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Gibt es bewährte Möglichkeiten, die Knochenumbaurate beim Menschen zu erhöhen?

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Ich frage nicht nach etwas Bestimmtem – ich frage mich nur, ob es Daten, Studien usw. gibt, die eine Möglichkeit einer erhöhten Knochenresorption und eines erhöhten Knochenumsatzes (Knochenumbau/Wolffsches Gesetz) durch bestimmte Verfahren (sei es Ernährung, Nahrungsergänzung, Medikamente, Operationen/Experimente, Bewegung/Gewohnheiten usw.)

Zum Beispiel Vergleiche zwischen Studien an Personen, die zeigen, dass sich der Knochenumbau unter verschiedenen Umständen schneller umbaut, was eine bestimmte Methode beweisen kann, die man anwenden kann

Mit "erhöhen" meine ich alles, was es ermöglicht, das menschliche Skelett irgendwie schneller zu ersetzen


Die Hauptfaktoren, die den Knochenumbau beeinflussen, sind das Alter der Person und die auf den Knochen ausgeübte Belastung. Es ist bekannt, dass sich jüngere Kinder in Bezug auf die Frakturheilung viel schneller und effektiver umbauen. Dies ermöglicht es Chirurgen, bei kleinen Kindern stark dislozierte Frakturen zu akzeptieren, ohne die ursprüngliche Anatomie wiederherstellen zu müssen, da dies durch die Remodellierung auf natürliche Weise behoben wird. Hier ist ein Beispiel:

http://www.brokenarmanswers.com/arm-still-crooked-cast-comes-off/arm-fracture-remodeling-children/

Der Grund dafür ist, dass Knochen in Bereichen mit geringerer Belastung absorbiert und sich entlang von Belastungslinien bildet. Die Form der Knochen folgt daher der Form und Ausrichtung der umgebenden Muskeln, die aufgrund des Muskeltonus auch in Ruhe eine gewisse Belastung ausüben. Der Prozess der Knochenaufnahme und -bildung ist bei jüngeren Menschen viel effizienter und schneller und wird mit zunehmendem Alter langsamer. Dies erklärt auch, warum Knochen bei Menschen, die über einen längeren Zeitraum kein Gewicht tragen können, oder bei Astronauten, die lange Zeit in der Schwerelosigkeit verbringen, osteoporotisch werden.

Ein bekanntes Verfahren zur Beschleunigung der Frakturheilung besteht darin, die Fraktur so früh wie möglich zu belasten. Dies ist das Hauptprinzip der dynamischen Kompressionsplatten, bei denen die Löcher der Platte eher oval als kreisförmig gestaltet sind, so dass beim Anziehen einer außermittigen Schraube die Platte in eine Richtung gezogen wird, die zu einer Kompression der Fraktur führt, um die Fraktur zu fördern Knochenheilung. Hier ist eine Illustration, um diese Technik zu demonstrieren:

https://www2.med.wayne.edu/diagRadiology/RSNA2003/Compression_Plates_Overview.htm


So erhöhen Sie die Knochendichte

Dieser Artikel wurde von Dr. Laura Marusinec mitverfasst. Dr. Marusinec ist staatlich geprüfte Kinderärztin am Kinderkrankenhaus von Wisconsin, wo sie Mitglied des Clinical Practice Council ist. Sie promovierte 1995 am Medical College of Wisconsin School of Medicine und absolvierte 1998 ihre Facharztausbildung für Pädiatrie am Medical College of Wisconsin. Sie ist Mitglied der American Medical Writers Association und der Society for Pediatric Urgent Care.

In diesem Artikel werden 25 Referenzen zitiert, die am Ende der Seite zu finden sind.

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Knochen sind nicht nur die trockenen, harten Stücke, die Sie in einem Biologieunterricht oder in Halloween-Dekorationen sehen. Sie bestehen eigentlich aus lebendem Gewebe, das durch die natürliche Abnutzung des täglichen Lebens ständig repariert und wieder aufgebaut wird. Wenn Sie älter werden, beginnen sich Ihre Knochen schneller zu verschlechtern, als sie repariert werden können, was dazu führt, dass sie weniger dicht sind und leichter zu brechen sind. Glücklicherweise gibt es Dinge, die Sie tun können, um die Dichte Ihrer Knochen zu erhöhen und sie gesund zu erhalten, damit sie Sie weiterhin unterstützen können.


Was sind die 5 Phasen der Frakturheilung?

Eine Knochenfraktur ist, obwohl sie unterschiedlich schwer ist, der klinische Begriff für einen gebrochenen Knochen. Ein Knochen bricht, wenn die auf ihn ausgeübte Kraft, zum Beispiel durch einen Sturz oder Aufprall, stärker ist als der Knochen selbst. Kurz darauf durchläuft der Knochen einen natürlichen Heilungsprozess. Es gibt 5 Phasen des Frakturheilungsprozesses², die wir im Folgenden erläutern:

Stufe 1: Hämatombildung

Während der Pause werden auch Blutgefäße beschädigt. Dadurch entsteht ein Hämatom: geronnenes Blut, das im Knochengewebe anschwillt.

Stufe 2: Bildung von Granulationsgewebe (Entzündung)

Stunden später wird das Hämatom resorbiert, während es durch entzündliche Moleküle ersetzt wird. Diese Moleküle sind die erste Verteidigungslinie Ihres Körpers und reinigen toten Knochen und bereiten die Frakturstelle für die Gewebe-, Knorpel- und Knochenbildung vor. Dieses Stadium ist ein Wiederaufbau von Gefäßen und Zellen, die von der Fraktur betroffen sind.

Stufe 3: Kallusbildung

Es bildet sich eine weiche Hornhaut. Der Kallus besteht aus neu gebildeten Osteoblasten (knochenaufbauende Zellen) und Osteoklasten (knochenabbauende Zellen), den beiden Arten von Zellen, die für Ihren natürlichen Knochenumbauprozess benötigt werden. Kapillaren und unterstützende Blutgefäße verbinden sich mit dem Kallus, während der Wiederaufbauprozess fortgesetzt wird.

Stufe 4: Konsolidierung

Der bis zu diesem Punkt neu aufgebaute Knochen ist ein weicherer Knochen namens geflochtener Knochen. Aber während der Konsolidierungsphase der Heilung wird ein stärkerer Knochentyp namens lamellar Knochen ersetzt den geflochtenen Knochen.

Stufe 5: Knochenumbau

Der Lamellenknochen füllt schließlich die Frakturstelle aus und richtet sich in Richtung der äußeren Kräfte auf den Knochen aus. Diese Phase kann von einigen Monaten bis zu einigen Jahren dauern.


Einführung

Das menschliche Skelett ist ein komplexes Gebilde aus 206 Knochen, die ein starres, stützendes Gerüst für den Körper bilden. Es fungiert als Schutzschild zum Schutz der inneren Organe und spielt eine entscheidende Rolle bei der Fortbewegung, indem es die Kraft, die bei der Muskelkontraktion entsteht, verankert. Trotz seines inerten Aussehens ist Knochen ein äußerst dynamisches Gewebe, das ständig umgebaut wird, um sich den sich ändernden mechanischen Anforderungen anzupassen. Ein solches Remodelling, das im mikroskopischen Maßstab durchgeführt wird, besteht darin, leistungsschwachen Knochen zu entfernen und durch neuen, voll funktionsfähigen Knochen zu ersetzen. Diese Aufgabe wird von geeigneten dafür ausgelegten Mitteln, wie im Folgenden beschrieben, erfüllt.

Knochengewebe wird aus einer mineralisierten Matrix gebildet, die gehärtet wurde, um eine unterstützende Funktion zu erfüllen. Es gibt drei Schlüsselzelltypen, die für die Matrixherstellung, -wartung und -umbildung verantwortlich sind: nämlich. Osteoklasten, Osteoblasten und Osteozyten, die unterschiedliche homöostatische Funktionen erfüllen [1–3]. Osteoklasten, die bei Bedarf aus ihren Zellvorläufern rekrutiert werden, sind für den Abbau von dysfunktionalem Knochen verantwortlich, während die Biosynthese von neuem Knochen zum Ersatz des ersteren von Osteoblasten durchgeführt wird. Osteozyten, die am häufigsten vorkommenden Knochenzellen, bilden ein dreidimensionales, miteinander verbundenes Netzwerk im gesamten Knochengewebe. Sie fungieren als Mechanosensoren, die die mechanische Belastung im Knochengewebe überwachen und auf Veränderungen sowohl der Höhe als auch der Richtung der Belastung des Knochens reagieren.

Ein Schlüsselereignis, das den Knochenumbau auslöst, ist der Osteozytenzelltod (Apoptose), der über vergleichsweise kurze Zeiträume an Brennpunkten der Knochenmikroschädigung auftritt und beispielsweise durch ungewöhnliche mechanische Belastungen oder normale tägliche Aktivität entsteht. In diesem Zustand ist es bemerkenswert, dass die Beziehung zwischen Osteozytenapoptose und aufgebrachter Last bekanntermaßen U-förmig ist. Dies bedeutet, dass mechanische Belastungen innerhalb eines normalen physiologischen Bereichs die Apoptose verhindern, während sie oberhalb oder unterhalb dieses Bereichs induziert werden [4–6]. Bei traumatischen Knochenbrüchen wird eine beträchtliche Anzahl von Osteozyten eliminiert und es werden Warnsignale erzeugt, die Immunzellen rekrutieren, um eine Entzündungsreaktion auszulösen. In solchen Fällen wird ein alternativer Mechanismus der Knochenbildung ausgelöst, um andere Zelltypen zu implizieren [7]. Wir werden diesen Fall hier nicht behandeln, da wir uns hauptsächlich mit dem homöostatischen Knochenumbau auf kleineren Zell- und Zeitskalen befassen. Die Art und Weise, in der dieser Prozess abläuft, wird unten beschrieben.

Nach der Osteozytenapoptose in einem mikroskopischen Bereich von etwa 400 Mikrometern Breite, dem so genannten Bone Remodeling Compartment (BRC), werden lokal organische Teams namens Bone Multicellular Units (BMU) rekrutiert [8, 9]. Jede BMU besteht aus mehreren morphologisch und funktionell unterschiedlichen Zelltypen, hauptsächlich Osteozyten, Osteoblasten und Osteoklasten, die auf das BRC koordiniert wirken, um alten Knochen durch neuen zu ersetzen [10, 11]. Nicht alle benötigten Zelltypen sind anfänglich vorhanden. Tatsächlich erzeugt die normale Anwesenheit von Osteozyten vor dem Remodeling eine hemmende Wirkung, die Osteoblasten deaktiviert hält und Osteoklasten-Vorläufer reduziert, die ansonsten zu funktionell aktiven Osteoklasten führen würden. Die Osteozytenapoptose im BRC führt jedoch zu einer Abnahme einer solchen inhibitorischen Wirkung mit verschiedenen Konsequenzen. Die Desinhibition führt zunächst zur Osteoblastenaktivierung und zur Rekrutierung von Osteoklastenvorläufern, die aus dem Knochenmark stammen. Solche Vorläufer differenzieren sich anschließend zu reifen Osteoklasten, die die Erosion (Resorption) des angrenzenden Knochens einleiten, was zum Auftreten der sogenannten Schneidkegel führt [12]. In einem späteren Stadium rücken aktivierte Osteoblasten im Gefolge knochenzerstörender Schneidkegel vor, um den von diesen hinterlassenen Hohlraum wieder aufzufüllen, indem sie eine Osteoidmatrix absondern, eine Vorstufe zu neuem Knochen. Einige der aktiven Osteoblasten werden in der Matrix eingeschlossen, die sie sezernieren und schließlich zu Osteozyten differenzieren [13], die wiederum an der anschließenden Mineralisierung der sie umgebenden Matrix beteiligt sind und somit einen lokalen Knochenumbauprozess abschließen. Der gesamte Vorgang ist in Abb. 1 zusammengefasst.

Der Knochenabbau (rote Pfeile) und der Knochenaufbau (blaue Pfeile) werden in dieser Reihenfolge durchgeführt. Der Knochenumbau wird eingeleitet, wenn Osteoklasten-Vorläuferzellen an die veränderte Knochenoberfläche (schwarze Sternzellen) rekrutiert werden und verschmelzen, um reife, knochenresorbierende Osteoklasten (rote Zellen) zu bilden, die an der Oberfläche anhaften. Reife Osteoklasten bauen die mineralisierte Matrix (hellgelb) ab und produzieren Resorptionsgruben, die auch als Resorptionsbuchten oder Howship-Lücken bezeichnet werden. Sobald Osteoklasten das Zielgebiet abgebaut haben, durchlaufen sie Apoptose, und dahinter liegende Osteoblasten (dunkelblaue Zellen) sezernieren zunächst Osteoidmatrix (dunkelgelb) und differenzieren sich anschließend zu reifen Osteozyten (hellblaue Sternzellen).

Es sollte betont werden, dass der gesamte in 1 beschriebene Prozess exquisit geregelt ist. Es findet nur dort statt, wo es benötigt wird, und die Menge an neu erzeugtem Knochen gleicht genau die des zerstörten alten Knochens aus, so dass nach jedem Umbauzyklus keine Nettoveränderungen der Knochenmasse und keine mechanische Belastung verbleiben. Jedes Ungleichgewicht zwischen Knochenresorption und Knochenbildung kann zu Fehlfunktionen beim Knochenumbau führen, die zu pathologischen Störungen wie Osteoporose, renaler Osteodystrophie, Morbus Paget, Osteopetrose oder Rachitis führen können.

Bis heute und trotz erheblicher Fortschritte, die in den letzten Jahrzehnten erzielt wurden, sind die Mechanismen der Zellsignalisierung, die den BMU-Betrieb regulieren, nur teilweise verstanden. Es ist bekannt, dass eine solche Regulation lokaler Natur ist, da das Remodeling gleichzeitig und unabhängig an verschiedenen Stellen erfolgt und systematisch durchgeführt wird, so dass das gesamte adulte Skelett kontinuierlich erneuert wird [14]. Die lokale Natur dieses Prozesses legt nahe, dass er wahrscheinlich eine Folge individueller Zellentscheidungen ist, die irgendwie auf Populationsebene koordiniert werden müssen. Zum Beispiel sollten Osteoblasten nicht mit der Sekretion von Osteoidmatrix beginnen, bevor die Osteoklasten-vermittelte Zerstörung beendet ist. Dies wirft sofort die Frage auf, wie eine solche Koordination erreicht werden kann und welche internen Schaltungen innerhalb einer BMU solche Einheiten in Betrieb halten, wenn ein Umbau erforderlich ist, und was sie sofort danach abschaltet. Diese Fragen werden wir in den folgenden Abschnitten behandeln.

Konkret schlagen und analysieren wir in dieser Arbeit ein einfaches, raumabhängiges Modell, das in der Lage ist, den BMU-Betrieb zu reproduzieren und nur eine geringe Anzahl von Signalisierungshinweisen benötigt. In unserem Modell wird gezeigt, dass die BMU-Funktion aus einer begrenzten Anzahl individueller Entscheidungen (Teilen, Sterben, Migrieren oder Differenzieren) resultiert, die von einer der beteiligten Zellen aufgrund der gekoppelten Dynamik von externen Hinweisen und internen Entscheidungshemmern getroffen werden. Einfachheit ist hier ein zentrales Ziel. Wir sind in der Tat daran interessiert, eine minimale Software zu beschreiben, die ausreicht, um den BMU-Betrieb sicherzustellen und generische Moleküle einzubeziehen, die bereits experimentell beobachtete Aktionen auslösen können. Unser Ziel ist es daher nicht, ein umfassendes Modell des Knochenumbaus bereitzustellen, das alle oder die meisten der implizierten Wege erfordert. Vielmehr bestand das Ziel darin, die minimale Schaltung zu identifizieren, die erforderlich ist, um eine BMU betriebsbereit zu halten. Wir glauben, dass dies eine nützliche Ergänzung zu früheren Arbeiten sein kann (siehe beispielsweise [1, 15–19] und darin enthaltene Referenzen), bei denen stattdessen auf die Erstellung umfassender mathematischer Modelle geachtet wurde. Wir hoffen, dass eine kombinierte Anwendung beider Ansätze (umfassend und minimalitätsorientiert) unser Verständnis des Knochenumbaus und der an diesem Prozess beteiligten regulatorischen Kontrollen weiter beleuchten könnte, wenn spezifische Maßnahmen erforderlich sein könnten.


Osteoblasten: Differenzierung und Funktion

Die Osteoblastendifferenzierung wird durch die konzertierte Expression einer Reihe von Schlüsselfaktoren der Transkription erreicht (siehe Postertafel „Osteoblasten-Linie“), und die Knochenbildung durch Osteoblasten wird sowohl lokal als auch systemisch während der Knochenmodellierung in der Entwicklung (Kasten 1) und während des gesamten Lebens kontrolliert. Studien zu Krankheiten, die mit Defekten in der Knochenbildung verbunden sind, wie z. B. Entwicklungsstörungen der Gliedmaßen und Zustände mit hoher Knochenmasse, haben die entscheidende Bedeutung der lokalen Kontrolle der Knochenbildung durch knochenmorphogenetisches Protein (BMP) (Cao und Chen, 2005) und flügellose (Wnt) gezeigt. (Day et al., 2005) Signalwege für die Differenzierung und Funktion von Osteoblasten. Beim Erwachsenen kann BMP2 als potenter Stimulator der ektopischen Knochenbildung wirken (Chen et al., 1997) und wird klinisch verwendet, um die Knochenbildung zu verbessern, beispielsweise während der Frakturreparatur (Govender et al., 2002). BMP-Signalisierung durch die Rekrutierung und Aktivierung von

Kasten 1. Knochenbildung und -funktion

Während der Embryogenese werden lange Knochen zunächst als Knorpel gebildet, der nach und nach durch Knochen ersetzt wird, ein Prozess, der als enchondrale Knochenbildung bekannt ist. Im Gegensatz dazu werden flache Knochen wie der Schädel direkt aus der mesenchymalen Kondensation durch einen Prozess gebildet, der als intramembranöse Ossifikation bezeichnet wird. In der frühen Kindheit findet sowohl Knochenmodellierung (Bildung und Formung) als auch Knochenumbau (Ersatz oder Erneuerung) statt, während im Erwachsenenalter der Knochenumbau der vorherrschende Prozess ist, um die Skelettintegrität zu erhalten, mit Ausnahme der massiven Zunahme der Knochenbildung, die nach einer Fraktur auftritt . Die meisten Knochen bestehen aus einer Mischung aus dichter äußerer Kortikalis und innerem trabekulären (schwammartigen) Knochen, was den optimalen Kompromiss zwischen Festigkeit und Gewicht ermöglicht. Knochen bietet nicht nur Unterstützung, Befestigungsstellen für Muskeln und Schutz für empfindliche innere Organe, sondern bietet auch ein Zuhause für das Knochenmark und dient als Reservoir für Mineralien.

Osteoblasten produzieren Knochen durch Synthese und gerichtete Sekretion von Typ-I-Kollagen, das über 90% des Knochenmatrixproteins ausmacht. Dies wird zusammen mit einigen kleineren Kollagentypen, Proteoglykanen, Fibronektin und spezifischen Knochenproteinen wie Osteopontin, Knochensialoprotein und Osteocalcin das unmineralisierte flexible Osteoid, auf dem sich die Osteoblasten befinden. Die Steifigkeit des Knochens, die ihn von anderen kollagenen Matrizen unterscheidet, wird durch das Knochenmineral bereitgestellt. Die Mineralisierung wird durch die lokale Freisetzung von Phosphat erreicht, das durch Phosphatasen erzeugt wird, die in Osteoblasten-abgeleiteten, membrangebundenen Matrixvesikeln innerhalb des Osteoids vorhanden sind. Zusammen mit dem reichlich vorhandenen Kalzium in der extrazellulären Flüssigkeit führt dies zur Keimbildung und zum Wachstum von Kristallen von Hydroxyapatit [Ca10(PO4)6(OH)2]. Das Verhältnis von organischer Matrix zu Mineral (im erwachsenen menschlichen kortikalen Knochen ca. 60 % Mineral, 20 % organisches Material, 20 % Wasser) ist entscheidend, um das richtige Gleichgewicht zwischen Steifigkeit und Flexibilität des Skeletts zu gewährleisten.

heterodimere Smad-Proteine ​​kontrollieren die Expression des Runt-verwandten Transkriptionsfaktors 2 (Runx2), auch bekannt als Core Binding Factor alpha1 (cbfa1), ein Transkriptionsfaktor, der für die Osteoblastendifferenzierung unverzichtbar ist (Ducy et al., 1997). Der kanonische Wnt-Signalweg ist für die Osteoblastendifferenzierung während der Skelettogenese unverzichtbar und spielt weiterhin eine wichtige Rolle in reifen Osteoblasten (Kasten 2). Obwohl die Hauptfunktion des zirkulierenden Parathormons (PTH) darin besteht, das Plasmakalzium zu regulieren (siehe unten), spielt es auch eine wichtige Rolle bei der Knochenbildung und verhindert die Osteoblasten- und Osteozytenapoptose. Die intermittierende Verabreichung von niedrigen PTH-Spiegeln erhöht die Osteoblastenzahl, die Knochenbildung und die Knochenmasse und ist eine etablierte anabole Behandlung von Osteoporose.

Die genauen Mechanismen, die an den anabolen Effekten von PTH auf die Knochenbildung beteiligt sind, sind nicht vollständig verstanden, könnten aber die Wnt-Signalübertragung (Kasten 2) sowie den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) beinhalten. IGF-1, das von der Leber als Reaktion auf Wachstumshormone freigesetzt wird, spielt eine Rolle bei der Bindung mesenchymaler Stammzellen an Osteoprogenitorzellen. IGF-1 reguliert auch die Osteoklastogenese sowohl direkt über den auf Osteoklasten vorhandenen IGF-Rezeptor (IGFR) als auch durch Hochregulieren des entscheidenden Osteoklasten-Differenzierungsfaktor-Rezeptor-Aktivators des Kernfaktor-κB-Liganden (RANKL).

Ein anderer Weg, über den die Osteoblastenfunktion reguliert wird, ist das sympathische Nervensystem (Elefteriou et al., 2005). Sympathische Stimulation durch das β2 ein adrenerger Rezeptor, der sich auf Osteoblasten befindet, hemmt die Knochenbildung und erhöht die Knochenresorption, was zu einer Verringerung der Knochenmasse führt.


Knochenhomöostase

Die Funktionen von Knochen sind (ich) mechanische Unterstützung der Weichteile, (ii) Hebel für Muskelaktion, (iii) Schutz des Zentralnervensystems, (NS) Freisetzung von Calcium und anderen Ionen zur Aufrechterhaltung einer konstanten ionischen Umgebung in der extrazellulären Flüssigkeit und (v) Unterbringung und Unterstützung der Hämopoese. Die Struktur und Menge des Knochens, sowohl auf makroskopischer als auch auf mikroskopischer Ebene, werden durch den genetischen Bauplan und durch regulatorische Faktoren bestimmt, die die Knochenfunktionen ausführen. Genetische Informationen sind für die hochkonservierte anatomische Form der Knochen und höchstwahrscheinlich für die Wiederherstellung dieser Form nach einer Fraktur verantwortlich.

Um seine Funktionen zu erfüllen, unterliegt der Knochen einer kontinuierlichen Zerstörung, die als Resorption bezeichnet wird und von Osteoklasten durchgeführt wird, und von Osteoblasten gebildet wird. Im Erwachsenenskelett befinden sich die beiden Prozesse im Gleichgewicht und erhalten eine konstante, homöostatisch kontrollierte Knochenmenge. Diese Tatsache sowie die histologische Beobachtung, dass auf osteoklastische Knochenresorption eine osteoblastische Knochenbildung folgt (1), führte zu der Vorstellung, dass die beiden Prozesse mechanistisch “gekoppelt” sind und zur Suche nach “Kopplungsfaktoren. x0201d

Es wurde kein einzelner Faktor nachgewiesen, der die beiden Prozesse verbindet. Vorhandene Beweise deuten darauf hin, dass wahrscheinlich mehrere Faktoren an der Aufrechterhaltung der Knochenhomöostase beteiligt sind. Es wurde vorgeschlagen, dass Wachstumsfaktoren im Knochen (2), wie IGFs oder TGFβs, während der Resorption freigesetzt werden und die lokale Knochenbildung initiieren (3, 4). Faktoren, die sich am Ende der Resorptionsphase von Osteoklasten auf der Knochenoberfläche ablagern, wurden vorgeschlagen, um die folgende Knochenbildung zu initiieren (5). Humorale Faktoren wie Parathormon und Prostaglandin E, die sowohl die Knochenresorption als auch die Knochenbildung stimulieren, könnten die beiden Prozesse gleichzeitig verstärken. Es wurde vorgeschlagen, dass die Wirkung dieser Faktoren und anderer Hormone und Zytokine auf Osteoklasten durch Zellen der Osteoblasten-Linie vermittelt wird, die die zugehörigen Rezeptoren (6, 7) besitzen und die Osteoblasten-Osteoklast-Interaktion eng mit dem Knochenumsatz verbinden.

Nicht zuletzt bedeutet die Fähigkeit des Knochens, seine Struktur zu verändern und sich an mechanische Belastungen anzupassen, dass mechanische Kräfte den Knochenabbau und -aufbau regulieren können: Erhöhte Belastungen sollten die Bildung erhöhen und die Resorption verringern, während die Entlastung den gegenteiligen Effekt haben sollte. Tatsächlich stimuliert die Immobilisierung die Resorption und unterdrückt die Bildung (Übersicht siehe Lit. 8), was ein klares Beispiel für die “uncoupling” zwischen den beiden Prozessen ist. Der Mechanismus für diese Effekte ist nicht vollständig aufgeklärt, aber auch hier wurden Osteoblasten-Linienzellen, Osteozyten und Auskleidungszellen vorgeschlagen, um die mechanischen Signale zu vermitteln, da ihre Lage am besten geeignet ist, sie wahrzunehmen (9).

Der Zusammenhang zwischen Knochenbildung und Knochenabbau wurde in einer eleganten Studie von Corral . untersucht et al. (10), berichtet in dieser Ausgabe des Verfahren, die anhand eines transgenen Modells eine klare Trennung zwischen den beiden Prozessen bei 6 bis 14 Wochen alten Mäusen nachweisen konnten. Unter Verwendung des Osteocalcin-Promotors, der für die selektive Expression dieses Gens in reifen Osteoblasten verantwortlich ist, zerstörten die Autoren diese Zellen, indem sie Thymidylatkinase (tk) exprimierten und die Tiere mit Gancyclovir, einem durch tk aktivierten Toxin, behandelten. Diese Studie zeigt, dass die Elimination von knochenbildenden Osteoblasten und die Hemmung der Knochenbildung die osteoklastische Aktivität nicht beeinflusst. Das Ungleichgewicht zwischen den beiden Prozessen führte zu einem signifikanten Knochenverlust, der einen Osteoporose-Phänotyp nachahmt, der durch eine Behandlung mit dem Osteoklasten-hemmenden Bisphosphonat Alendronat vollständig verhindert werden konnte. Darüber hinaus resorbieren Osteoklasten, die in Kultur aus Knochenmark- und Calvaria-Knochenzellen erzeugt wurden, die von den transgenen Tieren erhalten wurden, Knochen normal in vitro in Gegenwart oder Abwesenheit von Gancyclovir, was darauf hinweist, dass Osteocalcin-exprimierende Zellen für die Differenzierung oder Aktivität der murinen Osteoklasten nicht erforderlich sind in vitro. Auf den ersten Blick scheinen diese Ergebnisse das aktuelle Dogma und die vorherrschenden Konzepte zum Knochenumsatz und zur Osteoblasten-Fosteoklasten-Interaktion in Frage zu stellen, aber tun sie das?

Die Ergebnisse werfen zwei wichtige und verwandte Fragen auf: (ich) Wie ist die Kopplung der Knochenresorption an die Knochenbildung und (ii) Welche Osteoblastenzellen beeinflussen, falls vorhanden, die Osteoklastenaktivität? Die Autoren waren bei der Interpretation der Ergebnisse vorsichtig und stellten lediglich fest, dass eine aktive Knochenbildung und lebende Osteoblasten, zumindest solche, die Osteocalcin exprimieren, für die Osteoklastenaktivität bei diesen Mäusen nicht erforderlich sind. Diese Schlussfolgerungen werden vollständig durch die Daten begründet.

In Bezug auf die breiteren Fragen, die diese Studie aufwirft, sollte bei der Integration dieser Ergebnisse in die vorhandene Literatur Folgendes berücksichtigt werden. Im Alter von 6 Wochen wachsen Mäuse noch. Während des Wachstums werden Knochenform und -struktur teilweise durch aktive Resorption in der subepiphysären (Knochenwachstums-)Region, dem primären Beobachtungs- und Analyseort in dieser Studie, aufrechterhalten. Es sollte daher in dieser Phase einen starken genetischen Einfluss auf die Knochenbildung und -resorption an dieser Stelle geben, der enger mit der Formung der Knochenstruktur (Modellierung) als mit dem Erhalt der Knochenmasse während der ȁKremodellierung des Knochens,”, wo die lokale Kopplung zwischen den zwei Prozesse sollten ablaufen (11).

Der zweite Punkt bezieht sich auf die Dauer der Studie, die 4𠄸 Wochen betrug. Bemerkenswert ist, dass der während der ersten 4 Wochen der Osteoblasten-Abschaltung verursachte Knochenverlust erheblich größer war als der in den folgenden 4 Wochen auftretende (Abb. 4 in Lit. 10). Die fehlende Knochenbildung im Alter zwischen 14 und 18 Wochen scheint das Knochenvolumen nicht weiter merklich zu reduzieren (Abb. 4 in Lit. 10), was darauf hindeutet, dass die osteoklastische Aktivität in diesem Zeitraum im Vergleich zu den vorherigen 4 Wochen deutlich nachgelassen hat. Es wäre von Interesse, die osteoklastische Oberfläche am Ende der zweiten 4-wöchigen Gancyclovir-Behandlungsperiode zu messen. Wenn die osteoklastische Aktivität reduziert wurde, könnte dies eher auf den Einfluss des Alters (genetisch?) oder die Rückkopplung durch die Knochenmasse als auf die Knochenbildung hinweisen. Die molekulare Grundlage für Veränderungen der Osteoklastenaktivität, falls vorhanden, könnte in diesem Modell weiter untersucht werden.

Im gleichen Zusammenhang scheint ein vollständiges Aufhören der osteoblastischen Knochenbildung zumindest innerhalb von 8 Wochen nicht zu einer kontinuierlichen Schwächung des Skeletts zu führen, die sich an den Stellen auf �% des ursprünglichen Knochenvolumens einpendeln kann untersucht. Weitere Untersuchungen dieses Phänomens, einschließlich einer längeren Behandlungsdauer und der beteiligten Mechanismen, könnten in diesem Modell ebenfalls untersucht werden.

Ein eindeutiges Ergebnis dieser Studie ist, dass Osteocalcin-exprimierende Osteoblasten für die Osteoklastenbildung und Osteoklastenaktivität nicht erforderlich sind. Dies widerspricht nicht einer Vielzahl früherer Studien, die zeigen, dass die Osteoklastenbildung und -aktivität zumindest in Kultur eine Interaktion mit Stromazellen oder Osteoblasten-Linienzellen erfordert, aber nicht unbedingt mit reifen Osteoblasten (12). Kürzlich wurde gezeigt, dass diese Wechselwirkung zumindest teilweise durch das TNF-verwandte Molekül RANK-Liganden vermittelt wird (13, 14).

Ein weiterer interessanter Punkt dieser Studie ist die Tatsache, dass es keine offensichtlichen schädlichen Auswirkungen auf das Skelett gab, als der Knochenumsatz durch die kombinierte Behandlung mit Gancyclovir und Alendronat für 8 Wochen praktisch ausgeschaltet wurde. Vor allem aus theoretischen Gründen wurde angenommen, dass durch mechanische Beanspruchung Ermüdungsschäden im Knochen entstehen, die durch Knochenumbau wieder repariert werden und deren Abwesenheit das Frakturrisiko erhöhen kann (15). Acht Wochen können ein zu kurzer Zeitraum sein, um solche Effekte bei relativ jungen Mäusen nachzuweisen. Um diesen Punkt zu bewerten, wären längere Studien erforderlich.

Zusammenfassend ist dies eine interessante Studie, die die Werkzeuge der Gentechnik auf eine langfristige Suche nach der Grundlage der Knochenhomöostase anwendet. Die neue Beobachtung ist, dass (bei Mäusen) Knochenbildung und reife Osteoblasten an sich sind für die Osteoklastenaktivität nicht erforderlich, die jedoch durch Zellen, die kein Osteocalcin exprimieren, sowie durch Alter oder Knochenmasse beeinflusst werden kann. Dieses Modell könnte helfen, die Zusammenhänge zwischen den Prozessen der Knochenbildung und der Knochenresorption, die vorhanden sein sollten, um die Knochenhomöostase aufrechtzuerhalten, weiter aufzuklären.


Gene, die die Differenzierung und Funktion von Osteoblasten bestimmen

Die jüngsten Entdeckungen von Signaltransduktionswegen und Transkriptionsfaktoren, die für die Differenzierung und Funktion von Osteoblasten entscheidend sind, haben neue Ansätze zum Verständnis der Pathogenese der Osteoporose eröffnet. Gendeletionsstudien haben gezeigt, dass das Fehlen des Runt-assoziierten Transkriptionsfaktors 2 (Runx2) oder eines nachgeschalteten Faktors, Osterix, entscheidend für die Osteoblastendifferenzierung ist (55, 56). Interessanterweise führt eine Überexpression von Runx2 zu einer Abnahme der Knochenmasse (57). Eine Rolle für Polymorphismen dieser Transkriptionsfaktoren bei Osteoporose wurde noch nicht identifiziert.

Die kürzlich erfolgte Identifizierung der kritischen Rolle des Wnt-Signalwegs bei der Regulierung der Osteoblastenfunktion ist von besonderem Interesse, da gezeigt wurde, dass er eine wichtige Rolle bei der Bestimmung von Knochenmasse und -stärke spielt (58�) (Abbildung ​ (Abbildung3) . 3 ). Das LDL-Rezeptor–-related Protein 5 (LRP5) interagiert mit dem Frizzled-Rezeptor, um die Signalübertragung durch Wnt-Liganden zu übertragen. Eine Mutation von LRP5, die zu einer konstitutiven Aktivierung führt, kann zu einer Erhöhung der Knochendichte führen (58, 59). Der Phänotyp von Familien mit LRP5-aktivierenden Mutationen variiert beträchtlich, obwohl alle eine auffallende Abwesenheit von Frakturen aufweisen. Einige haben eine normale Skelettarchitektur, während andere Anomalien aufgrund von Skelettüberwucherung aufweisen (60). Löschung von LRP5 führt zu einem schweren osteoporotischen Syndrom, das mit einer abnormalen Augenentwicklung verbunden ist (61). Polymorphismen von LRP5 wurden mit Unterschieden in der Knochenmasse und Frakturen in Verbindung gebracht (62, 63). Mutationen in LRP5 wurden bei einigen Patienten mit idiopathischer juveniler Osteoporose identifiziert (64).

Interaktion der Wnt-, BMP- und Sclerostin-Wege. Die Differenzierung von Osteoblasten sowohl während der Entwicklung als auch während des Umbaus hängt von der Aktivität sowohl des Wnt- als auch des BMP-Wegs ab. Die Wnt-Signalgebung erfordert die Interaktion der LRP5- und Frizzled-Rezeptoren (Frz) und kann durch Dickkopf (DKK, ein Inhibitor von LRP5) und sezerniertes Frizzled-Related Protein (SFRP) gehemmt werden. Antagonisten wie Sclerostin können sowohl die BMP- als auch die Wnt-Signalübertragung blockieren. Der Mediator des kanonischen Wnt-Signalwegs, β-Catenin, kann mit BMP2 synergetisch wirken, um die Osteoblastendifferenzierung und Knochenbildung zu verbessern. Im Einklang mit diesen Wechselwirkungen stehen die Befunde, dass eine hohe Knochenmasse sowohl durch aktivierende Mutationen des Wnt-Signalwegs als auch durch Deletion von entstehen kann SOST, das für Sclerostin kodierende Gen.

Tier- und In-vitro-Studien zeigen, dass der Wnt-Signalweg für die Differenzierung und Funktion von Osteoblasten entscheidend ist. Studien an Mäusen legen nahe, dass die Zunahme der Knochenmasse bei Tieren mit aktivierenden Mutationen von LRP5 auf eine verstärkte Reaktion auf mechanische Belastung zurückzuführen ist (65). Die Tatsache, dass Flüssigkeitsscherstress den β-Catenin-Signalweg aktiviert, unterstützt weiter das Konzept, dass der Wnt-Signalweg bei der Reaktion auf mechanische Belastung entscheidend ist (66). Die Wnt-Signalübertragung ist jedoch auch für die Knochenentwicklung von entscheidender Bedeutung und kann die maximale Knochenmasse beeinflussen (67). Die Hemmung des Skelettwachstums durch Glukokortikoide kann durch Effekte auf den Wnt-Signalweg vermittelt werden (68).

Die genauen Mechanismen, mit denen die Wnt-Signalgebung die Osteoblastenfunktion verändert, sind nicht vollständig verstanden, aber es gibt Hinweise darauf, dass der kanonische β-Catenin-Signalweg beteiligt ist und eine Wechselwirkung mit dem knochenmorphogenetischen Protein 2 (BMP2) besteht (69) (Abbildung β-Catenin-Signalweg). x200B (Abbildung 3) 3 ). Es gibt eine Reihe von Inhibitoren, von denen gezeigt wurde, dass sie mit BMP2 und dem Wnt-Signalweg interagieren. Eines davon, Sclerostin, das Produkt der SOST Gen, wurde gezeigt, dass es sowohl die BMP2- als auch die Wnt-Signalgebung hemmt (70, 71). Inaktivierende Mutationen dieses Gens können die Van-Buchem-Krankheit oder Sklerosteose mit hoher Knochenmasse verursachen (72, 73). Ein weiterer potenzieller Hemmfaktor ist die Produktion von sezerniertem frizzled-related protein (SFRP) durch Osteoblasten (74).


Ursachen und Risikofaktoren für Osteoporose

Ab dem 40. Lebensjahr verlieren wir jedes Jahr etwa 1 % unserer Knochendichte!³ Dabei sollten Sie sich der vielen Ursachen und Risikofaktoren bewusst sein, die Ihre Chancen auf Osteoporose erhöhen können.

Die wichtigsten Ursachen von Osteoporose

Halten Sie Ausschau nach den folgenden Osteoporose-Auslösern. Einige werden nicht überraschen. Aber andere könnten es vielleicht. Hier sind einige vorhersehbare Ursachen:

  • Mangel an Belastungsübungen
  • Eine überaktive Schilddrüse
  • Zucker und zuckerhaltige Getränke wie Soda
  • Östrogenmangel

Es gibt jedoch andere. Hier ist eine praktische visuelle Anleitung zu einigen der wichtigsten Osteoporose-Auslöser. All dies sagte, einer der oben Ursachen von Osteoporose sind unzureichende Nährstoffe für gesunde Knochen. Das bedeutet nicht genug vom „Guten“ (Calcium, Magnesium, Bor, Strontium und andere Spurenelemente, Vitamine D3, K2, A, E, C, B und Omega-3-Fettsäuren). Und es bedeutet viele der „schlechten Sachen“ (übermäßige Aufnahme von entzündungsfördernden Verbindungen wie raffiniertem Zucker, Pestiziden und endokrinen Disruptoren). Check out the following article for the comprehensive list of 42 osteoporosis causes and how you can get more of the “good” and avoid the “bad”.

Risk Factors for Osteoporosis

In the past, osteoporosis was thought of as a woman’s disease. Now we know that men also have to worry about weak bones and are at risk of osteoporosis. In fact, one in four men over the age of 50 will suffer a fracture caused by osteoporosis. The following factors can increase your chances of developing osteoporosis.

However, some of these may be out of your control like your age – and that’s ok. The message is this: you are NOT doomed. Frankly, you can do something about your bone loss once you know what is causing es. So go back to our osteoporosis and diagnosis testing section above to pinpoint what that is for Sie.

  • Your Sex – Fractures from osteoporosis are about twice as common in women as they are in men. And according to the National Osteoporosis Foundation, approximately 80% of Americans living with osteoporosis are women! Chalk this up to biology: women’s bones are naturally thinner and they start off with less bone density than men’s anyways. The drastic decline of estrogen during menopause also doesn’t help, taking bone mass with it. Discover more on how osteoporosis is detected, diagnosed and treated in women.
  • Alter – Your bones become weaker as you age. As mentioned above, come age 40, we all tend to lose 1% or so of our bone mass every year. Over a lifetime, you can expect to lose 45-50% of your bone mass!
  • Wettrennen – Caucasian and Southeast Asians have a greater risk of osteoporosis, with white women having the highest fracture risk. Black and Hispanic men and women have a lower but still significant risk. To illustrate the great variance in bone health depending on ethnicity, the risk of hip fracture at age 50 is 15.8% and 6.0% in American women and men, respectively, while those same figures for Chinese women and men are 2.4% and 1.9%.⁴
  • Familiengeschichte – Having a family member with osteoporosis puts you at greater risk, as osteoporosis is genetic. In fact, a study published in the online medical journal Nature Genetics showed as many as 32 genetic regions linked to osteoporosis and likelihood of fractures.⁵ One of the study’s authors cautioned there may in fact be over 500 gene variants influencing osteoporosis. What’s more, several studies agree measures of bone health- like bone mineral density- are 60-80% likely to be explained by heredity. Your family genes have a significant influence on your bones’ fate!
  • Body Size – Individuals who are thin or have small body frames have a higher risk because they have less bone mass. This one’s self-explanatory. The less bone mass a person has, the more likely that bone is to become brittle, as there’s less density to protect the bone. Osteoporosis creates more holes in your bone- your bones become more porous- so this issue is amplified when the bone is already thinner than most!
  • Brustkrebs – Women who have had breast cancer are at increased risk of osteoporosis, especially if they were treated with chemotherapy. The National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases reports that due to loss of ovarian function during cancer treatment, estrogen levels drop. And as we outlined in the previous point, a reduction in estrogen promotes bone loss. The National Institutes of Health-sponsored Women’s Health Initiative Observational Study (WHI-OS) also found breast cancer survivors had increased risk of fractures⁶.
  • Diät – A diet lacking in calcium (and many other bone-friendly nutrients) plays a major role in the development of osteoporosis. This may seem obvious, but not only is it important to consume calcium, it’s important you get the right kinds of calcium. Supplementing with your typical store-bought calcium is nicht the best way to get enough and expect to ward off osteoporosis.

Hier ist der Grund: those calcium supplements you’re swallowing are actually made from rock. That’s right… marble and limestone to be precise. And our bodies aren’t designed to absorb rock ingredients. It’s not a natural osteoporosis treatment like calcium derived from organic sources like food and plants. That’s why you should be diligent about the kind of calcium you put in your body!

We recommend a plant-based calcium source that actually contains proper calcium and the other crucial trace minerals your bones are made of, and need on a daily basis! In fact, this naturally-occurring calcium source actually mirrors the same mineral composition in your bones. And no 1-ingredient rock calcium supplement can claim that.


Bone remodeling: an improved spatiotemporal mathematical model

Bone remodeling is a key process in vertebrate organisms, since it is responsible for maintaining skeleton’s integrity. However, in some pathological conditions, such as osteoporosis or Paget’s disease, bone’s function becomes compromised. To gain a better understanding about these conditions, bone remodeling has become a determinant subject of research. Remodeling implies resorption of bone by osteoclasts followed by formation of new tissue by osteoblasts. The interaction between these two bone cells is reproduced in this work by extending the bone remodeling model of Ayati et al. (Biol Direct 5:28, 2010. https://doi.org/10.1186/1745-6150-5-28). Also, for the first time, a discrete numerical method—finite element method (FEM)—is applied to solve the remodeling equations and analyze the results. A single cycle of remodeling is simulated using a two-dimensional bone patch. Results show that the developed mathematical model is able to correlate bone cell dynamics with different phases of the remodeling process, allowing to obtain the transient spatial distribution of bone’s apparent density along time. Thus, the presented model reveals itself as a successful approach, producing an accurate temporal-spatial evolution of bone cells during an event of bone remodeling.

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Methoden

Subjects and image acquisition

High-resolution in vivo images of the distal tibia from a subset of healthy postmenopausal women (n=9) with ages ranging from 59–80 years from the OFELY cohort 24,25,26 were used. Subjects were chosen randomly among measurements based on having no or minimal motion artefacts and thus high image quality. Baseline imaging started in 2005 and 2-year follow-up measurements continued in 2007. Subjects were assessed with HR-pQCT (XtremeCT, Scanco Medical AG, Switzerland) at an isotropic resolution of 82 μm at both, the distal radius and tibia, to assess the bone microstructure in a 9 mm cross-section. In addition, 15 healthy subjects with ages ranging from 21 to 47 years were assessed by three repeated in vivo scans at the distal radius and tibia within 1-month intervals 40 to investigate the short-term reproducibility. All subjects gave their informed consent and the local ethics committee (Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale de Lyon A) approved the study.

Bone remodelling sites quantification

To identify locations of bone resorption and formation, follow-up images were registered to baseline images using rigid three-dimensional registration and voxels at the bone surface were categorized either into a resorption site, a formation site, or an unchanged site (Fig. 1b). It was recently investigated that the presented three-dimensional registration method provides accurate results based on in vivo HR-pQCT images 37 . Individual voxel densities of the common region of the registered images were subtracted voxel by voxel and a change in density below or above 225 mg HA per ccm was defined as resorption and formation, respectively. To remove noise, only changes leading to a cluster of a minimum of 30 voxels were included. The threshold and cluster size parameters were chosen based on running the image analysis on the in vivo short-term reproducibility dataset in such a way that the resorption and formation were below 2.5% of the total number of bone voxels at baseline, which is consistent with the reproducibility of in vivo HR-pQCT 37 . The image-processing algorithm was implemented using Image Processing Language (IPL, Scanco Medical AG).

Tissue loading calculation

Micro-FE models were created from baseline and follow-up images for all subjects by transforming each voxel into an equally sized brick-element with a resolution of 82 μm (IPLFE, Scanco Medical AG). Earlier mesh convergence studies suggest that the image resolution of 82 μm is still adequate for accurate finite element analyses in general 41,42,43 , while the element size over structural length ratio (0.009) in the present study is still within a well acceptable range 44 . Subject-specific loading conditions were determined using a previously developed and validated bone loading estimation algorithm 27,28,29,30,31 . Specifically to the bone loading estimation algorithm, we found that calculated normal forces in cubic bone microstructures differ by less than 20% when changing the resolution from 20 to 80 μm, indicating little image resolution dependency in that range 28 . Although discretization and other errors in the solution could affect the SED calculation, the fact that we found a clear correlation between the local SED magnitude and bone remodelling indicates that such errors are likely small and do not affect our conclusions. Bone was modelled as homogenous linear elastic material with a Young’s modulus of 6.8 GPa and a Poisson’s ratio of 0.3. In earlier validation studies, it was found that these material properties provide good agreement between experimentally measured and calculated stiffness of scanned bone segments in a uniaxial compression test 45 . Incorporating the bone microstructure into the model accounts for the anisotropy of trabecular bone structure and thus allows using such simple material properties 45 . To achieve a realistic load transfer as well as to distribute the applied loading, a layer of soft material with a Young’s modulus of 15 MPa was added at both ends of the models 29 . The models were then used to calculate the actual tissue loading (Fig. 1c). Using the estimated bone loading as boundary conditions for the micro-FE models, the tissue loading, represented as SED values, were calculated and averaged between baseline and follow-up images. Averaging SED values required overlapping regions between baseline and follow-up images, which was achieved by dilating resorption and formation sites by one voxel. Only averaged SED values within the common region of baseline and follow-up images corresponding to dilated resorption or formation sites were used, ensuring that all resorption and formation voxels have a corresponding averaged SED value.

Results representation

SED frequency distributions were calculated for bone resorption and formation voxels separately and represented in histograms (Fig. 2). Since the total amount of bone resorption and formation can differ substantially between subjects, making it difficult to compare the resulting frequency curves, the histograms were normalized with respect to the total number of resorption and formation voxels, respectively.


Schau das Video: Plastfyldning (Kann 2022).


Bemerkungen:

  1. Kelvin

    Es ist eine gute Idee. Ich unterstütze dich.

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    Ich stimme dir vollkommen zu, okay

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    Und damit bin ich darauf gestoßen. Wir können über dieses Thema kommunizieren.

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