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Warum ist Tollwut unheilbar?

Warum ist Tollwut unheilbar?


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Ich bin mir immer noch nicht sicher, welche Mechanismen dazu führen, dass Tollwut unheilbar ist. Ich weiß, dass es behandelt werden kann, bevor irgendwelche Symptome auftreten, aber warum ist die Person, sobald sich die Symptome zeigen, ein toter Mann, der läuft?


Dies liegt daran, dass Tollwut eine Virusinfektion des Nervengewebes ist, die sich durch periphere Nerven in das Gehirn ausbreitet und eine Entzündung des Gehirngewebes (Enzephalitis) verursacht.

Solange sich das Virus im Gehirn befindet, gibt es keine Möglichkeit, es loszuwerden. Der wichtigste Kompromiss dabei ist, dass alles, was das Virus abtöten würde, gegenüber dem Gehirngewebe genauso (oder sogar noch aggressiver) aggressiv ist und dessen Beeinträchtigung zu wirklich starken Defiziten in lebenswichtigen Funktionen wie Atmung und Thermoregulation führt.

Die ersten Manifestationen der Tollwut sind solche aufgrund von Hirnschäden. Das heißt, das Virus ist bereits da und das Gehirn ist bereits tödlich geschädigt.


Es könnte tatsächlich heilbar sein, wie Erfolgsgeschichten mit dem Milwaukee-Protokoll zeigen, bei dem das Gehirn effektiv abgeschaltet wird, damit das Immunsystem das Virus ausrotten kann. In den meisten Fällen ist es jedoch tödlich, sobald es symptomatisch ist. Beachten Sie, dass das Milwaukee-Protokoll eine beeindruckende (sarkastische) Überlebensrate von unter 15 % aufweist.


Tollwutvirus: Morphologie, Wachstum, Eigenschaften und Resistenz

Tollwutvirus (Abb. 14.12) ist kugelförmig, 180 x 75 nm groß, mit einem Ende abgerundet oder konisch und das andere flach oder konkav. Das Genom, das im zentralen Kern auftritt, ist unsegmentierte, lineare, negative Sense, 10-12 Kilobasen, einzelsträngige RNA, die in einem helixförmig gewundenen Nukleokapsid eingeschlossen ist.

Das RNA-abhängige RNA-Polymerase-Enzym, das für die Initiierung der Virusreplikation essentiell ist, wird in Verbindung mit dem Ribonukleoprotein-Kern in das Virus eingeschlossen. Letztere ist von einer viralen Membran (Matrixprotein) umgeben, die am ebenen Ende invaginiert sein kann.

Die Virusmembran wiederum ist von einer Lipoproteinhülle umgeben, die noppenartige Stacheln aus Glykoprotein G trägt. Die Stacheln bedecken das flache Ende des Virus nicht und können durch Behandlung mit Lipidlösungsmitteln oder Detergenzien von der Hülle freigesetzt werden.

Wachstumsmerkmale des Tollwutvirus:

Frisch isoliertes Tollwutvirus aus natürlichen Infektionen von Mensch oder Tier wird als Straßenvirus bezeichnet. Sie führt bei Versuchstieren im Labor nach langer und variabler Inokulationszeit von 1-12 Wochen zu einer tödlichen Enzephalitis. In den Gehirnen von geimpften Versuchstieren, die an einer Straßenvirusinfektion sterben, können Negri-Körper (intrazytoplasmatische Einschlusskörperchen) beobachtet werden.

Nach mehreren seriellen intrazerebralen Passagen beim Kaninchen durchläuft das Virus bestimmte Veränderungen und wird zum sogenannten fixierten Virus. Letzteres ist neurotroper, obwohl es auf anderem Wege viel weniger infektiös ist.

Nach der intrazerebralen Inokulation führt das Virus nach einer kurzen und festen Inkubationszeit von etwa einer Woche zu einer tödlichen Enzephalitis. Negri-Körper sind normalerweise in den Gehirnen von Tieren während einer Infektion mit festem Virus nachweisbar. Das fixierte Virus verursacht eher paralytische als wütende Symptome und wird zur Impfstoffherstellung verwendet.

Das Tollwutvirus kann in Hühnerembryonen kultiviert werden. Das Virus wird normalerweise in den Dottersack des Embryos geimpft. Die serielle Vermehrung in Hühnerembryonen hat zur Entwicklung abgeschwächter Impfstämme wie Flury und Kelev geführt. An Entenei angepasste Färbungen ergeben eine hohe Virusausbeute und wurden zur Herstellung von inaktivierten Impfstoffen verwendet.

Mehrere primäre und kontinuierliche Zellkulturen (z. B. Hühnerembryofibroblasten, Babyhamsterniere, Maus-Neuroblastom, humane diploide Lungenfibroblasten, Vero-Affennierenzellen mit minimalen zytoplasmatischen Effekten) werden verwendet, um das Tollwutvirus zu züchten. Die fixierten Virusstämme, die in humanen diploiden Lungenlibroblasten, Hühnerembryos und Vero-Affennierenzellkulturen gezüchtet wurden, werden für die Impfstoffproduktion verwendet.

Resistenz des Tollwutvirus:

Tollwutvirus ist empfindlich gegenüber Alkohol und Lipidlösungsmitteln (z. B. Ether, Chloroform, Aceton), Jodpräparaten, quartären Ammoniumverbindungen, Seife und Detergenzien.

Es kann durch Phenol, Formalin, Beta-Propiolacton, Sonnenlicht, ultraviolette Strahlung und Hitze bei 50 °C für eine Stunde oder 60 °C für 5 Minuten inaktiviert werden. Das Virus stirbt bei Raumtemperatur ab, kann aber wochenlang überleben, wenn es mit 50 % Glycerin stabilisiert wird. Es ist bei 0-4 °C mehrere Tage haltbar und kann bei -70 °C oder durch Lyophilisation (Gefriertrocknung) konserviert werden.


Kann Tollwut ausgerottet werden?

Tollwut, eine akute fortschreitende Enzephalitis, ist eine uralte Zoonose. Seine Verbreitung umfasst alle Kontinente außer der Antarktis. Die Erreger bestehen aus mindestens 11 Spezies-Orgenotypen von Rhabdoviren der Gattung Lyssavirus. Anfällige natürliche Wirte umfassen alle Säugetiere. Primäre Reservoirs befinden sich in den Orden Carnivora und Chiroptera. Eine Vielzahl von Varianten, die von einer Vielfalt reichlich vorhandener Wirte aufrechterhalten werden, stellt eine Herausforderung für ein strenges Konzept der echten Ausrottung dar. Weltweit bleibt der Haushund die wichtigste Spezies für die Virusübertragung, verantwortlich für Millionen von verdächtigen Expositionen des Menschen und Zehntausende von Todesfällen. Als solches bietet dieses einzelne Hauptziel eine ideale Gelegenheit für fokussierte Interventionsprogramme zur humanen Krankheitsprävention und -kontrolle, die durch laborbasierte Überwachung angetrieben und durch moderne epidemiologische Erkenntnisse geleitet werden. Historisch gesehen führte ein erheblicher technischer Fortschritt im 20. Das Wiederaufleben regionaler und lokaler Krankheiten ist teilweise auf eine Kombination aus politischer und wirtschaftlicher Instabilität, Umweltstörungen und sich ändernden Prioritäten der Regierung zurückzuführen. Die Gesellschaft muss sich daran erinnern, dass trotz der kürzlichen Anerkennung anderer wichtiger neu auftretender Infektionskrankheiten keine die Sterberate von Tollwut übersteigt. Angesichts der eindeutigen Relevanz der Tollwut für die öffentliche Gesundheit, Landwirtschaft und Naturschutzbiologie müssen wesentliche internationale Fortschritte in Richtung eines verstärkten öffentlichen Bewusstseins, der menschlichen Tollwutprävention, der Kontrolle der Wildtiertollwut und der Eliminierung der Tollwut bei Hunden mit neuem gemeinsamen Elan fortgesetzt werden.


Reproduzieren

Die Verschmelzung der Tollwutvirushülle mit der Wirtszellmembran (Adsorption) leitet den Infektionsprozess ein. Die Wechselwirkung des G-Proteins und spezifischer Zelloberflächenrezeptoren können beteiligt sein.

Nach der Adsorption dringt das Virus in die Wirtszelle ein und dringt in das Zytoplasma ein. Die Virionen aggregieren in den großen Endosomen (zytoplasmatische Vesikel). Die viralen Membranen verschmelzen mit den endosomalen Membranen, wodurch virales RNP in das Zytoplasma freigesetzt wird (Enthüllung). Da Lyssaviren ein lineares einzelsträngiges Ribonukleinsäure-(RNA-)Genom haben, müssen Messenger-RNAs (mRNAs) transkribiert werden, um die Virusreplikation zu ermöglichen.

Eine viral kodierte Polymerase (L-Gen) transkribiert den genomischen Strang der Tollwut-RNA in Leader-RNA und fünf verkappte und polyadenylierte mRNAs, die in Proteine ​​übersetzt werden. Die Translation, die die Synthese der N-, P-, M-, G- und L-Proteine ​​beinhaltet, erfolgt an freien Ribosomen im Zytoplasma. Obwohl die G-Protein-Synthese an freien Ribosomen initiiert wird, erfolgt der Abschluss der Synthese und Glykosylierung (Verarbeitung des Glykoproteins) im endoplasmatischen Retikulum (ER) und im Golgi-Apparat. Das intrazelluläre Verhältnis von Leader-RNA zu N-Protein reguliert den Wechsel von der Transkription zur Replikation. Wenn dieser Schalter aktiviert wird, beginnt die Replikation des viralen Genoms. Der erste Schritt bei der viralen Replikation ist die Synthese von Kopien voller Länge (postive Stränge) des viralen Genoms. Wenn der Wechsel zur Replikation erfolgt, wird die RNA-Transkription zu einem „non-stop&rdquo und Stop-Codons werden ignoriert. Die virale Polymerase dringt in eine einzelne Stelle am 3&rsquo-Ende des Genoms ein und fährt fort, Kopien des Genoms in voller Länge zu synthetisieren. Diese positiven Stränge der Tollwut-RNA dienen als Matrizen für die Synthese von negativen Strängen voller Länge des viralen Genoms.

Während des Zusammenbauprozesses kapselt der N-P-L-Komplex negativsträngige genomische RNA ein, um den RNP-Kern zu bilden, und das M-Protein bildet eine Kapsel oder Matrix um den RNP. Der RNP-M-Komplex wandert zu einem Bereich der Plasmamembran, der Glykoprotein-Inserts enthält, und das M-Protein initiiert das Coiling. Der M-RNP-Komplex bindet an das Glykoprotein und die fertigen Virusknospen von der Plasmamembran. Innerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) gibt es eine bevorzugte virale Knospung von Plasmamembranen. Umgekehrt knospen Viren in den Speicheldrüsen hauptsächlich von der Zellmembran in das Azinuslumen. Virales Knospen in die Speicheldrüse und virusinduziertes aggressives Beißverhalten im Wirtstier maximieren die Chancen einer Virusinfektion eines neuen Wirts.

Tollwutvirionen sind kugelförmig mit 10 nm stachelartigen Glykoproteinpeplomeren, die die Oberfläche bedecken. Das Ribonukleoprotein besteht aus in Nukleoprotein -() umhüllter RNA, phosphorylierter oder phosphoprotein-Illistration des Virus und Polymerase-Virus.

Das Querschnittsdiagramm zeigt die konzentrischen Schichten: Hüllmembran-Doppelschicht, M-Protein und eng gewickelte genomische RNA.

Das Genom des Tollwutvirus ist einzelsträngige, nicht segmentierte Antisense-RNA von ungefähr 12 kb. Es gibt eine Leader-Sequenz (LDR) von ungefähr 50 Nukleotiden, gefolgt von N-, P-, M-, G- und L-Genen.

1: Adsorption (Rezeptoren und Virioninteraktion). 2: Penetration (Viruseintrag). 3: Entschichtung (Umschlagentfernung). 4. Transkription (Synthese von mRNAs). 5. Translation (Synthese von Strukturproteinen). 6. Verarbeitung (G-Protein-Gykosylierung). 7. Replikation (Produktion genomischer RNA aus Zwischenstrang. 8. Zusammenbau. 9: Knospung (vollständige Virionen).


Inhalt

Der Zeitraum zwischen der Ansteckung und den ersten Symptomen (Inkubationszeit) beträgt beim Menschen typischerweise 1-3 Monate. [18] Dieser Zeitraum kann je nach Lage und Schwere der Wunde und der eingeschleppten Virusmenge nur vier Tage oder mehr als sechs Jahre betragen. [18] Die ersten Symptome der Tollwut sind oft unspezifisch wie Fieber und Kopfschmerzen. [18] Wenn die Tollwut fortschreitet und eine Entzündung des Gehirns und der Hirnhäute verursacht, können die Symptome leichte oder teilweise Lähmung, Angst, Schlaflosigkeit, Verwirrung, Erregung, abnormales Verhalten, Paranoia, Terror und Halluzinationen umfassen. [8] [18] Die Person kann auch Angst vor Wasser haben. [1]

Die Symptome entwickeln sich schließlich zu Delirium und Koma. [8] [18] Der Tod tritt normalerweise 2 bis 10 Tage nach den ersten Symptomen ein. Das Überleben ist nach Auftreten von Symptomen fast unbekannt, selbst bei intensiver Pflege. [18] [19]

Tollwut wurde im Laufe seiner Geschichte gelegentlich auch als Hydrophobie ("Angst vor Wasser") bezeichnet. [20] Es bezieht sich auf eine Reihe von Symptomen in den späteren Stadien einer Infektion, bei denen die Person Schwierigkeiten beim Schlucken hat, Panik zeigt, wenn sie mit Flüssigkeit versorgt wird, und ihren Durst nicht löschen kann. Jedes mit dem Virus infizierte Säugetier kann Hydrophobie zeigen. [21] Die Speichelproduktion ist stark erhöht und Versuche zu trinken, oder sogar die Absicht oder der Vorschlag zu trinken, können entsetzlich schmerzhafte Krämpfe der Hals- und Kehlkopfmuskulatur verursachen. Da der Infizierte Speichel und Wasser nicht schlucken kann, hat das Virus eine viel höhere Chance, übertragen zu werden, da es sich vermehrt und in den Speicheldrüsen ansammelt und durch Beißen übertragen wird. [22] Hydrophobie wird häufig mit wütender Tollwut in Verbindung gebracht, von der 80% der Tollwut-infizierten Menschen betroffen sind. Bei den restlichen 20 % kann eine paralytische Form der Tollwut auftreten, die durch Muskelschwäche, Sensibilitätsverlust und Lähmung gekennzeichnet ist. Diese Form der Tollwut verursacht normalerweise keine Angst vor Wasser. [21]

Tollwut wird durch eine Reihe von Lyssaviren verursacht, darunter das Tollwutvirus und das australische Fledermaus-Lyssavirus. [3] Das Duvenhage-Lyssavirus kann eine Tollwut-ähnliche Infektion verursachen. [23]

Das Tollwutvirus ist die Typusart der Lyssavirus Gattung, in der Familie Rhabdoviridae, Auftrag Mononegavirales. Lyssavirionen haben eine helikale Symmetrie mit einer Länge von etwa 180 nm und einem Querschnitt von etwa 75 nm. [24] Diese Virionen sind umhüllt und besitzen ein einzelsträngiges RNA-Genom mit negativem Sinn. Die genetische Information ist als Ribonukleoproteinkomplex verpackt, in dem RNA fest vom viralen Nukleoprotein gebunden ist. Das RNA-Genom des Virus kodiert für fünf Gene, deren Reihenfolge hoch konserviert ist: Nukleoprotein (N), Phosphoprotein (P), Matrixprotein (M), Glykoprotein (G) und die virale RNA-Polymerase (L). [25]

Um in Zellen einzudringen, interagieren trimere Stacheln auf der Außenseite der Membran des Virus mit einem spezifischen Zellrezeptor, wobei der wahrscheinlichste der Acetylcholinrezeptor ist. Die Zellmembran quetscht sich in einer sogenannten Pinozytose zusammen und ermöglicht den Eintritt des Virus in die Zelle über ein Endosom. Das Virus nutzt dann die notwendige saure Umgebung dieses Endosoms und bindet gleichzeitig an seine Membran, wobei es seine fünf Proteine ​​​​und die einzelsträngige RNA in das Zytoplasma freisetzt. [26]

Sobald sich das Virus in einer Muskel- oder Nervenzelle befindet, wird es repliziert. Das L-Protein transkribiert dann fünf mRNA-Stränge und einen positiven RNA-Strang, alle von der ursprünglichen negativen Strang-RNA unter Verwendung freier Nukleotide im Zytoplasma. Diese fünf mRNA-Stränge werden dann an freien Ribosomen im Zytoplasma in ihre entsprechenden Proteine ​​(P-, L-, N-, G- und M-Proteine) übersetzt. Einige Proteine ​​erfordern posttranslative Modifikationen. Das G-Protein wandert beispielsweise durch das raue endoplasmatische Retikulum, wo es eine weitere Faltung durchläuft und dann zum Golgi-Apparat transportiert wird, wo ihm eine Zuckergruppe hinzugefügt wird (Glykosylierung). [26]

Wenn genügend virale Proteine ​​vorhanden sind, beginnt die virale Polymerase, neue negative RNA-Stränge aus der Matrize der Positivstrang-RNA zu synthetisieren. Diese negativen Stränge bilden dann Komplexe mit den N-, P-, L- und M-Proteinen und wandern dann zur inneren Membran der Zelle, wo sich ein G-Protein in die Membran eingebettet hat. Das G-Protein windet sich dann um den N-P-L-M-Proteinkomplex und nimmt einen Teil der Wirtszellmembran mit, die die neue äußere Hülle des Viruspartikels bildet. Das Virus knospt dann aus der Zelle. [26]

Vom Eintrittspunkt an ist das Virus neurotrop und wandert entlang der Nervenbahnen in das zentrale Nervensystem. Das Virus infiziert normalerweise zuerst Muskelzellen in der Nähe des Infektionsortes, wo sie sich vermehren können, ohne vom Immunsystem des Wirts "bemerkt" zu werden. Sobald genügend Viren repliziert wurden, beginnen sie an Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Verbindung zu binden. [27] Das Virus wandert dann über retrograden Transport durch das Axon der Nervenzelle, da sein P-Protein mit Dynein interagiert, einem Protein, das im Zytoplasma von Nervenzellen vorkommt. Sobald das Virus den Zellkörper erreicht, wandert es schnell zum zentralen Nervensystem (ZNS), repliziert sich in Motoneuronen und erreicht schließlich das Gehirn. [8] Nachdem das Gehirn infiziert ist, wandert das Virus zentrifugal zum peripheren und autonomen Nervensystem und wandert schließlich zu den Speicheldrüsen, wo es bereit ist, auf den nächsten Wirt übertragen zu werden. [28] : 317

Alle Warmblüter, auch der Mensch, können sich mit dem Tollwutvirus infizieren und Symptome entwickeln. Vögel wurden erstmals 1884 künstlich mit Tollwut infiziert. Infizierte Vögel sind jedoch weitgehend, wenn nicht sogar vollständig, asymptomatisch und erholen sich. [29] Von anderen Vogelarten ist bekannt, dass sie nach dem Fressen von Tollwut-infizierten Säugetieren Tollwut-Antikörper, ein Zeichen einer Infektion, entwickeln. [30] [31]

Das Virus hat sich auch an das Wachstum in Zellen von kaltblütigen Wirbeltieren angepasst. [32] [33] Die meisten Tiere können mit dem Virus infiziert werden und die Krankheit auf den Menschen übertragen. Weltweit stammen etwa 99% der menschlichen Tollwutfälle von Haushunden. [34] Andere Tollwutquellen beim Menschen sind Fledermäuse, [35] [36] Affen, Waschbären, Füchse, Stinktiere, Rinder, Wölfe, Kojoten, Katzen und Mungos (normalerweise entweder der kleine asiatische Mungo oder der gelbe Mungo). [37]

Tollwut kann sich auch durch den Kontakt mit infizierten Bären, Nutztieren, Murmeltieren, Wieseln und anderen wilden Fleischfressern ausbreiten. Hasen und Kaninchen sowie kleine Nagetiere wie Streifenhörnchen, Rennmäuse, Meerschweinchen, Hamster, Mäuse, Ratten und Eichhörnchen sind jedoch fast nie mit Tollwut infiziert und übertragen Tollwut nicht auf den Menschen. [38] Bisse von Mäusen, Ratten oder Eichhörnchen erfordern selten eine Tollwutprävention, da diese Nagetiere typischerweise bei jeder Begegnung mit einem größeren, tollwütigen Tier getötet werden und daher keine Träger sind. [39] Das Virginia-Opossum hat eine niedrigere innere Körpertemperatur als das Tollwutvirus bevorzugt und ist daher resistent, aber nicht immun gegen Tollwut. [40]

Das Virus ist normalerweise in den Nerven und im Speichel eines symptomatischen tollwütigen Tieres vorhanden. [41] [42] Der Infektionsweg ist normalerweise, aber nicht immer, durch einen Biss. In vielen Fällen ist das infizierte Tier außergewöhnlich aggressiv, kann ohne Provokation angreifen und zeigt ein ansonsten uncharakteristisches Verhalten. [43] Dies ist ein Beispiel für ein virales Pathogen, das das Verhalten seines Wirts modifiziert, um seine Übertragung auf andere Wirte zu erleichtern. Nach einer typischen menschlichen Infektion durch Biss gelangt das Virus in das periphere Nervensystem. Es wandert dann retrograd entlang der efferenten Nerven zum zentralen Nervensystem. [44] Während dieser Phase kann das Virus im Wirt nicht leicht nachgewiesen werden, und die Impfung kann immer noch eine zellvermittelte Immunität verleihen, um symptomatische Tollwut zu verhindern. Wenn das Virus das Gehirn erreicht, verursacht es schnell eine Enzephalitis, die Prodromalphase, die den Beginn der Symptome darstellt. Sobald der Patient symptomatisch wird, ist die Behandlung fast nie wirksam und die Sterblichkeit liegt bei über 99 %. Tollwut kann auch das Rückenmark entzünden und eine transversale Myelitis verursachen. [45] [46]

Obwohl es theoretisch möglich ist, dass Tollwut-infizierte Menschen sie durch Beißen oder auf andere Weise auf andere übertragen, wurden solche Fälle nie dokumentiert, da infizierte Menschen normalerweise ins Krankenhaus eingeliefert und die notwendigen Vorkehrungen getroffen werden. Beiläufiger Kontakt, wie das Berühren einer Person mit Tollwut oder der Kontakt mit nicht infektiöser Flüssigkeit oder Gewebe (Urin, Blut, Kot) stellt keine Exposition dar und erfordert keine Postexpositionsprophylaxe. Da das Virus jedoch in Spermien und Vaginalsekret vorhanden ist, kann es möglich sein, dass sich die Tollwut durch Sex ausbreitet. [47] Es gibt nur eine Handvoll dokumentierter Fälle von Mensch-zu-Mensch-Übertragung von Tollwut, und alle traten durch Organtransplantationen von infizierten Spendern auf. [48] ​​[49]

Tollwut kann schwer zu diagnostizieren sein, da sie im Frühstadium leicht mit anderen Krankheiten oder mit Aggressivität verwechselt wird. [50] Die Referenzmethode zur Diagnose von Tollwut ist der Fluoreszenz-Antikörper-Test (FAT), ein immunhistochemisches Verfahren, das von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlen wird. [51] Die FAT beruht auf der Fähigkeit eines Detektormoleküls (normalerweise Fluoresceinisothiocyanat), das mit einem Tollwut-spezifischen Antikörper gekoppelt ist und ein Konjugat bildet, an Tollwut-Antigen zu binden und die Visualisierung von Tollwut-Antigen mithilfe von Fluoreszenzmikroskopie-Techniken zu ermöglichen. Die mikroskopische Analyse von Proben ist die einzige direkte Methode, die die Identifizierung von Tollwutvirus-spezifischem Antigen in kurzer Zeit und zu reduzierten Kosten ermöglicht, unabhängig von der geografischen Herkunft und dem Status des Wirts. Es muss als erster Schritt in diagnostischen Verfahren für alle Laboratorien betrachtet werden. Autolysierte Proben können jedoch die Sensitivität und Spezifität der FAT verringern. [52] Die RT-PCR-Assays erwiesen sich als empfindliches und spezifisches Werkzeug für die Routinediagnostik, [53] insbesondere in zersetzten Proben [54] oder archivierten Proben. [55] Aus Hirnproben, die nach dem Tod entnommen wurden, kann die Diagnose zuverlässig gestellt werden. Die Diagnose kann auch aus Speichel-, Urin- und Liquorproben gestellt werden, dies ist jedoch nicht so empfindlich und zuverlässig wie Gehirnproben. [52] Zerebrale Einschlusskörperchen, die Negri-Körper genannt werden, sind zu 100 % diagnostisch für eine Tollwutinfektion, werden aber nur in etwa 80 % der Fälle gefunden. [24] Wenn möglich, sollte auch das Tier, von dem der Biss erhalten wurde, auf Tollwut untersucht werden. [56]

Einige Lichtmikroskopietechniken können auch zur Diagnose von Tollwut zu einem Zehntel der Kosten herkömmlicher Fluoreszenzmikroskopietechniken verwendet werden, was die Identifizierung der Krankheit in weniger entwickelten Ländern ermöglicht. [57] Ein Test auf Tollwut, bekannt als LN34, ist einfacher am Gehirn eines toten Tieres durchzuführen und könnte helfen festzustellen, wer eine Prävention nach der Exposition braucht und welche nicht. [58] Der Test wurde 2018 von der CDC entwickelt. [58]

Die Differentialdiagnose bei Verdacht auf Tollwut beim Menschen kann zunächst jede Ursache einer Enzephalitis umfassen, insbesondere eine Infektion mit Viren wie Herpesviren, Enteroviren und Arboviren wie dem West-Nil-Virus. Die wichtigsten auszuschließenden Viren sind Herpes-simplex-Virus Typ 1, Varicella-Zoster-Virus und (seltener) Enteroviren, einschließlich Coxsackieviren, Echoviren, Polioviren und humane Enteroviren 68 bis 71. [59]

Auch neue Ursachen für virale Enzephalitis sind möglich, wie der Ausbruch von 300 Enzephalitis-Fällen im Jahr 1999 in Malaysia mit einer Sterblichkeitsrate von 40 % durch das Nipah-Virus, ein neu erkanntes Paramyxovirus, belegt wurde. [60] Ebenso können bekannte Viren in neue Gebiete eingeführt werden, wie der Ausbruch der Enzephalitis durch das West-Nil-Virus im Osten der Vereinigten Staaten zeigt. [61] Epidemiologische Faktoren wie Jahreszeit, geografische Lage und Alter des Patienten, Reisegeschichte und mögliche Exposition gegenüber Bissen, Nagetieren und Zecken können bei der Diagnose helfen. [ Zitat benötigt ]

Fast die gesamte menschliche Exposition gegenüber Tollwut war tödlich, bis 1885 von Louis Pasteur und Émile Roux ein Impfstoff entwickelt wurde. Ihr ursprünglicher Impfstoff wurde von infizierten Kaninchen geerntet, von denen das Virus im Nervengewebe abgeschwächt wurde, indem man es fünf bis zehn Tage lang trocknen ließ. [62] Ähnliche aus Nervengewebe gewonnene Impfstoffe werden in einigen Ländern immer noch verwendet, da sie viel billiger sind als moderne Zellkultur-Impfstoffe. [63]

Der Tollwutimpfstoff für humane diploide Zellen wurde 1967 auf den Weg gebracht. Jetzt sind weniger teure gereinigte Hühnerembryozellimpfstoffe und gereinigte Verozelltollwutimpfstoffe erhältlich. [56] Ein rekombinanter Impfstoff namens V-RG wurde in Belgien, Frankreich, Deutschland und den Vereinigten Staaten verwendet, um Tollwutausbrüche bei nicht domestizierten Tieren zu verhindern. [64] Impfungen vor der Exposition wurden sowohl bei Menschen als auch bei nichtmenschlichen Populationen durchgeführt, wo, wie in vielen Gerichtsbarkeiten, domestizierte Tiere geimpft werden müssen. [65]

Der Jahresbericht 2007 des Gesundheitsministeriums von Missouri und der Seniorendienste zur Überwachung übertragbarer Krankheiten stellt fest, dass Folgendes dazu beitragen kann, das Risiko einer Tollwuterkrankung zu verringern: [66]

  • Impfung von Hunden, Katzen und Frettchen gegen Tollwut
  • Haustiere unter Aufsicht halten
  • Kein Umgang mit Wildtieren oder Streunern
  • Kontaktaufnahme mit einem Tierschutzbeauftragten, wenn ein Wildtier oder ein Streuner beobachtet wird, insbesondere wenn sich das Tier seltsam verhält
  • Wenn ein Tier gebissen wurde, die Wunde 10 bis 15 Minuten lang mit Wasser und Seife waschen und einen Arzt kontaktieren, um festzustellen, ob eine Postexpositionsprophylaxe erforderlich ist

Am 28. September ist der Welttollwuttag, der die Aufklärung, Vorbeugung und Beseitigung der Krankheit fördert. [67]

In Asien und in Teilen Amerikas und Afrikas bleiben Hunde der Hauptwirt. Die obligatorische Impfung von Tieren ist in ländlichen Gebieten weniger wirksam. Insbesondere in Entwicklungsländern dürfen Haustiere nicht privat gehalten werden und ihre Vernichtung kann inakzeptabel sein. Orale Impfstoffe können sicher in Ködern verteilt werden, eine Praxis, die Tollwut in ländlichen Gebieten Kanadas, Frankreichs und der Vereinigten Staaten erfolgreich reduziert hat. In Montreal, Quebec, Kanada, werden Köder erfolgreich bei Waschbären im Gebiet des Mount-Royal Parks eingesetzt. Impfkampagnen können teuer sein, und eine Kosten-Nutzen-Analyse legt nahe, dass Köder eine kostengünstige Kontrollmethode sein können. [68] In Ontario wurde ein dramatischer Rückgang der Tollwut verzeichnet, als eine Luftköder-Impfkampagne gestartet wurde. [69]

Die Zahl der registrierten Tollwuttote bei Menschen in den Vereinigten Staaten ist von 100 oder mehr pro Jahr zu Beginn des 20. Die meisten Todesfälle sind heute auf Fledermausbisse zurückzuführen, die vom Opfer unbemerkt und daher unbehandelt bleiben können. [70]

Nach Exposition

Eine Behandlung nach der Exposition kann die Krankheit verhindern, wenn sie innerhalb von 10 Tagen verabreicht wird. Der Tollwutimpfstoff ist bei frühzeitiger Verabreichung zu 100 % wirksam und hat auch bei verspäteter Entbindung eine Chance auf Erfolg. [24] [26] [71] Jedes Jahr werden mehr als 15 Millionen Menschen nach einer möglichen Exposition geimpft. Obwohl dies gut funktioniert, sind die Kosten erheblich. [72] In den USA wird empfohlen, über einen Zeitraum von 14 Tagen eine Dosis humanes Tollwut-Immunglobulin (HRIG) und vier Dosen Tollwutimpfstoff zu erhalten. [73] HRIG ist teuer und macht den größten Teil der Kosten der Behandlung nach der Exposition aus, die bis zu mehreren tausend Dollar betragen. [74] In Großbritannien kostet eine Dosis HRIG den National Health Service £1000, [75] obwohl dies nicht als a . gekennzeichnet ist "Kostenpflichtige Medikamente". [76] Eine vollständige Impfung kostet £120-£180. [77] Es sollte so viel HRIG wie möglich um die Bisse herum injiziert werden, der Rest wird durch eine tiefe intramuskuläre Injektion an einer von der Impfstelle entfernten Stelle verabreicht. [26]

Menschen, die zuvor gegen Tollwut geimpft wurden, brauchen kein Immunglobulin, sondern nur die Nachimpfung an den Tagen 0 und 3. [78] Die Nebenwirkungen moderner zellbasierter Impfstoffe ähneln den Nebenwirkungen einer Grippeschutzimpfung. Die alte Impfung auf Nervengewebebasis erforderte mehrere Injektionen mit einer großen Nadel in den Bauch, ist aber kostengünstig. [56] Es wird auslaufen und durch erschwingliche intradermale Impfschemata der Weltgesundheitsorganisation ersetzt. [56] Die intramuskuläre Impfung sollte in den Deltamuskel verabreicht werden, nicht in den Gesäßbereich, der mit einem Impfversagen in Verbindung gebracht wurde [56] Zitat benötigt ] aufgrund einer Injektion in Fett und nicht in Muskeln. Bei Kindern unter einem Jahr wird der seitliche Oberschenkel empfohlen. [79] Das gründliche Waschen der Wunde so schnell wie möglich mit Seife und Wasser für etwa fünf Minuten ist wirksam, um die Anzahl der Viruspartikel zu reduzieren. [80] Povidon-Jod oder Alkohol werden dann empfohlen, um das Virus weiter zu reduzieren. [81]

Das Aufwachen, um eine Fledermaus im Zimmer zu finden oder eine Fledermaus im Zimmer eines zuvor unbeaufsichtigten Kindes oder einer geistig behinderten oder betrunkenen Person zu finden, ist ein Hinweis auf eine Postexpositionsprophylaxe (PEP). Die Empfehlung zur vorsorglichen Anwendung von PEP bei Begegnungen mit Fledermäusen, bei denen kein Kontakt erkannt wird, wurde in der medizinischen Literatur aufgrund einer Kosten-Nutzen-Analyse in Frage gestellt. [82] Eine Studie aus dem Jahr 2002 hat jedoch das Protokoll der vorsorglichen Verabreichung von PEP unterstützt, wenn ein Kind oder eine geistig behinderte Person mit einer Fledermaus allein war, insbesondere in Schlafbereichen, in denen ein Biss oder eine Exposition auftreten kann, ohne dass das Opfer es bemerkt. [83]

Nach dem Einsetzen

Mindestens zwei Behandlungsschemata wurden vorgeschlagen, um Tollwut nach Ausbruch der Krankheit zu behandeln, nämlich das Milwaukee-Protokoll und das Recife-Protokoll. Das Milwaukee-Protokoll kam erstmals 2003 zum Einsatz, als es an Jeanna Giese getestet wurde. Anschließend wurde der Teenager aus Wisconsin, USA, der erste Mensch, von dem bekannt war, dass er Tollwut ohne präventive Behandlung überlebte, bevor die Symptome einsetzten. Die Grundidee besteht darin, eine Person in ein chemisch induziertes Koma zu versetzen und antivirale Medikamente zu verwenden, um eine tödliche Dysautonomie zu verhindern. Das Gesamtprotokoll ist jedoch komplex. Die sechste Version des Protokolls, die zuletzt 2018 aktualisiert wurde, besteht aus 17 Seiten mit 22 Behandlungsschritten, einer detaillierten Überwachung und einer Zeitleiste der erwarteten Komplikationen. [84] Das Recife-Protokoll folgt dem gleichen Prinzip, unterscheidet sich jedoch in Details wie Beendigung der Sedierung und ergänzender Medikation. [85] Einige Experten bewerteten das Milwaukee-Protokoll aufgrund von Bedenken in Bezug auf Kosten und Ethik als ineffektive Behandlung. Eine im Jahr 2020 veröffentlichte Studie fand jedoch 38 Fallberichte für das Milwaukee-Protokoll und nur einen für das Recife-Protokoll mit insgesamt 11 bekannten Überlebenden mit unterschiedlichen Folgen. [85]

Die Impfung nach Exposition, PEP, ist sehr erfolgreich bei der Vorbeugung der Krankheit. [71] Bei ungeimpften Menschen verläuft die Tollwut fast immer tödlich, nachdem sich neurologische Symptome entwickelt haben. [86]

Im Jahr 2010 starben schätzungsweise 26.000 Menschen an Tollwut, gegenüber 54.000 im Jahr 1990. [87] Die meisten Todesfälle ereigneten sich in Asien und Afrika. [86] Ab 2015 [Update] hatten Indien, gefolgt von China (ca. 6.000) und der Demokratischen Republik Kongo (5.600) die meisten Fälle. [88] Eine Zusammenarbeit aus dem Jahr 2015 zwischen der Weltgesundheitsorganisation, der Weltorganisation für Tiergesundheit (OIE), der Ernährungs- und Landwirtschaftsorganisation der Vereinten Nationen (FAO) und der Global Alliance for Tollwutkontrolle hat das Ziel, die Tollwuttodesfälle bis 2030 zu eliminieren. [89]

Indien

Indien hat die weltweit höchste Rate an Tollwut beim Menschen, vor allem wegen streunender Hunde, [90] deren Zahl seit einem Gesetz von 2001, das das Töten von Hunden verbot, stark angestiegen ist. [91] Eine wirksame Kontrolle und Behandlung von Tollwut in Indien wird durch eine Form der Massenhysterie behindert, die als Welpenschwangerschaftssyndrom (PPS) bekannt ist. Hundebissopfer mit PPS, sowohl männliche als auch weibliche, sind davon überzeugt, dass in ihnen Welpen heranwachsen, und suchen oft eher Hilfe von Glaubensheilern als von medizinischen Diensten. [92] Schätzungsweise 20.000 Menschen sterben jedes Jahr in Indien an Tollwut, mehr als ein Drittel der weltweiten Gesamtzahl. [91]

Australien

Das Tollwutvirus überlebt in weit verbreiteten, vielfältigen, ländlichen Tierreservoiren. Trotz der offiziellen Tollwutfreiheit Australiens [93] ist das 1996 entdeckte australische Fledermaus-Lyssavirus (ABLV) ein in einheimischen Fledermauspopulationen weit verbreiteter Tollwutstamm. In Australien gab es drei Fälle von ABLV bei Menschen, die alle tödlich waren. [ Zitat benötigt ]

Singapur

Singapur ist seit Jahrzehnten vollständig tollwutfrei, mit seinem letzten gemeldeten Fall im Jahr 1953. Dies wurde auf strenge Quarantänegesetze zurückgeführt, einschließlich strenger Kontrollen von in das Land importierten Hunden, Katzen und Wildtieren sowie einer intensiven Kontrolle wilder Tierpopulationen. [94] Solche Maßnahmen werden von der Agri-Food and Veterinary Authority of Singapore, einem staatlichen Gremium, geregelt. [95]

Vereinigte Staaten

Die hundespezifische Tollwut wurde in den Vereinigten Staaten ausgerottet. Aber Tollwut ist bei Wildtieren in den Vereinigten Staaten weit verbreitet, und jedes Jahr infizieren sich durchschnittlich 100 Hunde von anderen Wildtieren. [96] [97] Fledermäuse, Waschbären, Stinktiere und Füchse machen fast alle gemeldeten Fälle aus (98% im Jahr 2009). Tollwütige Fledermäuse kommen in allen 48 angrenzenden Staaten vor. Andere Stauseen sind geografisch begrenzter, zum Beispiel kommt die Waschbär-Tollwutvirus-Variante nur in einem relativ schmalen Band entlang der Ostküste vor. [ Zitat benötigt ]

Aufgrund des hohen öffentlichen Bewusstseins für das Virus, der Bemühungen um die Impfung von Haustieren und der Eindämmung der Wildpopulationen und der Verfügbarkeit von Postexpositionsprophylaxe ist die Inzidenz von Tollwut beim Menschen in den Vereinigten Staaten sehr selten. From 1960 to 2018, a total of 125 human rabies cases were reported in the United States 36 (28%) were attributed to dog bites during international travel. [98] Among the 89 infections acquired in the United States, 62 (70%) were attributed to bats. [98] No Americans have died from rabies since 2018, when a 55-year-old Utah man who had "extensive contact with bats" died from the disease. [99]

Europa

Either no or very few cases of rabies are reported each year in Europe cases are contracted both during travel and in Europe. [100]

In Switzerland the disease was virtually eliminated after scientists placed chicken heads laced with live attenuated vaccine in the Swiss Alps. [69] The foxes of Switzerland, proven to be the main source of rabies in the country, ate the chicken heads and immunized themselves. [69] [101]

Italy, after being declared rabies-free from 1997 to 2008, has witnessed a reemergence of the disease in wild animals in the Triveneto regions (Trentino-Alto Adige/Südtirol, Veneto and Friuli-Venezia Giulia), due to the spreading of an epidemic in the Balkans that also affected Austria. An extensive wild animal vaccination campaign eliminated the virus from Italy again, and it regained the rabies-free country status in 2013, the last reported case of rabies being reported in a red fox in early 2011. [102] [103]

The United Kingdom has been free of rabies since the early 20th century except for a rabies-like virus in a few Daubenton's bats. There has been one fatal case of transmission to a human. There have been four deaths from rabies, transmitted abroad by dog bites, since 2000. The last infection in the UK occurred in 1922, and the last death from indigenous rabies was in 1902. [104] [105] Unlike many of the other countries of Europe it is protected by being an island, and by strict quarantine procedures. [ Zitat benötigt ]

Mexiko

Mexico was certified by the World Health Organization as free of dog-transmitted rabies in 2019 since no case of dog-human transmission has been recorded in two years. [106]

Rabies has been known since around 2000 BC. [108] The first written record of rabies is in the Mesopotamian Codex of Eshnunna (circa 1930 BC), which dictates that the owner of a dog showing symptoms of rabies should take preventive measure against bites. If another person were bitten by a rabid dog and later died, the owner was heavily fined. [109]

In Ancient Greece, rabies was supposed to be caused by Lyssa, the spirit of mad rage. [110]

Ineffective folk remedies abounded in the medical literature of the ancient world. The physician Scribonius Largus prescribed a poultice of cloth and hyena skin Antaeus recommended a preparation made from the skull of a hanged man. [111]

Rabies appears to have originated in the Old World, the first epizootic in the New World occurring in Boston in 1768. [112] It spread from there, over the next few years, to various other states, as well as to the French West Indies, eventually becoming common all across North America. [ Zitat benötigt ]

Rabies was considered a scourge for its prevalence in the 19th century. In France and Belgium, where Saint Hubert was venerated, the "St Hubert's Key" was heated and applied to cauterize the wound. By an application of magical thinking, dogs were branded with the key in hopes of protecting them from rabies. The fear of rabies was almost irrational, due to the number of vectors (mostly rabid dogs) and the absence of any efficacious treatment. It was not uncommon for a person bitten by a dog merely suspected of being rabid to commit suicide or to be killed by others. [113]

In ancient times the attachment of the tongue (the lingual frenulum, a mucous membrane) was cut and removed as this was where rabies was thought to originate. This practice ceased with the discovery of the actual cause of rabies. [28] Louis Pasteur's 1885 nerve tissue vaccine was successful, and was progressively improved to reduce often severe side-effects. [18]

In modern times, the fear of rabies has not diminished, and the disease and its symptoms, particularly agitation, have served as an inspiration for several works of zombie or similarly themed fiction, often portraying rabies as having mutated into a stronger virus which fills humans with murderous rage or incurable illness, bringing about a devastating, widespread pandemic. [114]

Etymologie

The term is derived from the Latin Tollwut, "madness". [115] This, in turn, may be related to the Sanskrit rabhas, "to rage". [116] The Greeks derived the word lyssa, von lud or "violent" this root is used in the genus name of the rabies virus, Lyssavirus. [113]

Rabies is infectious to mammals three stages of central nervous system infection are recognized. The first stage is a one- to three-day period characterized by behavioral changes and is known as the prodromal stage. The second is the excitative stage, which lasts three to four days. This stage is often known as "furious rabies" for the tendency of the affected animal to be hyper-reactive to external stimuli and bite at anything near. The third is the paralytic stage and is caused by damage to motor neurons. Incoordination is seen, owing to rear limb paralysis, and drooling and difficulty swallowing is caused by paralysis of facial and throat muscles. Death is usually caused by respiratory arrest. [117]

The outer shell of the rabies virus, stripped of its RNA contents and thus unable to cause disease, may be used as a vector for the delivery of unrelated genetic material in a research setting. It has the advantage over other pseudotyping methods for gene delivery that the cell targeting (tissue tropism) is more specific for the central nervous system, a difficult-to-reach site, obviating the need for invasive delivery methods. It is also capable of infecting neighboring "upstream" cells, moving from one cell to axons of the next at synapses, and is thus used for retrograde tracing in neuronal circuits. [118]

Evidence indicates artificially increasing the permeability of the blood–brain barrier, which normally does not allow most immune cells across, promotes viral clearance. [119] [120]


Abstrakt

Rabies virus, the prototypical neurotropic virus, causes one of the most lethal zoonotic diseases. According to official estimates, over 55,000 people die of the disease annually, but this is probably a severe underestimation. A combination of virulence factors enables the virus to enter neurons at peripheral sites and travel through the spinal cord to the brain of the infected host, where it often induces aggression that facilitates the transfer of the virus to a new host. This Review summarizes the current knowledge of the replication cycle of rabies virus and virus– host cell interactions, both of which are fundamental elements in our quest to understand the life cycle of rabies virus and the pathogenesis of rabies.


The role of expression of host cell factors in RV pathogenesis

The expression level of RV G correlates directly with the extent of neuronal apoptosis, inflammatory lesions in the CNS and anti-RV immunity, but inversely with the pathogenicity of the RV. In this respect it was shown that infection of human monocytes and immature dendritic cells with the nonpathogenic SPBNGAS-GAS resulted in much higher RV G expression than infection with the pathogenic street RV DOG4, which was isolated from the brain of a human rabies victim [63]. Consequently, infection of monocytes and dendritic cells with the nonpathogenic SPBNGAS-GAS induced very high levels of mRNA of genes related to the nuclear factor (NF)-㮫 signaling pathway including IFN-α mRNA, while infection of these cells with the pathogenic DOG4 RV induced only relative low expression of these genes [64], indicating that infection with the nonpathogenic SPBNGAS-GAS causes a much stronger activation of the NF-㮫 pathway than infection with the pathogenic DOG4. In turn, the significantly higher expression of NF-㮫 pathway-related genes, including IFN-α/β, may account, at least in part, for the nonpathogenic phenotype of SPBNGAS-GAS. It is likely that a robust immune response triggered by the strong activation of NF-㮫 pathway-related genes might serve to confine replication of SPBNGAS-GAS to the primary site of infection and eventually clear the infection, in contrast with the weaker activation of NF-㮫 pathway-related genes and consequent weaker immune response induced by pathogenic RVs, which might allow the spread of the virus to the CNS [64].

While in most viral infections of the CNS inflammatory reactions in response to viral antigens are central to neuronal damage and correlate with the severity of neurological symptoms, the situation is different in rabies where inflammatory responses in the CNS contribute to virus clearance and survival. For example, mice infected intranasally with a recombinant RV-expressing soluble TNF-α (SPBN-TNF-α + ) exhibited enhanced CNS inflammation, had significantly reduced virus loads in the brain and did not succumb to the infection compared with mice infected with recombinant RV containing an inactivated TNF-α gene (SPBN-TNF-α - ), which only showed minimal inflammation but significantly higher virus loads and a high mortality rate [65].

The induction of the type I interferon (IFN) system is probably the most powerful antiviral response capable of controlling viral infections in the absence of adaptive immunity [66�]. To evade the action of type I IFNs, many viruses including RV have developed strategies to counteract virus clearance through type I IFNs and viral proteins have been identified that can inhibit IFN-α/β production or action by counteracting IFN gene induction, Jak-Stat signaling and IFN-stimulated gene products. In vitro studies have shown that RV P inhibits the production of IFN-α/β through a number of mechanisms, including: abolishing interferon regulatory factor (IRF)-3 phosphorylation, thereby impairing IRF-3 dimerization, nuclear import and transcriptional activity of IRF-3 [70] binding to Stat1, thereby preventing the nuclear accumulation of phosphorylated Stat1 homodimers or Stat1/Stat2 heterodimer, which plays a crucial role in mediating the activation of the antiviral state [71,72] and interacting directly with promyelocytic leukemia (PML) protein thereby disrupting the PML nuclear bodies [73]. Whether the interplay between induction of IFN-α/β and countermeasures of RV actually plays a decisive role in in vivo RV infection, is somewhat questionable. While IFN receptor -/- mice infected intramuscularly with a non-neuroinvasive RV succumb to the infection, their normal counterparts survive [Dietzschold B, Thomas Jefferson University, PA, USA, Unpublished Data], indicating that IFN-α/β plays an essential role in protection. On the other hand, the finding that mice infected with a highly neuroinvasive RV succumb to the infection regardless of whether their IFN signaling pathway is intact or not [Dietzschold B, Unpublished Data], suggests that neuroinvasive RVs may have either the ability to escape from the type I IFN response or do not induce sufficient quantities of IFN-α/β, which are necessary to clear the infection.

Data indicating that the rate of viral RNA synthesis and expression of viral proteins, in particular RV G, correlates inversely with the pathogenicity of a RV [54,58] strongly support the hypothesis that the regulation of viral RNA synthesis and expression of RV G is essential for the life cycle of RV. However, the mechanisms that regulate RV RNA synthesis and RV G expression are not precisely known, nor is it clear how the RV triggers signaling cascades that result in the induction of antiviral responses. Preliminary studies revealed that certain nucleotide sequences (motifs) within the RV G genes are targets for cellular miRNAs and that nucleotide substitutions resulting in the abolition of these target sequences are associated with a significant increase in the rate of viral RNA synthesis, suggesting that host cell miRNAs play an important role in the regulation of RV RNA synthesis (see earlier).

The observation that the expression levels of host genes that are induced during an RV infection correlate with the rate of RV RNA synthesis and with the expression levels of RV G suggests that RV RNA and/or RV G might act as pathogen-associated molecular patterns, which are recognized by particular pattern recognition receptors, such as retinoic acid-induced gene (RIG)-I-like helicases or Toll-like receptors. For example, triphosphate RNA of RV has been shown to specifically activate RIG-I [74]. This possibility is further supported by data demonstrating that the mortality rate following RV infection is strongly increased in IFN receptor -/- mice and in MyD88 -/- mice [Dietzschold B, Unpublished Data]. Pathogenic RVs most likely keep the expression of pathogen-associated molecular patterns at a level that is insufficient to trigger pattern recognition receptor-signaling cascades that result in the induction of potent antiviral responses.


Rabies Is Incurable And Fatal, Yet Easily Preventable: Why Isn't It A Priority?

Rabies is one of the most lethal viruses known to humans, and it kills around 189 people every day. So why doesn't society hear more about this preventable and treatable disease?

Rabies is a terrifying disease. It is transmitted to humans when they've been bitten by an infected animal, which is very often a dog. Typically, it takes somewhere between one and three months after infection for the person to show symptoms, but by the time their symptoms become obvious, their death is inevitable. The end of the victim's life is swift and shocking. They suffer swelling of the brain, which leads to anxiety, hallucinations, then full-blown delirium.

SCARY: Fox tested for rabies after attacking woman, cat in Great Falls https://t.co/mVH2rrITAK pic.twitter.com/vd5Uhc8LuN

— FOX 5 DC (@fox5dc) March 8, 2017

This begs the question: why hasn't this already been done? Perhaps the answer to this question is obvious: it's not a priority for the West because rabies kills people (almost exclusively) in developing countries.

Once someone has been exposed to the rabies virus, they have 10 days to get the vaccine. Yet for people that can afford the vaccine, it's 100 per cent effective. A study in Kenya recently found that victims who had been bitten were paying up to $500 for treatment, which is almost half the average per-capita income. India accounts for 35 percent of rabies deaths worldwide, while 36 percent of deaths occur in sub-Saharan Africa.

Felix Lankester is a clinical assistant professor at the Paul G Allen School for Global Animal Health at Washington State University. In his opinion, the issue is complicated because rabies falls between government ministries for both animal and human health.

#BurlCoNJ Wed,Mar9th FREE RABIES CLINIC 11a-12n at Emergency Services Training Center 53 Academy Dr Westampton 08060 https://t.co/aDVvTdSv1S pic.twitter.com/umHwgQOdwZ

— Adv Back & Neck Care (@advbackneckcare) March 8, 2017

Kenya has now launched a national strategy to become rabies-free by the year 2030. Now, Tanzania has followed suit and recently developed its own elimination strategy.

According to Felix Lankester, rabies is the "low-hanging fruit of disease control" because it's possible to eliminate and it's cost-effective. And, says Lankester, it's the right thing to do. The world's less-developed nations need to finally be free of this horrendous disease.

Die Selma Times reported that a group of veterinarians in Selma want the city and county to enforce the rabies vaccination law in Alabama. Doctor Francis Kendrick is the owner of Valley Creek Veterinary Hospital, and she was also the rabies officer for Dallas County last year. She said that owners of dogs, cats, and ferrets are required by state law to have their pets vaccinated, but many people in Dallas County and Selma are not complying.


Rabies Virus☆

Abstrakt

Rabies virus is an RNA virus in the Rhabdoviridae family that is transmitted in the saliva by an animal bite. Worldwide, dogs are the most important vector. Rabies is a fatal acute encephalomyelitis in humans and animals. Rabies has distinctive clinical features, including hydrophobia and about 20% of patients develop a paralytic form of the disease. Laboratory diagnosis includes the detection of neutralizing anti-rabies virus antibodies in the serum/cerebrospinal fluid and detection of rabies virus antigen and/or RNA in tissues (eg, skin) or fluids (eg, saliva). There is no effective therapy for rabies. Disease can be prevented after exposures with wound cleansing and administration of rabies vaccine and human rabies immune globulin.


How rabies virus moves through nerve cells, and how it might be stopped

To successfully infect its host, the rabies virus must move from the nerve ending to the nerve cell body where it can replicate.

In a study published July 20 in the journal PLoS-Erreger, researchers from Princeton University reveal that the rabies virus moves differently compared to other neuron-invading viruses and that its journey can be blocked by a drug commonly used to treat amoebic dysentery.

Most viruses only infect the nervous system accidentally when the immune system is compromised. But some "neurotropic" viruses have evolved to target neurons as part of their normal infectious cycle. The rabies virus, for example, is transmitted when an infected animal bites into a host's muscle. It then spreads into the end terminals of motor neurons innervating the muscle and travels along the neurons' long axon fibers to the neuronal cell bodies. From there, the virus can spread throughout the central nervous system and into the salivary glands, where it can be readily transmitted to other hosts. Though rabies infections in humans are rare in the United States, the virus killed over 17,000 people worldwide in 2015.

Alpha herpesviruses, such as herpes simplex viruses, also enter peripheral nerve terminals and move along axons to the neuronal cell body, where they can lie dormant for the life of the host.

"Transport to the neuronal cell body is not a passive process, but an active one relying on the neuron's own motor proteins and microtubule tracks," said Lynn Enquist, Princeton's Henry L. Hillman Professor in Molecular Biology, a professor of molecular biology and the Princeton Neuroscience Institute, and the study's senior author. "Virus particles must engage this machinery for efficient transport in axons, otherwise infection cannot start."

Enquist and colleagues previously found that alpha herpesviruses engage the neuronal transport machinery by stimulating protein synthesis at infected nerve terminals. Viral transport to the cell body can therefore be blocked by drugs that inhibit protein synthesis, as well as by cellular antiviral proteins called interferons.

In the current study, Enquist and colleagues investigated how the rabies virus engages the neuronal transport machinery. The researchers infected neurons with a virulent strain of the virus tagged with a red fluorescent protein, allowing the researchers to observe viral transport in real time by live-cell fluorescence microscopy.

The study was led by Margaret MacGibeny, who earned her Ph.D. in 2018, and associate research scholar Orkide Koyuncu, at Princeton, with contributions from research associate Christoph Wirblich and Matthias Schnell, professor and chair of microbiology and immunology at Thomas Jefferson University.

In contrast to alpha herpesvirus infections, the team found that interferons had no effect on rabies virus transport, perhaps because, until it reaches the neuronal cell body, the rabies virus hides out inside cellular structures called endosomes.

"We also couldn't detect increased protein synthesis in axons upon rabies virus infection," MacGibeny said. "But, to our surprise, we saw that a protein synthesis inhibitor called emetine efficiently blocked rabies virus transport to the cell body."

Emetine had no effect on the transport of endosomes devoid of the rabies virus. But endosomes carrying the virus were either completely immobilized, or were only able to move short distances at slower-than-normal speeds.

Other protein synthesis inhibitors did not block rabies virus transport, however, suggesting that emetine works by inhibiting a different process in infected neurons.

"Emetine has been used to treat amoebic dysentery," Koyuncu said. "In the laboratory it is widely used to inhibit protein synthesis but there are recent reports indicating that emetine has anti-viral effects that are independent of protein synthesis inhibition. Our study shows that this drug can inhibit rabies virus invasion of the nervous system through a novel mechanism that hasn't been reported before."

"The manuscript by MacGibeny et al. both advances and complicates our understanding of how neurotropic viruses make their way from the axon terminus to the cell body," said Professor Glenn Rall, an expert in neurotropic virus infections at Fox Chase Cancer Center, who was not involved in the study. "Revealing variations in the axonal transport of neurotropic viruses, coupled with intriguing insights into new roles for well-known drugs, has both mechanistic and clinical implications for these life-threatening infections.

"Our next step is to figure out how emetine disrupts rabies virus transport in axons," Enquist says. "Does it inhibit cell signaling pathways after rabies virus entry, or does it directly block the recruitment of motor proteins to virus-carrying endosomes?"