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Warum ist die Artemisinin-Compound-Therapie der Artemisinin-Therapie im Hinblick auf Arzneimittelresistenz vorzuziehen?

Warum ist die Artemisinin-Compound-Therapie der Artemisinin-Therapie im Hinblick auf Arzneimittelresistenz vorzuziehen?


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Wie führt die Zugabe anderer Antimalariamittel zu Artemisinin, um eine "kombinierte" Therapie zu erhalten, zu einer Verringerung der Häufigkeit des Auftretens von Resistenzen?

Und es wird in Form einer Artemisinin-Kombinationstherapie in Kombination mit einem anderen Malariamedikament verabreicht, mit dem Ziel, die Häufigkeit des Auftretens von Resistenzen zu reduzieren. (Vgl. Quelle).


Die Idee ist ziemlich einfach. Wenn ein Antibiotikum verwendet wird, wird es zu einem Treiber für die Auswahl einer Mutante, die gegen das Antibiotikum resistent ist. Nehmen wir an, die Wahrscheinlichkeit dafür ist P1 (sagen wir 1 zu 10, 0,1).

Wenn Sie zwei Antibiotika mit unterschiedlichen Angriffsarten verwenden, beträgt die Wahrscheinlichkeit, gegen beide eine Resistenz zu erwerben, P1 x P2. (Sagen wir P1 = 0,1 und P2 = 0,15). Also P1 x P2 = 0,1 x 0,15 = 0,015

Daher ist die Wahrscheinlichkeit, gegen beide Antibiotika gleichzeitig resistent zu werden, sehr viel geringer. Und da die Antibiotika immer zusammen angewendet werden, verlängert sich die Zeit, die ein Käfer braucht, um eine Resistenz gegen die Therapie zu entwickeln. Die Dauer, die Sie das Medikament verwenden können, wird verlängert.


Naturprodukte als Ausgangspunkt für zukünftige Anti-Malaria-Therapien: Zurück zu unseren Wurzeln?

Die Entdeckung und Entwicklung neuer Anti-Malaria-Mittel stehen an einem Scheideweg. Die Festdosis-Kombinationstherapie mit Artemisinin wird jetzt jedes Jahr zur Behandlung von 100 Millionen Kindern eingesetzt, mit Kosten von nur 30 Cent pro Kind und Heilungsraten von über 95 %. Wie bei allen antiinfektiösen Strategien bringt dieser Triumph jedoch die Saat seines eigenen Untergangs mit sich, die Entstehung von Resistenzen. Die Entwicklung eines neuen Medikaments dauert zehn Jahre. Neue Medikamentenklassen zur Bekämpfung von Malaria als Folge einer Infektion durch Plasmodium falciparum und Plasmodium vivax werden dringend benötigt.

Ergebnisse

Naturprodukt-Gerüste sind die Grundlage der meisten aktuellen Anti-Malaria-Medikamente. Moleküle wie Chinin, Lapachol und Artemisinin wurden ursprünglich aus pflanzlichen Arzneimitteln isoliert. Nach Verbesserung mit medizinischer Chemie und Formulierungstechnologien sowie der Kombination mit anderen Wirkstoffen bilden sie heute das aktuelle Waffenarsenal. In den letzten Jahren haben Fortschritte bei Screening-Technologien das Testen von Millionen von Verbindungen aus der pharmazeutischen Vielfalt auf Anti-Malaria-Aktivität in zellulären Assays ermöglicht. Diese Initiativen haben zu Tausenden neuer submikromolarer Wirkstoffe geführt – Ausgangspunkte für neue Wirkstoffforschungsprogramme. Vor diesem Hintergrund war der Mangel an identifizierten potenten Naturstoffen enttäuschend. Jetzt ist ein guter Zeitpunkt, um über den aktuellen Ansatz zum Screening pflanzlicher Arzneimittel nachzudenken und Überarbeitungen vorzuschlagen. Vor fast sechzig Jahren schlug der chinesische Arzt Chen Guofu vor, dass Naturprodukte von dao-xing-ni-shi oder „in umgekehrter Reihenfolge handeln“, beginnend mit klinischen Beobachtungsstudien. Natürliche Produkte auf der Basis pflanzlicher Heilmittel werden in der Gemeinschaft verwendet und haben den potentiell einzigartigen Vorteil, dass klinische Beobachtungsdaten vorhanden sind oder generiert werden können. Der erste Schritt sollte die Bestätigung und Definition der klinischen Aktivität von pflanzlichen Arzneimitteln sein, die bereits von der Gemeinschaft verwendet werden. Dieser erste Schritt bildet eine solide Grundlage für Beobachtungen, bevor Sie zu in vivo pharmakologische Charakterisierung und schließlich Identifizierung des Wirkstoffs. Trotz einer begrenzten Anzahl gut kontrollierter klinischer Studien verwendet ein großer Teil der Bevölkerung pflanzliche Arzneimittel. Ein verstärktes Bewusstsein der Aufsichtsbehörden und öffentlichen Gesundheitsbehörden für die Notwendigkeit von Sicherheitsinformationen zu pflanzlichen Arzneimitteln unterstützt auch die Gewinnung weiterer klinischer Daten zu solchen Produkten.

Schlussfolgerungen

Der relative Mangel an neuen pflanzlichen Arzneimittelgerüsten, die in den letzten Jahren gegen Malaria wirksam sind, deutet darauf hin, dass es an der Zeit ist, den „Smash-and-Grab“-Ansatz des zufälligen Testens gereinigter Naturstoffe neu zu bewerten und ihn durch einen patientendatenbasierten Ansatz zu ersetzen. Dies erfordert einen Perspektivwechsel von vielen in diesem Bereich. Dies erfordert Investitionen in die Standardisierung in mehreren Bereichen, darunter: Ethnopharmakologie und Design und Berichterstattung von klinischen Beobachtungsstudien, Systeme zur Charakterisierung der Anti-Malaria-Aktivität von Patientenplasmaproben Ex-vivo gefolgt von der chemischen und pharmakologischen Charakterisierung von Extrakten aus vielversprechenden Quellen. Solche Arbeiten fallen außerhalb des Kernauftrags der Produktentwicklungspartnerschaften wie MMV und erfordern daher zusätzliche Unterstützung. Dieser Aufruf kommt angesichts des starken Interesses von Forschern in endemischen Ländern, den Forschungszweig einer Agenda zur Ausrottung der Malaria zu unterstützen, zur rechten Zeit. Paranationale Institutionen wie das African Network for Drugs and Diagnostics Innovation (ANDi) werden eine wichtige Rolle bei der Förderung der Entwicklung ihres Naturstoff-Erbes und möglicherweise klinischer Best Practices spielen, um neue Therapeutika voranzubringen. Wie schon in der Vergangenheit bei Chinin, Lapinon und Artemisinin können nach der Charakterisierung der Wirkung pflanzlicher Arzneimittel beim Menschen neue molekulare Gerüste identifiziert werden, die die Grundlage für die nächste Generation von Malariatherapien bilden.


REVIEW Artikel

  • 1 Institute of Biological Sciences, Faculty of Science, University of Malaya, Kuala Lumpur, Malaysia
  • 2 Department of Biotechnology and Biomedicine, Technical University of Denmark, Kongens Lyngby, Dänemark

Malaria ist immer noch eine eminente Bedrohung für große Teile der Weltbevölkerung, hauptsächlich in Afrika südlich der Sahara. Forscher auf der ganzen Welt suchen ständig nach neuen Lösungen, um die Krankheit entweder zu beseitigen oder zu behandeln. Artemisinin, isoliert aus der chinesischen Heilpflanze Artemisia annua, ist der Wirkstoff in Artemisinin-basierten Kombinationstherapien zur Behandlung der Krankheit. Artemisinin wird jedoch von Natur aus in geringen Mengen produziert, was zu einer weltweiten Verknappung führt. Aufgrund seiner komplexen Struktur ist es schwierig chemisch zu synthetisieren. Somit ist bis heute A. jährlich bleibt die wichtigste kommerzielle Quelle von Artemisinin. Aktuelle Fortschritte in der Gen- und Stoffwechseltechnik führen zu vielfältigeren Ansätzen und Entwicklungen zur Verbesserung in planta Produktion von Artemisinin, beide in A. jährlich und in anderen Pflanzen. In diesem Review beschreiben wir die Bemühungen im Bioengineering, eine höhere Produktion von Artemisinin in zu erreichen A. jährlich und stabile heterologe in planta Systeme. Die aktuellen Fortschritte und Weiterentwicklungen lassen auf eine deutlich verbesserte Produktion in den Werken hoffen.


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Ergebnisse

Feldinterviews

Von Juli bis August 2009 wurden Interviews in 34 Haushalten in der Nähe von Accra, Ghana, durchgeführt. In zwei Haushalten wurden beide Elternteile befragt, in 32 Haushalten nur die Mutter. Die Studienteilnehmer waren 20-43 Jahre alt und alle außer zwei waren verheiratet. Alle Eltern waren die primären Bezugspersonen für mindestens ein Kind unter fünf Jahren. Tabelle 1 listet die Hintergrundprofilinformationen wie Alter, Bildung, Haushaltsgröße und Beruf der Eltern auf, die an der Studie teilgenommen haben (vollständige Daten zu allen Betreuern finden Sie in Zusatzdatei 4).

Alle Eltern erkannten Malaria als weit verbreitete Krankheit, die durch Mücken übertragen wird, und übten vorbeugende Maßnahmen wie das Verbrennen von Mückenspulen und das Ablassen von stillem Wasser in der Nähe des Hauses. Alle Studienteilnehmer hatten sich und/oder ihre Kinder zuvor gegen Malaria behandelt. Alle Eltern gaben an, schon einmal an Malaria erkrankt zu sein, und 25 (69%) Eltern gaben an, bei ihren Kindern an Malaria zu leiden. Dreiunddreißig (92%) Eltern gaben an, dass Fieber, Schüttelfrost und Schüttelfrost sowie Kopfschmerzen die vorherrschenden Symptome der Malaria waren, nach denen sie bei ihren Kindern suchten.

Die beliebtesten ersten, zweiten und dritten Behandlungspräferenzen waren Marktarzneimittelverkäufer, pflanzliche Heilmittel bzw. öffentliche Gesundheitseinrichtungen (Tabelle 2). Während alle Pflegekräfte bis auf eine (97 %) den Drogerie-/Arzneimittelverkäufer als eine ihrer drei häufigsten Optionen für die Suche nach einer Behandlung anführten, führten fast ebenso viele (86 %) traditionelle/pflanzliche Heilmittel auf. Das Bildungsniveau beeinflusste die bevorzugte Behandlungsquelle und die wahrgenommene Qualität bei den von den Eltern am häufigsten besuchten Arzneimittelverkäufern. Fünf der sechs Eltern mit Sekundarschulbildung oder höher gaben eine öffentliche oder private Gesundheitseinrichtung als ihre erste Wahl für eine Malariabehandlung an, und fünf von sechs nannten auch lizenzierte Geschäfte, wenn sie gebeten wurden, Beispiele für ihre bevorzugten Arzneimittelverkäufer zu nennen (der letzte tat keine Präferenz angeben). Darüber hinaus führten diese Eltern eher keine traditionellen/pflanzlichen Heilmittel auf.

Arzneimittelqualität

Insgesamt wurden 33 Malaria-Medikamente auf Artemisinin-Basis von lizenzierten städtischen Apotheken und informellen Marktverkäufern gekauft, die von mindestens einem Elternteil als Anti-Malaria-Medikamentenquellen genannt wurden (Zusatzdatei 5). Neun der Proben wurden von fünf lizenzierten Verkäufern in Osu und 24 von 11 informellen Verkäufern in Makola und Kaneshie Markets gekauft. Fünfzehn der Medikamente waren auf Artemether basierende Medikamente, 12 der Medikamente waren Artesunat-Medikamente und die restlichen sechs waren Dihydroartemisinin-Medikamente. Bei zwei der informellen Verkäufer war ACT nicht erhältlich, daher wurden stattdessen Artemisinin-Monotherapien gekauft. Darüber hinaus waren Artemisinin-Monotherapien leicht erhältlich und wurden bei vier anderen Anbietern, darunter einem lizenzierten Verkäufer, erworben.

Die gesammelten Medikamente wurden von 13 verschiedenen Herstellern produziert. Am häufigsten war Bliss GVS, ein indisches Unternehmen, auf das fast die Hälfte aller gekauften Medikamente entfiel, gefolgt von Unternehmen aus China und Ghana. Alle Medikamente wurden im Januar 2010 gekauft, und alle bis auf zwei hatten eine Restlaufzeit von mindestens sechs Monaten. Von denen mit einer Haltbarkeit von weniger als sechs Monaten wurden beide separat von zwei nicht lizenzierten Arzneimittelhändlern im Makola-Markt gekauft und hatten die Verfallsdaten von November 2009 und Mai 2010 angegeben. Trotz des Verfallsdatums wurden alle Medikamente in die endgültige Analyse einbezogen.

Alle gesammelten Arzneistoffe auf Artemether-Basis waren in Kombination mit Lumafantrin erhältlich. 10 waren zusammen formulierte Kombinationstabletten, drei waren Trockenpulverformulierungen und zwei hatten separate Tabletten für Artemether und Lumefantrin. Acht der 12 auf Artesunat basierenden Medikamente waren als zweckmäßige Vergleichstherapie erhältlich, jedoch wurden nur drei von ihnen mitformuliert. Von den sechs Dihydroartemisinin-Proben waren drei eine Monotherapie, zwei wurden mit Piperaquin zusammen formuliert (eine davon war ein Pulver) und die letzte Probe war eine dreifach formulierte Tablette mit Piperaquin und Trimethoprim.

Medikamente wurden mit etablierten NMR-Methoden quantifiziert [28, 31]. Nur eines der Arzneistoffe auf Artemether-Basis, eine Pulverformulierung, lag unter 80 % der erwarteten Menge (Abbildung 1 und Zusatzdatei 6 und Zusatzdatei 7). Pulver können jedoch problematisch sein, da sie Wasser aufnehmen und dadurch die Ausbeuten künstlich entleeren können. Außerdem kann die relativ große Menge an Hilfsstoffen, die in Pulverformulierungen vorhanden sind, die Löslichkeit des Arzneimittels beeinflussen und andere lösungschemische Probleme erzeugen, die die quantitative Analyse stören. Daher ist die in dieser Probe beobachtete geringe Ausbeute nicht schlüssig und kann eher auf die Absorption von Wasser oder auf Probleme der Lösungschemie zurückzuführen sein, als darauf hinzuweisen, dass dieses Arzneimittel von minderwertiger Qualität ist.

Artemether-Lumefantrin. Prozentsatz jedes gefundenen Arzneimittels bezogen auf die angegebene Menge auf der Packung, gemessen gegen den Coartem ® -Standard (Novartis). * Pulverformulierungen, für die die Extraktionsmethode nicht optimiert wurde.

Bei Formulierungen auf Artesunat-Basis stimmten die beobachteten Wirkstoffkonzentrationen durchweg mit dem auf der Packung angegebenen Inhalt überein (Abbildung 2 und Zusatzdatei 8 und Zusatzdatei 9). Zwei nicht tablettenförmige Medikamente, #16 (mitformuliertes Zäpfchen) und #17 (nur Amodiaquin-Suspension) wurden ausgeschlossen, da die Extraktionsmethode für diese Medikamente nicht optimiert war. Nummer 18 wurde vor dem Test geöffnet und wurde daher ebenfalls von der Analyse ausgeschlossen. Bei Formulierungen auf Dihydroartemisinin-Basis lagen zwei Arzneimittel unter ihren erwarteten Werten (Abbildung 3), eine Probe (Nr. 28) war ein dreifach formuliertes Arzneimittel und die andere war eine Pulvermischung (Nr. 33). Die beobachteten Konzentrationen beider Arzneimittel waren über mehrere Verdünnungen hinweg konsistent (Zusatzdatei 10), was darauf hindeutet, dass die Löslichkeitsgrenzen die Ausbeuten nicht beeinflussten. Wie bereits erwähnt, unterliegen Pulverformulierungen quantitativen Problemen, die es schwierig machen, festzustellen, ob das Arzneimittel von minderwertiger Qualität war. Aus diesen Ergebnissen kann jedoch geschlossen werden, dass der Dihydroartemisinin-Spiegel in dem dreifach formulierten Arzneimittel geringer war als die auf der Packung angegebene Menge.

Artesunat-Amodiaquin. Prozentsatz jedes gefundenen Arzneimittels bezogen auf die angegebene Menge auf der Packung, gemessen gegen einen Referenzstandard (Sigma). † Artesunat-Monotherapeutika ‡ Amodiaquin war eine flüssige Suspension, die nicht für die Extraktionsmethode optimiert wurde. Nummer 16 war ein Zäpfchen, für das die Extraktion nicht optimiert war, und Nummer 18 wurde vor der Analyse geöffnet.

Dihydroartemisinin. Prozentsatz jedes gefundenen Arzneimittels bezogen auf die angegebene Menge auf der Packung, gemessen gegen einen Referenzstandard (Sigma). * Pulverformulierungen, für die die Extraktionsmethode nicht optimiert wurde † Dihydroartemisinin-Monotherapeutikum ‡ Co-formulierter Medikamentenstandard (Sigma-Tau).

Um die Wirksamkeit von NMR als quantitatives Werkzeug zu beurteilen, wurden die beobachteten Konzentrationen vor der Verdünnung der Dihydroartemsinin-Arzneimittel mit einem biologischen Aktivitätsassay kreuzvalidiert. NS50 Werte der Probenarzneimittel relativ zu einem Dihydroartemisin-Standard und einem co-formulierten Arzneistoffstandard, Eurartesim™, wurden gemessen. Das resultierende IC50 Werte zeigten eine signifikante Korrelation zwischen der beobachteten Konzentration und der biologischen Aktivität (Zusatzdatei 11).


Danksagung

Wir danken I. Borghini-Fuhrer und C. Li für die kritische Durchsicht des Manuskripts. R.T.E. wird teilweise durch das Training Program in Microbiology for Infectious Diseases (T32 AI007161, Department of Microbiology & Immunology, Columbia University Health Sciences, New York, USA) unterstützt. Diese Arbeiten wurden teilweise auch vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases (R01 AI079709) finanziert. Wir danken auch T. Harris (Graphic Arts Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York) für ihren ersten Beitrag zur Entwicklung von Abbildung 2. Unser Dank gilt auch A. Guilloux (WHO, Genf) und P. Salama und E White Johansson (UNICEF, New York) für die Bereitstellung der Informationen zu den Abbildungen 1 und 3.


Warum ist die Artemisinin-Compound-Therapie der Artemisinin-Therapie im Hinblick auf Arzneimittelresistenz vorzuziehen? - Biologie

Artemisinin: Ein mit dem Nobelpreis ausgezeichnetes Antimalariamittel aus der Traditionellen Chinesischen Medizin

Artemisinin: Ein mit dem Nobelpreis ausgezeichnetes Antimalariamittel aus der Traditionellen Chinesischen Medizin

Die Hälfte des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin 2015 ging an die chinesische Phytochemikerin Tu Youyou für ihre Rolle bei der Entdeckung des Naturstoffs Artemisinin, der von der traditionellen chinesischen Heilpflanze hergestellt wird qinghao (Artemisia annua, Asteraceae), auch bekannt als süßer Wermut. Artemisinin-Derivate werden häufig zur Behandlung von Malaria verwendet, einer der ältesten und tödlichsten Krankheiten der Welt. 1-3

Die andere Hälfte des Preises ging an den japanischen Mikrobiologen Satoshi Ōmura, PhD, und den irisch-amerikanischen Biologen und Parasitologen William C. Campbell, PhD, für ihre Entdeckung von Avermectin, einer natürlichen anthelmintischen Verbindung (dh eine, die Würmer und andere Parasiten vertreibt). vom Körper). Avermectin wird vom Bakterium produziert Streptomyces avermitilis, und seine Derivate haben das Auftreten von durch Parasiten verursachten Krankheiten wie Flussblindheit und lymphatische Filariose dramatisch reduziert. 3

Beide Hälften des Preises sind ein Triumph für den Bereich der Pharmakognosie (das Studium von Arzneimitteln aus Pflanzen und anderen natürlichen Quellen) und nach Meinung vieler ist Tus Hälfte auch ein Gewinn für China. Tu, 1930 in Ningbo, einer Hafenstadt in der Provinz Zhejiang an der Ostküste Chinas, geboren, ist der erste Bürger der Volksrepublik China (VR China), dem ein Nobelpreis für Naturwissenschaften verliehen wurde. (Fünf in China geborene Wissenschaftler haben den Nobelpreis für Physik gewonnen, aber keiner war Bürger der VR China. 1 ) Einige Leute in China betrachten den Sieg als Bestätigung der Stärke der chinesischen Wissenschaft und Medizin, während einige Traditionalisten ihn als Erinnerung sehen dass die chinesische Medizin ihr Erbe ignoriert, indem sie Methoden anwendet, die denen der westlichen Pharmaunternehmen ähneln. 4

Tatsächlich könnte die Entdeckung von Artemisinin, die auch die Ethnobotanik umfasste, die Erforschung der historischen Verwendung von Pflanzen durch den Menschen, ein Paradebeispiel dafür sein, dass sich traditionelle chinesische Medizin (TCM) und westliche Praktiken gegenseitig ergänzen.

Die Entdeckung von Artemisinin gilt als einer der wichtigsten Fortschritte in der Behandlung von Malaria seit der Isolierung von Chinin im Jahr 1820. Chinin ist eine natürliche Verbindung, die in der Rinde südamerikanischer Bäume der Gattung . vorkommt China (z.B., C. officinalis, Rubiaceae). Diese Bäume sind in den Regenwäldern der Anden beheimatet, und Extrakte ihrer Rinde wurden mindestens seit 1632 zur Behandlung von durch Malaria verursachtem Fieber verwendet. 2,5-7

Artemisinin-Derivate sind die wirksamsten aller gängigen Antimalariamittel. 8 Im April 2001 empfahl die Weltgesundheitsorganisation (WHO), die das internationale Gesundheitswesen innerhalb des Systems der Vereinten Nationen (UN) leitet und koordiniert, erstmals den Einsatz von Artemisinin-basierten Kombinationstherapien (ACTs), bei denen ein Artemisinin-Derivat mit einem anderen kombiniert wird. länger anhaltendes Malariamedikament. 9 Seitdem haben ACTs Millionen von Menschenleben gerettet. 10

Geschichte von Artemisinin

Die Entdeckung von Artemisinin lässt sich bis ins Jahr 1967 zurückverfolgen, während der Tumulte der chinesischen Kulturrevolution, als viele im Westen ausgebildete chinesische Wissenschaftler von der Kommunistischen Partei verfolgt wurden. Gleichzeitig eskalierte der Vietnamkrieg und viele nordvietnamesische Soldaten wurden Opfer von Malaria, die eine Resistenz gegen Chloroquin (ein synthetisches Analogon von Chinin) und andere Medikamente entwickelt hatten. 1,11 Das kommunistische Nordvietnam, ein Verbündeter Chinas, bat China um Hilfe, um eine neue Behandlung für Malaria zu finden, von der auch viele Menschen in Südchina sowie Tausende amerikanischer Soldaten, die gegen Nordvietnam kämpften, heimgesucht wurden. (Das US-Verteidigungsministerium unternahm seine eigene Drogenjagd, die schließlich Mefloquin produzierte, ein weiteres synthetisches Analogon von Chinin.) 1,2,11

Als Reaktion auf den Appell des nordvietnamesischen Präsidenten Ho Chi Minh gründeten der chinesische Premier Zhou Enlai und der Vorsitzende Mao Zedong ein geheimes Militärprojekt namens Projekt 523 (wegen seines Startdatums 23. Mai 1967), um eine Lösung zu finden. Die Fortschritte waren zunächst langsam, obwohl die Initiative Berichten zufolge die Bemühungen von etwa 500 Wissenschaftlern umfasste, die in etwa 60 Labors und Instituten in China tätig waren. 1,12 Obwohl das Projekt im Verborgenen gehalten wurde und einige Details seiner Geschichte bis heute im Nebel bleiben, flossen die Informationen bei gemeinsamen Treffen zwischen den verschiedenen beteiligten Forschungsgruppen ungehindert. Bis 1969 wurden drei neue Malariabehandlungen hergestellt.

Bis in die späten 1960er Jahre war laut einer Quelle das Antimalariamittel der Wahl in China, vielleicht standardmäßig, Changshan. Der Begriff „Changshan“ bezieht sich im Allgemeinen auf die Wurzel von Dichroa febrifuga (Hydrangeaceae) und nicht auf die komplexe Mischung, die traditionell die Wurzel als zentralen Bestandteil enthielt. Changshan wurde in der erwähnt Kanon der Materia Medica des Göttlichen Ehemanns, die um 200 n. Chr. geschrieben wurde, zur Behandlung von Fieber. Changshan hat jedoch eine intensive emetische Wirkung, die noch verstärkt wird, wenn die aktiven Alkaloide isoliert vom Rest der Pflanze verwendet werden und wenn die Pflanze selbst ohne die ausgleichende Wirkung der anderen traditionell in der Mischung verwendeten Inhaltsstoffe verwendet wird (z. Ingwer [Zingiber officinale, Zingiberaceae], Süßholz [Glycyrrhiza glabra, Fabaceae] und Betelnuss [Areca-Catechu, Arecaceae]). Dieser Effekt führte schließlich dazu, dass aus der Wurzel gewonnene Medikamente nicht mehr verwendet wurden, und machte möglicherweise weiter die Suche nach einer neuen, schmackhafteren Behandlungsoption erforderlich. 13

Tu, die 1955 an der Beijing Medical University School of Pharmacy graduierte (sie hat keinen postgradualen Abschluss oder Forschungserfahrung im Ausland, beides war während der Kulturrevolution nicht möglich), beteiligte sich erst am 21. Januar 1969 am Projekt 523, als sie wurde auf die Insel Hainan vor der Südküste des chinesischen Festlandes geschickt. Tu, damals 38 Jahre alt, arbeitete an der Akademie für Traditionelle Chinesische Medizin in Peking, als ihr die gewaltige Aufgabe übertragen wurde, in der Natur nach einer neuen Malaria-Behandlung zu suchen.

„Die Arbeit hatte oberste Priorität, also war ich auf jeden Fall bereit, mein Privatleben zu opfern“, sagte Tu Neuer Wissenschaftler im Jahr 2011. Während seines Aufenthalts auf der Insel beobachtete Tu aus erster Hand, wie viel Malaria die Bevölkerung forderte, und dies war der Beginn eines Jahrzehnts der Arbeit. 1,10 „Ich habe viele Kinder im neusten Stadium der Malaria gesehen“, sagte sie. "Diese Kinder sind sehr schnell gestorben."

Tu besuchte auch TCM-Praktizierende in ganz China und stellte ein Notizbuch zusammen: „Eine Sammlung praktischer Einzelrezepte für Anti-Malaria“. 1 Zurück in Peking untersuchten Tu und ihr Team mehr als 2.000 traditionelle chinesische Kräuterpräparate. 10 Laut einem schriftlichen Bericht von Tu aus dem Jahr 2011 hat ihr Team „640 Treffer identifiziert, die mögliche Antimalariaaktivitäten aufwiesen. Mehr als 380 Extrakte aus [ungefähr] 200 chinesischen Kräutern wurden gegen ein Malaria-Mausmodell bewertet. Der Fortschritt verlief jedoch nicht reibungslos und es wurden keine signifikanten Ergebnisse leicht erzielt.“ 29

Nach derselben Darstellung kam der Wendepunkt, als ein Auszug von A. jährlich, oder qinghao, zeigte zunächst „einen vielversprechenden Grad an Hemmung gegen das Parasitenwachstum“. Diese Beobachtung war jedoch in nachfolgenden Experimenten nicht reproduzierbar. Tu und ihr Team durchforsteten die TCM-Literatur nach einer möglichen Erklärung und fanden eine im medizinischen Text von Arzt Ge Hong Ein Handbuch mit Rezepten für Notfälle, das um 340 n. Chr. geschrieben wurde (einige Quellen sagen, der Text heißt Notfallrezepte im Ärmel). 29,30 Eine Textstelle beschrieb eine Zubereitungsmethode qinghao zur Behandlung von „intermittierendem Fieber“, einem der auffälligsten Symptome von Malaria. Die Passage lautet: „Qinghao, ein Bund, nimm zwei Sheng Wasser [etwa zwei Liter] zum Einweichen, wringe es aus, nimm den Saft, nimm ihn vollständig auf.“ 30

Interessanterweise ist der Text 52 Rezepte enthält die früheste bekannte Erwähnung von qinghao als Behandlung verwendet, aber in diesem Fall für Hämorrhoiden. Der Text wurde irgendwann zwischen 1065 und 771 v. 8,31 Die früheste bekannte Erwähnung von qinghao zur Behandlung einer Malaria-ähnlichen Krankheit verwendet wird, steht in Zhang Jis Text Bei Kälteschäden, die auf etwa das zweite Jahrhundert n. Chr. datiert. Der Text empfiehlt, „Fieber mit Schwitzen und Gelbsucht“ mit einer Mischung aus gekochtem . zu behandeln qinghao. 8

Ges Anweisung, einen Saft aus der gesamten frischen Pflanze zu nehmen (anstelle eines Kräutertees, der durch Gießen von heißem Wasser auf getrocknetes Pflanzenmaterial zubereitet wird) führte wahrscheinlich zu einer Emulsion aus Wasser, Flavonoiden und aromatischen Ölen mit höheren Mengen an Artemisinin als einige andere Methoden, die in der chinesischen Literatur beschrieben sind. 30 Diese Anweisungen brachten Tu auch auf die Idee, dass die mit ihrer ursprünglichen Extraktionsmethode verbundene Erhitzung wahrscheinlich die primären Wirkstoffe der Pflanze zerstört. 29,30 „Wir haben tatsächlich eine viel bessere Aktivität erzielt, nachdem wir auf ein Verfahren mit niedrigerer Temperatur umgestellt hatten“, schrieb Tu. 29 Diese Methode ähnelt der von Ge beschriebenen Methode, verwendet jedoch Diethylether als Lösungsmittel. 30 Organische Lösungsmittel (d. h. kohlenstoffhaltige Lösungsmittel) wie Diethylether sind im Allgemeinen besser geeignet, hydrophobe Verbindungen (d. h. Verbindungen, die in Wasser nicht löslich sind) wie Artemisinin zu extrahieren. Diethylether ist jedoch leicht entzündlich. 32

Tu schrieb, dass sie den Extrakt in seine sauren und neutralen Teile trennten und dass sie am 4. Oktober 1971 einen ungiftigen, neutralen (pH-Wert von 7) Extrakt erhielten, der sich bei oraler Verabreichung an Mäuse mit Malaria als 100% wirksam erwies verursacht durch Parasiten der Art Plasmodium berghei und Affen mit Malaria verursacht durch P. cynomolgi.

„Während der Kulturrevolution gab es keine praktischen Möglichkeiten, klinische Studien mit neuen Medikamenten durchzuführen. Um Patienten mit Malaria zu helfen, haben sich meine Kollegen und ich mutig freiwillig gemeldet, die ersten Menschen zu sein, die den Extrakt einnehmen“, schrieb Tu. Nachdem Tu die Sicherheit des Extrakts persönlich bestätigt hatte, kehrte Tu mit ihrem Team auf die Insel Hainan zurück, um seine Wirksamkeit bei Patienten zu testen, die mit beiden infiziert waren P. vivax und P. falciparum. „Diese klinischen Studien brachten ermutigende Ergebnisse: Bei Patienten, die mit dem Extrakt behandelt wurden, verschwanden die Symptome – insbesondere Fieber und die Anzahl der Parasiten im Blut – schnell, während Patienten, die Chloroquin erhielten, dies nicht taten“, schrieb sie. 29

„Wir hatten gerade arzneimittelresistente Malaria geheilt“, sagte Tu Neuer Wissenschaftler. "Wir waren sehr aufgeregt." 1

1972 identifizierten Tu und ihr Team eine farblose, kristalline Substanz als Wirkstoff des Extrakts und nannten sie qinghaosu (Artemisinin). 29 Artemisinin, dessen Struktur 1975 bestimmt wurde, kommt am häufigsten in den Blättern von . vor A. jährlich, aber die Verbindung wurde auch in anderen Arten von . gefunden Artemisia: A. apiacea und A. lancea, und in kleinen Mengen in A. sieberi und A. scoparia. 30,33 Tatsächlich, im Universalgelehrten Shen Gua's Traumpool-Aufsätze, geschrieben im Jahr 1086 CE, wird vorgeschlagen, dass A. apiacea, nicht A. jährlich, war die Art, auf die sich die chinesische Literatur bezieht qinghao. Eine Textpassage lautet: „Im tiefen Herbst, wenn die anderen Hao gelb sind, ist dieser [A. apiacea] allein ist blaugrün, sein Geruch ist recht aromatisch. Ich schätze, [dies ist] der, den die Alten benutzten, sie hielten diesen für den bevorzugten.“ Aus diesem Grund wurde vorgeschlagen, dass der Name qinghao („blau-grün hao“) sollte reserviert werden für A. apiacea und das huanghauhao („gelbe Blüte hao“) sollte reserviert werden für A. jährlich. 34 (Andere Arten der Gattung Artemisia wurden in der Vergangenheit zur Behandlung von Malaria verwendet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf A. Absinthium und A. abrotanum in Europa, A. afra in Afrika und A. argyi in China. 35)

1973 wurde Artemisinin verändert, um das halbsynthetische Derivat Dihydroartemisinin (DHA) herzustellen, aus dem andere wichtige und weit verbreitete Derivate wie Artesunat und Artemether hergestellt werden. „Bei der Bewertung der Artemisinin-Verbindungen haben wir festgestellt, dass Dihydroartemisinin stabiler und zehnmal wirksamer ist als Artemisinin“, schrieb Tu. "Noch wichtiger ist, dass es während der Behandlung mit diesem Derivat viel weniger Krankheitsrezidive gab." 29 Darüber hinaus ist DHA im Gegensatz zu Artemisinin wasserlöslich. 30

Die Löslichkeit ist eine wichtige Eigenschaft von Arzneimitteln und stellt Arzneimittelformulierer oft vor Herausforderungen. Hydrophobe Arzneimittel haben bei oraler Verabreichung eine geringe Auflösungsrate in den wässrigen Magen-Darm-Flüssigkeiten, was zu einer verringerten Bioverfügbarkeit (der Anteil der verabreichten Arzneimittelmenge, der am Ort der physiologischen Aktivität verfügbar ist) führt. 36 Andererseits werden auch extrem hydrophile Medikamente schlecht resorbiert, da sie lipidreiche Zellmembranen nicht durchdringen können. 37

In den 1980er Jahren wurden in China mehrere Tausend Patienten erfolgreich mit Artemisinin und seinen Derivaten behandelt, und Nachrichten über ihre Wirksamkeit erregten weltweite Aufmerksamkeit. 29,38 Die WHO würde jedoch die Anwendung von ACTs erst im April 2001, fast 30 Jahre nach der Identifizierung von Artemisinin, empfehlen. Dies behinderte die Bemühungen von Hilfsorganisationen, die keine Medikamente kaufen konnten, die nicht von der WHO zugelassen waren. Selbst nach der Empfehlung der WHO würden die Medikamente laut erst 2006 allgemein verfügbar sein Die New York Times. 2,9

Diese Verzögerung hatte mehrere Gründe. Chinas Isolationismus spielte sicherlich eine Rolle. Außerdem gab es im Kommunismus in China kein Patentrecht, und das Land nahm keine westlichen Patente an. Dies bedeutete, dass jeder Artemisinin verwenden konnte, was Pharmaunternehmen daran hinderte, das Medikament ausschließlich herzustellen und zu vermarkten. Wie bei den meisten neuen Medikamenten gab es auch eine allgemeine Skepsis gegenüber Artemisinin. Was auch immer die Gründe waren, Hunderttausende afrikanischer Kinder starben jedes Jahr, während Artemisinin untätig blieb, was einige dazu veranlasste, die Verzögerung als „Völkermord“ zu bezeichnen. 2

Der Fall von Artemisinin veranschaulicht, wie komplexe rechtliche, wirtschaftliche und politische Landschaften Medikamente daran hindern können, auf den Markt zu kommen. Es kann auch signalisieren, dass diese Zugangsbarrieren minimiert werden müssen, damit die Menschen die Pflege erhalten, die sie benötigen.

Lasker-Debakey-Preis und Nobelpreis

Im Jahr 2011 wurde Tu der renommierte Lasker-Debakey Clinical Medical Research Award von der Lasker Foundation verliehen, der „die Beiträge von Wissenschaftlern, Klinikern und öffentlichen Bediensteten würdigt, die große Fortschritte im Verständnis, Diagnose, Behandlung, Heilung oder Prävention menschlicher Krankheiten." 2,39 Die Stiftung nannte Tu „den Entdecker von Artemisinin“, was in der wissenschaftlichen Gemeinschaft zu Kontroversen führte. Einige sagten, es sei unfair, die Entdeckung einer Person zuzuschreiben, und nannten andere, die ihrer Meinung nach gleichermaßen verdient hätten, aber Tu wird weithin zugeschrieben, an fast allen Ereignissen, die zu der Entdeckung führten, eine wichtige Rolle gespielt zu haben.

Diese Kontroverse tauchte im Oktober 2015 erneut auf, als bekannt wurde, dass sie einen Teil des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin erhalten würde. Tu, der aufgrund der damals noch nicht existierenden Patentgesetze in China nie finanziell von der kommerziellen Nutzung von Artemisinin profitiert hat, sagte 2007 in einem Interview: „Ich will keinen Ruhm. In unserer Zeit wurde kein Essay unter der Byline des Autors veröffentlicht.“ 10,40 Tatsächlich war Tu einer von vier anonymen Autoren der Originalarbeit von 1977 über Artemisinin. 2

Kurz vor der Annahme des Nobelpreises im Dezember 2015 in Stockholm, Schweden, reagierte der damals 84-jährige Tu in einem Interview mit Die New York Times: „Jeder hat das Recht auf seine Meinung. Wir alle glaubten an den Kollektivismus. Alles, was ich wollte, war, in meinem Job gute Arbeit zu leisten. Ohne mein Team wäre ich natürlich nichts. Ausländische Länder, wie die Vereinigten Staaten, legen großen Wert darauf, welche Person einen Kredit beanspruchen soll. Ausländer haben historische Aufzeichnungen gelesen und mich ausgewählt. Chinesische Auszeichnungen werden immer an Teams vergeben, aber ausländische Auszeichnungen sind anders. Diese Ehre gehört mir, meinem Team und der ganzen Nation“, sagte sie. 40

In einer anderen New York Times In diesem Artikel wird Tu mit den Worten zitiert: „Artemisinin ist ein Geschenk für die Weltmenschen aus der traditionellen chinesischen Medizin.“ 41

Chemie von Artemisinin und seinen Derivaten

Artemisinin gehört zu einer Klasse von Verbindungen, die als Sesquiterpenlactone bekannt sind und 15 Kohlenstoffatome (drei Isopreneinheiten mit je fünf Kohlenstoffatomen) und einen Lactonring enthalten.

“Sesquiterpene lactones come in different types of classes, with the class also defining the stereochemistry of the molecules [i.e., the relative spatial arrangement of atoms within the molecules],” said Eloy Rodriguez, PhD, the James A. Perkins Endowed Professor of Environmental Toxicology and Medical Ethnopharmacognosy at Cornell University and member of ABC’s Advisory Board (oral communication, February 24, 2016). Rodriguez is an expert on this class of compounds, and has identified 30 or 40 novel structures with his colleagues and students. “Stereochemistry is very important in biological activity. … The degree of oxygenation, or the degree of oxygens in the molecule, is [also] very important in determining biological activity,” he said. He also said that these compounds rarely contain nitrogen or chlorine and that they tend not to affect the central nervous system.

“[Sesquiterpene lactones have] been around for hundreds of millions of years,” Rodriguez said. “And what makes the sunflower [Asteraceae] family so unique is the fact that it makes this incredible array of sesquiterpene lactones.”

With more than 5,000 structures identified to date, sesquiterpene lactones are probably the largest class of secondary metabolites found in plants. These compounds display a wide range of biological activities, including antitumor, anti-inflammatory, analgesic, antiulcer, antibacterial, antiviral, antifungal, insect deterrent, and, of course, antiparasitic. 33

“These molecules evolved primarily as a defense, as insecticide, as repellent, against herbivores, things that like to eat plants, or like to infect plants, such as bacteria, fungi. So, these molecules, not only did they evolve, effectively, to knock out enzymes in insects and other predators, it’s not surprising that [some] also have the same effect against Plasmodium, because, as far as the molecule is concerned, Plasmodium is just one big caterpillar inside of your body. It kills it the way it would kill a caterpillar,” Rodriguez said.

According to one source, artemisinin and its derivatives are the most potent and rapidly acting antimalarial drugs ever discovered. 35 They are highly active against and most commonly used for infections of P. falciparum, the deadliest species in humans, but some sources suggest they work as well, if not better, against P. vivax, the most geographically widespread species. 42,43 These drugs, however, do not affect all stages of the parasite’s life cycle equally. They are inactive against the pre-liver stage (sporozoites) and liver stages. (Since symptoms do not manifest until the blood stages, diagnosis at this point is seemingly impossible anyway). In fact, they are inactive against all extra-erythrocytic forms, which also includes merozoites. Late-stage ring parasites and trophozoites are generally more vulnerable to artemisinin and its derivatives than are schizonts or small rings. 43,44

The inhibitory effects of artemisinin and its derivatives against trophozoites prevent the progression of the disease and reduce the formation of gametocytes, the dormant sexual forms of the parasite. 45 This is important because eliminating gametocytes in the human host prevents the parasite’s life cycle from restarting in the mosquito host, in the event that a female mosquito in the genus Anopheles were to take a blood meal from the infected human. Stage specificity is an important consideration with antimalarial drugs, especially for patients with severe malaria. Since severe malaria is usually fatal within 48 hours after symptoms present (i.e., the time it takes P. falciparum, P. vivax, und P. ovale to complete one asexual multiplication cycle within an infected erythrocyte), it is mainly the parasites present at the time the patient presents for medical care that will determine whether the patient lives or not. 46

Artemisinin and its derivatives are safe and well-tolerated. Some reported adverse effects include mild gastrointestinal disturbances, dizziness, tinnitus (ringing in the ears), and bradycardia (slow heart rate). 42 The greatest concern regarding these drugs is the neurotoxicity that has been reported in some animal studies. 45

It should be noted that artemisinin itself is not used as a component in any of the five current WHO-recommended ACTs. This is primarily because of its poor solubility in both water and oil, and because of its poor bioavailability. DHA, artesunate, and artemether are all more potent and have greater oral bioavailability (> 60%) than artemisinin. 33,42 Furthermore, since artesunate is more water soluble than other artemisinin derivatives, it can be administered effectively intravenously. It can also be given orally, rectally, or intramuscularly. Since artemether is lipid soluble, it can be administered effectively intramuscularly or orally. Non-oral (i.e., parenteral) administration is often necessary for patients with severe malaria, because they are often unconscious or too ill to swallow. 35

DHA is two- to threefold more active than artemether. Artemether, however, is metabolized back to DHA in varying amounts in vivo, depending on the route of administration used. The same is true for artesunate, which is preferred over artemether in the treatment of severe malaria. This is partly because after intramuscular injection, artemether is often absorbed more slowly and erratically than artesunate, which is absorbed quickly and reliably. 47

Artemisinin and its derivatives also have potent anticancer effects. They have been shown to target a wide variety of cancer cells (including leukemia, breast, colon, prostate, pancreas, ovarian, hepatic, renal, melanoma, osteosarcoma, central nervous system, and lung cancer cells), with almost no negative effects on healthy cells. In addition, DHA is active against other parasites, including Trichomonas vaginalis und Giardia lamblia, as well as against species of the genera Schistosoma, Toxoplasma, und Leishmanien. 33

Artemisinin-based Combination Therapies

ACTs combine DHA, artemether, or artesunate with another antimalarial drug that lasts longer and has a different mode of action. The artemisinin component rapidly clears the blood of the vast majority of parasites, while the partner drug eliminates the remaining parasites. ACTs are generally administered over a three-day treatment period. 47

The three-day course covers two of the parasite’s 48-hour intra-erythrocytic asexual cycles. 47 The artemisinin component alone reduces parasite numbers by about 10,000-fold in each cycle (compared to 100- to 1,000-fold for other antimalarial drugs 35 ), ensuring that only a tiny fraction of the parasites (< 0.0001% of those present at the peak of the infection, according to one source 42 ) remain for the slowly eliminated partner drug to clear. This reduces the potential for parasites to develop resistance to the partner drug, and the partner drug reciprocally reduces the potential for parasites to develop resistance to the artemisinin component.

ACTs are recommended by the WHO as first-line treatment for uncomplicated P. falciparum Malaria. 48 By April 2006, 60 countries had adopted ACTs into their national treatment policies, primarily as first-line treatment, and by the end of 2013, 79 countries had adopted them as first-line treatment policy. 9 The WHO recommends treating P. vivax infections with chloroquine in areas where chloroquine is still effective. In areas with chloroquine-resistant P. vivax, ACTs should be used (except for pregnant women in their first trimester, who should be treated with quinine). 47,48 In addition, adults and children with uncomplicated malaria caused by P. malaria, P. ovale, oder P. Wissen should be treated with either chloroquine (where effective) or an ACT.

For severe malaria, the WHO recommends treating adults and children with intravenous or intramuscular artesunate (or artemether, in preference to quinine, if parenteral artesunate is unavailable) for at least 24 hours. Once the patient is well enough to tolerate oral medication, treatment should be completed with an ACT for three days. 47

According to the third edition of the WHO’s Guidelines for the Treatment of Malaria, all five recommended ACTs have been shown to result in cure rates of >95% in the absence of resistance. 47 ACTs have also been reported to reduce malaria mortality by 20-30% overall. 3 Additionally, for uncomplicated P. falciparum malaria, ACTs have been estimated to reduce mortality in children aged one to 23 months by 99% (of the total who received an ACT), and in children aged 24-59 months by 97%, according to the WHO’s World Malaria Report 2015. Furthermore, in sub-Saharan Africa, parasite prevalence among children aged two to 10 years is estimated to have decreased from 33% in 2000 to 16% in 2015, and ACTs are estimated to have been responsible for 14% of that reduction. 17

Though the primary purpose of ACTs is to avert severe disease and death, prompt treatment can also reduce the incidence of uncomplicated cases. It is estimated that ACTs averted 139.23 million cases of malaria in sub-Saharan Africa between 2001 and 2015. It is also estimated that, in sub-Saharan Africa, ACTs saved the public sector about $156 million in health care costs between 2001 and 2014, based on the number of cases that are estimated to have been averted during that time period and the estimated number of those cases that would have sought care in the public sector.

From 2005 to 2014, the number of ACT treatment courses procured from manufacturers increased from 11 million to 337 million (almost a 3,000% increase). The WHO African region accounted for almost 98% of manufacturer deliveries of ACTs in 2014. Furthermore, in 2014, 223 million ACTs were delivered by manufacturers to the public sector and 169 million ACTs (about 50% of those procured) were distributed by national malaria control programs (NMCPs i.e., domestic funding mechanisms) through public sector facilities. International sources (including aid organizations like the Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria The United States President’s Malaria Initiative The World Bank and UNICEF) spent $403 million on ACTs in 2014.

There are at least three main reasons artemisinin derivatives are combined with partner drugs. First, though they are the most effective of all antimalarials, they are the most rapidly eliminated, with half-lives (i.e., the time it takes for half of the administered amount of a drug to be eliminated from the bloodstream) on the order of one hour. 42 “You don’t need a long life for it to work,” Rodriguez said. According to him, predators trying to consume the sweet wormwood plant would have almost immediately been met head-on by artemisinin. “I don’t think [the plant is] going to put that much energy into making a molecule that’s going to be as solid as a rock,” he said. That being said, it is estimated that for a three-day combination treatment course, the half-life of at least one component should exceed 24 hours. Piperaquine, for example, which is combined with DHA, has an estimated half-life of two to three weeks. 42

Second, artemisinin derivatives, when used as monotherapy (i.e., without a partner drug), have relatively high recrudescence (i.e., relapse) rates of about 10%, and they need to be administered over about seven days for radical cure. 8

Third, combination therapies prevent the development of resistance. “It’s kind of difficult to develop resistance to multiple weapons, compared to one,” Rodriguez said. “That’s always been my argument why, in the long run, plant-derived mixtures work. The plant mixture might not be 100% effective, like a pure compound, but it will be more difficult for bacteria or parasites to develop resistance over a short period of time to a mixture.”

For this reason, the WHO vehemently discourages the use of artemisinin monotherapies. In January 2006, the WHO issued a press release urging pharmaceutical companies to stop marketing and selling monotherapies. The press release cautioned that once-popular antimalarials, including chloroquine and sulfadoxine-pyrimethamine, became widely ineffective due to the development of resistance. 49

“Our biggest concern right now is to treat patients with safe and effective medication and to avoid the emergence of drug resistance. If we lose ACTs, we’ll no longer have a cure for malaria, and it will probably be at least ten years before a new one can be discovered,” Arata Kochi, PhD, the former director of the WHO’s malaria department, is quoted as saying in the press release. (That was 10 years ago, and nothing more effective than ACTs has become available.)

By 2015, artemisinin-resistant P. falciparum had been identified in Cambodia, Laos, Myanmar, Thailand, and Vietnam. 17 According to Rodriguez, that’s not too surprising. “Some of them [the parasites] probably already were resistant to it, but as more and more of the resistant strains take over the population, then you have resistance,” he said. „[Plasmodium] is in a battle, and it wants to live too. It doesn’t want to die, so resistance is going to be around forever.” Encouragingly, as of November 2015, of the 78 national health authorities that need ACTs, 49 have taken regulatory measures to withdraw the marketing authorization of oral monotherapies and 22 have never registered them, leaving just seven that still allow the marketing of these therapies. 50

The five current WHO-recommended ACTs are artemether/lumefantrine, artesunate/amodiaquine, artesunate/mefloquine, DHA/piperaquine, and artesunate/sulfadoxine-pyrimethamine. 47 Artemether/lumefantrine, known as Coartem (Novartis Basel, Switzerland), was the first ACT and the one that finally got the ball rolling in terms of making these drugs broadly available. 2

Factors to be taken into consideration when choosing the appropriate ACT include local data on the efficacy of the ACT, local data on drug resistance, the adverse effects of the partner drug, availability, and cost. 47

Sustainability

As with other medicines derived from natural sources, there are challenges related to the sustainable supply of artemisinin. Zuerst, A. annua generally yields low quantities (between 0.01% and 0.80%) of the compound. 51 Plants yielding higher quantities are chosen for cultivation, but large amounts of dried plant material still are required for relatively small amounts of artemisinin.

Long lead times also contribute to the challenge. Artemisia annua takes about eight months to reach full growth, at which point leaves are harvested and sent to extraction facilities that usually rely on large numbers of small farmers for their supply. In the past, China and Vietnam have accounted for about 80% of the harvest volume of A. annua, while East Africa has accounted for about 20%. After extraction, artemisinin is sent to specialized manufacturers (sometimes the manufacturer of the finished product) to be converted into its derivatives, and then the finished drug product is produced. The entire process, from the planting of the seed to the finished product, takes about 14 months. 52

The supply of artemisinin has been erratic over the years. During shortages, prices skyrocket, which causes more farmers to grow A. annua, and then the supply increases greatly, depressing prices and causing another shortage. 53 Consequently, artemisinin prices have fluctuated drastically, but there has been an overall downward trend over time. Prices ranged from $800-$1,100 per kilogram ($363-$499 per pound) in 2005, and from $270-$350 per kilogram ($122-$159 per pound) in 2013. 54

From 2013 to 2014, the total number of ACT treatment courses procured from manufacturers actually decreased from 392 million to 337 million. 17,55 This is partially because of increased efforts to diagnose malaria before administering ACTs. In the past, patients with fevers were often treated with ACTs without being diagnosed with malaria. Many of them did not actually have the disease. 53 In fact, in sub-Saharan Africa, the number of diagnostic tests provided is now greater than the number of ACTs distributed. This was not previously the case. Despite the decrease in demand for ACTs from 2013 to 2014, between 68 and 80 million (74-87%) of the 92 million children with malaria in sub-Saharan Africa did not receive an ACT in 2014, so there is a need to increase availability of the drugs. 17

Artemisia annua is not the only viable source of artemisinin. In 2004, the Bill and Melinda Gates Foundation helped fund the development of a semisynthetic process of producing the compound. The Foundation’s goal was to stabilize the supply of artemisinin and lower the cost of each ACT treatment from $2.40 to “well under a dollar.” 53 The method that was eventually developed involves genetically modified yeast, which first converts glucose into artemisinic acid, a precursor to artemisinin. Then, a process using light converts the acid into artemisinin. French pharmaceutical company Sanofi has the capacity to produce between 50 and 60 tons of semisynthetic artemisinin per year using this method. That’s enough to produce 125 million treatments. 54 In addition, this method drastically reduces the lead time to just a few days. 52

However, partially because of a plentiful supply and low prices of A. annua, Sanofi reportedly produced no artemisinin using this method in 2015, and plans to sell its manufacturing facility. 53 Despite this, the potential to quickly produce high-quality artemisinin that is not subject to seasonal and other growing conditions and that is comparable in cost to naturally-occurring artemisinin does exist. 54

The discovery of artemisinin by Tu Youyou and her team would seem to validate that the ethnobotanical approach to drug discovery can be successful. In this case, extensive study of the TCM literature helped produce the most effective drugs ever discovered for treating one of the most devastating diseases in history: malaria.

“The ethnobotanical and ethnomedical roots of the development of artemisinin demonstrate, beyond a doubt, both the profound history of traditional medicine and the interface of traditional medicine and contemporary Western scientific drug development,” said Steven King, PhD, senior vice president of ethnobotanical research and sustainable supply at Jaguar Animal Health and member of ABC’s Advisory Board (email, April 12, 2016).

King also said that artemisinin “indicates that careful attention to the ethnobotanical detail of how plant medicines are prepared can make all the difference in discovering bioactive molecules that can become important therapies for global public health. … If [Tu and her team] had not carefully studied the ethnobotanical information, they might have given up on this plant and preparation.”

Beginning in the 1990s, when King was at Shaman Pharmaceuticals Inc., he was part of a group that looked for new drugs based on an ethnobotanical approach. Those efforts eventually produced crofelemer, a natural compound isolated from the red latex of the South American tree sangre de grado (dragon’s blood Croton lechleri, Euphorbiaceae). 56 In 2012, crofelemer (trade name Fulyzaq) became the second botanical, and the first orally administered botanical, to receive drug approval from the US Food and Drug Administration (FDA). The drug is used to treat HIV-associated diarrhea, and it demonstrates that, even decades after the discovery of artemisinin, plants and other natural sources should still be considered viable leads for new and effective drugs.

“The global large- and small-scale pharmaceutical research approach has shifted away from natural products and ethnobotanical information over the past 30 years, focusing rather on high throughput screening, genomics, and related approaches,” King said. The most often mentioned reason for this shift, according to King, is that the chemical diversity found in plants has been explored and hasn’t produced any new therapeutics. “This is not, by any means, fully accurate, but microorganisms, marine compounds, and extremophiles (organisms that thrive in extreme environments, such as hydrothermal vents in ocean trenches) continue to be of interest in the search for new drugs. It would be a wise idea to integrate the wisdom of traditional medicine with the latest advances in drug discovery and development. There are so many examples of new applications for ethnobotanically-derived therapeutics,” he said.

According to King, the Nobel Prize reinforces “that plant medicine has been, and continues to be, a critical part of the global management of human health. A plant-based medicine does not have to become, or lead to, a new drug to demonstrate its utility to human and animal health. … Plants as medicines are part of the foundation of human health care worldwide, and will become more so in the 21st century.”

He also said that the Nobel Assembly’s recognition of Tu Youyou and artemisinin, as well as its recognition of avermectin, is “timely and symptomatic of a scientific community that is hopefully becoming more holistic and integrated.”

SIDEBAR In-Depth: Malaria

Malaria, sometimes called the scourge of the tropics, has probably existed for hundreds of thousands of years, likely predating modern humans. 2,14 It is thought that the first vertebrate hosts of the disease were reptiles.

In 400 BCE, long before the term “malaria” was coined, Hippocrates wrote about the disease in his treatise On Airs, Waters, and Places. 15 And long before that, a Chinese medical text, Der Kanon der Medizin, from 2700 BCE, described several characteristic symptoms of malaria. 16 It was not until 1880 that French army surgeon Charles Louis Alphonse Laveran discovered the parasites that cause the disease in the blood of a patient. For his discovery, Laveran was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1907.

The term “malaria” is derived from the Italian mal’aria, a contracted form of mala aria, meaning “bad air,” because the disease was once thought to be caused by the foul, vaporous air of marshy areas. The term is thought to have first been used by Italian historian Leonardo Bruni (circa 1370-1444). fünfzehn

According to the WHO’s World Malaria Report 2015, there were 95 countries and territories with ongoing malaria transmission in 2015. This includes almost all of Africa, almost all of the Middle East, almost all of Central and South America, and most of Asia and Southeast Asia. 17 Malaria was eliminated from the United States in the early 1950s. 18

In 2015, there were about 214 million cases of malaria, an 18% decline from 2000 when there were about 262 million cases. About 88% of the cases in 2015 occurred in the WHO African region. In 2015, there were about 438,000 deaths from malaria (an average of 1,200 deaths per day), a 48% decline from 2000 when there were about 839,000 deaths. About 90% of the deaths in 2015 occurred in the WHO African region. In 2015 about 306,000 deaths (70% of the total) were in children under five years old. About 95% of these deaths occurred in the WHO African region. 17

Malaria in humans is caused by five protozoan species in the genus Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. malaria, P. ovale, und P. Wissen (though it has been shown that P. Wissen is not spread from human to human like the other four species, but occurs when a mosquito becomes infected after biting an infected monkey and then infects a human [zoonotic transmission]). 17 These primitive, unicellular protozoa are eukaryotic, meaning that unlike bacteria, which are prokaryotic, they contain membrane-bound organelles (e.g., a nucleus). And unlike viruses, which consist of genetic material encapsulated in protein and are smaller than single cells, these ancient, animal-like protozoa are considered living. 19,20

The life cycle of malaria parasites is fairly complex, and can be divided into two main phases: the asexual cycle in humans and the sexual cycle in female mosquitoes of the genus Anopheles. There are about 400 species in this genus, but only 30 are significant to the transmission of malaria. 17, 21-24 When an infected female, acting as a “vector,” bites a human, it injects saliva to prevent the blood from clotting. From the mosquito’s saliva, the parasites (called sporozoites at this stage) move into the bloodstream, and, within about 30 or 40 minutes, make their way to the liver, part of the body’s blood filter system, where they invade liver cells (hepatocytes).

Over the next 6 to 15 days, the parasites undergo asexual multiplication, copying their DNA over and over again. A single parasite can multiply thousands of times in a single hepatocyte. The specific molecular mechanisms that facilitate sporozoite selection and infection of hepatocytes are not fully understood, but the parasites avoid being overcome by white blood cells (leukocytes) and mature into schizonts in this environment. The schizonts then rupture and release daughter cells called merozoites, which are modified to infect red blood cells (erythrocytes). In P. vivax und P. ovale, a dormant liver stage (hypnozoites) can remain in the liver and cause relapse weeks, or even years, later, when they enter the bloodstream.

After infecting the erythrocytes, the parasites become young trophozoites (this is called the ring stage because of the parasite’s morphology at this point). This is the stage during which the parasite is absorbing nutrients from the host. As the parasite gets larger, the ring shape disappears, and the parasite is then known as a trophozoite. The trophozoites then undergo another round of asexual multiplication and develop into schizonts. The infected erythrocytes then burst and release the merozoites, which can then infect new erythrocytes and restart the process, or, inexplicably, develop into gametocytes (a dormant sexual stage).

When a female Anopheles mosquito takes a blood meal from an infected person, it becomes infected. Ingested parasites other than the gametocytes are digested in the stomach of the mosquito, but the gametocytes mature into male and female gametes. Male gametes fertilize female gametes, forming zygotes, which develop into actively moving ookinetes that migrate to the outer lining of the mosquito’s stomach, where they form cysts. Each cyst produces thousands of sporozoites that then infest the mosquito’s salivary glands, thus starting the life cycle over again.

Plasmodium falciparum is the species responsible for the majority of malaria deaths. 17 It typically has a shorter incubation period (the time before the first symptoms present), can multiply rapidly in the blood, and causes severe malaria at least partially by a property not shared by the other four species that cause the disease in humans: sequestration, in which infected erythrocytes stick to the endothelial cells of blood vessels, causing obstruction of the microcirculation and the dysfunction of organs, typically the brain in cerebral malaria. 25-27 Plasmodium vivax, however, is more widespread geographically than P. falciparum because it can develop in the mosquito host at lower temperatures and higher altitudes. 17

It is important to note that blood stage parasites are responsible for the symptoms of malaria. 23 Symptoms of uncomplicated malaria include fever, chills, general malaise, sweats, headaches, nausea and vomiting, body aches, increased respiratory rate, weakness, enlarged spleen, enlarged liver, and mild jaundice. Symptoms of severe malaria include cerebral malaria (which can cause impaired consciousness, seizures, coma, etc.), severe anemia, hemoglobinuria (hemoglobin in the urine), acute respiratory distress syndrome (ARDS), low blood pressure, acute kidney failure, excessive acidity in the blood and tissue fluids, and hypoglycemia (low blood glucose). 28

Artemisinin: Mechanisms of Action

It is believed that artemisinin’s effectiveness is due largely to its unique endoperoxide bridge (i.e., two bonded oxygen atoms between two carbon atoms C-O-O-C), which is contained within a six-membered ring. “The oxygen-oxygen bond in the endoperoxide bridge is somewhat stable, but not as strong as a carbon-carbon bond. Nonetheless, the endoperoxide bridge in artemisinin is very active when broken,” said Rodriguez. It is worth noting that artemisinin derivatives that lack this feature show no antimalarial activity. 44

It is also believed that heme* is responsible for catalyzing the cleavage (breakage) of the endoperoxide bridge. 44 During the trophozoite stage (the feeding stage) of the parasite’s life cycle (see previous sidebar), according to one estimate, P. falciparum ingests and digests about 70% of the hemoglobin (a protein that carries oxygen from the lungs to the body’s tissues) in an infected red blood cell (erythrocyte) in just a few hours. Hemoglobin is an important nutrient source for the parasite and enables its growth and maturation. As the parasite breaks down the hemoglobin, heme is released. 57,58

When the endoperoxide bridge is cleaved in the presence of ferrous iron from heme, each of the previously bonded oxygen atoms retains one of the two previously shared electrons (i.e., homolytic fission) and becomes a free radical (a highly reactive, short-lived atom, or group of atoms, with one or more unpaired electrons). 44,59 The unstable compound then damages the microorganelles and membranes of the parasite, as well as the infected erythrocyte, causing the host’s immune system to eliminate the infected erythrocyte. The theory that free radicals mediate the death of the parasites is supported by the fact that the presence of antioxidants (free radical scavengers) blocks the antimalarial effects of artemisinin. 44

“You can imagine it like a dart sticking to a dartboard,” Rodriguez said. “In other words, the dartboard, in this case, could be a protein, an enzyme, and the dart is the small molecule that just jams that board, or that protein, and then it doesn’t function. … It’s always been a battle of small molecules against macromolecules.”

He proposed another explanation for artemisinin’s effectiveness. “We’ve done some preliminary, but unpublished, research in which we show that artemisinin is capable of cleaving DNA,” he said. “In other words, artemisinin can remove a proton or a hydrogen from DNA that can lead to the eventual breakdown of DNA. … If you have all these radicals just bombarding the DNA, it really messes it up.”


Science Update: Artemisia, from Malaria to Cancer and Back to Basics

Malaria is a deadly disease. Because of its reliance on tropical mosquitos for transmission, it disproportionately affects people living in the developing world: of the more than 600,000 deaths from malaria every year, over 90% occur in sub-Saharan Africa where resources are few and transportation to care facilities is difficult. 1 What’s more, over the last fifty years the malaria parasite has evolved considerable resistance to tried-and-true treatments (such as chloroquine, quinine and its derivatives, along with other drugs such as sulfadoxine) in most areas where the disease is widespread. 2 That’s why most physicians in the developing world are now using a class of drugs derived from a molecule called artemisinin. This compound is very effective against the malaria parasite, and is derived from Artemisia annua (Sweet Annie, or quing hao as it is known in the Chinese materia medica). 3 It forms the cornerstone of current antimalarial therapy in the developing world. Unfortunately, isolating artemisinin from the whole plant has led to the development of drug resistance – still localized mostly to Southeast Asia, and not very widespread. 4 Nevertheless, as combination artemisinin therapies are our best treatment for malaria, even these first signs of resistance are a cause for concern!

Malaria parasites first enter the liver, where they incubate for one to four weeks and then flood the bloodstream. They then enter red blood cells, where they feed on hemoglobin and clone themselves until the red blood cell bursts, spreading more parasites to infect more red blood cells. The cycles of feeding and reproduction underlie the cycles of fever that malaria patients suffer. Artemisinin and its allied molecules are able to create a burst of oxidative “free radicals” when they enter the red blood cell and interact with the iron-containing porphyrin ring (known as “heme”) at the heart of the hemoglobin protein during the parasite’s hemoglobin digestion process. 5 Other mechanisms are at work as well: artemisinin seems able to bind to important gene-regulation proteins that govern cellular division, thereby affecting the parasite’s ability to clone itself. These actions damage the parasites, prevent their reproduction, and dramatically help the immune system overcome the infection. But what’s interesting is that these same mechanisms can also be of use in cases of autoimmune disease, 6 other infections, 7 and – of particular interest – cancer. 8


It seems that the compounds in A. annua act as both cytotoxic agents – similar, in some ways, to certain types of conventional chemotherapy – and also as agents that modify the expression of genes. In the former case, the cytotoxicity of artemisinin-like compounds seems to rely on an abundance of iron to achieve the same “free radical” oxidative burst effect seen in the treatment of malaria. This also helps explain why there is little toxicity to non-malignant cells: cancer cells internalize iron at a much greater rate than healthy cells do (perhaps through increased transferrin surface receptors 9 , and are therefore more vulnerable to the iron-linked cytotoxicity of artemisinin. 10 But in the latter case, A. annua compounds have reduced the expression of genes involved in cellular division, in inflammation, and in the production of new blood vessels – all areas that are essential to tumor growth and survival. At the same time, these same compounds seem to increase the expression of genes related to apoptosis, or programmed cell death.

Dr. Thomas Efferth is the chair of the department of Pharmaceutical Biology at the University of Mainz, in Germany. His research over the years has taken him to many places, from the forests of Yunnan in China to his current academic role, but he has always maintained a focus on medicinal plants and their roles in cancer therapy. Familiar with concepts from Chinese medicine as well as modern biochemistry, he is able to bridge disparate areas of research, allowing him to explore unthought-of connections like the potential application of A. annua in cancer therapy. He summarizes the last two decades of research in his most recent review article, “From ancient herb to modern drug: Artemisia annua and artemisinin for cancer therapy.” 11 The research points to exciting potential for this herb in a range of cancers, from non-solid cancer cell lines like those that underlie leukemia, to breast, colon, ovarian, liver, and pancreatic cancers. Much of the activity seems related to compounds other than artemisinin (like, for example, the ubiquitous flavonoids), though that all-important molecule does seem to make this particular plant stand out. But, as we’re finding more and more, might it be possible that whole-plant preparations, with their complex synergy of chemistry that can both improve bioavailability and also enhance anti-tumor and antimalarial activity, 12 are the preferable way to go?

I certainly hope this is the case. One of the big concerns around combination artemisinin / artesunate therapies is the high cost of treatment and limited distribution of the medicines, especially to low-resource sub-Saharan settings. 13 Another is that, as we’ve seen, resistance to artemisinin is a growing concern. It turns out that resistance to whole-plant A. annua preparations doesn’t really occur as easily (and can even help reverse resistance in certain cases. 14 This most recent discovery is part of the tireless research on A. annua conducted by Pamela Weathers of Worcester Polytechnic, here in the Northeastern US. Her lab has focused on a range of topics, including how to maximize potency and yield when growing A. annua, 15 how to harvest and prepare the whole herb for use as an antimalarial, 16 and more. When I had the privilege of meeting her recently, she brought a potted Artemisia with her to a panel discussion on Lyme disease – honoring the plant first and foremost before any conversations on how to use it as medicine. This impressed me, and put Dr. Weathers firmly in the camp of researchers like Dr. Efferth and Dr. Kevin Spelman (who has advocated for whole-plant therapy in the treatment of malaria for a long time. 17

In any event, whether supporting local efforts in East Africa to grow this amazing plant as a sustainable, accessible, low-cost alternative to conventional antimalarials that also helps slow an emergent resistance problem, or considering Artemisia annua as a useful adjunct in cancer therapy, I hope that we can remember that naturally-occurring pharmacological synergies found in whole-plant preparations are often (and certainly in this case) more effective than molecular isolates. It’s time to go back to basics and consider the therapeutic potential of a simple cup of tea: it may seem simple, but it is many ways a much richer, complex, powerful and sustainable intervention.

1. US Centers for Disease Control and Prevention, https://www.cdc.gov/malaria/malaria_worldwide/impact.html

2. World Health Organization. "Global report on antimalarial drug efficacy and drug resistance 2000-2010." Global report on antimalarial drug efficacy and drug resistance 2000-2010. (2010).

3. Hsu, Elisabeth. "Reflections on the ‘discovery’of the antimalarial qinghao." British journal of clinical pharmacology 61.6 (2006): 666-670.

4. World Health Organization. Update on Artemisinin Resistance – January 2014 . Geneva: World Health Organization 2014.

5. Meshnick, Steven R. "Artemisinin: mechanisms of action, resistance and toxicity." International journal for parasitology 32.13 (2002): 1655-1660.

6. Li, Wei-dong, et al. "Dihydroarteannuin ameliorates lupus symptom of BXSB mice by inhibiting production of TNF-alpha and blocking the signaling pathway NF-kappa B translocation." International immunopharmacology 6.8 (2006): 1243-1250.

7. Liu, Rong, et al. "Efficacy of praziquantel and artemisinin derivatives for the treatment and prevention of human schistosomiasis: a systematic review and meta-analysis." Parasites & vectors 4.1 (2011): 201.
Efferth, Thomas, et al. "The antiviral activities of artemisinin and artesunate." Klinische Infektionskrankheiten 47.6 (2008): 804-811.

8. MIYACHI, HAYATO, and CHRISTOPHER R. CHITAMBAR. "The anti-malarial artesunate is also active against cancer." International journal of oncology 18 (2001): 767-773.

9. Shterman, N., B. Kupfer, and Ch Moroz. "Comparison of transferrin receptors, iron content and isoferritin profile in normal and malignant human breast cell lines." Pathobiology 59.1 (1991): 19-25.

10. Kelter, Gerhard, et al. "Role of transferrin receptor and the ABC transporters ABCB6 and ABCB7 for resistance and differentiation of tumor cells towards artesunate." Plus eins 2.8 (2007): e798.

11. Efferth, Thomas. "From ancient herb to versatile, modern drug: Artemisia annua and artemisinin for cancer therapy." Seminare in Krebsbiologie. Academic Press, 2017.

12. Ferreira, Jorge FS, et al. "Flavonoids from Artemisia annua L. as antioxidants and their potential synergism with artemisinin against malaria and cancer." Molecules 15.5 (2010): 3135-3170.

13. Goodman, Catherine, Paul Coleman, and Anne Mills. "Economic analysis of malaria control in sub-Saharan Africa." Geneva: Global Forum for Health Research, 2000.

14. Elfawal MA, Towler MJ, Reich NG, Weathers PJ, Rich SM. 2015 Dried whole plant Artemisia annua slows evolution of malaria drug resistance and overcomes resistance to artemisinin. PNAS USA 112(3):821-6.

15. Arsenault PR, Vail D, Wobbe KK, Weathers PJ 2010 Effect of sugars on artemisinin production in Artemisia annua L.: transcription and metabolite measurements - 2011.

16. Elfawal, M.A., Towler, M.J., Reich N.G., Golenbock, D.T., Weathers, P.J., Rich, S.M. 2012 Dried whole plant Artemisia annua as an antimalarial therapy. PLoS ONE 7(12): e52746.

17. Spelman, Kevin. "“Silver Bullet” Drugs vs. Traditional Herbal Remedies: Perspectives on Malaria." Herbal Gram 84 (2009).


Fixes or Alternative Methodologies?

What, then, is the best response to the arguments for and against CBA? Should we try to explain and use CBA better? Revise and improve it? Or augment it or replace it with something? The essays that follow discuss these possibilities.

The first two essays develop the case in favor of CBA, though they take different tacks. Brian Mannix offers a robust defense of traditional cost-benefit analysis and a qualified account of its applicability to policy-making for synthetic biology. He argues that a truthful CBA is designed to ensure that government officials use their powers in the public interest because it will tell us what consumers think, not what regulators think consumers should think. But he also argues that CBA, and with it any method that might replace it, is of limited use for guiding policy choices about emerging technologies. Most of the time, he concludes, it is better to let innovation play itself out without government playing a permission-granting role. Most of the time, in other words, we cannot make wise decisions about emerging technologies. Only in certain very limited scenarios should government step in and impose “precautionary” measures to avoid a possible but uncertain harm.


Abschluss

It is very concerning that the resistance of malaria parasites to available drugs continues to grow, increasingly limiting our ability to control this serious disease. However, it is reassuring that many new approaches to antimalarial drug discovery are now under evaluation, as reviewed here. Recent increases in the pace of progress in this area suggest that, if support for antimalarial drug discovery is adequate, new approaches should lead to the development of valuable new strategies for antimalarial therapy in the near future.


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