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17.1: Entdeckung antimikrobieller Medikamente - Biologie

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Fähigkeiten zu entwickeln

  • Vergleichen und kontrastieren Sie natürliche, halbsynthetische und synthetische antimikrobielle Medikamente
  • Beschreiben Sie die chemotherapeutischen Ansätze der alten Gesellschaften
  • Beschreiben Sie die historisch bedeutsamen Personen und Ereignisse, die zur Entwicklung antimikrobieller Medikamente geführt haben

Klinischer Hinweis: TEIL 1

Marisa, eine 52-jährige Frau, litt unter starken Bauchschmerzen, geschwollenen Lymphknoten, Müdigkeit und Fieber. Sie war gerade von einem Besuch bei einer Großfamilie in ihrem Heimatland Kambodscha nach Hause zurückgekehrt. Im Ausland wurde sie im benachbarten Vietnam wegen eines komprimierten Rückenmarks medizinisch versorgt. Sie hatte immer noch Beschwerden, als sie Kambodscha verließ, aber die Schmerzen nahmen zu, als ihre Heimreise weiterging und ihr Mann sie direkt vom Flughafen in die Notaufnahme fuhr.

Ihr Arzt überlegt, ob Marisa an einer Blinddarmentzündung, einer Harnwegsinfektion (HWI) oder einer Beckenentzündung (PID) leiden könnte. Jedem dieser Zustände gehen jedoch typischerweise zusätzliche Symptome voraus oder werden von diesen begleitet. Er betrachtet die Behandlung, die sie in Vietnam wegen ihres komprimierten Rückenmarks erhalten hat, aber Bauchschmerzen sind normalerweise nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden. Er untersucht ihre Krankengeschichte weiter.

Die meisten Menschen verbinden den Begriff Chemotherapie mit Behandlungen gegen Krebs. Chemotherapie ist jedoch eigentlich ein breiterer Begriff, der sich auf die Verwendung von Chemikalien oder Medikamenten zur Behandlung von Krankheiten bezieht. Die Chemotherapie kann Medikamente beinhalten, die auf Krebszellen oder -gewebe abzielen, oder sie kann antimikrobielle Medikamente beinhalten, die auf infektiöse Mikroorganismen abzielen. Antimikrobielle Medikamente wirken typischerweise, indem sie mikrobielle Strukturen und Enzyme zerstören oder stören, indem sie entweder mikrobielle Zellen abtöten oder ihr Wachstum hemmen. Bevor wir jedoch untersuchen, wie diese Medikamente wirken, werden wir kurz die Geschichte der Verwendung von Antibiotika durch den Menschen zum Zweck der Chemotherapie untersuchen.

Verwendung antimikrobieller Mittel in alten Gesellschaften

Obwohl angenommen wird, dass die Entdeckung antimikrobieller Mittel und ihre anschließende weit verbreitete Verwendung in der Neuzeit entdeckt wurden, gibt es Hinweise darauf, dass Menschen seit Jahrtausenden antimikrobiellen Verbindungen ausgesetzt sind. Uralte Völker waren weitaus schlauer und einfallsreicher, als viele Leute ihnen zutrauen – siehe „Ancient Aliens“ im History Channel. Chemische Analysen der Skelettreste von Menschen aus Nubien1 (jetzt gefunden im heutigen Sudan) aus der Zeit zwischen 350 und 550 n Streptomyces während des Bierherstellungsprozesses. Das resultierende Bier, das dick und breiartig war, wurde verwendet, um eine Vielzahl von Beschwerden bei Erwachsenen und Kindern zu behandeln, einschließlich Zahnfleischerkrankungen und Wunden. Heiler vieler Kulturen verstanden die antimikrobiellen Eigenschaften von Pilzen und ihre Verwendung von schimmeligem Brot oder anderen schimmelhaltigen Produkten zur Wundbehandlung ist seit Jahrhunderten gut dokumentiert.2 Diese Organismen, wie Bakterien im Streptomyces, werden immer noch als Quelle für moderne Antibiotika verwendet.

Viele moderne Medikamente, nicht nur antimikrobielle Mittel, wurden aus Pflanzen und anderen „natürlichen“ Quellen gewonnen, die einst von der „traditionellen“ Medizin verwendet wurden. Salicin, ein Vorläufer von Aspirin, findet sich beispielsweise in der Rinde der Weide Salix, von Ägyptern, Sumerern und anderen verwendet, um Schmerzen zu behandeln. Pflanzen und Pilze produzieren eine astronomische Anzahl chemischer Verbindungen, und viele dieser Verbindungen werden medizinische Zwecke haben. Denken Sie daran, obwohl Beweise dafür sprechen, dass einige traditionelle Medikamente eine Wirkung und einen Nutzen haben, ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass viele dieser Traditionen auch Nashornhörner, Urintrinken, Bärengallenblase, Schuppen von Schuppentieren, ätherische Öle und andere vorwissenschaftliche Heilmittel zur Behandlung von Krankheiten. Wir sollten jedes Mittel immer auf seine Wirkungsweise, Wirksamkeit und Sicherheit hin analysieren – wenn es bei der Behandlung von Krankheiten erfolgreich ist, dann ist es Medizin.

Übung (PageIndex{2})

Geben Sie Beispiele dafür, wie antimikrobielle Mittel in alten Gesellschaften verwendet wurden

Die ersten antimikrobiellen Medikamente

Gesellschaften verließen sich seit Tausenden von Jahren auf die traditionelle Medizin; Die erste Hälfte des 20. Jahrhunderts brachte jedoch eine Ära der strategischen Wirkstoffforschung. In den frühen 1900er Jahren machte sich der deutsche Arzt und Wissenschaftler Paul Ehrlich (1854-1915) daran, chemische Verbindungen zu entdecken oder zu synthetisieren, die infektiöse Mikroben abtöten können, ohne den Patienten zu schädigen. 1909 fand Ehrlichs Assistent Sahachiro Hata (1873–1938), nachdem er mehr als 600 arsenhaltige Verbindungen untersucht hatte, eine solche „Wunderwaffe“. Verbindung 606 zielte auf das Bakterium Treponema pallidum, dem Erreger der Syphilis. Verbindung 606 heilte Syphilis erfolgreich bei Kaninchen und wurde kurz darauf unter dem Namen Salvarsan als Heilmittel gegen die Krankheit beim Menschen vermarktet (Abbildung (PageIndex{2})). Ehrlichs innovativer Ansatz, eine Vielzahl von Verbindungen systematisch zu screenen, ist auch heute noch eine gängige Strategie zur Entdeckung neuer antimikrobieller Wirkstoffe.

Abbildung (PageIndex{2}): Paul Ehrlich war einflussreich bei der Entdeckung von Verbindung 606, einem antimikrobiellen Mittel, das sich als wirksame Behandlung von Syphilis erwies.

Einige Jahrzehnte später entdeckten die deutschen Wissenschaftler Josef Klarer, Fritz Mietzsch und Gerhard Domagk die antibakterielle Wirkung eines synthetischen Farbstoffs, Prontosil, der bei Mäusen Streptokokken- und Staphylokokkeninfektionen behandeln könnte. Domagks eigene Tochter war eine der ersten menschlichen Empfängerinnen des Medikaments, das sie vollständig von einer schweren Streptokokken-Infektion heilte, die durch einen Stich mit einer Sticknadel verursacht worden war. Gerhard Domagk (1895–1964) erhielt 1939 den Nobelpreis für Medizin für seine Arbeiten zu Prontosil und Sulfanilamid, dem aktiven Abbauprodukt von Prontosil im Körper. Sulfanilamid, das erste synthetische antimikrobielle Mittel, das entwickelt wurde, diente als Grundlage für die chemische Entwicklung einer Familie von Sulfonamiden. Ein synthetisches Antibiotikum ist ein Medikament, das aus einer in der Natur nicht vorkommenden Chemikalie entwickelt wird. Der Erfolg der Sulfonamide führte zur Entdeckung und Produktion weiterer wichtiger Klassen synthetischer antimikrobieller Mittel, einschließlich der Chinoline und Oxazolidinone.

Einige Jahre vor der Entdeckung von Prontosil machte der Wissenschaftler Alexander Fleming (1881–1955) seine eigene zufällige Entdeckung, die sich als monumental herausstellte. 1928 kehrte Fleming aus dem Urlaub zurück und untersuchte in seinem Forschungslabor im St. Mary’s Hospital in London einige alte Platten mit Staphylokokken. Er beobachtete, dass kontaminierendes Schimmelwachstum (später als Stamm von Penicillium notatum) hemmte das Wachstum von Staphylokokken auf einer Platte. Fleming wird daher die Entdeckung des ersten natürlichen Antibiotikums Penicillin zugeschrieben (Abbildung (PageIndex{3})). Weitere Experimente zeigten, dass Penicillin aus dem Schimmel antibakteriell gegen Streptokokken, Meningokokken und . war Corynebacterium diphtheriae, dem Erreger der Diphtherie.

Abbildung (PageIndex{3}): (a) Alexander Fleming war der erste, der 1928 ein natürlich produziertes antimikrobielles Mittel, Penicillin, entdeckte. (b) Howard Florey und Ernst Chain entdeckten, wie man die Penicillinproduktion steigern kann. Dann fanden sie heraus, wie man es reinigen konnte, und zeigten seine Wirksamkeit als antimikrobielles Mittel in Tier- und Humanversuchen in den frühen 1940er Jahren.

Fleming und seinen Kollegen wurde die Entdeckung und Identifizierung von Penicillin zugeschrieben, aber seine Isolierung und Massenproduktion wurde von einem Forscherteam der Universität Oxford unter der Leitung von Howard Florey (1898–1968) und Ernst Chain (1906–1979) erreicht (Abbildung (PageIndex{3})). 1940 reinigte das Forschungsteam Penicillin und berichtete über seinen Erfolg als antimikrobielles Mittel gegen Streptokokken-Infektionen bei Mäusen. Ihre anschließende Arbeit mit Menschen zeigte auch, dass Penicillin sehr wirksam ist. Für ihre wichtige Arbeit erhielten Fleming, Florey und Chain 1945 den Nobelpreis für Physiologie und Medizin.

In den frühen 1940er Jahren nutzte die Wissenschaftlerin Dorothy Hodgkin (1910–1994), die an der Universität Oxford Kristallographie studierte, Röntgenstrahlen, um die Struktur verschiedener Naturstoffe zu analysieren. 1946 bestimmte sie die Struktur von Penicillin, für die sie 1964 den Nobelpreis für Chemie erhielt. Sobald die Struktur verstanden war, konnten Wissenschaftler sie modifizieren, um eine Vielzahl halbsynthetischer Penicilline herzustellen. Ein halbsynthetisches antimikrobielles Mittel ist ein chemisch modifiziertes Derivat eines natürlichen Antibiotikums. Die chemischen Modifikationen sind im Allgemeinen so konzipiert, dass sie das Spektrum der anvisierten Bakterien erhöhen, die Stabilität erhöhen, die Toxizität verringern oder andere für die Behandlung von Infektionen vorteilhafte Eigenschaften verleihen.

Penicillin ist nur ein Beispiel für ein natürliches Antibiotikum. Ebenfalls in den 1940er Jahren leitete Selman Waksman (1888–1973) (Abbildung (PageIndex{4})), ein prominenter Bodenmikrobiologe an der Rutgers University, ein Forschungsteam, das mehrere Antibiotika entdeckte, darunter Actinomycin, Streptomycin und Neomycin. Die Entdeckungen dieser antimikrobiellen Mittel stammen aus Waksmans Studien über Pilze und die Actinobakterien, einschließlich Bodenbakterien der Gattung Streptomyces, bekannt für ihre natürliche Produktion einer Vielzahl von antimikrobiellen Mitteln. Seine Arbeit brachte ihm 1952 den Nobelpreis für Physiologie und Medizin ein. Die Actinomyceten sind die Quelle von mehr als der Hälfte aller natürlichen Antibiotika4 und dienen weiterhin als hervorragendes Reservoir für die Entdeckung neuer antimikrobieller Wirkstoffe. Einige Forscher argumentieren, dass wir das volle antimikrobielle Potenzial dieser Gruppe noch nicht annähernd ausgeschöpft haben.5

Abbildung (PageIndex{4}): Selman Waksman war der erste, der die enormen antimikrobiellen Produktionskapazitäten einer Gruppe von Bodenbakterien, den Actinomyceten, zeigte.

Übung (PageIndex{3})

Warum ist der Boden ein Reservoir für antimikrobielle Resistenzgene?

Schlüsselkonzepte und Zusammenfassung

  • Antimikrobielle Medikamente durch gezielte Fermentation hergestellt und/oder in Pflanzen enthalten, werden in vielen Kulturen seit Jahrtausenden als traditionelle Heilmittel verwendet.
  • Die gezielte und systematische Suche nach einer chemischen „Wunderwaffe“, die speziell auf infektiöse Mikroben abzielt, wurde Anfang des 20. Jahrhunderts von Paul Ehrlich initiiert.
  • Die Entdeckung der natürliches Antibiotikum, Penicillin, von Alexander Fleming im Jahr 1928 das moderne Zeitalter der antimikrobiellen Entdeckung und Forschung eingeleitet.
  • Sulfanilamid, das erste synthetisches antimikrobielles, wurde von Gerhard Domagk und Kollegen entdeckt und ist ein Abbauprodukt des synthetischen Farbstoffs Prontosil.

Fußnoten

  1. 1 ML Nelsonet al. „Kurze Mitteilung: Massenspektroskopische Charakterisierung von Tetracyclin in den Skelettresten einer alten Bevölkerung aus dem sudanesischen Nubien 350–550 n. Chr..“ American Journal of Physical Anthropology 143 Nr. 1 (2010)::151–154.
  2. 2 M. Wainwright. „Formen in der antiken und neueren Medizin.“ Mykologe 3 Nr. 1 (1989): 21–23.
  3. 3 S. Verma, S. P. Singh. „Aktueller und zukünftiger Status pflanzlicher Arzneimittel.“ Veterinärwelt 1 Nr. 11 (2008): 347–350.
  4. 4 J. Berdy. „Bioaktive mikrobielle Metaboliten.“ Die Zeitschrift für Antibiotika 58 Nr. 1 (2005):1–26.
  5. 5 M. Baltz. „Antimikrobielle Wirkstoffe aus Actinomyceten: Zurück in die Zukunft.“ Mikrobe 2 Nr. 3 (2007):125–131.

Mitwirkender

  • Nina Parker (Shenandoah University), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) und Brian M. Forster (Saint Joseph's University) mit vielen beitragende Autoren. Originalinhalt über Openstax (CC BY 4.0; Zugang kostenlos unter https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Kapitel 20

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    • Autoren: Nina Parker, Mark Schneegurt, Anh-Hue Thi Tu, Philip Lister, Brian M. Forster
    • Herausgeber/Website: OpenStax
    • Buchtitel: Mikrobiologie
    • Erscheinungsdatum: 01.11.2016
    • Ort: Houston, Texas
    • Buch-URL: https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction
    • Abschnitts-URL: https://openstax.org/books/microbiology/pages/chapter-20

    © 20. August 2020 OpenStax. Von OpenStax produzierte Lehrbuchinhalte sind unter einer Creative Commons Attribution License 4.0-Lizenz lizenziert. Der OpenStax-Name, das OpenStax-Logo, die OpenStax-Buchcover, der OpenStax CNX-Name und das OpenStax CNX-Logo unterliegen nicht der Creative Commons-Lizenz und dürfen ohne die vorherige und ausdrückliche schriftliche Zustimmung der Rice University nicht reproduziert werden.


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    Suche in freier Wildbahn

    Kim Lewis, Biologe am Antimicrobial Discovery Center der Northeastern University in Boston, Massachusetts, verfolgt einen anderen Ansatz und lässt die Mikroben die erste Suche nach ihm durchführen.

    Mikroben stellen ihre eigenen Antibiotika her, um Konkurrenten abzuwehren, und sie können die Verbindungen über den zugrunde liegenden genetischen Code miteinander teilen. (Sie können auch Gene für Antibiotikaresistenzen verbreiten, was zu dem Problem beiträgt.) Lewis argumentierte, dass die Antibiotika, nach denen er sucht, möglicherweise bereits vorhanden sind. „Wenn es eine Bakteriengruppe seit ein paar hundert Millionen Jahren gibt, ist die Chance hoch, dass sie auf ein Gen stößt, das für eine Verbindung kodiert, die sie vor anderen Bakterien schützen kann“, sagt er.

    Lewis wandte sich an Fotorhabdus, die in Symbiose mit winzigen parasitären Würmern, den sogenannten Nematoden, lebt. Beide Fotorhabdus und Nematoden verwenden Insektenlarven als Nahrungsquelle, und es stellt sich heraus, dass Fotorhabdus sondert eine Verbindung ab, die konkurrierende Bakterien abtötet. Diese Substanz müsste für den Nematoden ungiftig sein und in der Lage sein, sich effizient durch sein Gewebe zu bewegen, so dass Lewis vermutete, dass sie sich beim Menschen ähnlich verhalten könnte. Lewis und sein Team nannten das Antibiotikum Darobactin 3 .

    Darobactin versucht nicht, die äußere Membran gramnegativer Bakterien zu durchdringen. Stattdessen zielt es auf ein essentielles Protein auf der äußeren Hülle ab. Tests zeigten, dass Darobactin Infektionen bei Mäusen mit . erfolgreich heilte E coli und Klebsiella pneumoniae, die Lungenentzündung und Harnwegsprobleme verursachen kann. Obwohl E coli eine Resistenz gegen Darobactin entwickelte, veränderte es sich dabei so stark, dass es keine Zellen mehr infizieren konnte und unschädlich wurde.

    Lewis versucht auch, eine andere potenzielle Quelle zu erschließen: die 99% der Bakterienarten, die in einer Petrischale nicht wachsen. Er und seine Kollegen haben einen Weg gefunden, den Bakterien vorzutäuschen, sie befänden sich in ihrer natürlichen Umgebung, damit sie in Kultur wachsen können. Dieser Ansatz führte das Team zu Teixobactin 4 – einem Antibiotikum, das gegen Methicillin-resistente wirkt Staphylococcus aureus, allgemein bekannt als MRSA. Da Teixobactin auf die Vorläufer von Lipidmolekülen abzielt, aus denen die Zellwände bestehen, sollte es für Bakterien schwierig sein, eine schützende Mutation zu entwickeln, sagt Lewis.


    Abstrakt

    Teixobactin, das auf Lipid II abzielt, stellt eine neue Klasse von Antibiotika mit neuartigen Strukturen dar und weist eine hervorragende Aktivität gegen grampositive Krankheitserreger auf. Wir entwickelten eine neue konvergente Methode zur Synthese einer Reihe von Teixobactin-Analoga und untersuchten Struktur-Aktivitäts-Beziehungen. Wir erhielten äquipotente und vereinfachte Teixobactin-Analoga, die das l -allo-Enduracididin mit Lysin, Ersetzen von Sauerstoff durch Stickstoff an Threonin und Hinzufügen einer Phenylgruppe an d-Phenylalanin. Aufgrund der antibakteriellen Aktivität, die aus entsprechenden Modifikationen des d -Phenylalanins resultierte, schlagen wir eine hydrophobe Wechselwirkung zwischen Lipid II und dem N-Terminus von Teixobactin-Analoga vor, die wir mit unserem Analogon abbilden 35. Schließlich zeigte ein repräsentatives Analogon aus unserer Serie eine hohe Effizienz in einem Mausmodell von Streptococcus pneumoniae Septikämie.


    Antimikrobielle Resistenz

    Antibiotikaresistenz tritt auf, wenn Mikroorganismen wie Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten sich so verändern, dass die Medikamente, die zur Heilung der von ihnen verursachten Infektionen verwendet werden, unwirksam werden. Wenn die Mikroorganismen gegen die meisten antimikrobiellen Mittel resistent werden, werden sie oft als &ldquosuperbugs&rdquo bezeichnet. Dies ist ein wichtiges Anliegen, da eine resistente Infektion tödlich sein kann, sich auf andere ausbreiten kann und enorme Kosten für den Einzelnen und die Gesellschaft verursacht.

    Antimikrobielle Resistenz ist der breitere Begriff für Resistenz bei verschiedenen Arten von Mikroorganismen und umfasst die Resistenz gegen antibakterielle, antivirale, antiparasitäre und antimykotische Medikamente.

    Antibiotikaresistenzen treten auf natürliche Weise auf, werden jedoch durch den unsachgemäßen Einsatz von Medikamenten begünstigt, beispielsweise durch die Verwendung von Antibiotika bei Virusinfektionen wie Erkältung oder Grippe oder durch die gemeinsame Nutzung von Antibiotika. Arzneimittel von geringer Qualität, falsche Verschreibungen und eine schlechte Infektionsprävention und -kontrolle begünstigen auch die Entwicklung und Verbreitung von Arzneimittelresistenzen. Mangelndes Engagement der Regierung, diese Probleme anzugehen, schlechte Überwachung und ein schwindendes Arsenal an Instrumenten zur Diagnose, Behandlung und Vorbeugung behindern auch die Kontrolle der Antibiotikaresistenz.

    Es wurde viel darüber geforscht, wie lange Antibiotika-Behandlungen dauern sollten, um die kürzest mögliche Behandlungsdauer zu bestimmen, die erforderlich ist, um alle Bakterien vollständig abzutöten.

    Wenn Sie wegen einer Infektion behandelt werden, sollten die Art der Antibiotika, die Ihr Arzt verschreibt, und die Dauer der Behandlung auf den besten Erkenntnissen beruhen.

    Ein besseres Gefühl oder eine Verbesserung der Symptome bedeutet nicht immer, dass die Infektion vollständig verschwunden ist. Ihr Arzt hat jahrelange Ausbildung und Zugang zu den neuesten Erkenntnissen. Befolgen Sie daher immer seinen Rat.

    Es gibt Hinweise darauf, dass kürzere Antibiotika-Zyklen bei einigen Infektionen genauso wirksam sein können wie längere Zyklen. Kürzere Behandlungen sind sinnvoller &ndash sie werden eher richtig abgeschlossen, haben weniger Nebenwirkungen und sind wahrscheinlich auch billiger. Sie reduzieren auch die Antibiotika-Exposition von Bakterien und verringern dadurch die Geschwindigkeit, mit der der Erreger Resistenzen entwickelt.

    Die WHO veröffentlicht Leitlinien zur Behandlung verschiedener Infektionen und empfiehlt Behandlungsdauern und -dosen von Antibiotika auf der Grundlage der besten klinischen Evidenz für jeden Fall. Wir überprüfen ständig die neuesten Forschungsergebnisse, um Gesundheitsfachkräften aktualisierte Empfehlungen geben zu können.


    Entdeckung und Charakterisierung des Tubercidin-Biosynthesewegs aus Streptomyces tubercidicus NBRC 13090

    Hintergrund: Tubercidin (TBN), ein Adenosin-Analogon mit potenten Antimykobakterien- und Antitumor-Bioaktivitäten, hebt eine faszinierende Struktur hervor, in der ein 7-Deazapurin-Kern über eine N-glycosidische Bindung mit der Ribose-Einheit verbunden ist. Die molekulare Logik, die der Biosynthese dieses Antibiotikums zugrunde liegt, ist jedoch noch wenig verstanden.

    Ergebnisse: Hier berichten wir über die Entdeckung und Charakterisierung des TBN-Biosynthesewegs aus Streptomyces tubercidicus NBRC 13090 über die Rekonstitution seiner Produktion in einem heterologen Wirt. Wir haben gezeigt, dass TubE spezifisch Phosphoribosylpyrophosphat und 7-Carboxy-7-deazaguanin für den präzisen Aufbau des Deazapurin-Nukleosidgerüsts verwendet. Darüber hinaus lieferten wir biochemische Beweise dafür, dass TubD als NADPH-abhängige Reduktase fungiert und die irreversible reduktive Desaminierung katalysiert. Schließlich haben wir verifiziert, dass TubG als Nudix-Hydrolase wirkt, Co 2+ für die Aufrechterhaltung der maximalen Aktivität bevorzugt und für den maßgeschneiderten Hydrolyseschritt verantwortlich ist, der zu TBN führt.

    Schlussfolgerungen: Diese Ergebnisse legen eine Grundlage für die rationale Generierung von TBN-Analoga durch eine Strategie der synthetischen Biologie und ebnen auch den Weg für die zielgerichtete Suche nach TBN-verwandten Antibiotika.

    Schlüsselwörter: 7-Deazapurin Biosynthese NADPH-abhängige Reduktase Nudix Hydrolase Phosphoribosylpyrophosphat Synthetische Biologie Tubercidin.

    Figuren

    Strukturen von TBN und verwandten…

    Strukturen von TBN und verwandten Antibiotika und der bestätigte Biosyntheseweg zu PreQ…

    Genetische Organisation und Validierung von…

    Genetische Organisation und Validierung des Genclusters ( Wanne ) für TBN…

    Biochemische Charakterisierung von TubE als…

    Biochemische Charakterisierung von TubE als CDG-PRPP-Transferase. ein Schema des TubE-katalysierten…

    In-vitro-Charakterisierung von TubD…

    In-vitro-Charakterisierung von TubD als NADPH-abhängige Reduktase. ein Schema der…

    In-vitro-Charakterisierung von TubG…

    In-vitro-Charakterisierung von TubG als Nudix-Hydrolase, die für die endgültige…

    Vorgeschlagener Biosyntheseweg zu TBN.…

    Vorgeschlagener Biosyntheseweg zu TBN. PurA, Adenylosuccinat-Synthetase PurB, Adenylosuccinat-Lyase


    Antimikrobielle Aktivität einiger Pflanzenmaterialien, die in der traditionellen armenischen Medizin verwendet werden

    Hintergrund: Antibiotikaresistenzen sind zu einem der größten Probleme der Menschheit geworden. Der Bedarf an neuen Antibiotika ist dramatisch gestiegen. Pflanzen gelten als eine der vielversprechendsten Quellen für die Entdeckung neuer antimikrobieller Mittel. Trotz relativ kleiner Fläche hat Armenien eine große Vielfalt an Flora mit vielen endemischen Arten. In der armenischen Volksmedizin werden seit der Antike Pflanzenmaterialien zur Behandlung verschiedener mikrobieller Krankheiten verwendet. Das Ziel unserer Forschung war es, die antimikrobielle Wirksamkeit verschiedener Teile von fünf Wildpflanzenarten zu bewerten, die in der armenischen traditionellen Medizin häufig verwendet werden.

    Methoden: Pflanzenrohextrakte wurden durch Mazerationstechnik unter Verwendung von fünf Lösungsmitteln getrennt erhalten: destilliertes Wasser, Methanol, Chloroform, Aceton und Hexan. Ein Agar-Well-Diffusionsassay wurde für die anfängliche Bewertung der antimikrobiellen Eigenschaften von Pflanzenmaterialien gegen fünf Bakterien- und zwei Hefestämme verwendet. Die minimalen Hemmkonzentrationen der aktivsten Pflanzenteile wurden durch das Bouillon-Mikroverdünnungsverfahren bestimmt.

    Ergebnisse: Rohextrakte aller fünf getesteten Pflanzen zeigten antimikrobielle Aktivität gegen mindestens vier Teststämme bei einer Konzentration von 500 µg ml -1 . Es wurden minimale hemmende und bakterizide/fungizide Konzentrationen ausgewählter Pflanzenteile bestimmt. Rohe Aceton- und Hexanextrakte von Hypericum alpestre und Acetonextrakt von Sanguisorba officinalis hemmten das Wachstum von P. aeruginosa selbst bei einer Konzentration von 64 µg ml -1 . Chloroform- und Acetonextrakte von Sanguisorba officinalis zeigten bis zu 256 µg ml -1 eine abtötende Wirkung gegen P. aeruginosa. Aceton war das wirksamste Lösungsmittel zur Solubilisierung antimikrobieller Verbindungen für fast alle getesteten Pflanzenmaterialien.

    Schlussfolgerungen: So wurde die antimikrobielle Aktivität einiger Heilpflanzen, die in der traditionellen armenischen Medizin verwendet werden, bewertet. Einige der Pflanzen wiesen eher niedrige bakteriostatische/bakterizide Mindestkonzentrationen auf und haben daher Aussicht auf weitere umfassendere Studien.

    Schlüsselwörter: Aceton Antibiotikaresistenz Antimikrobielle Aktivität Armenische Volksmedizin Rohextrakt Minimale bakterizide Konzentration Pflanzenmaterial.


    Fazit und zukünftige Richtungen

    HDTs, die in Wirtszellmechanismen eingreifen, Immunantworten verstärken und verschlimmerte Entzündungen reduzieren oder Wirtsreaktionen am Ort der Pathologie ausgleichen, sind vielversprechend für die selektive und symptomatische Behandlung von Infektionskrankheiten. Bei Virusinfektionen bietet das Targeting der Wirtszellfaktoren und -wege, die von einem bestimmten Virus für die produktive Replikation und Verbreitung benötigt werden, die Möglichkeit für antivirale Breitbandwirkstoffe. Zukünftige Aktivitäten sollten sich auf die Identifizierung der am besten geeigneten Wirtszellfaktoren und -wege konzentrieren, die von verschiedenen Viren, insbesondere solchen mit Pandemiepotenzial, häufig genutzt werden. Obwohl in den jüngsten genetischen Screenings relevante Informationen gewonnen wurden, bleibt unser Wissen begrenzt.

    Ebenso vielversprechend sind HDTs, die auf die Kontrolle von verschlimmerten Entzündungen und Gewebeschäden abzielen. Wie oben diskutiert, sind diese Ansätze auf zahlreiche virale und bakterielle Infektionen anwendbar und könnten als Zusatztherapie in Kombination mit selektiveren, auf Pathogene ausgerichteten Ansätzen verwendet werden. Die meisten an Entzündungen beteiligten Wege sind gut verstanden und Medikamente sind bereits verfügbar, die eine schnelle Umnutzung für die Kontrolle von Infektionskrankheiten ermöglichen. Dementsprechend fallen die meisten Medikamente in aktuellen klinischen HDT-Studien in diese Kategorie.

    Biomarker werden ein wesentlicher Bestandteil zukünftiger Therapieregime und müssen daher ein integraler Bestandteil der FuE-Aktivitäten gegen Infektionskrankheiten werden, unabhängig davon, ob sie auf Wirts- oder Pathogen-gerichtet sind. Biomarker können das Infektionsstadium anzeigen, den Erfolg oder Misserfolg der Behandlung überwachen, Informationen zur Organbeteiligung und Art der Entzündung liefern und eine Patientenstratifizierung für ausgewählte HDT ermöglichen. Solche personalisierten Therapien sind besonders wichtig für die Behandlung von Sepsis, bei der Fortschritte in der Immunphänotypisierung es Ärzten ermöglichen, festzustellen, ob sich Patienten in der hyper- oder hypoinflammatorischen Phase der Erkrankung befinden, und die am besten geeignete Immuntherapie auszuwählen. In ähnlicher Weise koexistieren hyper- und hypoinflammatorische Läsionen bei TB, was personalisierte Behandlungsschemata erfordert. Darüber hinaus wird die Fähigkeit, durch Immunprofilierung bestimmte Defekte der angeborenen oder adaptiven Immunität zu identifizieren, wie z. Ähnlich wie die beeindruckenden Fortschritte in der Onkologie ist die Kombinationsimmuntherapie als nächster großer Fortschritt bei Infektionskrankheiten vielversprechend.

    Darüber hinaus wird die Identifizierung potenzieller genetischer Prädispositionen bei Patienten eine begleitende HDT instruieren. Im Fall von TB wurde die genetische Konditionierung von Lipidmediatoren durch Mutationen in enzymkodierenden Genen, insbesondere die Unter- oder Überproduktion von LXA4 und LTB4, mit der TNF-Häufigkeit in Verbindung gebracht und kann die Ergebnisse einer immunsuppressiven Therapie bei Patienten mit TB . beeinflussen Meningitis 228 . Makrophagen sind wichtige Ziele für HDT bei TB, aber das Anvisieren anderer myeloischer Zelluntergruppen wie Neutrophile, die ebenfalls Bazillen enthalten und mit einem schlechten Krankheitsverlauf assoziiert sind 260 , kann zu neuen Ansätzen für HDTs führen. Obwohl wir HDTs eine glänzende Zukunft erwarten, sollte diese neu entstehende Behandlungsoption nicht als exklusive Alternative fehlinterpretiert werden, sondern sollte eher als synergistische Ergänzung zu kanonischen Antiinfektiva betrachtet werden.

    Zweifellos werden zukünftige Behandlungsschemata für Infektionskrankheiten dem Konzept der personalisierten Medizin entsprechen und die bestmöglichen Kombinationen bieten, die nicht nur auf den Erreger, sondern auch auf den Patienten abgestimmt sind. Der klinische Nutzen und die sozioökonomischen Auswirkungen auf die Gesundheitssysteme, die durch die höheren Kosten dieser Ansätze entstehen würden, müssen jedoch noch ermittelt werden. Darüber hinaus stecken HDTs als (adjunkte) Strategie zur Behandlung von Infektionen noch in den Kinderschuhen und bedürfen einer eingehenderen Analyse einer möglichen Zytotoxizität oder des Potenzials zur Verschlechterung der Infektion. In dieser Hinsicht erfordern HDTs auch neues Denken sowohl auf Seiten der Arzneimittelentwickler als auch auf Seiten der für die Zulassung des Arzneimittels zuständigen Justizbehörden. Dennoch dürfte angesichts der Fortschritte der letzten Jahre die Kombination von kanonischer Pathogen-gerichteter und neuartiger Wirts-gerichteter Therapie 1 unverzichtbar werden.


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