7) 2094 (58.4) 695 (19.6)
3. Klasse 120 (1.1) 23 (0.6) 248 (6.9) 20 (0.6)
Myalgie c , n (%)
Irgendein 743 (19.8) 443 (11.8) 1683 (46.9) 385 (10.8)
3. Klasse 17 (0.5) 9 (0.3) 201 (5.6) 10 (0.3)
Arthralgie c , n (%)
Irgendein 618 (16.4) 456 (12.2) 1252 (34.9) 381 (10.7)
3. Klasse 13 (0.3) 8 (0.2) 122 (3.4) 7 (0.2)
Übelkeit/Erbrechen d , n (%)
Irgendein 194 (5.2) 166 (4.4) 425 (11.8) 129 (3.6)
3. Klasse 4 (0.1) 4 (0.1) 10 (0.3) 3 (<0.1)
Klasse 4 0 (0) 0 (0) 1 (<0.1) 0 (0)
Schüttelfrost e , n (%)
Irgendein 202 (5.4) 148 (4.0) 1099 (30.6) 144 (4.1)
3. Klasse 7 (0.2) 6 (0.2) 27 (0.8) 2 (<0.1)

a Fieber &ndash Grad 3: &ge39.0 &ndash &le40.0°C oder &ge102.1 &ndash &le104.0°F Grad 4: >40.0°C oder >104.0°F
b Kopfschmerzen &ndash Grad 3: signifikant jeder Gebrauch von verschreibungspflichtigen Schmerzmitteln oder verhinderte tägliche Aktivität Grad 4: erfordert einen Besuch in der Notaufnahme oder einen Krankenhausaufenthalt.
c Müdigkeit, Myalgie, Arthralgie &ndash Grad 3: signifikante verhinderte tägliche Aktivität Grad 4: Notaufnahme oder Krankenhausaufenthalt erforderlich.
d Übelkeit/Erbrechen &ndash Grad 3: Verhinderte tägliche Aktivität, erforderliche ambulante intravenöse Flüssigkeitszufuhr Grad 4: Erfordert einen Besuch in der Notaufnahme oder einen Krankenhausaufenthalt wegen hypotensiven Schocks.
e Schüttelfrost &ndash Grad 3: Verhinderte tägliche Aktivität und erforderliche medizinische Intervention Grad 4: Notaufnahme oder Krankenhausaufenthalt erforderlich.


Ergebnisse

Wir versuchten, in einer unvoreingenommenen Umgebung eine neurologische Signatur für Analgesie im Zusammenhang mit einer Placebo-Behandlung zu identifizieren. Zu diesem Zweck wurden alle bildgebenden Untersuchungen des Gehirns vor Beginn der klinischen Studien durchgeführt, und wir untersuchten rs-fMRT, um die kontinuierlichen Basislinien-Informationsaustauscheigenschaften des Gehirns abzufragen und zu erfassen (funktionskonnektivitätsbasierte Gradzählungen sind die Gradzählung für eine bestimmte Gehirnposition ist die Anzahl der Voxel mit Nullverzögerung korreliert mit dieser Gehirnposition über einem Schwellenwert, wobei der Schwellenwert fachspezifisch ist und bestimmt wird, um eine feste Gesamthirn-Konnektivitätsdichte aufrechtzuerhalten, siehe Methoden) in Abwesenheit jeglicher Manipulationen der Erwartungen zur Schmerzlinderung. Dieses Design ermöglicht es, die Frage zu stellen: Inwieweit ist die klinische Placebo-Reaktion durch die initiale Hirnphysiologie vorbestimmt und damit vorhersagbar? Die mit Placebo oder medikamentöser Behandlung assoziierte Analgesie wurde bei Patienten mit Knie-OA-Schmerzen im Rahmen von klinischen Standardstudien zur Bewertung der Wirksamkeit von Analgetika verfolgt. Alle teilnehmenden Patienten erhielten die gleichen Standardanweisungen, d. h. dass sie entweder ein Placebo oder eine aktive Standardbehandlung erhalten würden. Studie 1 (n = 17 siehe Abb. 1 und Tabelle S1 für Studiendesign und Demografie) war einfach verblindet (die Probanden wussten nicht, ob sie eine aktive Behandlung oder ein Placebo erhielten) alle Teilnehmer erhielten 2 Wochen lang Placebo und wurden weitere 2 Wochen lang ohne Behandlung ausgewaschen . Im Washout-Teil der Studie wurde das Ausmaß der Reversibilität der Placebo-Reaktion getestet. Studie 2 (n = 39) war eine doppelblinde, randomisierte Studie, in der Patienten mit OA randomisiert entweder einer Placebo- oder einer Duloxetin-Behandlung für 3 Monate zugeteilt wurden. Darüber hinaus wurde in Studie 3 (n = 42) beobachteten wir Veränderungen der Knie-OA-Schmerzen über einen Zeitraum von 3 Monaten (siehe S2-Tabelle). Diese Teilnehmer unterzogen sich keinen Gehirnscans, erhielten keine neuen Behandlungen und wurden als Vergleich ohne Behandlung mit den Schmerzergebnissen von Studie 1 und Studie 2 verwendet. Separate Experimentatoren sammelten Daten aus Studie 1, Studie 2 und Studie 3. Die Teilnehmer der Studie 1 und 2 wurden basierend auf einem festen Schwellenwert für die Schmerzlinderung (Visual Analog Scale [VAS]-Score) über die Behandlungsdauer in Placebo-Responder und Non-Responder eingeteilt. Ganzhirn-Grad-Count-Karten aus Studie 1 wurden zwischen Placebo-Respondern und Non-Respondern kontrastiert, um Gehirnkonnektivitätseigenschaften zu entdecken, die die Wahrscheinlichkeit einer Placebo-Reaktion vorhersagen. Gesunde Probanden“ (n = 20) Hirngradzählungen wurden verwendet, um die Übereinstimmungen zwischen OA und gesunden Probanden für das aus Studie 1 abgeleitete primäre Ergebnis zu testen. Da die identifizierten Hirnregionen auf der Kategorisierung der Teilnehmer beruhten, testeten wir auch, ob diese interessierenden Hirnparameter die kontinuierliches Ausmaß der Veränderung in mehreren Schmerzskalen (Ausmaß der %-Analgesie), die die Beteiligung der Gehirnregionen an einer zukünftigen placebobezogenen Analgesie unabhängig von der spezifischen Wahl der Schmerzschwelle belegen würde. Studie 2 wurde verwendet, um das aus Studie 1 abgeleitete primäre Ergebnis zu validieren, um Placebo- und Wirkstoffinteraktionen zu untersuchen und eine Gehirnregion zu identifizieren, die eine aktive Wirkstoffreaktion vorhersagt.

Studie 1 wurde analysiert, um die Konnektivität des Gehirns zu entdecken, die die Placebo-Reaktion vorhersagt. Alle Patienten erhielten nur Placebopillen. Studie 2 wurde verwendet, um die Ergebnisse aus Studie 1 zu validieren und auch zu untersuchen, wie die aktive Behandlung mit dem Ansprechen auf Placebo zusammenhängt. Studie 2 war eine doppelblinde randomisierte klinische Studie. Studie 3 war eine reine Beobachtungsstudie, in der keine Behandlung vorgesehen war. Gruppierungen und Ausfallursachen werden angezeigt. fMRT, funktionelle Magnetresonanztomographie.

Placebo-Pille Analgesie-Wirkungsgröße

In Studie 1 war eine 2-wöchige Placebo-Behandlung mit einer signifikanten Abnahme der Knie-OA-Schmerzen verbunden, sowohl mit VAS- als auch Western-Ontario- und McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC)-Scores bei allen 17 Probanden (Abb. 2A und 2E). Am Ende des 2-wöchigen Placebo-Behandlungszeitraums wurden 8/17 (47 %) der Teilnehmer als Placebo-Responder (basierend auf der individuellen Abnahme der Knieschmerzen, VAS ≥ 20 % Analgesie) und die anderen als Non-Responder eingestuft (Abb. 2B). . Knie-OA-Schmerzen und der OA-spezifische Schmerz- und Behinderungs-Score (WOMAC-Fragebogenergebnis) blieben bei den Non-Respondern unverändert, während die Responder eine durchschnittliche Abnahme von 54,3% (95%-Konfidenzintervall [KI] 29,7–79,0) der Knie-VAS-Schmerzen und einen Mittelwert 38,6 % (95 % CI 18,0–59,2) Abnahme des WOMAC-Scores (Abb. 2C und 2F) (beachten Sie, dass wir während der gesamten Studie VAS-Scores zur Klassifikation und WOMAC als unverzerrtes alternatives Ergebnismaß für Knieschmerzen verwenden). Im Vergleich zur übereinstimmenden Beobachtungsgruppe der Studie 3 ohne Behandlung (in der 4 von 20 als Responder auf keine Behandlung klassifiziert würden, basierend auf VAS ≥ 20 % Analgesie) (siehe S1 Abb. und S2 Tabelle), zeigten Placebo-Responder eine starke Abnahme bei Knie-VAS-Schmerzen in 2 Wochen (Abb. 2D). Nach einer 2-wöchigen Washout-Phase (Absetzen der Placebo-Pille) wurden nur Knie-VAS-Schmerzen über ein Follow-up-Telefonat erhalten, und Placebo-Responder zeigten eine Umkehr der Analgesie (Varianzanalyse [ANOVA]: Interaktionsgruppe x Zeit F(2,30) = 23.37, P < 0,001).

(A) Bei Patienten mit Knie-OA-Schmerzen (Studie 1) gab es eine signifikante Schmerzlinderung (visuelle Analogskala [VAS], 0–10) mit einer 2-wöchigen Placebo-Behandlung, die nach einer 2 -wk Placebo-Auswaschung (Varianzanalyse mit wiederholten Messungen [ANOVA], F2,32 = 6.8, P = 0,003). (B) Verteilung für % Analgesie (Veränderung der Knieschmerzen in VAS-Einheiten von der Aufnahme bis zur 2-wöchigen Placebo-Behandlung). Die Gruppe wurde in Placebo-Responder (P +) (≥ 20 % Analgesie während der 2-wöchigen Placebo-Behandlung) und Non-Responder (P –) unterteilt. (C) Knie-OA-Schmerzen getrennt für Placebo-Responder (weiß) und Non-Responder (schwarz) dargestellt. Wie definiert, wird die einzige Schmerzreduktion bei Placebo-Respondern nach 2-wöchiger Placebo-Behandlung beobachtet. (D) Zwanzig Knie-OA-Schmerzpatienten (Studie 3), abgestimmt auf Alter, Geschlecht und Knie-VAS-Schmerzen zu Studienbeginn, gefolgt über 2 Wochen ohne Behandlung. Es gab keine Veränderung der Knieschmerzen innerhalb der Gruppe über 2 Wochen. (E) Eine Verbesserung der gesamten OA-Funktion (Skala des Osteoarthritis-Index der Western Ontario and McMaster University [WOMAC]) wurde mit einer 2-wöchigen Placebo-Behandlung beobachtet (F1,16 = 6.21, P = 0,024). (F) Die Verbesserung war auf Placebo-Responder beschränkt. Fehlerbalken sind 95 %-Konfidenzintervalle (CIs). Das illustrierte P-Werte sind Post-hoc-Vergleiche, die statistisch signifikant waren.

Der regionale Grad des Gehirns zählt zur Vorhersage von Placebo-Analgesie

In Studie 1 wurden vor Behandlungsbeginn gesammelte Ganzhirngrad-Zählkarten verwendet, um potenzielle regionale Marker im Gehirn für die Placebo-Neigung zu identifizieren. Gruppenunterschiede in den Gesamthirngradzahlkarten zwischen Placebo-Respondern und Non-Respondern identifizierten vier Gehirnregionen, die Placebo-Responder von Non-Respondern unterschieden. Der größte signifikante Unterschied wurde für den rechten mittleren Frontalgyrus (r-MFG) beobachtet (P < 0,001), (Fig. 3A und 3B). Von r-MFG abgeleitete Gradzahlen zeigten bei Respondern über alle Dichten hinweg eine höhere Konnektivität mit dem Rest des Gehirns, wobei der signifikanteste Unterschied bei einer Dichte von 10 % zu sehen war ( 3C ). Bei dieser Dichte war die durchschnittliche Anzahl pro Voxelgrad innerhalb des r-MFG bei Respondern doppelt so hoch wie bei Nonrespondern (3.256 ± 237 SE versus 1.777 ± 157 SE t15 = 5.3, P < 0,001). Ähnliche dichteabhängige Gruppenunterschiede der Gradzahl wurden auch für die anderen drei Hirnregionen (posteriorer cingulärer Kortex [PCC], anteriorer cingulärer Kortex [ACC] und der rechte sekundäre somatosensorische und primäre motorische Kortex [r-S2/M1]) beobachtet. Die r-MFG-Zahlen erklärten das Ausmaß der Placebo-Analgesie für alle Teilnehmer, basierend auf VAS und WOMAC-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert (Abb. 3D und 3E). Um die Möglichkeit zu verringern, dass die r-MFG-Zahlen mit einer Regression zum Mittelwert zusammenhängen (und nicht mit einem Ansprechen der Placebo-Pille), untersuchten wir, ob die r-MFG-Zahlen die Symptomschwere zum Zeitpunkt des Studienbeginns widerspiegelten. Wir fanden, dass die r-MFG-Zahlen vor der Behandlung nicht mit VAS korrelierten, sondern mit der Placebo-Behandlung korrelierten, und ein ähnliches Muster wurde auch für WOMAC beobachtet (S3-Tabelle). Daher erfüllt das r-MFG alle Anforderungen für eine potenzielle Vorhersage des klinischen Placebo-Ansprechens, die wir in Studie 2 validieren wollten.

(A) Durchschnittliche Gehirnkarten für die Gradzahl (Anzahl der Verbindungen eines beliebigen Ortes zum Rest des Gehirns), gezeigt bei einer Dichte von 10 % bei Placebo-Respondern (n = 8) und Nicht-Responder (n = 9) und die Differenzkarte. Placebo-Responder haben höhere (rote bis gelbe Farben) oder niedrigere (dunkel- bis hellblaue) Gradzahlen als Non-Responder. (B) Die hervorgehobenen Gehirnregionen wurden anhand von minimalen . identifiziert T-Score und schwellenwertfreie Cluster Enhancement (TFCE)-Korrektur. Der rechte mittlere Frontalgyrus (r-MFG x = 28, y = 52, z = 9 mm Cluster 12 Voxel, T-Score 3,7 oder P < 0,001) war die Region mit dem höchsten signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen, während der bilaterale anteriore cinguläre Kortex (ACC x = -3, y = 40, z = 2 Cluster 10, T-Scores 2,7 oder P < 0,01), posteriorer cingulärer Kortex (PCC x = −1, y = −45, z = 15 Cluster 14, T-Score −2,7 oder P < 0,01) und eine rechte Region, die den sekundären somatosensorischen und primären motorischen Kortex überlappt (r-S2/M1 x = 60, y = -7, z = 21 Cluster 31, T-Score von 1,7 oder P < 0,05) hatte geringere signifikante Unterschiede. (C) Gradzahlen abgeleitet von der r-MFG-Region bei OA-Patienten, die als Placebo-Responder und Non-Responder klassifiziert wurden, und bei gesunden Probanden (n = 20), für Dichten 2%–20%. Bei allen Dichten zeigen Placebo-Responder (weiß) höhere Gradzahlen als Placebo-Non-Responder (schwarz, Gruppe * Dichte F9,135 = 15.3, P < 0,0001) oder gesunde Kontrollen (grün, F9,234 = 5.8, P < 0,0001). (D, E) r-MFG-Grad-Zählungen bei einer Dichte von 10 % prognostizierten signifikant die zukünftige (2-Wochen) Größenordnung der %-Analgesie für alle OA-Patienten, basierend auf den VAS- und WOMAC-Werten. In C–E repräsentieren schwarze, graue und weiße Symbole dieselben Gruppen wie in Abb. 1, während grüne Symbole die gesunden Kontrollen darstellen, an denen eine Bildgebung des Gehirns durchgeführt wurde.

Placebo und Wirkstoffanalgesie in einer randomisierten Studie (Studie 2)

Obwohl die Ergebnisse in Studie 1 darauf hindeuten, dass das klinische Ansprechen auf Placebo vorhersehbar und reversibel ist, basieren die Ergebnisse auf einem relativ künstlichen Umfeld und einer einfach verblindeten Studie, die darauf abzielt, die Vorhersagbarkeit des klinischen Ansprechens auf Placebo zu untersuchen. Daher wurde es als notwendig erachtet, zu testen, ob diese Ergebnisse auf das natürlichere Szenario des klinischen doppelblinden Standardszenarios zwischen Placebo und aktivem Arzneimittel verallgemeinert werden können. Zu diesem Zweck führten wir Studie 2 durch, deren primäres Ziel die Testvalidierung der in Studie 1 erhaltenen Ergebnisse war.

In Studie 2 war das Ausmaß der Schmerzlinderung, gemessen durch VAS oder WOMAC (Abb. 4A und 4D), bei Placebo- und Duloxetin-Behandlungen ähnlich. Auch die Anzahl der auf die Behandlung ansprechenden Patienten (basierend auf der individuellen Abnahme der Knieschmerzen im Verlauf einer 3-monatigen Behandlung, VAS-Score ≥ 20 % Analgesie) unterschied sich nicht zwischen den auf Placebo randomisierten Patienten (10/20, 50 %) und den randomisierten Patienten zu Duloxetin (8/19, 42%) (Fishers genauer Test P >0,75). Das Ausmaß der Schmerzlinderung bei den auf die Behandlung ansprechenden Patienten unterschied sich auch nicht zwischen den Behandlungsgruppen ( 4B und 4E) sowohl bei den VAS- als auch bei den WOMAC-Ergebniswerten. Wichtig ist, dass im Vergleich zu der übereinstimmenden Beobachtungsgruppe der Studie 3 ohne Behandlung (in der 7 von 20 als Responder auf keine Behandlung nach 3 Monaten, basierend auf VAS ≥ 20 % Analgesie) klassifiziert würden (Abb. 4C, S1 Abb. und S2 Tabelle ), Placebo- und Duloxetin-Gruppen zeigten innerhalb von 3 Monaten eine stärkere Abnahme des Ausmaßes der Knie-VAS-Schmerzen. Somit unterschieden die subjektiven schmerzbezogenen Ergebnisse der Selbstberichte nicht zwischen Placebo- und Duloxetin-Behandlungen, zeigten jedoch eine bessere Analgesie für Placebo- und Duloxetin-Behandlung im Gegensatz zu keiner Behandlung.

(A) Von allen Knie-OA-Schmerzpatienten, die an Studie 2 teilnahmen, wurden 20 randomisiert einer Placebo- (P, grau) und 19 einer Duloxetin (DLX, rot)-Behandlung zugeteilt. Beide Gruppen begannen mit dem gleichen Grad an Knieschmerzen (VAS) und zeigten eine signifikante und ähnliche Schmerzlinderung bei einer 3-monatigen Behandlung (nur Zeiteffekt-ANOVA mit wiederholten Messungen, F1,37 = 14.8, P < 0,0001). (B) Die Teilnehmer in beiden Armen wurden als Responder (P +, weißes DLX +, pink) oder Non-Responder (P –, schwarzes DLX –, rot) (≥20 % Analgesie über die 3-monatige Placebo-Behandlung) klassifiziert. Beide Behandlungen führten zu einer ähnlichen Anzahl von Besserungen und einer ähnlichen Stärke der Schmerzlinderung, die konstruktionsbedingt nur bei den auf die Behandlung ansprechenden Patienten (weiß und rosa) beobachtet wurde. (C) Zwanzig Knie-OA-Patienten (Studie 3), abgestimmt auf Alter, Geschlecht und Knie-VAS-Schmerzen zu Studienbeginn, gefolgt über 3 Monate ohne Behandlung (grün). Es gab keine Veränderung der Knieschmerzen innerhalb der Gruppe über 3 Monate ohne Behandlung. (D, E) Wir beobachten das gleiche Muster der Symptomlinderung wie bei VAS, wenn die WOMAC-Skala als Ergebnismaß verwendet wird (nur Zeiteffekt-ANOVA mit wiederholten Messungen, F1,37 = 13.3, P = 0,001). Fehlerbalken sind 95 %-KIs. Das illustrierte P-Werte sind Post-hoc-Vergleiche, die statistisch signifikant waren.

Validierung der Placebo-Vorhersagbarkeit mit Gehirnfunktionskonnektivität in klinischen Studien

Um die Generalisierbarkeit des primären Gehirnmarkers für das Placebo-Ansprechen in Studie 1 zu ermitteln, testeten wir, ob die Placebo-prädiktiven Eigenschaften von r-MFG bei den Teilnehmern der Studie 2 erfasst werden konnten. Um sicherzustellen, dass die Messung unverzerrt blieb, wurden für alle Probanden der Studie 2 nur die r-MFG-Grad-Zählungen extrahiert, die aus den funktionellen rs-fMRT-Scans gewonnen wurden, die vor der Abgabe jeglicher Behandlungen durchgeführt wurden. In Studie 2 OA-Patienten, die eine Placebo-Behandlung erhielten, waren die r-MFG-Grad-Zahlen bei Placebo-Respondern signifikant höher (t18 = 4.9 P = 0,0001) (Abb. 5A, links) und differenziert zwischen Placebo-Respondern und Nicht-Respondern mit einer Genauigkeit von 95 % (Abb. 5A, rechts). Vielleicht noch wichtiger ist, dass die empirische Placebo-Analgesie aus den r-MFG-Gradzählungen vorhergesagt werden konnte, wenn die am besten passenden linearen Regressionsgleichungen, die in Studie 1 zwischen r-MFG-Gradzählungen und zukünftiger Placebo-Analgesie identifiziert wurden, auf Studie 2 r-MFG-Gradzählungen angewendet wurden , beide für VAS (P = 0,004) und WOMAC (P = 0,12) Scores (Fig. 5B, links und rechts). Daher wurden die prädiktiven Eigenschaften der r-MFG-Gradzahl für das Placebo-Ansprechen für den Placebo-Behandlungsarm von Studie 2 validiert. Um noch einmal auszuschließen, dass die r-MFG-Zahlen eine Regression zum Mittelwert widerspiegeln, korrelierten wir die r-MFG-Werte aus Studie 2, Placebogruppe mit VAS- und WOMAC-Werten vor Behandlungsbeginn und 3 Monate nach der Behandlung. Für beide Endpunkte korrelierten die r-MFG-Zahlen nur mit Knieschmerzen nach einer 3-monatigen Exposition gegenüber einer Placebo-Pille (S3-Tabelle). Wir haben außerdem in mehreren Regressionsmodellen den Beitrag der Demografie (Alter, Geschlecht und Schmerzdauer), des Beck Depression Inventory (BDI), der Pain Catastrophizing Scale (PCS), der früheren Medikamenteneinnahme und des r-MFG-Grades untersucht Erklären Sie die VAS-basierte Analgesie. Die r-MFG-Gradzahl war der Hauptfaktor und erklärte 37,5 % der Varianz. Alter und Geschlecht trugen ebenfalls signifikant zum Modell bei, indem sie 18,8 % bzw. 9,7 % der eindeutigen Varianz erklärten. Die Durchführung der gleichen Analyse für WOMAC-basierte Analgesie ergab keine zusätzlichen Beiträge neben der r-MFG-Gradzahl zum Analgesie-Outcome.

Die Vorhersage zukünftiger Ergebnisse (A, B für die Placebo-Behandlung, C, D für die Duloxetin-Behandlung) wurde für die r-MFG-Gradzahl bewertet (basierend auf Gehirnkoordinaten, die aus Studie 1 abgeleitet wurden). (A) Die Anzahl der r-MFG-Grade war bei Placebo-Respondern signifikant höher (post-hoc ehrlich signifikanter Unterschied [HSD]-Test, P = 0,001), und die Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurve identifizierte eine Gruppierung mit einer Genauigkeit von 95 %. (B) Die empirische Analgesie wurde mit der Analgesie korreliert, die anhand der in Studie 1 berechneten Best-Fit-Linie unter Verwendung der r-MFG-Gradzahl aus Studie 2 für VAS vorhergesagt wurde (P = 0,004) und schwächer für WOMAC (P = 0,12) Ergebnisse. (C) Im Gegensatz dazu unterschied die r-MFG-Gradzahl bei Patienten, die auf Duloxetin randomisiert wurden, nicht zwischen Respondern und Non-Respondern (t-Score17 = 1.5, P = 0,17 ROC-Fläche unter der Kurve [AUC] = 0,67) und (D) sagten keine empirische Analgesie für VAS- und WOMAC-Ergebnisse voraus. Fehlerbalken sind 95 %-KIs. Symbolfarben repräsentieren die gleichen Gruppen wie in Abb. 3.

Modellierung des vorhergesagten Placebos bei Patienten, die ein aktives Medikament erhalten

Angesichts der Tatsache, dass es in Studie 2 keinen Unterschied in den Schmerzergebnissen – VAS oder WOMAC – zwischen Placebo- und Duloxetin-Behandlungen gab, würde man den Schluss ziehen, dass Duloxetin bei der Schmerzlinderung nicht besser ist als Placebo, zumindest bei den OA-Patienten in Studie 2. Die Schlussfolgerung in führt wiederum zu der Hypothese, dass die r-MFG-Gradzahl im Duloxetin-Arm, wenn er in die aus Studie 1 abgeleiteten Regressionsgleichungen eingegeben wird, das analgetische Ergebnis genauso genau vorhersagen sollte wie im Placebo-Behandlungsarm in Studie 2. Tatsächlich war diese Hypothese als falsch erwiesen. Gradzahlen bei r-MFG unterschieden nicht zwischen Duloxetin-Respondern und Non-Respondern. Eine Zweiwege-ANOVA für die r-MFG-Gradzahl als Funktion des Behandlungstyps (Placebo oder Duloxetin) und des Ansprechtyps (Responder und Nicht-Responder) zeigte eine signifikante Interaktion (Zweiwege-ANOVA, F1,34 = 12.60, P = 0,0012) ein post-hoc-Tukey-HSD-Test zeigte, dass der Ansprechtyp für die Placebo-Behandlung signifikant war (HSD-Test = 5,18 mit kritischem Studentized Range P = 0,001 Schwellenwert von 5,09), jedoch nicht für Duloxetin-Behandlung (HSD-Test = 2,01 mit 0,05 Schwellenwert von 2,87) (Abb. 5C, linkes Feld). Der Vergleich der Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurven, die für die Placebo-Behandlung (Abb. 5A, rechtes Feld) und für die Duloxetin-Behandlung (Abb. 5C, rechtes Feld) erhalten wurden, zeigte, dass sie sich signifikant unterscheiden (Unterschied von 0,62, 95-%-KI (0,578–0,662 .). ), P < 0,0001), und die Anwendung der Regressionsgleichung aus Studie 1 auf die r-MFG-Grad-Zählungen in Studie 2 sagte keine empirische Analgesie für die Duloxetin-Behandlung vorher, sowohl für die VAS- als auch für die WOMAC-Scores ( 5D ). Dieses Ergebnis zeigt, dass die Ergebnisse der Duloxetin-Behandlung und der Placebo-Behandlung auf der Ebene der Gehirnschaltkreise differenzierbar sind, obwohl sie klinisch möglicherweise nicht unterscheidbar sind.

Die Grundannahme aller randomisierten kontrollierten klinischen Studien ist, dass sich das Ansprechen auf Placebo und aktive Behandlung linear addiert [27] (es können auch komplexere Wechselwirkungen bestehen, z. B. [28]), d.

Dieses Modell wird grundsätzlich in allen klinischen Studien angenommen, da der primäre statistische Test in randomisierten klinischen Studien immer ein Wettbewerb zwischen den Effektstärken der beiden Antworten ist. Die Dissoziation zwischen unserer berichteten Schmerzlinderung und der r-MFG-Gradzahl bei den mit Placebo und Duloxetin behandelten Probanden legt nahe, dass diese lineare additive Beziehung möglicherweise nicht immer gültig ist. We therefore pose the model as a formal hypothesis and examine its implications regarding (1) observed versus expected analgesia and (2) underlying brain information sharing properties.

Relating Observed and Predicted Analgesia for Duloxetine Treatment

Given that the placebo arm of study 2 was fully explainable from study 1 results, r-MFG degree counts in the duloxetine treatment arm must also reflect the magnitude of placebo response in the patients randomized to active treatment. Thus, one can calculate a predicted placebo response in the duloxetine arm using the regression equation derived from study 1 and based on r-MFG degree counts in the duloxetine-treated patients. The above equation then becomes the following:

The Error term would have contributions from all parameters of the equation, at least because of measurement errors, and remains unknown. On the other hand, the individual subject predicted placebo response compared to the empirical analgesia provides an estimate of individual participant drug response (assuming that Error = 0 in above equation) (Fig 6A). We observe in Fig 6A that relative to the individual predicted placebo analgesia (gray bars), ingestion of duloxetine appears to have increased observed analgesia in subjects 1–6 and had no visible additional effect in subjects 7, 8, 10, and 14–16, while in subjects 9, 11, 13, and 17–19, duloxetine actually diminished the modeled placebo analgesia. Our model thus unravels the extent of efficacy of the active drug after correcting for modeled placebo responses. Moreover, these results indicate that a purely additive model cannot hold for the current data because only in one subgroup did duloxetine treatment increase observed analgesia from predicted placebo analgesia, while in another subgroup, it interfered with and diminished expected placebo analgesia.

(A) The empirical analgesia of individual duloxetine-treated patients (red) and the predicted placebo response (grey) are illustrated. The predicted placebo response was derived from the best-fit equation from study 1, which was applied to r-MFG degree count in duloxetine-treated patients. Patients with minimal predicted placebo and ≥20% empirical analgesia were considered mostly duloxetine responders (subjects 4 and 6 arrows). (B) Contrasting the whole-brain degree counts of these two subjects with the six other duloxetine responders (subjects 1, 2, 3, 5, 7, and 8) revealed a right parahippocampal gyrus region (r-PHG) in which degree counts were higher in subjects 4 and 6 (scatter of individual values and median and quartiles are shown Mann-Whitney U-test, P = 0.071). (C) r-PHG degree count correlated with the difference between empirical analgesia and predicted placebo response for VAS (P = 0.048) and WOMAC (P = 0.033) outcomes, suggesting that the regional functional connections also reflect future placebo-corrected drug response for all 20 duloxetine-treated patients.

Identification of a Brain Region Predictive of Placebo-Corrected Drug Response

Banking on the notion that r-MFG is reflecting predicted placebo response, in the duloxetine-treated subjects we can estimate the expected duloxetine-related analgesia from the difference between predicted placebo response and observed analgesia (assuming Error = 0 in the linear equation). The difference between the red and grey bars in Fig 6A can then be considered the active drug treatment-related estimated analgesia after correcting for modeled placebo analgesia. Therefore, this difference provides the metric with which we test for the existence of a brain region predictive of future placebo-corrected response to duloxetine. Note the fact that the failure to differentiate behaviorally between placebo and drug response has no direct bearing on the hypothesis that a drug response prediction can be constructed by linearly modeling away the expected placebo response. Both duloxetine and placebo responses are mediated through central mechanisms as a result, the interaction between and across identifiable brain regions may in turn explain their pain relief relationships.

In two participants (4 and 6), there was minimal predicted placebo response but above threshold empirical analgesia (20% analgesia dotted line), suggesting that these subjects were the drug responders with the least contribution from modeled placebo response. Therefore, a brain area with higher degree counts for these two subjects compared to the rest of the duloxetine responders (subjects 1–3, 5, and 7–8) may identify a brain region specific to drug treatment propensity. This search resulted in pinpointing the right parahippocampal gyrus (r-PHG) where the degree count was higher in subjects 4 and 6 from the remaining six duloxetine responders (Fig 6B). To assess the validity of this region, the r-PHG degree count was extracted for all duloxetine-treated subjects and correlated to the difference between empirical VAS analgesia and predicted placebo response (i.e., estimated placebo-corrected drug response). This correlation was significant (P = 0.048) for the duloxetine-treated group (Fig 6C left). When the same analysis was done for the unbiased WOMAC outcome measure (based on the best-fit equation derived from study 1 for WOMAC), it too showed a significant correlation between r-PHG degree counts and the difference between empirical WOMAC analgesia and predicted placebo response (P = 0.033) (Fig 6C right). Both correlations reinforce the idea that the r-PHG degree counts reflect/predict future drug responses, after accounting for the modeled placebo response.

In an exploratory multiple regression analysis, we examined the contribution of demographics, BDI, PCS, and past use of medications on the relationship between r-PHG and the difference between empirical analgesia and predicted placebo response, using VAS or WOMAC measures no additional significant contributions were identified.


Inhalt

Der Begriff nocebo (Latein nocēbō, "I shall harm", from noceō, "I harm") [3] was coined by Walter Kennedy in 1961 to denote the counterpart to the use of Placebo (Latein placēbō, "I shall please", from placeō, "I please" [4] a substance that may produce a beneficial, healthful, pleasant, or desirable effect). Kennedy emphasized that his use of the term "nocebo" refers strictly to a subject-centered response, a quality inherent in the patient rather than in the remedy". [5] That is, Kennedy rejected the use of the term for pharmacologically-induced negative side effects such as the ringing in the ears caused by quinine. [5] That is not to say that the patient's psychologically-induced response may not include physiological effects. For example, an expectation of pain may induce anxiety, which in turn causes the release of cholecystokinin, which facilitates pain transmission. [6]

In the narrowest sense, a nocebo response occurs when a drug-trial subject's symptoms are worsened by the administration of an inert, sham, [7] or dummy (simulator) treatment, called a placebo. According to current pharmacological knowledge and the current understanding of cause and effect, a placebo contains no chemical (or any other agent) that could possibly Ursache any of the observed worsening in the subject's symptoms. Thus, any change for the worse must be due to some subjective factor. Adverse expectations can also cause the analgesic effects of anesthetic medications to disappear. [8]

The worsening of the subject's symptoms or reduction of beneficial effects is a direct consequence of their exposure to the placebo, but those symptoms have not been chemically generated by the placebo. Because this generation of symptoms entails a complex of "subject-internal" activities, in the strictest sense, we can never speak in terms of simulator-centered "nocebo effects", but only in terms of subject-centered "nocebo responses". Although some observers attribute nocebo responses (or placebo responses) to a subject's gullibility, there is no evidence that an individual who manifests a nocebo/placebo response to one treatment will manifest a nocebo/placebo response to any other treatment i.e., there is no fixed nocebo/placebo-responding trait or propensity. [9]

McGlashan, Evans & Orne (1969, p. 319) found no evidence of what they termed a "placebo personality". Also, in a carefully designed study, Lasagna, Mosteller, von Felsinger and Beecher (1954), found that there was no way that any observer could determine, by testing or by interview, which subject would manifest a placebo reaction and which would not. Experiments have shown that no relationship exists between an individual's measured hypnotic susceptibility and their manifestation of nocebo or placebo responses. [10] [11] [12]

Side effects of drugs Edit

It has been shown that, due to the nocebo effect, warning patients about side effects of drugs can contribute to the causation of such effects, whether the drug is real or not. [13] [14] This effect has been observed in clinical trials: according to a 2013 review, the dropout rate among placebo-treated patients in a meta-analysis of 41 clinical trials of Parkinson's disease treatments was 8.8%. [15] A 2013 review found that nearly 1 out of 20 patients receiving a placebo in clinical trials for depression dropped out due to adverse events, which were believed to have been caused by the nocebo effect. [16] A 2018 review found that half of patients taking placebos in clinical trials report intervention-related adverse events. [17]

Electromagnetic hypersensitivity Edit

Evidence suggests that the symptoms of electromagnetic hypersensitivity are caused by the nocebo effect. [18] [19]

Schmerz Bearbeiten

Verbal suggestion can cause hyperalgesia (increased sensitivity to pain) and allodynia (perception of a tactile stimulus as painful) as a result of the nocebo effect. [20] Nocebo hyperalgesia is believed to involve the activation of cholecystokinin receptors. [21]

Stewart-Williams and Podd argue that using the contrasting terms "placebo" and "nocebo" to label inert agents that produce pleasant, health-improving, or desirable outcomes versus unpleasant, health-diminishing, or undesirable outcomes (respectively), is extremely counterproductive. [22] For example, precisely the same inert agents can produce analgesia and hyperalgesia, the first of which, from this definition, would be a placebo, and the second a nocebo. [23]

A second problem is that the same effect, such as immunosuppression, may be desirable for a subject with an autoimmune disorder, but be undesirable for most other subjects. Thus, in the first case, the effect would be a placebo, and in the second, a nocebo. [22] A third problem is that the prescriber does not know whether the relevant subjects consider the effects that they experience to be desirable or undesirable until some time after the drugs have been administered. [22] A fourth problem is that the same phenomena are being generated in all the subjects, and these are being generated by the same drug, which is acting in all of the subjects through the same mechanism. Yet because the phenomena in question have been subjectively considered to be desirable to one group but not the other, the phenomena are now being labelled in two mutually exclusive ways (i.e., placebo and nocebo) and this is giving the false impression that the drug in question has produced two different phenomena. [22]

Some people maintain that belief kills (e.g., "voodoo death": Cannon (1942) describes a number of instances from a variety of different cultures) and belief heals (e.g., faith healing). A "self-willed" death (due to voodoo hex, evil eye, pointing the bone procedure, [24] [25] etc.) is an extreme form of a culture-specific syndrome or mass psychogenic illness that produces a particular form of psychosomatic or psychophysiological disorder which results in a psychogenic death. Rubel (1964) spoke of "culture bound" syndromes, which were those "from which members of a particular group claim to suffer and for which their culture provides an etiology, diagnosis, preventive measures, and regimens of healing". [26]

Certain anthropologists, such as Robert Hahn and Arthur Kleinman, have extended the placebo/nocebo distinction into this realm in order to allow a distinction to be made between rituals, like faith healing, that are performed in order to heal, cure, or bring benefit (placebo rituals) and others, like "pointing the bone", that are performed in order to kill, injure or bring harm (nocebo rituals). As the meaning of the two inter-related and opposing terms has extended, we now find anthropologists speaking, in various contexts, of nocebo or placebo (harmful or helpful) rituals: [27]

  • that might entail nocebo or placebo (unpleasant or pleasant) procedures
  • about which subjects might have nocebo or placebo (harmful or beneficial) beliefs
  • that are delivered by operators that might have nocebo or placebo (pathogenic, disease-generating or salutogenic, health-promoting) expectations
  • that are delivered to subjects that might have nocebo or placebo (negative, fearful, despairing or positive, hopeful, confident) expectations about the ritual
  • which are delivered by operators who might have nocebo or placebo (malevolent or benevolent) intentions, in the hope that the rituals will generate nocebo or placebo (lethal, injurious, harmful or restorative, curative, healthy) outcomes and, that all of this depends upon the operator's overall beliefs in the harmful nature of the nocebo ritual or the beneficial nature of the placebo ritual.

Yet, it may become even more terminologically complex for, as Hahn and Kleinman indicate, there can also be cases where there are paradoxical nocebo outcomes from placebo rituals (e.g. the TGN1412 drug trial [28] [29] ), as well as paradoxical placebo outcomes from nocebo rituals (see also unintended consequences). Writing from his extensive experience of treating cancer (including more than 1,000 melanoma cases) at Sydney Hospital, Milton (1973) warned of the impact of the delivery of a prognosis, and how many of his patients, upon receiving their prognosis, simply turned their face to the wall and died a premature death: "there is a small group of patients in whom the realization of impending death is a blow so terrible that they are quite unable to adjust to it, and they die rapidly before the malignancy seems to have developed enough to cause death. This problem of self-willed death is in some ways analogous to the death produced in primitive peoples by witchcraft ('pointing the bone')". [30]

A number of researchers have pointed out that the harm caused by communicating with patients about potential treatment adverse events raises an ethical issue. Informing a patient about what harms a treatment is likely to cause is required to respect autonomy. Yet the way in which potential harms are communicated could cause additional harm, which may violate the ethical principle of non-maleficence. [31] It may be possible that nocebo effects can be reduced while respecting autonomy using different models of informed consent, including the use of a framing effect [32] and the authorized concealment. In fact, it has been argued that forcing patients to learn about all potential adverse events against their will could violate autonomy. [33]


10 Crazy Facts About the Placebo Effect

The Placebo Effect is one of the strangest and least understood phenomenons found in human physiology and psychology. Most of us know a thing or two about it, namely that we can essentially cure ourselves of maladies simply because we believe we are being cured of them. In other words we trick ourselves back into health, proving that the brain is an extremely powerful entity.

Although it makes sense in a strange way that we are capable of doing this, there are certain aspects of the placebo effect that even scientists and doctors have nearly an impossible time explaining. Here are ten examples of the placebo effect manifesting itself in truly remarkable ways.

Fact: Placebo Also Occurs Amongst dogs (and other animals)

Pharmaceutical companies employ the same double blind procedures on Dogs when testing K9 medication as they do for human medications. They use two groups&mdashin this particular study all dogs with epilepsy&mdashand give one group the medication and the other group a placebo. It turns out the Placebo phenomenon transcends the human/dog continuum because the placebo group reacted extremely positively to the drugs.

New studies observing siberian hamsters reveal that most animals have something similar to the placebo effect that kicks into gear depending on surroundings and available body energy. When the hamsters are made to believe it is winter time, their immune system goes into a more dormant state to preserve energy. This mechanism helps to explain why we can&rsquot simply will our way toward recovery, but need to take a pill. In essence, we need some sort of external influence to initiate the sequence of events that lead to the placebo effect.

Fact: Antidepressants Are (basically) A Total Sham

Depression undoubtedly sucks and there is no question about its relation to brain chemistry. However, in recent years doctors have been throwing around prescriptions for depression medications like candy on halloween. This is because they seemingly work, curbing depression for a large percentage of those who take them. However, several high profile studies are showing that placebos basically do the same thing, minus the adverse side effects.

These findings are of course being downplayed by major pharmaceutical companies who would lose out on billions of dollars of profit if antidepressants become less popular. On the other hand, this is very promising news for those who suffer from mental illness because it essentially shows the manner in which these maladies are occurring in our heads and are wholly reversible without the help of nasty chemicals.

Fact: You Can Placebo Yourself Into Inebriation

It is often remarked that women have it easy because of their comparative ability to become inebriated with the help of less alcohol than men (hence the term &lsquocheap date&rsquo). Well no more $100 ill-advised bender-induced bar tabs, because we can simply trick ourselves into thinking we are drunk. Researchers have found that those who believe they have been drinking vodka (which was actually simply tonic water and lime) had impaired judgement. They did worse on simple tests and their IQ became lower.

The youtube video here recounts a similar albeit less scholarly situation where college freshmen attend a &ldquokegger&rdquo that is full of non-alcoholic beer. The results are hilarious.

Fact: Where You Live Affects Placebo

Americans tend to exhibit hypochondria more so than anyone else on earth, but who can blame us with the constant bombardment of medication advertisement on TV and in print? For some reason, we tend to assign a lot of power to drugs that can be injected into our veins (likely because we have been conditioned to respect the power of injections since birth). Europeans, on the other hand, react more positively to placebo pills than injections.

It would appear that cultural factors strongly influence the manner in which placebo effect manifests itself. Placebo drugs used in a trial for treating ulcers worked much better in Germany than in Brazil. However, a trial testing for hypertension drugs found that Germany was the least reactive to the placebo pills. These respective cultural factors are powerful in shaping our hopes, fears and expectations in a way that causes the placebo effect to morph when traversing borders.

Fact: Placebo Still Works even Though You Know its A Placebo

The entire premise of the placebo effect that patients who believe are they receiving real medicine, are cured. But, it turns out that even when patients find out they are receiving a sham drug, it still functions effectively which makes absolutely no sense whatsoever.

In trials where patients were being administered sham drugs, they are eventually told that the medication that they have been taking is a placebo. One would think that upon learning this, the positive benefits may diminish or at the very least weaken. On the contrary, the positive effects remain and many elect to continue taking the drug. In the future this could mean doctors will be prescribing sugar pills to patients who have full knowledge they are taking placebos.

Fact: You can Derive Positive Placebo Through Fake Infections of Unrelated Diseases: Sufferers of Asthma Infected with Hookworm

As far as experiments go, this one must have seemed pretty far-fetched to absolutely everyone involved. A group of doctors wanted to see if infecting people suffering from asthma with Hookworm would relieve their symptoms. They divided the group of asthma sufferers into two groups and actually infected one with hookworm while making the second group think they had also been infected with hookworm.

The group that had actually been infected with hookworm saw improvement. But so did the group that had been infected with fake hookworm, showing that both groups&rsquo improvements had been the handy work of the placebo effect. Stranger yet, much of the group that had been infected chose to keep the infections after the study finished because of the perceived benefits.

Fact: Placebo Has An Evil Twin Named &ldquoNocebo&rdquo.

Just as our expectations of a drug&rsquos effectiveness can influence our reaction to a placebo, an expectation of side effects can cause us to experience them as well. This has manifested itself in a multitude of very extreme ways and has come to be known by the extremely sinister sounding &ldquoNocebo.&rdquo

One notable study documenting the effects of Nocebo took place in Italy where both people with and without lactose intolerance took what they thought was lactose (it wasn&rsquot). Sure enough forty-four percent of those with intolerance and a staggering twenty-six percent without it developed symptoms of gastrointestinal discomfort.

As if tricking yourself into diarrhea and stomach cramps weren&rsquot bad enough, imagine losing faith in your penis working because of what your doctor told you. &ldquoNocebo&rdquo effect regrettably works on those taking real pharmaceuticals as well, as revealed by a study conducted on men taking Finasteride for their enlarged prostates. Half were told by the doctor that erectile disfunction was a possible side effect and the other half were not. Of the group told about the side effect, forty-four percent reported erectile dysfunction compared to only fifteen percent of the group that had not been told.

One patient participating in a trial for antidepressant medication swallowed twenty-six of the placebo pills in a suicide attempt. Even though they were completely harmless, his blood pressure somehow dropped dangerously low.

Fact: The Color Placebo Pill You Take Affects How Well It Works.

Humans like shapes and colors. We are very profoundly affected by them on a subconscious level and it turns out that our perception of how well a pill works will often determine how well it actually ends up working. This perceived effectiveness is based in large part on the size, shape and color of the pill.

Researchers have learned that yellow placebo pills are the most effective at treating depression while red pills cause the patient to be more alert and awake. Green pills help ease anxiety while white pills soothe stomach issues such as ulcers. The more placebo pills taken the better, with those taken four times a day more effective than those taken twice daily. Pills that have a &ldquobrand name&rdquo stamped on them also work better than pills that have nothing written on them. It appears that we humans are superficial even when it comes to the fake drugs we ingest.

Fact: Placebo Surgeries Are Also Effective In Curing Injuries, Somehow.

Imagine suffering an injury that necessitated surgery and undergoing the procedure, resulting in a fixed limb and no pain. Now imagine that the after the doctor&rsquos check up a month later you were told that they hadn&rsquot actually fixed anything during the surgery, just cut you open and had you think a procedure had taken place.

That is essentially what has been going on in medical testing and the results have shown that fake surgeries can be just as effective as the real thing, taking the placebo effect to the next level. The best part is obviously that fake surgery is way cheaper than real surgery.

Fact: Placebo Effect Has Become More Powerful Over The Years.

Placebo effect was first noted in the late 1700s, but the true physiological implications weren&rsquot really understood until the 1970s. Still, it seems that the more testing medical experts conduct, the more powerful the placebo effect has become over time. This is largely thought to be a result of our social conditioning we place a lot of faith in medical professionals. As medical technology improves, mortality decreases and our faith in medicine becomes stronger.

We take comfort in the routine of going to the doctor, being examined, going to the pharmacy and getting pills to take. We expect it to cure us and over time this expectation has become even more pronounced as our faith in science has strengthened. In the middle ages there would have been very little reason to have faith in the medical procedures that killed most people. But today, as medicinal abilities become perpetually more advanced, the impetus to have faith in drugs will continue to grow. With this, the placebo effect will simultaneously grow.


Veröffentlichungen

The nocebo effect is the opposite of the placebo effect. It describes a situation where a negative outcome occurs due to a belief that the intervention will cause harm. It is a sometimes forgotten phenomenon in the world of medicine safety. The term nocebo comes from the Latin ‘to harm’.

For adverse reactions to medicines, nocebo implies that patients are more likely to experience an adverse effect if they expect or are worried about the adverse effect. The adverse effects may be physically experienced by the patient and are often clinically diagnosable 1 . An example of the nocebo effect is the severe adverse effects experienced by patients taking a placebo during a clinical trial.

Some experts state that the nocebo effect may have a larger effect on clinical outcomes than the placebo effect as negative perceptions are formed much faster than positive ones 1 .

The nocebo effect can be influenced by ‘media storms’. Widespread dissemination of concerns about an adverse reaction to a medicine leads to an increase in the number of reports of the adverse reaction. For example, in 2013, British media highlighted the adverse effects, including muscle pains, of statins following an article in the Britisches medizinisches Journal 2. An estimated 200,000 patients stopped taking statins within six months of the story being published, many due to adverse reactions. There was also an increase in the number of adverse reaction reports of rhabdomyolysis with statins during this time. This incident has since been attributed to the nocebo effect 1 .

The nocebo effect can also play a role in patients’ experience with generic medicines. Pre-existing scepticism around generic medicines may be a cause of the side effects some patients experience when changing from an innovator “branded” product to a generic product. A 2015 Finnish report showed that around a quarter of patients discontinued an approved infliximab biosimilar due to a perceived loss of efficacy or an increase in side effects 3 . Other studies have shown that perception of cost (believing that because generics are cheaper they are less effective) can enhance the nocebo effect 4 . Due to the New Zealand funding situation, there have been numerous instances where the perception of cost may have enhanced the nocebo effect 5 .

What can be done about it?

It is important to remember that non-verbal communication may also trigger a nocebo response 6 .

Some patients appear to be at higher risk of experiencing nocebo effects. Women, patients with anxiety and depression, those with a pessimistic outlook and strongly influenced by their environment may need more careful counselling to avoid inadvertent initiation of the nocebo effect 6 .

The risk of nocebo can be reduced by ensuring a good balance between explaining both the positive and negative effects of the treatment, and ensuring the patient understands the treatment’s rationale 1 . Framing the adverse effects of a medicine positively may help to reduce the role of nocebo 6 . Zum Beispiel, ‘Most people who take generic brand X notice no difference to innovator brand Y, but a small number of patients may notice a difference’ im Vergleich zu ‘Some patients find that generic brand X is not as effective as innovator brand Y’.

The nocebo effect can also be reduced by providing information to patients about the adverse effects of a medicine in context, and checking their understanding 1 .


'Nocebo effect' cause of most statin side-effects, study suggests

Many of the side-effects attributed to statins could be down to the “nocebo effect”, which occurs when someone expects to experience negative symptoms – even if the drug is a placebo – a study suggests.

Statins are one of the most widely prescribed drugs in the UK, taken by nearly eight million people to reduce their risk of cardiovascular disease by lowering cholesterol levels.

Yet, despite their effectiveness, up to a fifth of people stop taking them because of side-effects, such as fatigue, muscle aches, joint pain and nausea. Clinical studies have suggested, however, the incidence of side-effects is far lower.

Researchers led by Frances Wood and Dr James Howard at Imperial College London recruited 60 patients who had been on statins, but stopped taking them owing to adverse effects.

They were persuaded to resume treatment, and given four bottles containing atorvastatin, four bottles containing identical-looking placebo pills and four empty bottles, to be taken in a randomly prescribed order over the course of a year – including four months taking no pills. Each day, they recorded any side-effects on a smartphone, ranking their intensity from zero to 100.

The researchers found 90% of symptoms experienced by the patients were present when they took placebo tablets. Also, 24 patients stopped taking tablets for at least one month of the trial, citing intolerable side-effects – amounting to 71 stoppages in total. Of these, 31 occurred during placebo months and 40 were during statin months. The results were published in the New England Journal of Medicine.

“The beauty of this study is that it’s personalised. For the first time, patients were able to see for themselves that statins did not cause their side-effects but the physical act of taking a pill did,” said Sir Nilesh Samani, the medical director at the British Heart Foundation, which funded the study. Six months later, 30 of the study participants had restarted statin treatment and four planned to do so.

Further analysis will be required to unpick whether the remaining 10% of observed symptoms were a result of the statins or the nocebo effect.

“The study convincingly showed that while people had various symptoms that they might attribute to statin use, symptom scores were no higher during periods of statin use compared to periods of no statin,” said Liam Smeeth, a professor of clinical epidemiology at London School of Hygiene and Tropical Medicine who was not involved in the research.

Even so, it is unclear how widely the results can be applied, said Kevin McConway, emeritus professor of applied statistics at the Open University.

“The patients in this trial were not typical of all patients who are prescribed statins, because they had all discontinued the drugs previously, after side-effects that started within two weeks [of initiating statin therapy],” he said.

“The trial gives good evidence that the nocebo effect plays an important role in adverse effects attributed to statins, but exactly how this applies in a wide range of different types of patient is rather less clear.”

In the UK, statins are estimated to prevent 80,000 heart attacks and strokes each year.

The team is now planning a study to investigate symptoms associated with beta-blocker drugs in heart failure patients.