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Die Beziehung zwischen der Form der bakteriellen DNA und der Blockierung der Replikationsmaschinerie

Die Beziehung zwischen der Form der bakteriellen DNA und der Blockierung der Replikationsmaschinerie


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Ich habe gerade einen Kurs über Tolemer gelesen, als ich zu diesem Satz kam:

[… ] Die Enden eines linearen DNA-Moleküls können von der zellulären Replikationsmaschinerie nicht repliziert werden (was ein Grund dafür sein kann, warum bakterielle DNA-Moleküle zirkulär sind).

Ich möchte wissen, in welchem ​​Zusammenhang die kreisförmige Form der bakteriellen DNA und die Blockierung der Replikationsmaschinerie stehen.


Dies wurde an anderer Stelle behandelt (ich empfehle diese Seite wärmstens), aber es hat im Wesentlichen mit dem Priming der Stränge zu tun und der Tatsache, dass alle Polymerasen vom 5'-Primer bis zum 3'-Primer funktionieren. Ich habe ein schnelles Schema zur Veranschaulichung erstellt (die Erklärung ist unten):

Das Primen erfolgt mit RNA während der DNA-Replikation in der Zelle, im Gegensatz zur PCR, bei der Sie DNA-Oligos zum Primen verwenden. Diese RNA-DNA wird als Ozakazi-Fragmente bezeichnet. Nach der Replikation entfernt RNAse H diese Primer und hinterlässt nur DNAs und Lücken. In der Mitte der Sequenz können die Lücken durch die normale Reparaturmaschinerie ausgefüllt werden, aber an den Enden gibt es keinen 3'-Terminus, um die Lücken zu füllen. Hier kommt die Telomerase ins Spiel und füllt diese Lücken mit einer festen Sequenz (ebenfalls basierend auf einem RNA-Template, aber das geht ins Detail). Wenn Sie ein kreisförmiges Chromosom haben, gibt es immer 3', um die Lücke zu schließen.


Ein Mutationstimer ist in die Chemie der DNA eingebaut

Wenn Sie Milliarden von Briefen von einem Blatt Papier auf ein anderes kopieren müssten, würden Sie wahrscheinlich ein paar Fehler machen. Es mag also nicht überraschen, dass die DNA, wenn sie eine Kopie ihres drei Milliarden Basen umfassenden genetischen Codes erstellt, auch ausrutschen kann.

Die Entschuldigung des Menschen könnte Müdigkeit oder Langeweile sein, aber Wissenschaftler haben sich lange gefragt, wie die fast unfehlbare Replikationsmaschinerie der DNA die Fehler macht, die sie macht. Jetzt glauben sie, einen großen Teil der Antwort zu kennen.

Wissenschaftler haben herausgefunden, dass die helikale Struktur der DNA eine Art eingebauten Timer enthält, der die Häufigkeit bestimmt, mit der bestimmte Mutationen spontan auftreten. Sie zeigen, dass sich bestimmte DNA-Basen für eine Tausendstelsekunde verändern können und sich vorübergehend in alternative Zustände verwandeln können, die es der Replikationsmaschinerie ermöglichen, die falschen Basenpaare in ihre Doppelhelix einzubauen. Solche Fehlpaarungen, obwohl selten, könnten als Grundlage für genetische Veränderungen dienen, die Evolution und Krankheiten, einschließlich Krebs, vorantreiben.

"Eine Erhöhung oder Verringerung der Rate spontaner Mutationen könnte die Fähigkeit eines Organismus, sich zu entwickeln oder seine Anfälligkeit für Krankheiten zu verändern, signifikant verändern", sagt Hashim M. Al-Hashimi, Ph.D., leitender Autor der Studie und James B. Duke Professor für Biochemie und Chemie an der Duke University School of Medicine. "Eine interessante Frage ist: Was bestimmt die Mutationsrate in einem lebenden Organismus", sagte Al-Hashimi. "Von dort aus können wir beginnen, die spezifischen Bedingungen oder Umweltstressoren zu verstehen, die Fehler erhöhen können."

Die Ergebnisse werden am 1. Februar in der Zeitschrift veröffentlicht Natur.

Jedes Mal, wenn sich unsere Zellen teilen, muss sich die DNA in ihnen replizieren, damit jede neue Zelle die gleichen Anweisungen erhält. Molekulare Maschinen, die als Polymerasen bekannt sind, stellen diese Kopien der DNA her, indem sie die Form der richtigen Basenpaarkombinationen – G mit C und A mit T – erkennen und sie zu jeder neuen Doppelhelix hinzufügen, während sie diejenigen verwerfen, die nicht richtig zusammenpassen . Obwohl sie ihren Job gut machen, ist bekannt, dass Polymerasen von Zeit zu Zeit ausrutschen und etwa eine von 10.000 Basen einen Fehler verursachen. Werden diese nicht fixiert, verewigen sie sich als Mutation im Genom.

In ihrem wegweisenden Papier von 1953, das die ikonische Struktur der DNA-Doppelhelix beschreibt, stellten Watson und Crick die Hypothese auf, dass DNA-Basen in der Lage sein könnten, ihre Form zu ändern, sodass Fehlpaarungen als echt gelten könnten. Vor einigen Jahren verwendeten Al-Hashimi und seine Kollegen eine ausgeklügelte Technik namens NMR-Relaxationsdispersion, um diese winzigen Bewegungen oder "Quantenjitter" einzufangen, die nur einen Wimpernschlag andauern.

Die Studie, veröffentlicht in einer Ausgabe von 2015 Natur, zeigte die Basen G und T, die die Atome auf ihrer Oberfläche zur Seite drängten, damit sie sich wie Puzzleteile verbinden konnten. Die Forscher fanden heraus, dass diese Umlagerungen in verschiedenen Varianten auftraten, die als "tautomere" und "anionische" Formen bezeichnet wurden, obwohl nicht klar war, welche für Replikationsfehler verantwortlich waren.

In dieser Studie verwendeten die Duke-Absolventen Isaac Kimsey und Eric Szymanski eine verbesserte Version ihrer vorherigen Technik, um die Beziehung zwischen diesen formverändernden Basen und den Fehlern der DNA-kopierenden Polymerase zu untersuchen. Auch hier fingen sie die G- und T-Basen auf frischer Tat ein und zeigten, dass ihre Formänderung ungefähr mit der gleichen Geschwindigkeit erfolgte, mit der Polymerasen G-T-Fehlpaarungen einbauen.

Zusammen mit ihren Mitarbeitern an der Ohio State University speisten sie ihre NMR-Daten in ein "kinetisches Modell", das die fast unsichtbaren Bewegungen der Atome in den Fehlpaarungen verfolgt, die zu Replikationsfehlern führen. Sie fanden heraus, dass, obwohl die verschiedenen alternativen Zustände jeweils zu Fehlern beitrugen, die tautomeren Formen unter normalen Bedingungen dominierten und die anionischen Formen in Gegenwart von Mutagenen und Umweltstress dominierten.

"In der Vergangenheit wussten wir, dass DNA-Polymerasen Fehler bei der DNA-Replikation machen, wussten aber nicht, wie sie das machen", sagte Zucai Suo, Ph.D., Ohio State Professor für Chemie und Biochemie. "Unsere Studie liefert nun ein mechanistisches Gespür dafür, wie die Fehler entstehen."

Die Ergebnisse liefern "überzeugende Bestätigung für die chemischen Ursprünge von Mutationen, die von Watson und Crick 1953 vorgeschlagen wurden", sagte Myron Goodman, Ph.D., Professor für Molekularbiologie und Chemie an der University of Southern California, der nicht an der Untersuchung beteiligt war lernen. "Es ist wissenschaftlich bedeutsam, und obwohl es ungefähr 65 Jahre gedauert hat, um es zu beweisen, zeigt es auch die Torheit, jemals gegen Watson und Crick zu wetten."

Die Lehrbuchdarstellung der ikonischen Doppelhelix zeigt eine statische doppelsträngige Struktur, aber es stellt sich heraus, dass sie sich in seltenen Fällen in andere Formen verwandeln kann, die für außergewöhnlich kurze Zeiträume existieren “, sagte Al-Hashimi Angesichts der Bedeutung solcher Zustände gibt es eine wachsende Zahl von Studien, die belegen, dass sie wichtige Triebkräfte für Biologie und Krankheiten sein können. Angesichts der Schwierigkeit, diese Phänomene zu beobachten, fragt man sich, wie viele Staaten es noch gibt, die die Ergebnisse der Biologie diktieren, von denen wir nicht einmal wissen."

Eine der überraschenden Entdeckungen des Teams war, dass die Häufigkeit, mit der Basen ihre Form veränderten, mit der DNA-Sequenz variierte. Die Biochemiker Zucai Suo und Walter Zahurancik aus dem US-Bundesstaat Ohio haben in einem ihrer Experimente im Wesentlichen gezählt, wie oft Polymerasen die falsche Base in die DNA eingebaut haben. Sie stellten fest, dass Fehler tatsächlich nicht einheitlich waren: Sie traten in einigen Sequenzen häufiger auf als in anderen. Zum Beispiel könnte eine Region mit mehr Gs und Cs mehr Quantenjitter und folglich mehr Mutationen bilden als eine Region, die reich an As und Ts war.

Die Quantenjitter können nicht nur für Fehler bei der Replikation verantwortlich sein, sondern auch bei anderen molekularen Prozessen wie Transkription, Translation und DNA-Reparatur. Daher planen die Forscher, weiterhin zu untersuchen, wie diese alternativen Zustände den nahtlosen Informationsfluss in unserer DNA stören könnten.


Forscher entdecken Zusammenhang zwischen DNA-Palindromen und Krankheiten

In den letzten 10 Jahren haben Forscher auf dem Gebiet der Genomstabilität beobachtet, dass viele Krebsarten mit Bereichen in Verbindung gebracht werden, in denen menschliche Chromosomen brechen. In jüngerer Zeit haben Wissenschaftler entdeckt, dass eine langsame oder veränderte Replikation zu Chromosomenbrüchen führt. Aber warum stockt die DNA-Replikation?

In einer Studie der Tufts University, die in der "Proceedings of the National Academy of Sciences" vom 14. Juli veröffentlicht wurde, hat ein Team von Biologen einen Zusammenhang zwischen eigenartigen DNA-Sequenzen namens Palindrome und Replikationsverzögerungen gefunden.

Sergei Mirkin, White Family Professor of Biology an der Tufts' School of Arts and Sciences, erforschte zusammen mit seiner Doktorandin Irina Voineagu und den Mitarbeitern Kirill Lobachev und Vidhya Narayanan vom Georgia Institute of Technology die bisher schwer fassbare Funktion langer Palindrome bei der DNA-Replikation. Mirkins Forschung wurde von den National Institutes of Health finanziert.

Mirkin und sein Team untersuchten das Verhalten von Palindromen in Bakterien-, Hefe- und Säugetierzellen, weil sie die DNA-Replikation detaillierter überwachen konnten als die tatsächlichen menschlichen Chromosomen. Basierend auf früheren Studien in Modellsystemen erwarten sie, dass ihre Ergebnisse auf menschliche Chromosomen anwendbar sind.

Abnormal geformte DNA blockiert die Replikation des Moleküls

Im Alltag seien Palindrome durchaus üblich, sagte Mirkin. Sie sind Wörter, Phrasen, Zahlen oder andere Sequenzen von Einheiten, die in beide Richtungen gleich gelesen werden. „Wir alle genießen Palindrome in der Alltagssprache wie ‚Ein Mann, ein Plan, ein Kanal – Panama!' Sie sind kurz, machen Sinn und sind leicht zu merken", erklärte er. Die Probleme beginnen, wenn sie länger werden. „Sie haben keinen Sinn mehr“, sagte er. "Sagen Sie zum Beispiel 'Ein Mann, ein Plan, eine Katze, ein Schinken, ein Yak, ein Yam, ein Hut, ein Kanal-Panama!'"

Frühere DNA-Forschungen hatten gezeigt, dass lange Palindrome die Form des Moleküls von einer Doppelhelix in eine Haarnadel- oder kreuzförmige Struktur in einem Reagenzglas ändern. Es war jedoch nicht bekannt, ob diese Veränderungen innerhalb von Zellen auftreten und gegebenenfalls die DNA-Funktion beeinträchtigen können. In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass große Palindrome die Replikationsmaschinerie blockieren.

„Die Replikation wird von einer komplexen und ausgeklügelten Maschinerie durchgeführt, die viele Ebenen von Kontrollen und Abwägungen hat, um ‚Typos‘ zu verhindern. Lange DNA-Palindrome können jedoch gelegentlich diese mächtige Replikationsmaschinerie blockieren“, erklärte Mirkin. Die Forscher konnten auch die genaue Struktur lokalisieren, die die DNA-Fehlfunktion verursacht. "In allen Fällen war es die Bildung der haarnadelartigen DNA-Struktur in einem Palindrom, die die Replikation zum Stillstand brachte", sagte er.

Andere Wissenschaftler haben zuvor herausgefunden, dass Chromosomen brechen, wenn sich die Replikation verlangsamt. "Eine blockierte DNA-Replikation könnte zu einem Chromosomenbruch während der Zellteilung führen, was erklärt, warum DNA-Palindrome genomische Schwachstellen sind."

Die Untersuchung von Hefezellen brachte einen weiteren Befund. Mirkin und sein Team fanden heraus, dass zwei Proteine ​​in der Zelle - Tof1 und Mrc1 - die Replikation durch die haarnadelartigen DNA-Strukturen ermöglichten. "Diese Proteine ​​könnten eine Schlüsselrolle beim Schutz des Genoms vor dem Bruch an DNA-Palindromen spielen", sagte Mirkin.

Mirkin sagte, er habe Experimente begonnen, um zu sehen, ob die gleichen Ergebnisse mit menschlichen Homologen dieser Proteine ​​​​beobachtet werden.


Tufts-Forscher entdecken Zusammenhang zwischen DNA-Palindromen und Krankheiten

MEDFORD/SOMERVILLE, Massachusetts - In den letzten 10 Jahren haben Forscher auf dem Gebiet der Genomstabilität beobachtet, dass viele Krebsarten mit Bereichen in Verbindung gebracht werden, in denen menschliche Chromosomen brechen. In jüngerer Zeit haben Wissenschaftler entdeckt, dass eine langsame oder veränderte Replikation zu Chromosomenbrüchen führt. Aber warum stockt die DNA-Replikation?

In einer Studie der Tufts University, die in der "Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America" ​​vom 14. Juli veröffentlicht wurde, hat ein Team von Biologen einen Zusammenhang zwischen eigenartigen DNA-Sequenzen namens Palindrome und Replikationsverzögerungen gefunden.

Sergei Mirkin, White Family Professor of Biology an der Tufts' School of Arts and Sciences, erforschte zusammen mit seiner Doktorandin Irina Voineagu und den Mitarbeitern Kirill Lobachev und Vidhya Narayanan vom Georgia Institute of Technology die bisher schwer fassbare Funktion langer Palindrome bei der DNA-Replikation. Mirkins Forschung wurde von den National Institutes of Health finanziert.

Mirkin und sein Team untersuchten das Verhalten von Palindromen in Bakterien-, Hefe- und Säugetierzellen, weil sie die DNA-Replikation detaillierter überwachen konnten als die tatsächlichen menschlichen Chromosomen. Basierend auf früheren Studien in Modellsystemen erwarten sie, dass ihre Ergebnisse auf menschliche Chromosomen anwendbar sind.

Abnormal geformte DNA blockiert die Replikation des Moleküls

Im Alltag seien Palindrome durchaus üblich, sagte Mirkin. Sie sind Wörter, Phrasen, Zahlen oder andere Sequenzen von Einheiten, die in beide Richtungen gleich gelesen werden. "Wir alle genießen Palindrome in der Alltagssprache wie 'Ein Mann, ein Plan, ein Kanal - Panama!' Sie sind kurz, machen Sinn und sind leicht zu merken", erklärte er. Die Probleme beginnen, wenn sie länger werden. „Sie haben keinen Sinn mehr“, sagte er. "Sagen Sie zum Beispiel 'Ein Mann, ein Plan, eine Katze, ein Schinken, ein Yak, ein Yam, ein Hut, ein Kanal-Panama!'"

Frühere DNA-Forschungen hatten gezeigt, dass lange Palindrome die Form des Moleküls von einer Doppelhelix in eine Haarnadel- oder kreuzförmige Struktur in einem Reagenzglas ändern. Es war jedoch nicht bekannt, ob diese Veränderungen innerhalb von Zellen auftreten und gegebenenfalls die DNA-Funktion beeinträchtigen können. In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass große Palindrome die Replikationsmaschinerie blockieren.

„Die Replikation wird von einer komplexen und ausgeklügelten Maschinerie durchgeführt, die viele Ebenen von Kontrollen und Abwägungen hat, um das Auftreten von ‚Typos‘ zu verhindern. Lange DNA-Palindrome können jedoch gelegentlich diese mächtige Replikationsmaschinerie blockieren“, erklärte Mirkin. Die Forscher konnten auch die genaue Struktur lokalisieren, die die DNA-Fehlfunktion verursacht. "In allen Fällen war es die Bildung der haarnadelartigen DNA-Struktur in einem Palindrom, die die Replikation zum Stillstand brachte", sagte er.

Andere Wissenschaftler haben zuvor herausgefunden, dass Chromosomen brechen, wenn sich die Replikation verlangsamt. "Eine blockierte DNA-Replikation könnte zu einem Chromosomenbruch während der Zellteilung führen, was erklärt, warum DNA-Palindrome genomische Schwachstellen sind."

Die Untersuchung von Hefezellen brachte einen weiteren Befund. Mirkin und sein Team fanden heraus, dass zwei Proteine ​​in der Zelle - Tof1 und Mrc1 - die Replikation durch die haarnadelartigen DNA-Strukturen ermöglichten. "Diese Proteine ​​könnten eine Schlüsselrolle beim Schutz des Genoms vor dem Bruch an DNA-Palindromen spielen", sagte Mirkin.

Mirkin sagte, er habe Experimente begonnen, um zu sehen, ob die gleichen Ergebnisse mit menschlichen Homologen dieser Proteine ​​​​beobachtet werden.

Die Tufts University, die sich an drei Standorten in Massachusetts in Boston, Medford/Somerville und Grafton sowie in Talloires, Frankreich, befindet, ist als eine der führenden Forschungsuniversitäten in den Vereinigten Staaten anerkannt. Tufts genießt einen weltweiten Ruf für akademische Exzellenz und die Vorbereitung von Studenten auf Führungspositionen in einer Vielzahl von Berufen. Eine wachsende Zahl innovativer Lehr- und Forschungsinitiativen erstreckt sich über alle Standorte von Tufts, und die Zusammenarbeit zwischen der Fakultät und den Studenten in den Bachelor-, Master- und Berufsprogrammen an den Hochschulen der Universität wird weithin gefördert.

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DNA-Palindrome im Zusammenhang mit Krankheiten

In den letzten 10 Jahren haben Forscher auf dem Gebiet der Genomstabilität beobachtet, dass viele Krebsarten mit Bereichen in Verbindung gebracht werden, in denen menschliche Chromosomen brechen. In jüngerer Zeit haben Wissenschaftler entdeckt, dass eine langsame oder veränderte Replikation zu Chromosomenbrüchen führt. Aber warum stockt die DNA-Replikation?

In einer Studie der Tufts University, die in den Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vom 14. Juli veröffentlicht wurde, hat ein Team von Biologen einen Zusammenhang zwischen eigenartigen DNA-Sequenzen namens Palindrome und Replikationsverzögerungen gefunden.

Sergei Mirkin, White Family Professor of Biology an der Tufts' School of Arts and Sciences, erforschte zusammen mit seiner Doktorandin Irina Voineagu und den Mitarbeitern Kirill Lobachev und Vidhya Narayanan vom Georgia Institute of Technology die bisher schwer fassbare Funktion langer Palindrome bei der DNA-Replikation.

Mirkin und sein Team untersuchten das Verhalten von Palindromen in Bakterien-, Hefe- und Säugetierzellen, weil sie die DNA-Replikation detaillierter überwachen konnten als die tatsächlichen menschlichen Chromosomen. Basierend auf früheren Studien in Modellsystemen erwarten sie, dass ihre Ergebnisse auf menschliche Chromosomen anwendbar sind.

Abnormal geformte DNA blockiert die Replikation des Moleküls

Im Alltag seien Palindrome durchaus üblich, sagte Mirkin. Sie sind Wörter, Phrasen, Zahlen oder andere Sequenzen von Einheiten, die in beide Richtungen gleich gelesen werden. „Wir alle genießen Palindrome in der Alltagssprache wie ‚Ein Mann, ein Plan, ein Kanal – Panama!' Sie sind kurz, machen Sinn und sind leicht zu merken", erklärte er. Die Probleme beginnen, wenn sie länger werden. „Sie haben keinen Sinn mehr“, sagte er. "Sagen Sie zum Beispiel 'Ein Mann, ein Plan, eine Katze, ein Schinken, ein Yak, ein Yam, ein Hut, ein Kanal-Panama!'"

Frühere DNA-Forschungen hatten gezeigt, dass lange Palindrome die Form des Moleküls von einer Doppelhelix in eine Haarnadel- oder kreuzförmige Struktur in einem Reagenzglas ändern. Es war jedoch nicht bekannt, ob diese Veränderungen innerhalb von Zellen auftreten und gegebenenfalls die DNA-Funktion beeinträchtigen können. In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass große Palindrome die Replikationsmaschinerie blockieren.

„Die Replikation wird von einer komplexen und ausgeklügelten Maschinerie durchgeführt, die viele Ebenen von Kontrollen und Abwägungen hat, um das Auftreten von ‚Typos‘ zu verhindern. Lange DNA-Palindrome können jedoch gelegentlich diese mächtige Replikationsmaschinerie blockieren“, erklärte Mirkin. Die Forscher konnten auch die genaue Struktur lokalisieren, die die DNA-Fehlfunktion verursacht. "In allen Fällen war es die Bildung der haarnadelartigen DNA-Struktur in einem Palindrom, die die Replikation zum Stillstand brachte", sagte er.

Andere Wissenschaftler haben zuvor herausgefunden, dass Chromosomen brechen, wenn sich die Replikation verlangsamt. "Eine blockierte DNA-Replikation könnte zu einem Chromosomenbruch während der Zellteilung führen, was erklärt, warum DNA-Palindrome genomische Schwachstellen sind."

Die Untersuchung von Hefezellen brachte einen weiteren Befund. Mirkin und sein Team fanden heraus, dass zwei Proteine ​​in der Zelle - Tof1 und Mrc1 - die Replikation durch die haarnadelartigen DNA-Strukturen ermöglichten. "Diese Proteine ​​könnten eine Schlüsselrolle beim Schutz des Genoms vor dem Bruch an DNA-Palindromen spielen", sagte Mirkin.

Mirkin sagte, er habe Experimente begonnen, um zu sehen, ob die gleichen Ergebnisse mit menschlichen Homologen dieser Proteine ​​​​beobachtet werden.

Mirkins Forschung wurde von den National Institutes of Health finanziert.

Quelle der Geschichte:

Materialien zur Verfügung gestellt von Tufts-Universität. Hinweis: Der Inhalt kann hinsichtlich Stil und Länge bearbeitet werden.


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Die Beziehung zwischen der Form der bakteriellen DNA und der Blockierung der Replikationsmaschinerie - Biologie

Das Herzstück der bakteriellen Zellteilung ist eine dynamische ringförmige Struktur von Polymeren des Tubulinhomologen FtsZ. Dieser Ring bildet ein Gerüst für den Zusammenbau von mindestens zehn zusätzlichen Proteinen in der Mittelzelle, von denen die meisten wahrscheinlich an der Umgestaltung der Peptidoglycan-Zellwand an der Teilungsstelle beteiligt sind. Zusammen mit FtsZ wird angenommen, dass diese Proteine ​​einen Zellteilungskomplex oder ein Divisom bilden. In Escherichia coli, werden die Komponenten des Divisoms gemäß einer auffallend linearen Hierarchie in die Mittelzelle rekrutiert, die einen schrittweisen Zusammenbau voraussagt. Neuere Studien haben jedoch eine unerwartete Komplexität der Montageschritte ergeben, was darauf hindeutet, dass die scheinbare Linearität nicht unbedingt eine zeitliche Ordnung widerspiegelt. Die Signale, die verwendet werden, um Zellteilungsproteine ​​in die Mittelzelle zu rekrutieren, sind vielfältig und umfassen regulierte Selbstorganisation, Protein-Protein-Wechselwirkungen und die Erkennung spezifischer septaler Peptidoglycan-Substrate. Es gibt auch Hinweise auf ein komplexes Netz von Interaktionen zwischen diesen Proteinen, und es wurde mindestens ein unterschiedlicher Subkomplex von Zellteilungsproteinen definiert, der unter konserviert ist E coli, Bacillus subtilis und Streptococcus pneumoniae.


Multilaminares Chromatinmodell erklärt die Struktur von Chromosomenaberrationen in Krebszellen

Abbildung: Direkter Zusammenhang zwischen der Form der Translokationen in Krebszellen und der mehrschichtigen Struktur der Chromosomen. Die SKY-Bilder verschiedener Translokationen mit Beteiligung der Chromosomen 1, 3, 5, 10, 16 und 20 in der Brustkrebszelllinie T47D wurden vom NCI-60 Drug Discovery Panel erhalten.

Die Organisation von DNA, die während der Zellteilung in Chromosomen verpackt ist, war experimentell sehr schwer zu untersuchen. Forscher der Universitat Autònoma de Barcelona haben herausgefunden, dass die Struktur der Translokationen in Krebszellen zeigt, dass Chromosomen aus dünnen Chromatinplatten gebildet werden.

Bei der Zellteilung enthält jedes Metaphase-Chromosom ein einziges enorm langes DNA-Molekül, das mit Histonproteinen assoziiert ist und mit vielen Nukleosomen ein langes Chromatinfilament bildet. Aktuelle Chromosomenmodelle gehen davon aus, dass Chromatin gefaltet ist und Schleifen oder unregelmäßige Netzwerke bildet. Frühere Mikroskopiestudien, die von Forschern des Chromatin Laboratory unter der Leitung von Professor Joan-Ramon Daban (Biosciences Unit des Department of Biochemistry and Molecular Biology, UAB) durchgeführt wurden, zeigten jedoch unerwartet, dass Chromatin aus Metaphase-Chromosomen zu mehrschichtigen Platten gefaltet wird. Diese Entdeckung führte zum Vorschlag des Dünnplattenmodells, bei dem davon ausgegangen wird, dass Chromosomen aus vielen gestapelten Chromatinschichten bestehen, die senkrecht zur Chromosomenachse ausgerichtet sind. Kürzlich wurde gezeigt, dass diese Organisation die längliche zylindrische Form und die mechanischen Eigenschaften von Chromosomen rechtfertigen kann.

Bilder, die in vielen Labors mit verschiedenen zytogenetischen Techniken aufgenommen wurden, wurden von Dr. Daban verwendet, um die innere Struktur von Chromosomen zu untersuchen. Der Orientierungswinkel der G- und R-Bande in Bezug auf die Chromosomenachse wurde mit den Mittelwerten gemessen, die für diesen Winkelbereich von 88o bis 91o erhalten wurden. Diese orthogonale Orientierung wird selbst bei den dünnsten Bändern beobachtet. Die durch mechanische Aufspaltung der ursprünglichen Banden und der dünnen Replikationsbanden erzeugten Subbanden stehen ebenfalls senkrecht zur Chromosomenachse. Diese Ergebnisse zeigen, dass Banden in drei Dimensionen scheibenartige Strukturen sind, die sehr dünn sein können und dass kurze DNA-Abschnitte den Chromosomenquerschnitt vollständig einnehmen können. Darüber hinaus sind die resultierenden Verbindungsoberflächen bei Schwesterchromatidaustauschen eben, und der beobachtete Orientierungswinkel dieser Oberflächen beträgt ungefähr 90°. Die Verbindungsflächen, die bei Chromosomentranslokationen bei verschiedenen Karzinomen und hämatologischen Malignomen beobachtet werden, sind ebenfalls planar.

All diese Beobachtungen erlegen geometrische Einschränkungen auf, die bei der Validierung von Modellen für die Chromatinorganisation in Metaphase-Chromosomen berücksichtigt werden müssen. Modelle, die auf Chromatinschleifen und unregelmäßigen Netzwerken basieren, sind mit diesen Einschränkungen nicht kompatibel. Die orthogonale Orientierung und planare Geometrie der Verbindungsflächen bei Chromosomentranslokationen lässt sich leicht erklären, wenn Chromosomen durch gestapelte dünne Chromatinschichten gebildet werden. Dieses multilaminare Modell ist auch mit der orthogonalen Ausrichtung von Bändern, mit der Existenz dünner Bänder und mit der durch Chromosomendehnung erzeugten Bandaufspaltung kompatibel.

Diese Arbeit hat eine Brücke zwischen Strukturbiologie und Zytogenetik geschlagen. Die Ergebnisse dieser Forschung sind nützlich für das Verständnis der dreidimensionalen Organisation der DNA im Chromosom und der strukturellen Grundlagen der zytogenetischen Methoden zur Diagnose von Erbkrankheiten und Krebs. Die Arbeit wurde in der multidisziplinären Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Berichte von der Nature Publishing Group.


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