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11.9: Erinnerungsschluss der Fallstudie und Kapitelzusammenfassung - Biologie

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Fazit der Fallstudie: Verblassendes Gedächtnis

Abbildung (PageIndex{1}) veranschaulicht einige der molekularen und zellulären Veränderungen, die in Alzheimer-Krankheit (AD), die bei Rosa zu Beginn dieses Kapitels diagnostiziert wurde, nachdem sie Gedächtnisprobleme und andere Veränderungen ihrer kognitiven Funktionen, ihrer Stimmung und ihrer Persönlichkeit erlebt hatte. Diese abnormalen Veränderungen im Gehirn umfassen die Entwicklung von Amyloid-Plaques zwischen Gehirnzellen und neurofibrillären Knäuel innerhalb von Neuronen. Diese charakteristischen Merkmale von AD sind mit dem Verlust von Synapsen zwischen Neuronen und letztendlich dem Tod von Neuronen verbunden.

Nachdem Sie dieses Kapitel gelesen haben, sollten Sie wissen, wie wichtig es ist, Neuronen am Leben zu erhalten und über Synapsen miteinander zu kommunizieren. Das Nervensystem koordiniert alle freiwilligen und unfreiwilligen Aktivitäten des Körpers. Es interpretiert Informationen von der Außenwelt durch sensorische Systeme und reagiert durch das motorische System, durch die Kommunikation zwischen PNS und ZNS. Das Gehirn steuert den Rest des Nervensystems und steuert alles von grundlegenden Vitalfunktionen wie Herzfrequenz und Atmung bis hin zu übergeordneten Funktionen wie Problemlösung und abstraktem Denken. Das Nervensystem ist in der Lage, diese wichtigen Funktionen auszuführen, indem es Aktionspotentiale in Neuronen als Reaktion auf Stimulation erzeugt und Nachrichten zwischen Zellen an Synapsen sendet, typischerweise unter Verwendung chemischer Neurotransmitter-Moleküle. Wenn Neuronen nicht richtig funktionieren, ihre Synapsen verlieren oder absterben, können sie die Signale nicht ausführen, die für das reibungslose Funktionieren des Nervensystems unerlässlich sind.

AD ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, was bedeutet, dass die Schädigung des Gehirns mit der Zeit größer wird. Abbildung (PageIndex{2}) zeigt, wie sich der Schaden von der Diagnose der AD (präklinische AD) über die leichte und mittelschwere AD bis hin zur schweren AD fortschreitet.

Sie können sehen, dass der Schaden an einer relativ kleinen Stelle im unteren Bereich des Gehirns beginnt. Einer der frühesten von AD betroffenen Hirnareale ist der Hippocampus. Der Hippocampus ist wichtig für das Lernen und das Gedächtnis. Dies erklärt, warum viele von Rosas Symptomen einer leichten AD Gedächtnisdefizite beinhalten, wie z. B. Schwierigkeiten, sich daran zu erinnern, wo sie Gegenstände abgelegt hat, kürzlich geführte Gespräche und Termine.

Mit fortschreitender AD ist ein größerer Teil des Gehirns betroffen, einschließlich der Bereiche, die an der emotionalen Regulierung, dem Sozialverhalten, der Planung, der Sprache, der räumlichen Navigation und dem Denken auf höherer Ebene beteiligt sind. Rosa beginnt in diesen Bereichen Anzeichen von Problemen zu zeigen, einschließlich Reizbarkeit, Auspeitschen von Familienmitgliedern, Verirren in ihrer Nachbarschaft, Probleme, die richtigen Worte zu finden, Gegenstände an ungewöhnlichen Orten zu platzieren und Schwierigkeiten bei der Verwaltung ihrer Finanzen. Sie können sehen, dass sich der Schaden mit fortschreitender AD weiter über das Großhirn ausbreitet, von dem Sie jetzt wissen, dass es bewusste Funktionen wie Denken, Sprache und Interpretation von Sinnesreizen steuert. Sie können auch sehen, wie der Frontallappen, der exekutive Funktionen wie Planung, Selbstkontrolle und abstraktes Denken steuert, zunehmend geschädigt wird.

Zunehmende Schädigungen des Gehirns führen zu entsprechenden Funktionseinbußen. Bei mittelschwerer AD haben Patienten im Vergleich zu leichter AD erhöhte Gedächtnis-, Sprach- und kognitive Defizite. Sie erkennen ihre eigenen Familienmitglieder möglicherweise nicht, wandern umher und verirren sich, zeigen unangemessene Verhaltensweisen, werden leicht aufgeregt und haben Schwierigkeiten, alltägliche Aktivitäten wie das Anziehen auszuführen. Bei schwerer AD ist ein Großteil des Gehirns betroffen. Patienten können in der Regel Familienmitglieder nicht erkennen oder kommunizieren und sind in ihrer Versorgung vollständig auf andere angewiesen. Sie verlieren die Fähigkeit, ihre Grundfunktionen wie Blasen- und Darmkontrolle und richtiges Schlucken zu kontrollieren. Schließlich führt AD zum Tod, normalerweise als Folge dieses Verlusts grundlegender Funktionen.

Rosa hat derzeit nur eine leichte AD und kann mit der Betreuung durch ihre Familie noch relativ gut funktionieren. Die Medikamente, die ihr Arzt ihr gegeben hat, haben dazu beigetragen, einige ihrer Symptome zu verbessern. Es ist ein Cholinesterase-Hemmer, der ein Enzym blockiert, das normalerweise den Neurotransmitter Acetylcholin abbaut. Wenn mehr Neurotransmitter verfügbar sind, kann mehr davon an Neurotransmitterrezeptoren auf postsynaptischen Zellen binden. Daher wirkt dieses Medikament als Agonist für Acetylcholin, das die Kommunikation zwischen Neuronen in Rosas Gehirn verbessert. Diese Zunahme der neuronalen Kommunikation kann dazu beitragen, einige der bei der frühen Alzheimer-Krankheit verlorenen Funktionen wiederherzustellen und das Fortschreiten der Symptome zu verlangsamen.

Doch Medikamente wie diese sind nur eine kurzfristige Maßnahme und können das Fortschreiten der Grunderkrankung nicht aufhalten. Idealerweise würden die beschädigten oder toten Neuronen durch neue, funktionierende Neuronen ersetzt. Warum passiert das nicht automatisch im Körper? Wie Sie erfahren haben, ist die Neurogenese beim erwachsenen Menschen sehr eingeschränkt, so dass, sobald Neuronen im Gehirn absterben, sie normalerweise nicht in nennenswertem Umfang ersetzt werden. Wissenschaftler untersuchen jedoch, wie die Neurogenese bei Erkrankungen oder Verletzungen des Gehirns gesteigert werden könnte. Außerdem untersuchen sie die Möglichkeit, mithilfe von Stammzelltransplantationen beschädigte oder tote Neuronen durch neue Neuronen zu ersetzen. Diese Forschung befindet sich jedoch in einem sehr frühen Stadium und ist derzeit keine Behandlung für AD.

Ein vielversprechendes Forschungsgebiet liegt in der Entwicklung von Methoden, die eine frühere Erkennung und Behandlung von AD ermöglichen, da die Veränderungen im Gehirn tatsächlich 10 bis 20 Jahre vor der Diagnose von AD beginnen können. Zum Beispiel bindet eine radioaktiv markierte Chemikalie namens Pittsburgh Compound B (PiB) an Amyloid-Plaques im Gehirn und könnte in Zukunft in Verbindung mit bildgebenden Verfahren des Gehirns verwendet werden, um frühe Anzeichen von AD zu erkennen. Wissenschaftler suchen auch nach Biomarkern in Körperflüssigkeiten wie Blut und Zerebrospinalflüssigkeit, die auf das Vorhandensein von AD hinweisen könnten, bevor Symptome auftreten. Schließlich untersuchen die Forscher auch mögliche frühe und subtile Symptome, wie z. B. Veränderungen in der Bewegung von Menschen oder Geruchsverlust, um zu sehen, ob sie verwendet werden können, um Menschen zu identifizieren, die später an AD erkranken werden. Diese Forschung befindet sich noch im Anfangsstadium, aber es besteht die Hoffnung, dass Patienten früher identifiziert werden können, um eine frühere und möglicherweise wirksamere Behandlung zu ermöglichen und den Familien mehr Zeit für die Planung zu geben.

Wissenschaftler versuchen auch immer noch, die Ursachen der AD, von der mehr als 5 Millionen Amerikaner betroffen sind, vollständig zu verstehen. Es wurden einige genetische Mutationen identifiziert, die eine Rolle spielen, aber auch Umweltfaktoren scheinen wichtig zu sein. Mit mehr Forschung zu den Ursachen und Mechanismen von AD kann hoffentlich eine Heilung gefunden werden und Menschen wie Rosa können ein längeres und besseres Leben führen.

Kapitelzusammenfassung

In diesem Kapitel haben Sie das menschliche Nervensystem kennengelernt. Konkret haben Sie Folgendes gelernt:

  • Das Nervensystem ist das Organsystem, das alle willkürlichen und unwillkürlichen Handlungen des Körpers koordiniert, indem es Signale an und von verschiedenen Körperteilen überträgt. Es besteht aus zwei Hauptabteilungen, dem zentralen Nervensystem (ZNS) und dem peripheren Nervensystem (PNS).
  • Das ZNS umfasst das Gehirn und das Rückenmark.
  • Das PNS besteht hauptsächlich aus Nerven, die das ZNS mit dem Rest des Körpers verbinden. Es hat zwei Hauptabteilungen: das somatische Nervensystem und das autonome Nervensystem. Das somatische System kontrolliert Aktivitäten, die unter freiwilliger Kontrolle stehen. Das autonome System kontrolliert unfreiwillige Aktivitäten.
  • Das autonome Nervensystem wird weiter in den sympathischen Teil unterteilt, der die Kampf-oder-Flucht-Reaktion steuert; die parasympathische Teilung, die die meisten routinemäßigen unwillkürlichen Reaktionen kontrolliert; und die enterische Teilung, die eine lokale Kontrolle der Verdauungsprozesse bietet.
  • Die vom Nervensystem gesendeten Signale sind elektrische Signale, die Nervenimpulse genannt werden. Sie werden von speziellen, elektrisch erregbaren Zellen, den Neuronen, übertragen, die eine von zwei Hauptzelltypen des Nervensystems sind.
  • Gliazellen sind die andere Hauptart von Zellen des Nervensystems. Es gibt viele Arten von Gliazellen und sie haben viele spezifische Funktionen. Im Allgemeinen funktionieren Gliazellen, um Neuronen zu unterstützen, zu schützen und zu nähren.
  • Zu den Hauptteilen eines Neurons gehören der Zellkörper, Dendriten und das Axon. Der Zellkörper enthält den Zellkern. Dendriten empfangen Nervenimpulse von anderen Zellen, und das Axon überträgt Nervenimpulse an den Axonenden an andere Zellen. Eine Synapse ist eine komplexe Membranverbindung am Ende eines Axonterminals, die Signale an eine andere Zelle überträgt.
  • Axone sind oft von einer elektrisch isolierenden Myelinscheide umhüllt, die von Gliazellen produziert wird. Elektrische Impulse, die Aktionspotentiale genannt werden, treten an Lücken in der Myelinscheide auf, den sogenannten Ranvier-Knoten, die die Weiterleitung von Nervenimpulsen durch das Axon beschleunigen.
  • Neurogenese oder die Bildung neuer Neuronen durch Zellteilung kann in einem reifen menschlichen Gehirn auftreten, jedoch nur in begrenztem Umfang.
  • Das Nervengewebe im Gehirn und Rückenmark besteht aus grauer Substanz, die hauptsächlich die Zellkörper von Neuronen enthält; und weiße Substanz, die hauptsächlich myelinisierte Axone von Neuronen enthält. Nerven des peripheren Nervensystems bestehen aus langen Bündeln myelinisierter Axone, die sich durch den ganzen Körper erstrecken.
  • Es gibt Hunderte von Arten von Neuronen im menschlichen Nervensystem, aber viele können auf der Grundlage der Richtung klassifiziert werden, in die sie Nervenimpulse übertragen. Sensorische Neuronen transportieren Nervenimpulse vom Körper weg zum Zentralnervensystem, Motoneuronen transportieren sie vom Zentralnervensystem weg zum Körper und Interneurone transportieren sie oft zwischen sensorischen und motorischen Neuronen.
  • Ein Nervenimpuls ist ein elektrisches Phänomen, das aufgrund eines Unterschieds der elektrischen Ladung in der Plasmamembran eines Neurons auftritt.
  • Die Natrium-Kalium-Pumpe hält einen elektrischen Gradienten über die Plasmamembran eines Neurons aufrecht, wenn sie keinen Nervenimpuls aktiv überträgt. Dieser Gradient wird als Ruhepotential des Neurons bezeichnet.
  • Ein Aktionspotential ist eine plötzliche Umkehr des elektrischen Gradienten über die Plasmamembran eines ruhenden Neurons. Es beginnt, wenn das Neuron ein chemisches Signal von einer anderen Zelle oder einer anderen Art von Stimulus empfängt. Das Aktionspotential wandert als elektrischer Strom schnell durch das Axon des Neurons.
  • Ein Nervenimpuls wird entweder über eine elektrische oder eine chemische Synapse an eine andere Zelle übertragen. An einer chemischen Synapse werden Neurotransmitter-Chemikalien von der präsynaptischen Zelle in den synaptischen Spalt zwischen den Zellen freigesetzt. Die Chemikalien wandern über den Spalt zur postsynaptischen Zelle und binden an Rezeptoren, die in ihre Membran eingebettet sind.
  • Es gibt viele verschiedene Arten von Neurotransmittern. Ihre Wirkung auf die postsynaptische Zelle hängt im Allgemeinen von der Art des Rezeptors ab, an den sie binden. Die Wirkungen können auf komplexere Weise erregend, hemmend oder modulierend sein. Bei Problemen mit Neurotransmittern oder deren Rezeptoren können sowohl körperliche als auch psychische Störungen auftreten.
  • Das ZNS umfasst das Gehirn und das Rückenmark. Es wird physisch durch Knochen, Hirnhäute und Zerebrospinalflüssigkeit geschützt. Es wird chemisch durch die Blut-Hirn-Schranke geschützt.
  • Das Gehirn ist die Schaltzentrale des Nervensystems und des gesamten Organismus. Das Gehirn verbraucht einen relativ großen Teil der Körperenergie, hauptsächlich in Form von Glukose.
  • Das Gehirn gliedert sich in drei große Teile mit jeweils unterschiedlichen Funktionen: Hirnstamm, Kleinhirn und Großhirn. Das Großhirn ist weiter in linke und rechte Hemisphäre unterteilt. Jede Hemisphäre hat vier Lappen: frontal, parietal, temporal und okzipital. Jeder Lappen ist mit bestimmten Sinnen oder anderen Funktionen verbunden.
  • Das Großhirn hat eine dünne äußere Schicht, die als Großhirnrinde bezeichnet wird. Seine vielen Falten verleihen ihm eine große Oberfläche. Hier findet die meiste Informationsverarbeitung statt.
  • Zu den inneren Strukturen des Gehirns gehört der Hypothalamus, der über die Hypophyse das endokrine System steuert; und der Thalamus, der mehrere unwillkürliche Funktionen hat.
  • Das Rückenmark ist ein röhrenförmiges Bündel von Nervengewebe, das sich vom Kopf über die Mitte des Rückens bis zum Becken erstreckt. Es dient hauptsächlich dazu, das Gehirn mit dem PNS zu verbinden. Es steuert auch bestimmte schnelle Reaktionen, die als Reflexe bezeichnet werden, ohne dass das Gehirn dazu kommt.
  • Eine Rückenmarksverletzung kann zu einer Lähmung (Empfindungs- und Bewegungsverlust) des Körpers unterhalb des Verletzungsniveaus führen, da Nervenimpulse über diesen Punkt hinaus nicht mehr im Rückenmark auf und ab wandern können.
  • Das PNS besteht aus dem gesamten Nervengewebe, das außerhalb des ZNS liegt. Seine Hauptfunktion besteht darin, das ZNS mit dem Rest des Organismus zu verbinden.
  • Die Gewebe, aus denen das PNS besteht, sind Nerven und Ganglien. Ganglien fungieren als Relaispunkte für Nachrichten, die durch Nerven übertragen werden. Nerven werden als sensorisch, motorisch oder eine Mischung aus beiden klassifiziert.
  • Das PNS ist physikalisch oder chemisch nicht so gut geschützt wie das ZNS, daher ist es anfälliger für Verletzungen und Krankheiten. Zu den PNS-Problemen gehören Verletzungen durch Diabetes, Gürtelrose und Schwermetallvergiftung. Zwei Erkrankungen des PNS sind das Guillain-Barre-Syndrom und die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit.
  • Der menschliche Körper hat zwei Hauptarten von Sinnen, spezielle Sinne und allgemeine Sinne. Besondere Sinne haben spezialisierte Sinnesorgane und umfassen Sehen (Augen), Hören (Ohren), Gleichgewicht (Ohren), Schmecken (Zunge) und Riechen (Nasengänge). Allgemeine Sinne sind alle mit Berührung verbunden und es fehlen spezielle Sinnesorgane. Berührungsrezeptoren finden sich im ganzen Körper, besonders aber in der Haut.
  • Alle Sinne sind auf Sinnesrezeptorzellen angewiesen, um Sinnesreize zu erkennen und in Nervenimpulse umzuwandeln. Arten von sensorischen Rezeptoren umfassen Mechanorezeptoren (mechanische Kräfte), Thermorezeptoren (Temperatur), Nozizeptoren (Schmerz), Photorezeptoren (Licht) und Chemorezeptoren (Chemikalien).
  • Berührung umfasst die Fähigkeit, Druck, Vibration, Temperatur, Schmerz und andere taktile Reize zu spüren. Die Haut enthält verschiedene Arten von Berührungsrezeptorzellen.
  • Vision ist die Fähigkeit, Licht zu spüren und zu sehen. Das Auge ist das besondere Sinnesorgan, das Licht sammelt und fokussiert, Bilder formt und in Nervenimpulse umwandelt. Sehnerven senden Informationen von den Augen an das Gehirn, das die visuellen Informationen verarbeitet und uns „sagt“, was wir sehen.
  • Häufige Sehprobleme sind Myopie (Kurzsichtigkeit), Hyperopie (Weitsichtigkeit) und Presbyopie (altersbedingte Abnahme der Nahsicht).
  • Hören ist die Fähigkeit, Schallwellen wahrzunehmen, und das Ohr ist das Organ, das Schall wahrnimmt. Es wandelt Schallwellen in Schwingungen um, die Nervenimpulse auslösen, die über den Hörnerv zum Gehirn gelangen. Das Gehirn verarbeitet die Informationen und „sagt“ uns, was wir hören.
  • Das Ohr ist auch das Organ, das für den Gleichgewichtssinn verantwortlich ist, also die Fähigkeit, eine angemessene Körperhaltung zu spüren und zu halten. Die Ohren senden Impulse über die Kopfposition an das Gehirn, das über das periphere Nervensystem Nachrichten an die Skelettmuskulatur sendet. Die Muskeln reagieren, indem sie sich zusammenziehen, um das Gleichgewicht zu halten.
  • Geschmack und Geruch sind beides Fähigkeiten, Chemikalien wahrzunehmen. Geschmacksrezeptoren in den Geschmacksknospen auf der Zunge nehmen Chemikalien in der Nahrung wahr und Geruchsrezeptoren in den Nasengängen nehmen Chemikalien in der Luft wahr. Der Geruchssinn trägt wesentlich zum Geschmackssinn bei.
  • Psychoaktive Medikamente sind Substanzen, die die Funktion des Gehirns verändern und zu Veränderungen der Stimmung, des Denkens, der Wahrnehmung und/oder des Verhaltens führen. Dazu gehören verschreibungspflichtige Medikamente wie Opioid-Schmerzmittel, legale Substanzen wie Nikotin und Alkohol sowie illegale Drogen wie LSD und Heroin.
  • Psychoaktive Medikamente werden nach ihrer pharmakologischen Wirkung in verschiedene Klassen eingeteilt. Dazu gehören Stimulanzien, Beruhigungsmittel, Anxiolytika, Euphorien, Halluzinogene und Empathogene. Viele psychoaktive Medikamente haben mehrere Wirkungen, so dass sie in mehr als eine Klasse eingeordnet werden können.
  • Psychoaktive Medikamente entfalten ihre Wirkung im Allgemeinen, indem sie die Gehirnchemie beeinflussen. Im Allgemeinen wirken sie entweder als Agonisten, die die Aktivität bestimmter Neurotransmitter verstärken; oder als Antagonisten, die die Aktivität bestimmter Neurotransmitter verringern.
  • Psychoaktive Drogen werden für verschiedene Zwecke verwendet, einschließlich medizinischer, ritueller und Erholungszwecke.
  • Der Missbrauch psychoaktiver Drogen kann zu einer Sucht führen, d. h. dem zwanghaften Konsum einer Droge trotz negativer Folgen. Der anhaltende Konsum einer Suchtdroge kann zu einer körperlichen oder psychischen Abhängigkeit von der Droge führen. Die Rehabilitation beinhaltet typischerweise eine Psychotherapie und manchmal den vorübergehenden Gebrauch anderer psychoaktiver Medikamente.

Neben dem Nervensystem gibt es ein weiteres System des Körpers, das für die Koordination und Regulierung vieler verschiedener Funktionen wichtig ist – das endokrine System. Im nächsten Kapitel erfahren Sie mehr über das endokrine System.

Zusammenfassung des Kapitels

  1. Stellen Sie sich vor, Sie beschließen, eine Bewegung zu machen. Um diese Entscheidung zu treffen, feuert ein Neuron in der Großhirnrinde Ihres Gehirns (Neuron A) einen Nervenimpuls ab, der an ein Neuron in Ihrem Rückenmark (Neuron B) gesendet wird. Neuron B sendet dann das Signal an eine Muskelzelle, wodurch sie sich zusammenzieht, was zu einer Bewegung führt. Beantworten Sie die folgenden Fragen zu diesem Weg.
    1. In welchem ​​Teil des Gehirns befindet sich Neuron A – im Kleinhirn, Großhirn oder Hirnstamm? Erkläre, woher du das weißt.
    2. Der Zellkörper von Neuron A befindet sich in einem Gehirnlappen, der am abstrakten Denken, Problemlösen und Planen beteiligt ist. Welcher Lappen ist das?
    3. Ein Teil von Neuron A wandert bis zum Rückenmark, um Neuron B zu treffen. Welcher Teil von Neuron A wandert zum Rückenmark?
    4. Neuron A bildet eine chemische Synapse mit Neuron B im Rückenmark. Wie wird das Signal von Neuron A an Neuron B übertragen?
    5. Befindet sich Neuron A im zentralen Nervensystem (ZNS) oder im peripheren Nervensystem (PNS)?
    6. Das Axon von Neuron B wandert in einem Nerv zu einer Skelettmuskelzelle. Ist der Nerv Teil des ZNS oder PNS? Ist das ein afferenter Nerv oder ein efferenter Nerv?
    7. Welcher Teil des PNS ist an diesem Signalweg beteiligt – das autonome Nervensystem oder das somatische Nervensystem? Erkläre deine Antwort.
  2. Was sind die Unterschiede zwischen einem Neurotransmitter-Rezeptor und einem sensorischen Rezeptor?
  3. Welcher Teil eines postsynaptischen Neurons empfängt typischerweise die Signale eines präsynaptischen Neurons?
    1. Das Axonterminal
    2. Die Knoten von Ranvier
    3. Die Dendriten
    4. Der Zellkörper
  4. Richtig oder falsch. Gliazellen produzieren Aktionspotentiale.
  5. Richtig oder falsch. Das Rückenmark besteht nur aus weißer Substanz.
  6. Richtig oder falsch. Axone können beim erwachsenen Menschen mehr als einen Meter lang sein.
  7. Wenn eine Person einen Schlaganfall hat und infolgedessen Schwierigkeiten hat, die Sprache richtig zu sprechen, welche Hemisphäre ihres Gehirns war dann am wahrscheinlichsten geschädigt? Erkläre deine Antwort.
  8. Die rechte Gehirnhälfte steuert im Allgemeinen die, welche Seite des Körpers?
    1. rechte Seite
    2. linke Seite
    3. Kopfregion
    4. Rumpf- und Beinregionen
  9. Elektrische Gradienten sind für das Ruhepotential und das Aktionspotential in Neuronen verantwortlich. Beantworten Sie die folgenden Fragen zu den elektrischen Eigenschaften von Neuronen.
    1. Definieren Sie im Kontext einer Zelle, was ein elektrischer Gradient ist.
    2. Was ist für die Aufrechterhaltung des elektrischen Gradienten verantwortlich, der zum Ruhepotential führt?
    3. Vergleichen und kontrastieren Sie das Ruhepotential und das Aktionspotential.
    4. Wo entlang eines myelinisierten Axons tritt das Aktionspotential auf? Warum passiert es hier?
  10. Was bedeutet es, dass das Aktionspotential „alles oder nichts“ ist?
  11. Was bestimmt, ob ein Neurotransmitter erregend oder hemmend wirkt? Wähle die beste Antwort.
    1. Der Neurotransmitter selbst
    2. Der spezifische Rezeptor für den Neurotransmitter auf der postsynaptischen Zelle
    3. Die Anzahl der synaptischen Vesikel im Axonterminal
    4. Ob in einem sensorischen Neuron oder einem Motoneuron
  12. Vergleichen und kontrastieren Sie Schwann-Zellen und Oligodendrozyten.
  13. Richtig oder falsch. Das Kleinhirn macht den größten Teil des Gehirns aus und ist in vier Lappen unterteilt.
  14. Richtig oder falsch. Der Hypothalamus ist ein Teil des Gehirns.
  15. Welcher Hirnlappen verarbeitet Berührungsinformationen?
    1. Parietal
    2. Hinterhaupts
    3. Schnecke
    4. Zeitlich
  16. An welchen Hirnlappen werden hauptsächlich Informationen über Geräusche gesendet?
    1. Parietal
    2. Hinterhaupts
    3. Schnecke
    4. Zeitlich
  17. Stäbchen und Zapfen in der Netzhaut sind:
    1. Mechanorezeptoren
    2. Nozizeptoren
    3. Photorezeptoren
    4. Chemorezeptoren
  18. Benennen Sie für den Geruchs- und Hörsinn ihre jeweiligen Sinnesrezeptoren, um welche Art von Rezeptorzellen es sich handelt und welche Reize sie wahrnehmen.
  19. Richtig oder falsch. Sensorische Informationen wie Geruch, Geschmack und Geräusch werden von Hirnnerven an das ZNS übertragen.
  20. Richtig oder falsch. Der Parasympathikus ist ein Teil des zentralen Nervensystems.

Ernährungsgenomik: Den Weg zur personalisierten Ernährung entdecken


Obwohl noch in den Kinderschuhen steckt, hat die Ernährungsgenomik oder "Nutrigenomik" viel über die komplexen Wechselwirkungen zwischen Ernährung und Genen offenbart. Aber gerade in ihren potenziellen Anwendungen verspricht die Nutrigenomik, die Art und Weise, wie wir die menschliche Gesundheit verwalten und Krankheiten bekämpfen, in den kommenden Jahren zu revolutionieren. Große Fortschritte wurden bereits bei der Modellierung „personalisierter“ Ernährung für optimale Gesundheit und Langlebigkeit sowie bei genotypbasierten Ernährungsinterventionen zur Vorbeugung, Linderung oder möglichen Heilung einer Vielzahl chronischer Krankheiten und einiger Krebsarten erzielt.

Zu den behandelten Themen gehören:
* Nährstoffe und Genexpression
* Die Rolle der Metabolomik in der individualisierten Gesundheit
* Molekulare Mechanismen der Langlebigkeitsregulierung und Kalorienrestriktion
* Grüntee-Polyphenole und Sojapeptide in der Krebsprävention
* Ernährung der Mutter und fetale Genexpression
* Genetische Anfälligkeit für heterozyklische Amine aus gekochten Lebensmitteln
* Bioinformatik und Biocomputation in der Nutrigenomik
* Das Streben nach einer optimalen Ernährung

Dieser Band wurde von einem All-Star-Expertenteam aus der ganzen Welt verfasst und bietet einen integrierten Überblick über das hochmoderne Gebiet der Ernährungsgenomik. Die Autoren und Herausgeber führen eine eingehende Diskussion der grundlegenden Prinzipien und wissenschaftlichen Methoden, die als Grundlage für die Ernährungsgenomik dienen, und erforschen wichtige aktuelle Fortschritte in einer Reihe verwandter Disziplinen. Jedes in sich abgeschlossene Kapitel baut auf seinem Vorgänger auf und führt den Leser nahtlos von den Grundprinzipien zu komplexeren wissenschaftlichen Erkenntnissen und experimentellen Designs. Wissenschaftliche Kapitel sind sorgfältig mit denen abgestimmt, die sich mit den sozialen, ethischen, regulatorischen und kommerziellen Auswirkungen der Nutrigenomik befassen.

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  • Die optionale Fallstudie eines Geldautomaten (ATM ) vermittelt die Grundlagen des Software-Engineering und des objektorientierten Designs mit der UMLTM 2.0
  • Integrierte Fallstudien im gesamten Buch, einschließlich der Klasse Zeit (Kapitel 9) der Klasse Mitarbeiter (Kapitel 12 und 13) und der Klasse GradeBook (Kapitel 3-7)
  • Verwendet String- und Vektorklassen, um frühere Beispiele objektorientierter zu gestalten
  • CD-ROM in jedem Text enthält Microsoft Visual Studio Express Edition
  • Ein Zugangscode zur Companion-Website ist kostenlos erhältlich, wenn er mit einem neuen Text verpackt wird. Die Companion-Website enthält VideoNotes aller Codebeispiele in den Kapiteln 2-13 und ausgewählte Beispiele in 16-17, Lösungen zu etwa der Hälfte der Übungen im Buch, zusätzliche Fragen zur Wahr/Falsch-Bewertung (mit Antworten) und ein Laborhandbuch.

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1. Eine Einführung und Übersicht über die Ernährungsgenomik: Anwendung auf Typ-2-Diabetes und internationale Nutrigenomik (Jim Kaput).

T2DM verstehen: die aktuelle Ansicht von T2DM und Behandlungsoptionen.

T2DM verstehen: Beginnen Sie vor der Empfängnis.

T2DM verstehen: genetische Komplexität.

T2DM verstehen: QTLs beim Menschen.

T2DM verstehen: von Geburt an.

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T2DM verstehen: Datenerfassung und Analysen.

Bioinformatik und Bioinformatik.

Wissenschaft in Praxis umsetzen.

Forschungsethik und genetische Privatsphäre.

Öffentliche und internationale Politik.

2. Das Streben nach einer optimalen Ernährung: Ein Fortschrittsbericht (Walter C. Willett).

2.2 Überlegungen bei der Definition einer optimalen Ernährung.

2.3 Nahrungsfette und spezifische Fettsäuren.

2.7 Calcium und Milchprodukte.

2.8 Salz und verarbeitetes Fleisch.

2.10 Vitamin- und Mineralstoffzusätze.

2.11 Die potenziellen Auswirkungen einer optimalen Ernährung und einer Änderung des Lebensstils.

3. Gen-Umwelt-Interaktionen: Das Spielfeld definieren (Jose M. Ordovas und Dolores Corella).

3.2 Wie erkennt man genetische Variabilität?.

3.5 Gen-Umwelt-Interaktionen: Fokus auf Ernährung.

3.6 Häufige genetische Varianten und ihre Wechselwirkung mit Ernährungsfaktoren.

3.7 Interaktionen mit Gen X Mikroorganismen.

3.8 Das Mikrobiom (Mikrobiota).

4. Metabolomik: Nutrigenomik in die Praxis der individualisierten Gesundheitsbewertung bringen (J. Bruce German, Cora J. Dillard, S. Luke Hillyard, Matthew C. Lange, Jennifer T. Smilowitz, Robert E. Ward und Angela M. Zivkovic).

4.2 Chancen für Lebensmittel und Gesundheit.

4.4 Die Zukunft der Metabolomik.

4.6 Zusammenbau und Annotation des Metaboloms.

4.7 Bioinformatik: Wissensmanagement von Genomik und Metabolomik bis zur Gesundheitsbewertung.

5. Genetische und molekulare Pufferung von Phänotypen (John L. Hartman, IV).

5.3 Experimentelle Konzepte zur genetischen Pufferanalyse.

5.4 Experimentelle Plattformen für globale genetische Interaktionsanalysen.

6. Gen-Gen-Epistasis und Gen-Umwelt-Interaktionen beeinflussen Diabetes und Fettleibigkeit (Sally Chiu, Adam L. Diament, Janis S. Fisler und Craig H. Warden).

6.1 Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen.

6.2 Epistase und Gen-Umwelt-Interaktionen bei Fettleibigkeit und Diabetes.

6.3 Tiermodelle zum Nachweis von Geninteraktionen.

6.4 Gen-Gen-Interaktion bei Fettleibigkeit und Diabetes.

6.5 Nahrungsfett bei Fettleibigkeit und Diabetes.

6.7 Zukünftige Richtungen und Schlussfolgerungen.

7. Nährstoffe und Genexpression (Gertrud U. Schuster).

7.2 SREBPs und ChREBP: Transkriptionsfaktoren, beeinflusst durch Nahrungslipide und Glukose.

7.3 Superfamilie nukleärer Rezeptoren.

7.4 Kernrezeptoren- -Struktur und Funktion.

7.5 Kernrezeptoren als Stoffwechselsensor.

7.7 Phytoesterogene – Nährstoffe, die Östrogene nachahmen.

8. Grüntee-Polyphenole und Krebsprävention (Shangqin Guo und Gail Sonenshein).

8.2 Epidemiologie von grünem Tee und Krebs.

8.4 Wirkmechanismen von grünem Tee: Molekulare Signalwege und Gen-Targets.

8.5 Klinische Studien und das Versprechen von Tee in der kombinatorischen Therapie.

8.6 Zukünftige Hinweise und Schlussbemerkungen.

9. Molekulare Mechanismen der Langlebigkeitsregulierung und Kalorienrestriktion (Su - Ju Lin).

9.1 Ein konservierter Langlebigkeitsfaktor, Sir2.

9.2 Molekulare Mechanismen der Kalorienreduktion.

9.3 Rolle des NAD/NADH-Verhältnisses beim Altern und bei menschlichen Krankheiten.

9.4 Mögliche CR-Mimetika – kleine Moleküle, die die Sir2-Aktivität regulieren.

9.5 Die molekularen Ziele von Sir2-Proteinen bei Säugetieren.

9.6 Ein möglicherweise konservierter Langlebigkeitspfad.

9.7 Anwendungen auf die Ernährungsgenomik.

10. Mütterliche Ernährung: Nährstoffe und Expressionskontrolle (Craig A. Cooney).

10.2 DNA-Methylierung, Epigenetik und Prägung.

10.3 Endogene Retroviren und Genomintegrität.

10.4 Epigenetik und Ernährung können genetische Veranlagungen stark modulieren.

10.5 Gelbe Mausmodelle der epigenetischen Regulation.

10.6 Bei Mäusen werden verschiedene maternale Effekte beobachtet.

10.7 Rattenmodelle der maternalen Effekte, die zu Diabetes führen.

10.8 Mütterliche Auswirkungen auf Gedächtnis und Alterung.

10.9 Epigenetische Wirkungen bei Füchsen.

10.10 Epigenetische Wirkungen im Zusammenhang mit der Fortpflanzung beim Menschen.

10.11 Nährstoffe und Verbindungen, die die frühe Entwicklung und Epigenetik beeinflussen können.

11. Nährstoff-Gen-Interaktionen mit Sojapeptid und chemopräventiven Genen in Prostataepithelzellen (Mark Jesus M. Magbanua, Kevin Dawson, Liping Huang, Wasyl Malyj, Jeff Gregg, Alfredo Galvez und Raymond L. Rodriguez).

11.2 Lunasin Struktur und Funktion.

11.3 Lunasin-Behandlung von Prostatakrebs und Genexpressions-Profiling.

11.4 Lunasin - induzierte Genexpressionsprofile.

11.6 Gene, die an der Unterdrückung der Zellproliferation beteiligt sind.

11.7 Mitotische Checkpoint-Gene.

11.8 Gene, die am Proteinabbau beteiligt sind.

11.9 Connexin 43-Gen für das Gap-Junction-Protein.

11.10 Zielverifizierung mittels RT - PCR.

12. Enzyme verlieren mit zunehmendem Alter die Bindungsaffinität (erhöht Km) für Coenzyme und Substrate: Eine Strategie zur Sanierung (Bruce N. Ames, Jung H. Suh und Jiankang Liu).

12.2 Sanierung durch hohe B-Vitaminzufuhr von Enzymvarianten mit geringer Bindungsaffinität (Km) für Coenzyme.

12.3 Deformation von Proteinen in Mitochondrien mit dem Altern.

12.4 Nicht-mitochondriale Enzyme, die mit zunehmendem Alter deformiert werden.

13. Diätetische und genetische Auswirkungen auf atherogene Dyslipidämie (Ronald M. Krauss, MD, und Patty W. Siri, PhD, MS).

13.1 LDL repräsentieren eine heterogene Population.

13.2 LDL-Unterklassen werden von Genen und der Umwelt beeinflusst.

14. Genistein und Polythenole im Studium der Krebsprävention: Chemie, Biologie, Statistik und experimentelles Design (Stephen Barnes, David B. Allison, Grier P. Page, Mark Carpenter, Gary L. Gadbury, Sreelatha Meleth, Pamela Horn-Ross, Helen Kim, Coral A. Lamartinere und Clinton J. Grubbs).

14.3 Chemie der Polyphenole.

14.4 Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung der Polyphenole.

14.5 Polyphenole und Krebsprävention.

14.6 Wirkmechanismen von Polyphenolen.

14.7 Bedeutung des Zeitpunkts der Exposition gegenüber Polyphenolen.

14.8 Bewertung von Ereignissen, die zu niedrigdimensionalen Ansätzen für Krebs führen.

14.9 Statistische Konsequenzen hochdimensionaler Ansätze.

14.10 Hochdimensionale Systeme und die Bedeutung der Falschentdeckungsrate.

14.11 DNA-Microarray-Analyse – hochdimensionale Forschung zur Genexpression.

14.12 Proteomics-Analyse – eine noch größere Herausforderung.

14.13 Statistische Probleme mit Faltungsänderung in DNA-Mikroarray- und Proteomik-Analysen.

14.14 Design in Experimenten mit DNA-Mikroarray- und Proteomik-Analyse.

14.16 Rolle des Computers bei der hochdimensionalen Analyse.

15. Anfälligkeit gegenüber heterozyklischen Aminen aus gekochten Lebensmitteln: Rolle von UDP-Glucuronosyltransferasen (Michael A. Malfatti und James S. Felton).

15.2 Genetische Anfälligkeit.

15.4 UDP-Glucuronosyltransferase-Biochemie.

15.5 UDP-Glucuronosyltransferase-Genstruktur.

15.6 Substratspezifität und Selektivität.

15.7 Gewebeverteilung von UPD-Glucuronosyltransferase.

15.10 UDP-Glucuronosyltransferase und Krebsanfälligkeit.

15.11 Heterozyklische Amin-Karzinogene in Lebensmitteln.

15.12 Karzinogenität von PhIP.

15.14 UDP - Glucuronosyltransferase und PhIP-Risikoanfälligkeit.

16. Die Informatik- und Bioinformatik-Infrastruktur einer Nutrigenomics-Biobank (Warren A. Kibbe).

16.2 Biobanken der nächsten Generation.

16.3 Zielgruppe für dieses Kapitel.

16.4 Regulatorisches und politisches Umfeld.

16.5 HIPAA Health Insurance Portability and Accountability Act von 1996.

16.8 Biobanking in klinischen Studien.

16.9 Datenstandards/semantische Interoperabilität.

16.10 Andere Normungsgremien: CDISC.

16.11 Informatikinfrastruktur.

16.13 Trennung des klinischen Studien-/Patientenidentitätsmanagements vom Genotyp-/Phänotyp-Repository.

16.14 Datenbankarchitektur/ Datenmodellierung.

16.16 Alles zusammen packen.

17. Biocomputation und die Analyse komplexer Datensätze in der Ernährungsgenomik (Kevin Dawson, Raymond L. Rodriguez, Wayne Chris Hawkes und Wasyl Malyj).

17.2 Die Ernährungsgenomik ist Teil der Hochdurchsatzbiologie.

17.3 Genexpressions-Arrays.

17.4 Proteomik- und Metabolomik-Daten.

17.5 Komplexitätsquellen in der Ernährungsgenomik.

17.6 Datensätze in der Ernährungsgenomik.

17.7 Der Komplexitätsgrad von Genexpressionsexperimenten.

17.8 Dimensionsreduktionsmethoden.

17.9 Fallstudie (Microarray-Experiment einer Ernährungsintervention).

18. Kulturelle Bescheidenheit: Ein Beitrag zur Ausbildung von Gesundheitsberufen in Nutrigenomik (Melanie Tervalon).

18.4 Ziele und Zielsetzungen: Lehrplaninhalte.

18.5 Ziele und Zielsetzungen: Lehrplangestaltung.

18.6 Aufbau und Inhalt des Curriculums: Didaktik, Kleingruppen und Videoaufnahmen.

19. Nährstoffe und Normen: Ethische Fragen in der Ernährungsgenomik (David Castle, Cheryl Cline, Abdallah S. Daar, Charoula Tsamis und Peter A. Singer).

19.1 Proaktive Ethik und Ernährungsgenomik.

19.2 Ansprüche auf gesundheitliche Vorteile aus Nutrigenomik.

19.3 Umgang mit nutrigenomischen Informationen.

19.4 Methoden zur Bereitstellung nutrigenomischer Dienstleistungen.

19.5 Nutrigenomische Produkte.

19.6 Zugang zu Nutrigenomik.


Veteranen und Agent Orange: Update 2012 (2014)

Basierend auf neuen Erkenntnissen und einer Überprüfung früherer Studien hat der Ausschuss für Update 2012 fanden keine neuen signifikanten Assoziationen zwischen den relevanten Expositionen und negativen Folgen in zukünftigen Generationen. Aktuelle Evidenz unterstützt die Ergebnisse früherer Studien, dass

&Stier Keine nachteiligen Folgen in zukünftigen Generationen ergaben ausreichende Hinweise auf eine Assoziation mit den interessierenden Chemikalien.

&Stier Es gibt begrenzte oder naheliegende Hinweise auf eine Assoziation zwischen den interessierenden Chemikalien und Spina bifida.

&Stier Es gibt unzureichende oder unzureichende Beweise, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen der Exposition der Eltern gegenüber den interessierenden Chemikalien und anderen Geburtsfehlern als Spina bifida, Krebs im Kindesalter oder Krankheiten bei ihren Kindern im Alter oder in späteren Generationen besteht.

Der Originalbericht dieser Serie, Veteranen und Agent Orange: Gesundheitliche Auswirkungen von Herbiziden, die in Vietnam verwendet werden (VAO IOM, 1994) enthielt ein einziges Kapitel, das den Fortpflanzungsergebnissen gewidmet war, wie dies bei der Veröffentlichung von . der Fall war Veteranen und Agent Orange: Update 2000, im Folgenden bezeichnet als Update 2000 (IOM, 2001). (Analoge verkürzte Namen werden verwendet, um auf die Aktualisierungen für 1996, 1998, 2002, 2004, 2006, 2008 und 2010 zu verweisen [IOM, 1996, 1999, 2003, 2005, 2007, 2009, 2011]). In Aktualisierung 2002, die Bedenken des Kapitels wurden um die Berücksichtigung von Entwicklungseffekten erweitert. In Aktualisierung 2008, Das Kapitel befasste sich auch mit der Möglichkeit, dass nachteilige Auswirkungen der Exposition gegenüber den Chemikalien in der

Vom Militär in Vietnam eingesetzte Herbizide könnten über die Kinder exponierter Menschen hinausgehen und zukünftige Generationen betreffen.

Der Ausschuss für die aktuelle Aktualisierung hat beschlossen, das Material in zwei separate Kapitel zu unterteilen. Kapitel 9 enthält Informationen zu reproduktiven Ergebnissen, die sich auf die elterliche Generation und den Schwangerschaftsverlauf auswirken. Das aktuelle Kapitel konzentriert und erweitert sich auf Fragen im Zusammenhang mit möglichen negativen Auswirkungen auf zukünftige Generationen und zwar sowohl auf die Kinder von Vietnam-Veteranen als auch auf deren Nachkommen. Seit ihrer Einführung berücksichtigt die VAO-Serie Geburtsfehler (hauptsächlich beschränkt auf Probleme, die bei der Geburt oder innerhalb des ersten Lebensjahres nachweisbar sind) und Krebserkrankungen im Kindesalter (normalerweise beschränkt auf bestimmte Krebsarten, die charakteristisch bei Säuglingen und Kindern auftreten und vor dem Alter von diagnostiziert werden 18 Jahre). Aufgrund der zunehmend geäußerten Bedenken von Veteranen und des entsprechenden Interesses an der Abteilung für Veteranenangelegenheiten, in Aktualisierung 2010 Die Aufmerksamkeit der VAO-Ausschüsse wurde auf alle Arten von medizinischen Problemen ausgedehnt, die bei den Kindern von Veteranen unabhängig vom Alter auftreten, und auf solche Probleme in nachfolgenden Generationen. Es ist zu hoffen, dass wir, indem wir den möglichen Problemen der Nachkommen von Vietnamveteranen ein eigenes Kapitel widmen, die Beweise für mütterlich- und väterlich vermittelte Wirkungen getrennter präsentieren können, da die zugrunde liegende Biologie in den beiden Fällen ziemlich unterschiedlich ist.

Dieses Kapitel fasst die seither veröffentlichte wissenschaftliche Literatur zusammen Aktualisierung 2010 die den Zusammenhang zwischen der Exposition der Eltern gegenüber Herbiziden und nachteiligen Auswirkungen auf die Nachkommen, einschließlich künftiger Generationen, während ihrer gesamten Lebensspanne untersuchte. Die in diesem Kapitel betrachtete epidemiologische Literatur umfasst Studien über ein breites Wirkungsspektrum bei Kindern von Vietnamveteranen oder anderen Bevölkerungsgruppen, die beruflich oder umweltbedingt den in Vietnam versprühten Herbiziden oder dem Schadstoff 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo . ausgesetzt waren-P-Dioxin (TCDD).Da einige polychlorierte Biphenyle (PCBs), einige polychlorierte Dibenzofurane (PCDFs) und einige polychlorierte Dibenzodioxine (PCDDs) außer TCDD eine dioxinähnliche biologische Aktivität aufweisen, wurden Studien mit PCB- oder PCDF-exponierten Populationen überprüft, wenn ihre Ergebnisse in Bezug auf TCDD toxische Äquivalente (TEQs). Obwohl alle Studien, die TEQs auf der Grundlage von PCB berichteten, überprüft wurden, wurden Studien, die TEQs auf der Grundlage von Mono-Ortho-PCB berichteten (das sind die PCB 105, 114, 118, 123, 156, 157, 167 und 189) nur sehr begrenzt berücksichtigt, da Mono -ortho-PCB tragen in der Regel weniger als 10 % zu den Gesamt-TEQs bei, basierend auf den überarbeiteten Toxizitäts-Äquivalenzfaktoren der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2005 (La Rocca et al., 2008 van den Berg et al., 2006). Obwohl einige Mehrgenerationenstudien an Versuchstieren durchgeführt wurden, gab es bisher keine Humanstudien an Nachkommen jenseits der ersten Generation für die interessierenden Chemikalien (COIs).

Da die meisten Vietnam-Veteranen Männer sind, lag der Hauptfokus der VAO-Serie auf möglichen negativen Auswirkungen der Herbizidexposition auf Männer. Bei nicht-reproduktiven Ergebnissen spielt die ätiologische Bedeutung des Geschlechts der exponierten Person keine dominierende Rolle, sondern für die mögliche Übertragung von Nebenwirkungen auf

Für künftige Generationen ist es aus Sicht des biologischen Mechanismus von entscheidender Bedeutung, welcher Elternteil die fragliche Exposition erfahren hat. Ungefähr 8.000 Frauen dienten in Vietnam (H. Kang, US Department of Veterans Affairs, persönliche Mitteilung, 14. Dezember 2000), so dass negative Folgen bei den Nachkommen weiblicher Vietnamveteranen Anlass zur Sorge geben. Die untersuchten Expositionsszenarien in menschlichen Populationen und Versuchstieren unterscheiden sich in ihrer Anwendbarkeit auf unsere besorgniserregende Population, je nachdem, ob der exponierte Elternteil männlich oder weiblich war, und es ist notwendig, die Auswirkungen der Exposition von Müttern und Vätern getrennt zu bewerten. Wie jedoch immer wieder betont werden wird, waren fast alle Vietnamveteranen Männer, aber nicht nur für die COIs der VAO-Berichtsreihe, sondern auch für die gesamte Palette der Umwelt- Wirkstoffe, die die Gesundheit künftiger Generationen gefährden können.

Damit veröffentlichte epidemiologische oder experimentelle Ergebnisse für die Bewertung der Plausibilität von Fortpflanzungseffekten bei weiblichen oder männlichen Vietnamveteranen vollständig relevant sind, muss die Exposition der Veteranen vor der Empfängnis stattgefunden haben. Mit der möglichen Ausnahme von weiblichen Veteranen, die während ihres Dienstes in Vietnam schwanger wurden, traten möglicherweise betroffene Schwangerschaften nach dem Einsatz auf, als die primäre Exposition beendet war. Bei Schwangerschaften von Frauen, die zuvor stark den lipophilen Dioxinen ausgesetzt waren, ist eine direkte Exposition des Fötus während der gesamten Schwangerschaft aufgrund der Mobilisierung von Giftstoffen aus dem mütterlichen Fettgewebe möglich. Das Kapitel befasst sich auch mit der biologischen Plausibilität von negativen Auswirkungen auf die Nachkommen, die von männlichen Veteranen durch Samenübertragung während der Schwangerschaften nach dem Einsatz vermittelt werden.

Die Assoziationskategorien und der Ansatz zur Kategorisierung der Gesundheitsergebnisse werden in den Kapiteln 1 und 2 erörtert. Um Wiederholungen im gesamten Bericht zu vermeiden, charakterisiert Kapitel 6 die Studienpopulation und präsentiert Designinformationen zu neuen Veröffentlichungen, die über Ergebnisse zu mehreren Gesundheitsergebnissen berichten oder die sich wiederholen Studienpopulationen, die in früheren Updates berücksichtigt wurden.

Es gab nur wenige Nachkommenstudien zu den vier fraglichen Herbiziden, insbesondere Picloram und Cacodylsäure, und diese Studien haben im Allgemeinen nur bei sehr hohen Dosen Toxizität gezeigt, so dass die folgende Diskussion überwiegend TCDD betrifft, das außerhalb kontrollierter experimenteller Umstände normalerweise in eine Mischung von Dioxinen (Dioxin-Kongenere neben TCDD).

Da TCDD im Fettgewebe gespeichert wird und eine lange biologische Halbwertszeit hat, kann die interne Exposition bei im Allgemeinen konstanten Konzentrationen fortgesetzt werden, nachdem eine episodische, hochgradige Exposition gegenüber externen Quellen aufgehört hat. Wenn eine Person eine hohe Exposition hatte, können immer noch große Mengen an Dioxinen im Fettgewebe gespeichert sein, die insbesondere bei Gewichtsverlust mobilisiert werden können. Dies wäre bei nicht-lipophilen Chemikalien wie Kakodylsäure nicht zu erwarten.

Die Mechanismen möglicher Auswirkungen auf die Nachkommen unterscheiden sich bei Männern und Frauen, die während ihres Dienstes in Vietnam den COIs ausgesetzt waren, stark. Ein väterlicher (väterlicher) Beitrag zu unerwünschten Wirkungen bei seinen Nachkommen beschränkt sich hauptsächlich auf den Inhalt der befruchtenden Spermien, von denen lange angenommen wurde, dass sie fast ausschließlich aus stark kondensierter, transkriptionell inerter Desoxyribonukleinsäure (DNA) für die Hälfte des väterlichen Genoms bestehen (a haploider Chromosomensatz). Infolgedessen wurde angenommen, dass jegliche väterliche Schädigung des Embryos oder der Nachkommen aus Veränderungen in der Sequenz oder Anordnung der Spermien-DNA resultieren müsste durch die Exposition des Vaters gegenüber den COIs entstehen könnte. In jüngerer Zeit wurde jedoch erkannt, dass Spermien auch eine beträchtliche Sammlung von Ribonukleinsäure (RNA)-Fragmenten tragen (Kramer und Krawetz, 1997, Krawetz et al., 2011). Obwohl ribosomale (rRNAs) und Boten-RNAs (mRNAs) in reifen Spermien nachgewiesen wurden, wurde bisher keine Rolle beschrieben, die sie bei der Befruchtung oder Entwicklung spielen könnten. Für mehrere der kleinen RNAs, die in reifen Spermien gefunden werden, wurde ihre Funktionalität nachgewiesen (Krawetz, 2005). 2012). Epigenetische Effekte sind solche, die zu dauerhaften (erblichen) Veränderungen der Genexpression führen, ohne dass sich die DNA-Sequenz durch eine Modifikation der DNA (in der Regel mit Methylierung) oder anderer zellulärer Komponenten wie Histone und RNAs verändert (Jirtle und Skinner, 2007). Veränderungen in der DNA-Expression, die aus epigenetischer Modifikation einer individuellen somatischen Zelllinie resultieren, können sich über lange Zeiträume nicht manifestieren. Bei der epigenetischen transgenerationalen Vererbung muss eine Veränderung der Keimbahn für mindestens drei Generationen nach In-Utero-Expositionen und für mindestens zwei Generationen nach Expositionen bei Erwachsenen aufrechterhalten werden (Jirtle und Skinner, 2007), also erfordert dieser Prozess eine Exposition genau zum Zeitpunkt in Keimbahnentwicklung bei der Etablierung epigenetischer Programmierung (Skinner et al., 2010). Daher könnten väterlicherseits abgeleitete nachteilige Folgen bei Nachkommen, die mit einer Exposition gegenüber den COIs verbunden sind, nicht nur durch genetische Veränderungen der DNA, sondern auch durch epigenetische Veränderungen an Komponenten von Spermien zusätzlich zu ihrer DNA vermittelt werden (Krawetz, 2005). Es besteht auch eine eher entfernte Möglichkeit, dass bei einer ausreichend hohen Körperbelastung eine TCDD-Exposition durch die Aufnahme von Samenplasma durch die Vaginalwand auftritt, was die trächtigen Nachkommen einer ansonsten nicht exponierten Mutter beeinträchtigen könnte.

Ein mütterlicher (mütterlicher) Beitrag zu einer Schwangerschaft und Nachkommen ist offensichtlich umfangreicher, und jeder Schaden an den resultierenden Nachkommen oder späteren Generationen kann durch epigenetische Veränderungen in der Eizelle oder durch direkte Auswirkungen der Exposition auf den Fötus während der Schwangerschaft und auf das Neugeborene während der Schwangerschaft entstehen Stillzeit. Hier überprüfen wir die biologische Plausibilität und relevante Daten zu weiblichen Veteranen und männlichen Veteranen getrennt, da die zugrunde liegenden Pfade für unerwünschte Wirkungen bei Nachkommen so unterschiedlich sind.

väterliche Präkonzeption und Postkonzeption Exposition

Es besteht besonderes Interesse an der Möglichkeit väterlich vermittelter Auswirkungen auf Nachkommen und spätere Generationen, da die überwiegende Mehrheit der Vietnam-Veteranen männlich sind. Es gibt zwei mögliche Wege, über die TCDD und andere COIs aus väterlicher Exposition zu Auswirkungen auf die Entwicklung und das spätere Leben bei Nachkommen und möglicherweise zukünftigen Generationen führen könnten. Eine davon umfasst direkte Veränderungen in den befruchtenden Samenzellen des Vaters, die durch genetische oder epigenetische Mechanismen, wie in Kapitel 4 beschrieben, nachteilige Wirkungen auf die Nachkommen übertragen. Diese Wirkungen würden vor der Empfängnis auftreten. Die andere beinhaltet die Übertragung der Schadstoffe auf eine Partnerin durch Samenflüssigkeit während einer etablierten Schwangerschaft, dh nach der Empfängnis.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Dioxine DNA-Sequenzen mutieren können, daher sind genetische Veränderungen in Spermiengenen&mdass im Zusammenhang mit einer Bestrahlung oder dem Krebsmedikament Cyclophosphamid nachgewiesen worden (Codrington et al., 2004)&mdash aufgrund einer präkonzeptionellen Exposition gegenüber TCDD nicht wahrscheinlich. Es besteht die Möglichkeit, dass TCDD Spermien von Erwachsenen vor der Befruchtung durch epigenetische Wege verändert. Das Epigenom der Spermien unterscheidet sich von dem der Eizelle (Oozyte) oder der Körperzellen (alle anderen Nichtgametenzellen im Körper). Die reife Samenzelle hat eine geringere globale Methylierung als somatische Zellen und einzigartige DNA-Methylierungsmarkierungen (insbesondere auf väterlich geprägten Genen), die die Gameten vor der Befruchtung in einen pluripotenten Zustand versetzen (Hales et al., 2011). Chemische Veränderungen von Methylierungsherden in der DNA adulter Spermien können zu dauerhaften Auswirkungen auf die Nachkommen beitragen, wie beim fetalen Alkoholsyndrom gezeigt wurde (Jenkins und Carrell, 2012a Ouko et al., 2009). Während der Spermatogenese beim Erwachsenen werden die meisten Spermienhistone durch Protamine ersetzt, die die Spermien transkriptionell ruhen lassen und eine weitgehende DNA-Kompaktierung ermöglichen. Jüngste Beweise haben jedoch gezeigt, dass einige Kernhistone in menschlichen Spermien an Stellen zurückgehalten werden, die während der Embryonalentwicklung wichtig sind, sodass ihre Störung durch exogene Chemikalien weiterhin möglich ist (Hammaud et al., 2009). Dies ist besonders wichtig, da, obwohl eine genomweite DNA-Demethylierung bei der väterlichen DNA nach der Befruchtung auftritt und die meisten durch Chemikalien umprogrammierten Stellen auslöschen würde, Histonmodifikationsmuster erhalten bleiben und somit chemisch induzierte Veränderungen über Generationen hinweg übertragen können (Puri et al. , 2010). Schließlich wurde trotz des Ausschlusses fast des gesamten Zytoplasmas festgestellt, dass reife Spermien ein vielfältiges Spektrum an RNAs tragen, einschließlich mRNAs, rRNAs und nicht-kodierender RNAs, die den sich entwickelnden Embryo beeinflussen können (Hamatani, 2012 Krawetz, 2005 Krawetz et al., 2011 Suh und Bllloch, 2011). Kürzlich wurde gezeigt, dass kleine RNAs väterlichen Ursprungs epigenetische Veränderungen während der Embryonalentwicklung steuern und später im Leben zu Veränderungen des Phänotyps führen können (Hales et al., 2011). Schwermetalle wurden

gezeigt, dass es mit den Kernproteinen der Spermien interagiert, und dieser Mechanismus wird als Grundlage der väterlich vermittelten Bleitoxizität vermutet (Quintanilla-Vega et al., 2000). Störungen bei der Etablierung epigenetischer Markierungen in reifen Spermien können das Zellschicksal im frühen Embryo verändern und Auswirkungen auf die gesamte Entwicklung und das postnatale Leben haben (Jenkins und Carrell, 2012b). Direkte Hinweise auf dioxinvermittelte Veränderungen im Epigenom reifer Spermien liegen nicht vor, aber Dioxine haben gezeigt, dass sie die DNA-Methylierung in microRNAs in somatischen Zellen modifizieren (Hou et al., 2011), sodass der Weg biologisch plausibel ist.

Kontaminanten wie TCDD, die in den Geweben und im Blut von exponierten Männern vorhanden sind, können als Muttersubstanzen oder Metaboliten in die Samenflüssigkeit, die nichtzelluläre Komponente des Ejakulats, transportiert werden. Typischerweise sind die Konzentrationen von Kontaminanten in der Samenflüssigkeit niedriger als im Serum, aber direkte Bewertungen des Verhältnisses von Serum zu Samenflüssigkeit bei TCDD wurden nicht berichtet. Kontaminanten aus der Samenflüssigkeit können beim Geschlechtsverkehr auf eine Frau übertragen werden und bei hohen Konzentrationen über die Scheidenwand aufgenommen werden, was potenziell eine laufende Schwangerschaft beeinträchtigen kann (Chapin et al., 2004 Klemmt und Scialli, 2005). TCDD und andere persistente organische Schadstoffe wurden im Samenplasma von exponierten Männern, einschließlich Vietnamveteranen, identifiziert und quantifiziert (Schecter et al., 1996 Schlebusch et al., 1989 Stachel et al., 1989), daher ist dieser Übertragungsweg theoretisch möglich. In der Schecter-Studie (1996) wurde Serum-TCDD bei 50 Vietnam-Veteranen aus Michigan gemessen, die ein bestätigtes oder selbst berichtetes Potenzial für eine Exposition gegenüber Agent Orange hatten und denen im Durchschnitt 26 Jahre nach der möglichen Exposition Blut abgenommen wurde. Von diesen hatten 6 eine TCDD von mehr als 20 Teilen pro Billion (ppt) auf lipidbereinigter Basis, und dies unterstützt die Idee, dass einige Veteranen anfänglich hohe Expositionen hatten. Eine Untergruppe von 17 Männern steuerte zum Zeitpunkt der Blutentnahme Sperma bei, und Dioxin-Kongenere wurden in drei zufällig gepoolten Proben analysiert, um ein ausreichendes Volumen für die chemische Analyse bereitzustellen. Obwohl die gemessenen Konzentrationen sehr niedrig waren, dokumentierten die Ergebnisse die Existenz von Dioxinen und Dibenzofuranen im Samenplasma der Veteranen noch lange nach einer möglichen Exposition gegenüber Agent Orange. Da die Ergebnisse zu Serum- und Samenkonzentrationen für einzelne Veteranen nicht in Verbindung gebracht werden konnten und nicht bekannt ist, ob einer der Probanden, die nach 26 Jahren hohe Serumdioxinkonzentrationen aufwiesen, Samen für die Samenflüssigkeitsmessungen beisteuerte, ist der Wert dieser Informationen gering. Samenflüssigkeitskonzentrationen von TCDD und verwandten Chemikalien, die näher am Expositionszeitraum in Vietnam liegen, wurden nicht bestimmt, daher ist es nicht möglich, die klinischen Folgen dieses Expositionswegs für weibliche Partner und trächtige Nachkommen zu beurteilen. Banked Operation Ranch Handproben könnten jedoch eine wertvolle Quelle für den Vergleich von TCDD-Konzentrationen in Serum und Samenflüssigkeit darstellen.

Darüber hinaus ist trotz des Potenzials für einen Expositionsweg über die Samenflüssigkeit die

Die kritische Frage der ausreichenden Dosis bleibt unbeantwortet, d. h. könnten die absorbierten TCDD-Konzentrationen hoch genug sein, um unerwünschte Wirkungen auf den Fötus zu übertragen? Zu diesem Zweck müssen mehrere Faktoren berücksichtigt werden: Das Volumen des Samenplasmas ist relativ gering (1–5 ml) aufgrund von Leckagen, nur ein Bruchteil der Samenbestandteile wird über die Vaginalwand absorbiert und die Verdünnung der absorbierten Chemikalien im weiblichen Blutkreislauf ( d.h. in einem großen Volumen) vor der Übertragung durch die Plazenta wird auf 3 Größenordnungen oder mehr geschätzt (Klemmt und Scially, 2005), und dies reduziert eine Serumkonzentration von 20 ppt auf eine Skala von Teilen pro Billiarde (10 &ndash15 ) . Obwohl keine Studien durchgeführt wurden, um das Problem direkt anzugehen, macht der Verdünnungsfaktor ungünstige Ergebnisse für Föten und Nachkommen als Folge einer TCDD-Exposition im Samenplasma während der Schwangerschaft äußerst unwahrscheinlich.

Empirische epidemiologische Evidenz zur väterlichen Übertragung

Die Idee, dass die Exposition eines der Elternteile gegenüber einem Giftstoff vor der Empfängnis zu einem negativen Ergebnis bei den Nachkommen führen könnte, ist nicht neu und bleibt ein Thema von großem Interesse. Epidemiologische Studien haben gelegentliche Ergebnisse von väterlicherseits übertragenen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Exposition des Vaters gegenüber bestimmten Wirkstoffen berichtet, aber keine wurde überzeugend repliziert. Selbst in Fällen, in denen ein Wirkstoff für exponierte Männer als mutagen oder potenziell krebserregend anerkannt wurde, wurden keine negativen Folgen für die Nachkommen nachgewiesen. Die Hypothese wurde beispielsweise in den frühen 1990er Jahren in Bezug auf die Exposition von Vätern gegenüber ionisierender Strahlung vor der Empfängnis und eine Zunahme der Leukämie bei ihren Nachkommen ausführlich untersucht. Die erste Studie (Gardner et al., 1990) wurde an Männern durchgeführt, die in der Kernanlage Sellafield in West Cumbria, Großbritannien, arbeiteten. Es wurde vermutet, dass die Männer durch die Arbeit in Sellafield einer Strahlung ausgesetzt waren. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der Strahlenexposition von Vätern vor der Empfängnis und einem Anstieg der Leukämie bei ihren Kindern gefunden. Spätere Studien konnten diesen Befund jedoch nicht bestätigen (Draper et al., 1997 Kinlen, 1993 Kinlen et al., 1993 Parker et al., 1993). Ebenso haben rigorose Nachuntersuchungen von Kindern von Atombombenüberlebenden kein erhöhtes Risiko für Krebs oder Geburtsfehler gezeigt (Izumi et al., 2003 Schüll, 2003) und andere Studien zu Auswirkungen (Geburtsfehler und Krebs) bei Kindern mit Krebs bei Männern Überlebende nach einer Chemotherapie oder Bestrahlung haben wenig Unterstützung für eine väterliche Übertragung gefunden (Chow et al., 2009 Dohle, 2010 Howell und Shalet, 2005 Madanat-Harjuoja et al., 2010), obwohl Spermien und Fruchtbarkeit eindeutig nachteilig beeinflusst werden (Green et al.) ., 2010).

Das Komitee war nicht in der Lage, einen einzigen epidemiologischen Beweis zu finden, der überzeugend zeigte, dass die väterliche Exposition gegenüber einer bestimmten Chemikalie vor der Empfängnis zu Krebs oder Geburtsfehlern bei den Nachkommen führte. Es gibt jedoch nur wenige Daten, um die Hypothese der väterlichen Exposition und unerwünschter Wirkungen bei menschlichen Nachkommen zu behandeln, bei denen die Exposition vor der Empfängnis nur beim Vater auftrat und mit einem objektiven Dosimeter gemessen wurde. Somit ist es

Es ist schwierig, schlüssig zu behaupten, dass die verfügbaren epidemiologischen Beweise eine väterliche Übertragung unterstützen oder nicht unterstützen. Mehrere systematische Übersichtsarbeiten zu diesem Thema wurden durchgeführt (Chia und Shi, 2002 Weselak et al., 2007, 2008 Wigle et al., 2007, 2008) und haben keine festen Beziehungen zwischen bestimmten Wirkstoffen und bestimmten Wirkungen bei Nachkommen festgestellt. Die Beschäftigung des Vaters (nach Berufsbezeichnung oder Job-Expositions-Matrizen) wurde mit einem erhöhten Risiko für ausgewählte Geburtsfehler (Desrosiers et al., 2012 Fear et al., 2007 Shaw et al., 2002) und Neuroblastom (De Roos et al.) in Verbindung gebracht ., 2001a,b). Darüber hinaus wurde im Zusammenhang mit der Exposition des Vaters gegenüber ausgewählten Pestiziden, insbesondere Herbiziden und Fungiziden, über ein erhöhtes Risiko für Hirntumoren im Kindesalter berichtet (van Wijngaarden et al., 2003), obwohl die Autoren eine erhebliche Unsicherheit hinsichtlich der Robustheit der Ergebnisse feststellten. Daher bleibt die Hypothese, dass die präkonzeptionelle Exposition des Vaters gegenüber toxischen Stoffen zu einem Schaden für ihre Kinder führen kann, teilweise aufgrund der spärlichen epidemiologischen Forschung zu diesem Thema ungelöst.

Die Exposition der Mutter kann eine Schwangerschaft und die daraus resultierenden Nachkommen weitaus stärker beeinflussen als die Exposition des Vaters. Aufgrund der langen Halbwertszeit von TCDD und seiner Bioakkumulation im Fettgewebe könnten Frauen, die in Vietnam Agent Orange ausgesetzt waren, ihre Nachkommen bei späteren Schwangerschaften direkt TCDD aussetzen. Somit könnten Schäden an den resultierenden Nachkommen oder zukünftigen Generationen durch epigenetische Veränderungen in einer Eizelle vor der Empfängnis oder durch direkte Auswirkungen der Exposition auf den Fötus während der Schwangerschaft und auf das Neugeborene während der Laktation entstehen.Dioxin im Blutkreislauf der Mutter kann die Plazenta passieren und den sich entwickelnden Embryo und Fötus freilegen. Darüber hinaus kann die Mobilisierung von Dioxin während der Schwangerschaft oder Stillzeit erhöht sein, da der Körper auf Fettreserven zurückgreift, um den sich entwickelnden Fötus oder Säugling mit Nährstoffen zu versorgen. TCDD wurde in zirkulierendem mütterlichem Blut, Nabelschnurblut, Plazenta und Muttermilch gemessen (Suzuki et al., 2005). ein nicht gestilltes Kind (Lorber und Phillips, 2002). Die Auswirkungen einer Exposition der Mutter auf die Nachkommen können sich möglicherweise nicht sofort manifestieren und könnten das Ergebnis einer dioxinvermittelten Umprogrammierung von sich entwickelnden Organen sein und zu einem späteren Ausbruch der Krankheit führen.

Ein aufstrebendes Forschungsgebiet, das als Entwicklungsgrundlage von Erwachsenenkrankheiten bezeichnet wird (Barker et al., 2012), untersucht die mütterliche Ernährungsexposition, Stress und Alkoholexposition, und neuere Studien haben die Exposition gegenüber TCDD und anderen Umweltgiften untersucht. Es wird angenommen, dass die molekulare Grundlage der Spätfolgen in erster Linie epigenetisch ist. Krankheiten, die sich später im Leben manifestieren können, umfassen neurologische und reproduktive Störungen, Schilddrüsenveränderungen und Krebs im Erwachsenenalter. Darüber hinaus durchlaufen Keimzellen (Eier und Spermatogonien) der Nachkommen während des fetalen Lebens kritische Entwicklungsstadien und

Es gibt Hinweise darauf, dass fetale Expositionen in der Lage sind, die Keimzellen epigenetisch zu verändern und schädliche Wirkungen auf zukünftige Generationen zu übertragen (transgenerationale Vererbung).

Labortierstudien haben gezeigt, dass TCDD die Entwicklung beeinflussen kann, so dass ein Zusammenhang zwischen der TCDD-Exposition und den Auswirkungen auf die Nachkommen, einschließlich Entwicklungsstörungen und Krankheitsbeginn im späteren Leben, biologisch plausibel ist. In mehreren Tierstudien wurde nachgewiesen, dass TCDD in hohen Dosen ein potentes Teratogen ist. Endgültige Schlussfolgerungen auf der Grundlage von Tierstudien über das Potenzial von TCDD, bei menschlichen Nachkommen eine Toxizität im späteren Leben zu verursachen, werden jedoch durch Unterschiede in der Sensitivität und Anfälligkeit zwischen einzelnen Tieren, Stämmen und Arten durch Unterschiede in Art und Weise, Dosis, Dauer und Zeitpunkt der Behandlung erschwert Exposition in experimentellen Protokollen und in der realen Welt sowie durch Unterschiede in der Toxikokinetik von TCDD zwischen Labortieren und Menschen. Experimente mit 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure (2,4-D) und 2,4,5-Trichlorphenoxyessigsäure (2,4,5-T) weisen auf subzelluläre Wirkungen hin, die einen biologisch plausiblen Mechanismus für Entwicklungseffekte darstellen könnten, aber nur in sehr hohen dosierungen. Es liegen keine ausreichenden Informationen zu Picloram und Kakodylsäure vor, um die biologische Plausibilität ihrer entwicklungsbedingten oder verzögerten Wirkungen bei Nachkommen zu beurteilen.

In Kapitel 4 werden detailliertere toxikologische Befunde vorgestellt, die für die biologische Plausibilität der hier diskutierten Endpunkte relevant sind.

March of Dimes definiert einen Geburtsfehler als eine Anomalie der Struktur, Funktion oder des Stoffwechsels, unabhängig davon, ob sie genetisch bedingt ist oder auf einen Umwelteinfluss während des embryonalen oder fetalen Lebens zurückzuführen ist (Bloom, 1981). Andere Begriffe, die oft synonym verwendet werden, sind angeborene Anomalie und angeborene Fehlbildung. Schwerwiegende Geburtsfehler, die bei 2–3% der Lebendgeburten auftreten, sind Anomalien, die bei der Geburt vorhanden sind und schwerwiegend genug sind, um die Lebensfähigkeit oder das körperliche Wohlbefinden zu beeinträchtigen. Geburtsfehler werden bei weiteren 5% der Babys bis zum ersten Lebensjahr entdeckt. Die Ursachen der meisten Geburtsfehler sind unbekannt. Genetische Faktoren, Exposition gegenüber einigen Medikamenten, Exposition gegenüber Umweltschadstoffen, berufliche Exposition und Lebensstilfaktoren wurden mit der Ätiologie von Geburtsfehlern in Verbindung gebracht (Kalter und Warkany, 1983). Die meisten ätiologischen Forschungen haben sich auf die Auswirkungen mütterlicher und fetaler Expositionen konzentriert, aber wie zu Beginn dieses Kapitels erörtert, ist es theoretisch möglich, dass epigenetische Veränderungen der väterlichen Gameten, die durch präkonzeptionelle Expositionen verursacht werden, zu väterlich vermittelten Wirkungen führen könnten. Es sollte beachtet werden, dass eine beträchtliche Menge an epidemiologischer Forschung zu verdächtigen toxischen Stoffen durchgeführt wurde, jedoch nicht definitiv die väterliche Präkonzeption als ein Faktor für das Auftreten von Geburtsfehlern nachgewiesen wurde (Chow et al., 2009 Desrosiers et al., 2012 Dohle, 2010 Schull, 2003).

Schlussfolgerungen aus VAO und frühere Updates

Der zuständige Ausschuss für VAO kamen zu dem Schluss, dass es keine ausreichenden oder unzureichenden Beweise gibt, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber 2,4-D, 2,4,5-T oder seinem Kontaminanten TCDD, Picloram oder Kakodylsäure und Geburtsfehlern bei Nachkommen besteht. Weitere Informationen liegen dem zuständigen Ausschuss vor für Update 1996 führte zu dem Schluss, dass es bei Kindern von Veteranen nur begrenzte oder suggestive Beweise für einen Zusammenhang zwischen mindestens einem der COIs und Spina bifida gab, die Schlussfolgerungen zu anderen Geburtsfehlern änderten sich nicht. Der Ausschuss für Aktualisierung 2002, die die Studie von weiblichen Vietnamveteranen (Kang et al., 2000) überprüfte, die eine signifikante Zunahme von Geburtsfehlern bei ihren Nachkommen berichteten, fand diese Ergebnisse nicht ausreichend, um frühere Schlussfolgerungen zu modifizieren, obwohl der Kongress einer Reihe von Geburtsfehler bei den Kindern von weiblichen Vietnamveteranen. Spätere VAO-Ausschüsse haben nicht genügend zusätzliche Daten gefunden, um die Schlussfolgerung zu ändern, dass die Beweise nicht ausreichen, um einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber den COIs und Geburtsfehlern (abgesehen von Spina bifida) bei den Nachkommen von männlichen oder weiblichen Veteranen zu unterstützen.

Zusammenfassungen der Ergebnisse von Studien zu Geburtsfehlern und speziell zu Neuralrohrdefekten, die im aktuellen Bericht und in früheren VAO-Berichten überprüft wurden, sind in den Tabellen 10-1 bzw. 10-2 zu finden.

Aktualisierung der epidemiologischen Literatur

Seitdem wurden keine Vietnam-Veteranen-, Berufs- oder Fallkontrollstudien zur Exposition gegenüber den COIs und Geburtsfehlern veröffentlicht 2010 aktualisieren.

Schon seit Aktualisierung 2010, drei Studien haben die Exposition der Mutter gegenüber COIs im Zusammenhang mit angeborenem Kryptorchismus oder Hypospadie untersucht, zwei basierend auf einer dänisch-finnischen gemeinsamen prospektiven Kohorte (Krysiak-Baltyn et al., 2012 Virtanen et al., 2012) und eine, die das US National Birth . verwendet Defects Prevention Study (NBDPS), eine bevölkerungsbasierte Fallkontrollstudie zu angeborenen Fehlbildungen, die ein mehrstaatliches Überwachungssystem verwendet (Rocheleau et al., 2011).

Virtanenet al. (2012) untersuchten die Plazentakonzentrationen von Dioxinen und PCB in Bezug auf kongenitalen Kryptorchismus in einer verschachtelten Fall-Kontroll-Studie im Rahmen der gemeinsamen prospektiven dänisch-finnischen Kohortenstudie zu Inzidenz und Risikofaktoren für kongenitalen Kryptorchismus und Hypospadie. 1997&ndash2001 in Kopenhagen geborene Jungen wurden bei der Geburt und im Alter von 3 Monaten auf Kryptorchismus untersucht. Bei frühgeborenen Jungen mit Hodenhochstand wurde Kryptorchismus nur diagnostiziert, wenn der Hoden zum erwarteten Geburtstermin noch nicht deszendiert war. Hebammen sammelten und froren Plazenten unmittelbar nach der Geburt ein. Die

Gesundheitsstudie der US-Luftwaffe&mdashRanch Hand Veteranen vs SEA Veteranen (sofern nicht anders angegeben)

Verifizierte Geburtsfehler bei Kindern von AFHS-Veteranen

Hochbelichtete Ranch Hands im Vergleich zu Vergleichen

CDC-Studie zu Geburtsfehlern&mdashKrankenhausakten überprüft für Nachkommen von 7.924

Vietnam-Veteranen und 7.364 Nicht-Vietnam-Veteranen

Allgemeine Geburtsfehler Studie&mdashhospital Aufzeichnungen

Geburtsfehler&mdashblack Vietnamveteranen

Vietnam-Veteranen durch das CDC Metropolitan Atlanta Programm für angeborene Defekte identifiziert

Mehrere Geburtsfehler mit gemeldeter Exposition

EOI-5: Lippenspalte mit oder ohne Gaumenspalte

Reproduktionsergebnisse und Interviewdaten

Kinder von Veteranen, die eine hohe Exposition melden

US-VA-Kohorte weiblicher Vietnam-Veteranen

Weibliche Veteranen der Vietnam-Ära&mdashim Einsatz vs. nicht im Einsatz (mütterliche Exposition)

&bdquoMäßige bis schwere&rdquo Geburtsfehler

Staatsstudien von US-Vietnam-Veteranen

Veteranen aus der Vietnam-Ära von Massachusetts

Vietnam-Veteranen, deren Kinder im Boston Hospital for Women geboren wurden

Alle angeborenen Anomalien (roher ODER)

vs Männer ohne bekannten Militärdienst

Eine oder mehrere größere Fehlbildungen (rohes ODER)

vs Männer ohne bekannten Militärdienst

Internationale Vietnam-Veteranenstudien

Australische Vietnam-Veteranen&ndash58.077 Männer und 153 Frauen, die am 23.05.1962 und am 01.07.1973 an Land oder in vietnamesischen Gewässern im Vergleich zur australischen Bevölkerung gedient haben

Fehlendes äußeres Körperteil

Vietnam-Veteranen gegen alle anderen Männer

Veteranen des Nationaldienstes & mdashVietnam-Dienst vs. kein Vietnam-Dienst

NIOSH-Mortalitätskohorte (12 US-Werke, 5.172 männliche Produktions- und Wartungsarbeiter 1942 und 1984) (ab 1997 in die IARC-Kohorte aufgenommen)

Ehefrauen von Arbeitern mit gemessenem Serum-TCDD in der NIOSH-Kohorte

Dow-Arbeiter mit potenzieller TCDD-Exposition und Fortpflanzungsergebnisse bei Nachkommen von 930 Männern, die mit Chlorphenol arbeiteten 1939&ndash1975

Monsanto-Arbeiter in Nitro, West Virginia, beruflich exponiert und potenziell exponiert nach der Explosion von 1949 (1948&ndash1969)

Follow-up aktueller und pensionierter 2,4,5-T-Produktionsarbeiter (n = 235 117 mit Chlorakne-Exposition), 1948&ndash1969

Follow-up von 2,4,5-T-Produktionsarbeitern (204 exponiert, 163 nicht exponiert), 1948&ndash1969

Kanada&mdashSchwangerschaften mit einem oder mehreren Geburtsfehlern in OFFHS

Anwendung auf der Farm, während 3 Monaten vor der Empfängnis, von

Anwendung auf der Farm, während 3 Monaten nach der Empfängnis, von

kanadisch Sägewerksarbeiter mit Exposition in den oberen 3 Quartilen für jede Arbeit, die bis zu 3 Monate vor der Empfängnis ausgeübt wurde

Neuseeland&ndashFollow-up von 2,4,5-T-Sprühgeräten im Vergleich zu Nicht-Sprühgeräten (n = 989)

Norwegen&mdashfarmer (mütterliche, väterliche Exposition)

Vereinigte Staaten&mdashMinnesota private Pestizidanwendungsgeräte

Alle Geburten mit Anomalien

Mütterliche, väterliche, in utero Exposition

Zonen A und B&mdash Gesamtfehler

Zonen A und B&mdashmild Defekte

Personen in Missouri mit dokumentierter TCDD-Bodenkontamination in der Nähe des Wohnorts (mütterlicherseits, väterlicherseits, in-utero-Exposition)

Frankreich&ndashFall-Kontroll-Studie (2001&ndash2003 Geburten) von Harnwegsdefekten (n = 304) vs. regionale Kontrollen (n = 226) (gleiche Population wie Cordier et al., 2004)

Frankreich&mdashGeburten (1988&ndash1997): Wohnsitz der Mutter in einer Gemeinde mit Müllverbrennungsanlage vs. nicht

Unbekannte oder multifaktorielle Ätiologie

Spezifische größere Anomalien mit deutlichen Anstiegen gemeldet (von 23 gemeldeten Kategorien)

Truthahn&mdashQuerschnittsstudie zu MIH in der Türkei n = 109 aus Industrieländern mit hohem PCDD-Niveau und n = 44 aus niedrig industrialisierten Gemeinden

Vereinigte Staaten&ndashLändliche oder landwirtschaftliche Bewohner von Minnesota, Montana, North Dakota, South Dakota (mütterliche, väterliche Exposition)

Kreislauf-, Atemwegs-Anomalien

Muskel-Skelett-, Integumentalanomalien

Vereinigte Staaten&mdashPersonen, die in Binghamton, New York, einem Brand eines elektrischen Transformators ausgesetzt waren&mdashGesamtgeburtsfehler (mütterliche, väterliche Exposition)

Nationale US-Studie zur Prävention von Geburtsfehlern&ndashHypospadie und mütterliche Herbizidexposition JEM zur Bestimmung der Exposition von der Empfängnis bis zum ersten Trimester der Schwangerschaft (647 Fälle vs. 1.496 Kontrollen)

Hypospadie zweiten oder dritten Grades

Arkansas&mdashhypospadie als Funktion des Wohnsitzes der Mutter innerhalb von 500 m vom Einsatz von landwirtschaftlichen Pestiziden während der Schwangerschaftswoche 6&ndash16

Baltimore Mütter im BWIS, die im ersten Trimester Herbiziden ausgesetzt waren (mütterliche Exposition)

Dänemark/Finnland&ndashBeziehung zwischen angeborenem Kryptorchismus und PCBs und Dioxinen in der Muttermilch (130 Proben)

Dänemark/Finnland&mdashBeziehung zwischen angeborenem Kryptorchismus und PCB und Dioxinen in Plazenten 112 finnische Probanden (56 Fälle, 56 Kontrollen) und 168 dänische Probanden (39 Fälle, 129 Kontrollen)

Finnland&ndashFolgeuntersuchung von Teilnehmern aus einer früheren Fall-Kontroll-Studie zu Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, n = 167 Plazentagewebe analysiert auf PCDD/Fs und Kinder, die auf MIH . untersucht wurden

Japan&mdashUntersuchte Ergebnisse von Mehrlingsschwangerschaften bei Todesfällen bei japanischen Säuglingen aufgrund angeborener Defekte

Neuseeland&mdashAnwohner von Gebieten, die der 2,4,5-T-Luftbesprühung ausgesetzt sind

Alle Geburtsfehlbildungen, ausgenommen ausgerenkte oder ausgerenkte Hüfte

Spanien&mdashEinwohner landwirtschaftlich genutzter Gebiete&mdashat den niedrigsten Medianwert beim Index der Chlorphenoxy-Herbizid-Expositionsdauer (Monate)

Die Niederlande&mdashSäuglinge geboren in Zeeburg, Amsterdam, Kliniken 1963&ndash1965 mit orofazialer Spalte (mütterliche Exposition)

HINWEIS: 2,4-D, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure 2,4,5-T, 2,4,5-Trichlorphenoxyessigsäure AFHS, Air Force Health Study BWIS, Baltimore-Washington Infant Study CDC, Centers for Disease Control and Präventions-CI, Konfidenzintervall COI, Chemikalie von Interesse EOI, Expositionsgelegenheitsindex IARC, Internationale Agentur für Krebsforschung JEM, Arbeitsplatz-Expositionsmatrix MCPA, 4-Chlor-2-methylphenoxyessigsäure MIH, molare Schneidezahnhypomineralisation NIOSH, National Institute for Occupational Sicherheit und Gesundheit nr, nicht berichtet ns, nicht signifikant OFFHS, Ontario Farm Family Health Study OR, Odds Ratio PCB, polychloriertes Biphenyl PCDD, polychlorierte Dibenzodioxine PCDF, polychlorierte Dibenzofurane SEA, Südostasien TCDD, 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-P-Dioxin TEQ, (gesamtes) toxisches Äquivalent VA, US Department of Veterans Affairs.

ein Sofern nicht anders angegeben, zeigen Studien eine Exposition des Vaters.

B Gegeben, wenn andere Ergebnisse als das geschätzte Risiko verfügbar sind, die einzeln erklärt werden.

Gesundheitsstudie der US-Luftwaffe&mdashRanch Hand Veteranen vs SEA Veteranen (sofern nicht anders angegeben)

Air Force Operation Ranch Handpersonal&mdashneural-Rohrdefekte

CDC-Studie zu Geburtsfehlern&mdashKrankenhausakten für Nachkommen von 7.924 Vietnam-Veteranen und 7.364 Nicht-&ndashVietnam-Veteranen überprüft

Vietnam-Veteranen durch das CDC Metropolitan Atlanta Programm für angeborene Defekte identifiziert

Militärische Aufzeichnungen weisen auf Gelegenheit zur Entlarvung hin

US CDC Vietnam Experience Study&mdashQuerschnittsstudie mit ärztlichen Untersuchungen von Armeeveteranen: 9.324 im Einsatz vs. 8.989 nicht im Einsatz

VES-Kohorte und reproduktive Ergebnisse

Vietnam-Veteranen und Kinder

Nicht&ndashVietnam Veteranen&rsquo Kinder

Vietnam-Veteranen und Kinder

Nicht&ndashVietnam Veteranen&rsquo Kinder

Australische Vietnam-Veteranen&ndash58.077 Männer und 153 Frauen, die am 23.05.1962 und am 01.07.1973 an Land oder in vietnamesischen Gewässern im Vergleich zur australischen Bevölkerung gedient haben

Australische Vietnam-Veteranen&mdashneural-Tube-Defekte

Norwegische Bauern&mdashspina bifida (mütterliche, väterliche Expositionen)

Sprühgeräte für Traktoren

Sprühgeräte für Traktoren, Obstgärten, Gewächshäuser D

Vereinigte Staaten&mdashGeburtsfehler bei Kindern, die von lizenzierten Pestizidanwendern in Minnesota geboren wurden, die mit staatlichen Geburtsregistern verbunden sind

Personen in Missouri mit dokumentierter TCDD-Bodenkontamination in der Nähe des Wohnorts (mütterlicherseits, väterlicherseits, in-utero-Exposition)

Frankreich&mdashBevölkerungsbasiertes Geburtsfehlerregister in der Region Rhône-Alpes (1988&ndash1997): Wohnsitz der Mutter in einer Gemeinde mit Müllverbrennungsanlage vs. nicht

Kanada&mdashBritisch-kolumbianische Sägewerksarbeiter mit Exposition in den oberen 3 Quartilen für jede Arbeit, die bis zu 3 Monate vor der Empfängnis ausgeübt wurde

Neuseeland&mdashAnwohner von Gebieten, die der 2,4,5-T-Luftbesprühung ausgesetzt sind

Die Niederlande&mdashKinder niederländischer Landwirte, die mit Spina bifida geboren wurden (1980&ndash1992), 470 Fälle vs. 456 gesunde Kontrollen

Spina bifida&mdashmoderate, starke Exposition

HINWEIS: 2,4,5-T, 2,4,5-Trichlorphenoxyessigsäure CDC, Centers for Disease Control and Prevention CI, Konfidenzintervall COI, Chemikalie von Interesse Nr., nicht gemeldet SEA, Südostasien TCDD, 2,3,7 ,8-Tetrachlordibenzo-P-Dioxin VES, Vietnam Experience Study.

ein Sofern nicht anders angegeben, zeigen Studien eine Exposition des Vaters.

B Gegeben, wenn andere Ergebnisse als das geschätzte Risiko verfügbar sind, die einzeln erklärt werden.

C Von vier Neuralrohrdefekten, die bei den Nachkommen der Operation Ranch Hand gemeldet wurden, waren zwei Spina bifida (hohe Dioxinbelastung), eine Spina bifida (niedrige Dioxinbelastung), eine Anenzephalie (niedrige Dioxinkonzentration). in Ranch Hand Veteranen 570 im Vergleich Kohorte.

D Gewächshausarbeiter wären den interessierenden Chemikalien nicht ausgesetzt gewesen.

e Berechnet aus Daten, die im Papier präsentiert werden.

Die Studie umfasste 56 finnische Fälle und 56 Kontrollen, die individuell auf Geburtsdatum (± 2 Wochen), Parität, Gestationsalter (± 1 Woche), Rauchen während der Schwangerschaft und mütterlicher Diabetes abgestimmt wurden. Es umfasste auch 39 dänische Probanden und 129 Kontrollen, die bei den oben genannten Faktoren nicht abgeglichen wurden. Die Konzentrationen von 17 PCDD oder PCDFs und 37 PCBs wurden gemessen und als Gesamt-TEQs und als einzelne Kongenere dargestellt. Hinsichtlich der Dioxin-TEQs gab es weder in den finnischen noch in den dänischen Proben signifikante Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen. Obwohl es einige isolierte und länderspezifische signifikante Assoziationen gab, wurde keine in allen Ländern repliziert, und die Konzentrationen einiger Kongenere in den Kontrollen überstiegen die in Fällen. In einer ähnlich angelegten Studie haben Krysiak-Baltyn et al. (2012) untersuchten die Konzentrationen von PCB und Dioxinen in der Muttermilch im Zusammenhang mit angeborenem Kryptorchismus. Von den gemessenen COIs überstiegen nur die dioxinähnlichen OctoCDF-Konzentrationen in Fällen die der Kontrollen und nur in der dänischen Untergruppe.

Rocheleau et al. (2011) untersuchten den Zusammenhang zwischen Herbizidexposition und Hypospadie im NBDPS. Betroffene Kinder und Föten wurden durch aktive Fallermittlung durch jedes Überwachungsprogramm identifiziert. Kontrollen (1.496) waren eine Zufallsstichprobe aller nicht betroffenen Lebendgeburten in den von den staatlichen Überwachungssystemen abgedeckten Gebieten, und in Fällen (647) wurde eine Hypospadie zweiten oder dritten Grades diagnostiziert.

Mütterinterviews wurden spätestens 24 Monate nach der Entbindung durchgeführt. Die folgenden Kovariaten wurden auf Hinweise auf Verwechslungen untersucht: Altersparität der Mutter Fehlgeburt, Einlings- oder Mehrlingsschwangerschaft Gestationsalter und Geburtsgewicht des Index Säuglings Alkoholkonsum oder Rauchen der Mutter während oder vor dem ersten Trimester Einnahme eines folsäurehaltigen Nahrungsergänzungsmittels Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft und verschiedene soziodemografische Merkmale. Die Teilnahmequote lag insgesamt bei rund 70 %. Im Allgemeinen waren Teilnehmer, die Herbiziden ausgesetzt waren, auch Insektiziden oder Fungiziden ausgesetzt.In einem für alle anderen Pestizidklassen adjustierten Modell war die Herbizidexposition perikonzeptionell nicht mit Hypospadie zweiten oder dritten Grades assoziiert (Odds Ratio [OR] = 0,99, 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,47 &ndash 2,10), aber es gab sehr wenige exponierte Fälle (36).

Renet al. (2011) führten 2005 und 2007 eine Fall-Kontroll-Studie zu Neuralrohrdefekten (NTDs) bei Probanden durch, die aus vier ländlichen Landkreisen der Provinz Shanxi in China rekrutiert wurden. Die Fälle wurden durch ein bevölkerungsbasiertes Überwachungsprogramm für Geburtsfehler identifiziert. Gesunde Kontrollen wurden individuell den Fällen nach Geschlecht, Geburtskrankenhaus, Wohnsitz der Mutter und Datum der letzten Menstruation der Mutter ("so nah wie möglich") zugeordnet. Mütterliche Interviews wurden innerhalb einer Woche nach Schwangerschaftsabbruch oder Geburt durchgeführt, um Informationen über die perikonzeptionelle Verwendung von Folsäurepräparaten zu erhalten Rauchen Exposition gegenüber Pestiziden, Lösungsmitteln und Schwermetallen, andere Umweltexpositionen und eine Vielzahl von demografischen, Lebensstil und reproduktiven Informationen. Plazenten wurden bei der Geburt oder Beendigung von NTD-betroffenen Schwangerschaften gesammelt und auf Konzentrationen von polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, chlororganischen Pestiziden, PCBs und Lipiden gemessen. Die Modelle wurden für Matching-Faktoren angepasst, zusätzlich zu Beruf der Mutter, Alter, Bildungsstand, Parität, Folsäure-Supplementierung, Passivrauchen und Fieber oder Grippe während der Schwangerschaft. Von den acht gemessenen PCB-Kongeneren wiesen sechs eine gewisse dioxinähnliche Aktivität auf (Mono-Ortho-PCBs 105, 118, 156, 157, 167 und 189), aber die Assoziationsmaße wurden nur als Summe angegeben, darunter auch 206 und 209 Insgesamt gab es keine Unterschiede in den medianen Plazentakonzentrationen der PCB-Gesamtsumme zwischen NTD-Fällen (0,90 ng/g Lipid) und Kontrollen (0,87 ng/g Lipid).

2,4-D hat sich zuvor als teratogen erwiesen, allerdings bei Expositionen, die die renale Clearance der Mutter übersteigen, was für die Exposition gegenüber Agent Orange nicht relevant ist. Eine neue Studie hat zum ersten Mal gezeigt, dass eine spät in utero und früh postnatale 2,4-D-Exposition zu einer Nephrotoxizität bei den Nachkommen führen kann, wenn auch bei einem Sechstel der LD50 (Troudi et al., 2011). Andere Herbizide von Interesse können fetale Missbildungen hervorrufen, aber typischerweise nur in hohen Dosen, die für schwangere Frauen toxisch sind. Es ist allgemein bekannt, dass TCDD bei allen untersuchten Laborspezies ein potentes Teratogen ist, obwohl das Muster der erzeugten Geburtsfehler oft speziesspezifisch ist. Schon seit Aktualisierung 2010, Studien haben das untersucht

Mechanismen, die verschiedenen TCDD-induzierten Geburtsfehlern bei Nagetieren und anderen Tiermodellen zugrunde liegen, einschließlich Hydronephrose, Gaumenspalte, Anomalien der Fortpflanzungsorgane, Neurogenese und gestörter Herz-, Nieren- und Lungenentwicklung (Dong et al., 2010 Falahatpisheh et al., 2011 Jacobs et al., 2011 Lanham et al., 2012 Latchney et al., 2011 Neri et al., 2011 Tait et al., 2011 Yoshioka et al., 2012 Yuan et al., 2012). Diese Mechanismen sind nicht vollständig aufgeklärt, aber es wurde gezeigt, dass TCDD-induzierte Geburtsfehler den Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AHR) benötigen, jedoch keine Induktion von Cytochrom P4501A1 (Dragin et al., 2006 Jang et al., 2007 Mimura et al., 1997). Wenn trächtige AHR-Null-Mäuse TCDD ausgesetzt werden, zeigen die Föten keine der typischen Entwicklungsfehlbildungen, die mit einer TCDD-Exposition verbunden sind, aber Föten von TCDD-exponierten schwangeren CYP1A1-Null-Mäusen tun dies. Darüber hinaus kann ein AHR-Antagonist TCDD-induzierte Geburtsfehler bei Mäusen abschwächen. Somit scheint die Aktivierung des AHR durch TCDD während der Entwicklung ein wichtiger erster Schritt bei der Vermittlung der Entwicklungstoxizität von TCDD zu sein. Obwohl zwischen den Arten strukturelle Unterschiede in der AHR festgestellt wurden, funktioniert sie bei Tieren und Menschen ähnlich. Daher liegt der Entwicklungstoxizität von TCDD bei Mensch und Tier wahrscheinlich ein durch die AHR vermittelter gemeinsamer Mechanismus zugrunde, bei dem Gewebewachstum und Differenzierungsprozesse beeinflusst werden. Es wurde gezeigt, dass eine antioxidative Behandlung einen Schutz gegen einige TCDD-induzierte Teratogenität bietet, was darauf hindeutet, dass reaktive Sauerstoffspezies an den Wegen beteiligt sein könnten, die zu diesen strukturellen Veränderungen führen (Jang et al., 2008). Einige neue Studien weisen darauf hin, dass Stammzellen und organspezifische Vorläuferzellen direkte Ziele sein können und dass mütterliche TCDD-Expositionen die Proliferation und Zelldifferenzierung durch die AHR stören und zu Defekten in der Organmorphogenese führen (Latchney, 2011 Neri, 2011). Es wurden nur wenige Laborstudien über eine potenzielle männlich-vermittelte Entwicklungstoxizität (und insbesondere Geburtsfehler) durchgeführt, die einer Exposition gegenüber TCDD und Herbiziden zuzuschreiben sind. Die Verfütterung simulierter Agent-Orange-Mischungen an männliche Mäuse verursachte keine nachteiligen Wirkungen auf die Nachkommen (Lamb et al., 1981).

Die embryonale und fetale Entwicklung bei Nagetieren ist empfindlich gegenüber toxischen Wirkungen einer Exposition gegenüber TCDD und dioxinähnlichen Chemikalien. Es ist klar, dass das fötale Nagetier empfindlicher auf nachteilige Wirkungen von TCDD reagiert als das erwachsene Nagetier. Im Allgemeinen fehlen jedoch Humandaten, und die Empfindlichkeit gegenüber Entwicklungsstörungen beim Menschen ist weniger offensichtlich, teilweise weil aktuelle Studien zur Umweltdioxinbelastung und Geburtsfehlern extrem niedrige Expositionen verwendet haben. Die vier Studien seit Aktualisierung 2010 die die Exposition gegenüber relevanten Chemikalien und angeborenen Fehlbildungen bewertet haben, untersuchten alle nur die mütterliche Exposition, die für die Mehrheit der Agent Orange exponierten Veteranen von geringer Bedeutung ist. Darüber hinaus wurden diese Umweltstudien in Populationen durchgeführt, die gegenwärtigen Konzentrationen ausgesetzt waren, die möglicherweise zu niedrig sind, um nachteilige Auswirkungen auf das Fötus zu beobachten.

Die Studien waren gut konzipiert und auf wichtige Störfaktoren adjustiert, sie liefern jedoch keinen Hinweis auf einen Zusammenhang bei diesen Expositionsniveaus.

Es gab eine neue Studie zum Zusammenhang zwischen der mütterlichen Exposition gegenüber dioxinähnlichen Mono-Ortho-PCB und NTDs bei Nachkommen, die keinen Zusammenhang fand, und es gab keine neuen Studien zur elterlichen Exposition gegenüber 2,4-D, 2,4, 5-T, TCDD, Cacodylsäure oder Picloram und Spina bifida bei Nachkommen. Der Ausschuss kommt zu dem Schluss, dass die Beweise für einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber COIs und Spina bifida noch begrenzt oder naheliegend sind. Der Nachweis eines Zusammenhangs zwischen der Exposition gegenüber den COIs und anderen Geburtsfehlern ist unzureichend oder unzureichend.

Die American Cancer Society (ACS) schätzt, dass im Jahr 2013 in den Vereinigten Staaten 11.630 Kinder unter 15 Jahren eine Krebsdiagnose erhalten (ACS, 2013). Die Behandlung und unterstützende Betreuung von krebskranken Kindern hat sich weiter verbessert. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Kindern, die eine Krebsdiagnose erhalten, ist von weniger als 60 % in den 1970er Jahren auf über 80 % im Jahr 2013 gestiegen. Trotz dieser Fortschritte bleibt Krebs die häufigste krankheitsbedingte Todesursache bei Kindern unter 15 Jahren alt, und für 2013 wurden 1.310 Todesfälle prognostiziert (ACS, 2013).

Leukämie ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern und macht etwa ein Drittel aller Krebsfälle im Kindesalter aus. Im Jahr 2010 erwartete ACS, dass fast 3.317 Kinder eine Leukämie-Diagnose erhalten würden (ACS, 2010). Von diesen würden fast 2.000 eine akute lymphatische Leukämie (ALL) haben, der Rest würde eine akute myeloische Leukämie (AML) haben. AML (Internationale Klassifikation der Krankheiten, Neunte Revision [ICD-9] 205) wird auch als akute myeloische Leukämie oder akute nicht-lymphozytäre Leukämie bezeichnet. Aus Konsistenzgründen verwendet dieser Bericht akute myeloische Leukämie, oder AML, unabhängig von der Verwendung in den Quellmaterialien. ALL tritt am häufigsten in der frühen Kindheit auf und erreicht seinen Höhepunkt im Alter von 2 bis 3 Jahren, und AML tritt am häufigsten in den ersten 2 Lebensjahren auf. Die ALL-Inzidenz ist bei Jungen durchweg höher als bei Mädchen Die AML-Inzidenz ist bei Jungen und Mädchen ähnlich (NCI, 2001). Bis ins frühe Erwachsenenalter sind die ALL-Raten bei Weißen etwa doppelt so hoch wie bei Schwarzen. AML weist diesbezüglich kein einheitliches Muster auf. Kapitel 8 enthält zusätzliche Informationen zum Thema Leukämie im Rahmen der Diskussion über Krebs bei Erwachsenen.

Die zweithäufigste Krebsgruppe bei Kindern sind die des zentralen Nervensystems, des Gehirns und des Rückenmarks. Andere Krebsarten bei Kindern sind Lymphome, Knochenkrebs, Weichteilsarkome, Nierenkrebs, Augenkrebs und Nebennierenkrebs. Im Gegensatz zu Krebserkrankungen bei Erwachsenen ist relativ wenig über die Ätiologie der meisten Krebserkrankungen im Kindesalter bekannt, insbesondere über potenzielle Umweltrisikofaktoren und die Auswirkungen der Exposition der Eltern.

Schlussfolgerungen aus VAO und frühere Updates

Der zuständige Ausschuss für VAO kamen zu dem Schluss, dass es keine ausreichenden oder unzureichenden Beweise gibt, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber 2,4-D, 2,4,5-T, TCDD, Picloram oder Kakodylsäure und Krebs im Kindesalter besteht. Zusätzliche Informationen, die den zuständigen Gremien zur Verfügung stehen Update 1996 und Update 1998 hat an dieser Schlussfolgerung nichts geändert. Der zuständige Ausschuss für Update 2000 überprüften das Material früherer VAO-Berichte und neu verfügbarer veröffentlichter Literatur und kamen zu dem Schluss, dass es begrenzte oder Anhaltspunkte für einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber mindestens einem der COIs und AML gibt. Nach der Veröffentlichung von Aktualisierung 2000, Forscher, die an einer Studie beteiligt waren, entdeckten einen Fehler in ihren veröffentlichten Daten. Die Update 2000 Der Ausschuss trat erneut zusammen, um die zuvor überprüfte und neue Literatur zu AML zu bewerten, und erstellte Akute myeloische Leukämie (IOM, 2002). Es hat die AML von &bdquobegrenzten/suggestiven Hinweisen auf eine Assoziation in &ldquounzureichende Belege umgebucht, um festzustellen, ob eine Assoziation besteht.&rdquo

Tabelle 10-3 fasst die Ergebnisse der relevanten Studien zusammen. Die zuständigen Gremien Update 2002, Update 2004, Update 2006, Update 2008, und Aktualisierung 2010 überprüften das Material in früheren VAO-Berichten und in neu verfügbarer veröffentlichter Literatur und waren sich einig, dass es nach wie vor unzureichende oder unzureichende Beweise gab, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber COIs und Krebs bei Kindern besteht.

Aktualisierung der epidemiologischen Literatur

Seitdem wurden keine Vietnam-Veteranen-, Berufs- oder Umweltstudien zur Exposition gegenüber COIs und Kinderkrebs veröffentlicht 2010 aktualisieren.

Zwei Studien zu Leukämie im Kindesalter untersuchten den Zusammenhang zwischen Herbizidexposition und Leukämierisiko. Chokkalingamet al. (2012) führten eine populationsbasierte epidemiologische Studie mit 377 ALL-Fällen und 448 Kontrollen in der Northern California Childhood Leukemia Study durch und untersuchten den Zusammenhang mit der selbstberichteten Exposition gegenüber Haushalts-Pestiziden im Innen- und Außenbereich insgesamt und in Untergruppen, die hypothetische Anfälligkeitsgenotypen in 42 Xenobiotika aufwiesen Transport- und Stoffwechselgene. Ohne Angabe von Confoundern fanden sie ein grenzwertig-signifikant erhöhtes ALL-Risiko bei der Verwendung von Herbiziden im Freien vor der Geburt (OR = 1,46, 95 %-KI 1,04 &ndash 2,04) und bei der Verwendung von Insektiziden in Innenräumen (OR = 1,29, 95 %-KI .). 0,97&ndash1,72).

Slater et al. (2011) untersuchten das Leukämierisiko bei Säuglingen in der Studie der Children&rsquos Oncology Group im Zusammenhang mit der Exposition der Mütter gegenüber Herbiziden zu einem beliebigen Zeitpunkt im Zeitraum von 1 Monat vor der Empfängnis während der gesamten Schwangerschaft, nur während der

CDC-Studie zu Geburtsfehlern&mdashKrankenhausakten für Nachkommen von 7.924 Vietnam-Veteranen und 7.364 Nicht-&ndashVietnam-Veteranen überprüft

Vietnam-Veteranen durch das CDC Metropolitan Atlanta Programm für angeborene Defekte identifiziert

US CDC Vietnam Experience Study&mdashQuerschnittsstudie mit ärztlichen Untersuchungen von Armeeveteranen: 9.324 im Einsatz vs. 8.989 nicht im Einsatz

VES-Kohorte und reproduktive Ergebnisse

US-Veteranen&mdashcase-Kontrollstudie zu Leukämie bei Kindern

Vater hat jemals in Vietnam, Kambodscha gedient

< 1 Jahr in Vietnam oder Kambodscha

> 1 Jahr in Vietnam oder Kambodscha

Vater hat jemals in Vietnam, Kambodscha gedient

< 1 Jahr in Vietnam oder Kambodscha

> 1 Jahr in Vietnam oder Kambodscha

Internationale Vietnam-Veteranenstudien

Australische Vietnam Veteranen&rsquo Kinder&mdashüberarbeitete Validierungsstudie

Australische Vietnam Veteranen&rsquo Kinder&mdash

Diese Studie, die die erwartete Anzahl von AML-Fällen falsch berechnet hat, wird von AIHW (2001) oben aktualisiert

Tasmanische Veteranen mit Service in Vietnam

Krebs bei Kindern australischer Vietnam-Veteranen

BERUFLICHE&mdashHERBIZIDEINWENDENDE ARBEITNEHMER

Kanada&mdashSägewerkarbeiter in Britisch-Kolumbien 26.487 Arbeiter für &ge 1 Jahr in 14 Mühlen mit Chlorophenaten 1950&ndash1985

Arbeitnehmer, die innerhalb von 1 Jahr nach Aufnahme der Beschäftigung eine Lebendgeburt haben

Alle Arbeiter & rsquo Nachkommen & mdashincidence

Chlorophenat-Exposition: hoch- vs. niedrig-exponierte Personen

Alle Arbeiter & rsquo Nachkommen & mdashincidence

Chlorophenat-Exposition: hoch- vs. niedrig-exponierte Personen

Vereinigte Staaten&mdashUS Landwirtschaftliche Gesundheitsstudie&ndashprospektive Studie lizenzierter Pestizidsprüher in Iowa und North Carolina: gewerblich (n = 4.916), privat/Landwirte (n = 52.395, 97,4% Männer) und Ehepartner privater Sprüher (n = 32.347, 0,007% Männer), eingeschrieben 1993&ndash1997 Follow-ups mit CATIs 1999&ndash2003 und 2005&ndash2010

Nachkommen männlicher Pestizid-Applikatoren in Iowa von AHS

Exposition der Mutter gegenüber Chlorphenoxyherbiziden

Exposition des Vaters gegenüber Chlorphenoxyherbiziden

Seveso Bewohner 0&ndash19 Jahre alt&mdash10 Jahre Follow-up, Morbidität, alle Expositionszonen

Seveso Bewohner 0&ndash19 Jahre alt&mdash10 Jahre Follow-up, Mortalität, alle Expositionszonen

Andere internationale Umweltstudien

Kanada&mdashALL bei Kindern (0&ndash9 Jahre alt) in Haushalten, die Herbizide verwenden (1980&ndash1993)

Exposition während der Schwangerschaft

Exposition in der Kindheit

England&mdashNierenkrebs bei Probanden (1&ndash15 Jahre) mit väterlicher Tätigkeit in der Landwirtschaft

Norwegen&ndashKrebs bei Kindern von Landarbeitern (n = 1.275) in Krebsregistern identifiziert (1965&ndash1991)

Kinder mit AML, deren Eltern Pestizide gekauft haben

US-Fallkontrollstudien

Onkologiegruppe für Kinder&ndashStudies Zusammenhang zwischen Säuglingsleukämie und mütterlicher Herbizidexposition (443 Fälle vs. 324 Populationskontrollen)

Onkologiegruppe für Kinder&mdashGCTs für Kinder im Wohnbereich Exposition gegenüber Herbiziden 6 Monate vor der Empfängnis, während der Schwangerschaft, während der Stillzeit

Onkologiegruppe für Kinder&ndash Berufliche Exposition der Eltern gegenüber Pestiziden und GCTs, 1993&ndash2001 (253 Fälle vs. 394 Kontrollen)

Kinderkrebsgruppe&mdashexposure gegenüber Pestiziden, Unkrautvernichtern&mdashAML

Exposition des Vaters > 1.000 Tage

Mütterliche Exposition > 1.000 Tage

Kalifornien (Studie zu Leukämie im Kindesalter in Nordkalifornien)&mdashExposition gegenüber &ldquoOutdoor-Herbiziden&rdquo und ALL (und Varianten in metabolischen Genen) (377 Fälle vs. 448 Kontrollen)

Herbizideinsatz im Freien vor der Geburt

Kalifornien&ndashMaternale Exposition gegenüber landwirtschaftlichen Pestiziden in der Klasse der &ldquowahrscheinlichen Humankarzinogene&rdquo (einschließlich Kakodylsäure) während 9 Monaten vor der Geburt

Der Staat New York&ndashNeuroblastom-Risiko bei Kindern, Alter &le 14 Jahre (1976&ndash1987)

Berufliche Exposition der Mutter gegenüber Insektiziden

Dioxinexposition des Vaters

Internationale Fallkontrollstudien

Kanada und USA&mdashStudie von Wilm&rsquos Tumor

Mütterlicher Bericht über die Verwendung von Herbiziden im Haushalt vom Monat vor der Empfängnis bis zur Diagnose des Kindes

Kanada und USA&ndashNeuroblastom-Risiko bei Kindern (538 Fälle, 504 Kontrollen) aus 139 Krankenhäusern in den USA und Kanada (Expositionen wie von beiden Eltern angegeben)

Pestizide im Haushalt (jemals verwendet)

Costa Rica&mdashBerufliche Exposition der Eltern gegenüber Pestiziden, Leukämie im Kindesalter

Exposition der Eltern im Jahr vor der Empfängnis gegenüber

Phenoxyessigsäuren im Jahr vor der Empfängnis

West Deutschland&ndashpopulationsbasierte Studie zu Krebs im Kindesalter (1993&ndash1997) (2.358 Fälle vs. 2.588 Kontrollen)

Exposition des Vaters ein Jahr vor der Schwangerschaft

Exposition des Vaters während der Schwangerschaft

Mütterliche Exposition ein Jahr vor der Schwangerschaft

Exposition der Mutter während der Schwangerschaft

Exposition des Vaters ein Jahr vor der Schwangerschaft

Exposition des Vaters während der Schwangerschaft

Mütterliche Exposition ein Jahr vor der Schwangerschaft

Exposition der Mutter während der Schwangerschaft

Frankreich&mdashHämatopoetische Malignome bei Kindern < 15 Jahren (2003&ndash2004)

Einsatz von mütterlichen Haushaltsherbiziden während der Schwangerschaft

Ohne väterliche Exposition

Ohne väterliche Exposition

Ohne väterliche Exposition

HINWEIS: 2,4-D, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure AHS, Agricultural Health Study AIHW, Australian Institute for Health and Welfare ALL, akute lymphatische Leukämie AML, akute myeloische Leukämie CATI, computergestützte telefonische Befragung CDC, Centers for Disease Control und Präventions-CI, Konfidenzintervall-COI, interessierende Chemikalie GCT, Keimzelltumor-HL, Hodgkin-Lymphom-ICD, Internationale Klassifikation der Krankheiten NHL, Non-Hodgkin-Lymphom nr, nicht berichtet ns, nicht signifikant TCDD, 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-P-Dioxin VES, Vietnam Experience Study.

ein Sofern nicht anders angegeben, zeigen Studien eine Exposition des Vaters.

B Gegeben, wenn andere Ergebnisse als das geschätzte Risiko verfügbar sind, die einzeln erklärt werden.

C Von den 12, 9 wurden beobachtet, 3 weitere Fälle traten schätzungsweise in einem Teil der Kohorte auf, deren Daten nicht validiert waren.

Präkonzeptionsphase und nur während der Schwangerschaft. Sie fanden keine signifikanten Assoziationen.

Die Exposition von Vätern oder Müttern gegenüber Xenobiotika könnte möglicherweise die Anfälligkeit von Nachkommen für Krebs durch mehrere Mechanismen erhöhen. Die Anfälligkeit könnte durch die Vererbung einer genetischen Veranlagung erhöht werden, die allein die Entwicklung von Krebs oder die Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken, erhöhen könnte, nachdem die Mutter oder der Vater in Zukunft einem Karzinogen ausgesetzt waren, das entweder einen erworbenen genetischen Defekt oder eine epigenetische Veränderung, die das Kind prädisponierte, übertragen würde zu Krebs. Alternativ könnte eine mütterlich vermittelte Erhöhung der Anfälligkeit für Krebs im Kindesalter aus der direkten Exposition eines Kindes in utero oder über die Stillzeit gegenüber einem Xenobiotikum resultieren, das epigenetische Veränderungen hervorruft, die die Krebsanfälligkeit erhöhen oder selbst krebserregend sind.

Es wurde gezeigt, dass die pränatale TCDD-Exposition von Ratten mit einer veränderten Brustdrüsen-Differenzierung und einer Zunahme der Zahl von Mamma-Adenokarzinomen einhergeht (Brown et al., 1998). Die Demonstration, die früh nach der Geburt TCDD-Exposition erhöht das Brustkrebsrisiko nicht (Desaulniers et al., 2004) widerspricht nicht dem Befund, dass TCDD-induzierte Veränderungen im Uterus die Erhöhung der Krebsanfälligkeit vermitteln (Fenton et al., 2000, 2002). An den pränatalen Effekten können entwicklungsbedingte epigenetische Veränderungen beteiligt sein. Es wurde gezeigt, dass TCDD die Expression von zwei Tumorsuppressorgenen, p16 Ink4a und p53, über einen epigenetischen Mechanismus unterdrückt, der eine DNA-Methylierung zu beinhalten scheint (Ray und Swanson, 2004).In ähnlicher Weise wurde berichtet, dass die pränatale TCDD-Exposition die Methylierung von zwei wachstumsbezogenen geprägten Genen, H19 und Igf2, im sich entwickelnden Fötus erhöht (Wu et al., 2004).

Obwohl es aus Tiermodellen keinen direkten Beweis dafür gibt, dass TCDD das Risiko für Krebs im Kindesalter, wie akute Leukämie und Keimzelltumoren, erhöht, deuten neue Forschungsergebnisse darauf hin, dass die pränatale TCDD-Exposition epigenetische Prägungsmuster stören und die Organdifferenzierung verändern und somit zu einer erhöhte Anfälligkeit für Krebs im späteren Leben. Smithet al. (2005) zeigten, dass mit ALL im Kindesalter assoziierte Chromosomenumlagerungen in den neonatalen Blutflecken offensichtlich sind, was darauf hindeutet, dass Kinderleukämien vor der Geburt beginnen, möglicherweise aufgrund einer mütterlichen Exposition gegenüber genotoxischen Xenobiotika.

Zwei Fall-Kontroll-Studien betrachteten Leukämien im Kindesalter und den Einsatz von Herbiziden. Einer fand ein geringfügig signifikant erhöhtes ALL-Risiko im Zusammenhang mit der Anwendung von mütterlichen Herbiziden vor der Empfängnis, und der andere sah keinen Anstieg der kindlichen Leukämien im Zusammenhang mit der mütterlichen Herbizid-Exposition kurz vor oder während

Schwangerschaft. Seitdem wurden keine neuen epidemiologischen Beweise speziell zu COIs und Krebserkrankungen im Kindesalter veröffentlicht 2010 aktualisieren.

Auf der Grundlage der hier und in früheren VAO-Berichten überprüften Evidenz kommt der Ausschuss zu dem Schluss, dass es keine oder keine ausreichende Evidenz gibt, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber COIs und Krebs im Kindesalter besteht.

Als Reaktion auf eine besondere Bitte des Department of Veterans Affairs, fortlaufende Anfragen von Veteranen und ihren Familien und zunehmende Aufmerksamkeit bei den Forschungsbemühungen hat der Ausschuss für Aktualisierung 2010 untersucht, ob es möglich ist, Zusammenhänge zwischen der Exposition gegenüber den in Vietnam versprühten Herbiziden und den gesundheitlichen Auswirkungen, die später im Leben von Kindern von Vietnam-Veteranen und sogar bei ihren Enkeln auftreten, zu bewerten. Die zuvor betrachteten Ergebnisse von Geburtsfehlern, die innerhalb des ersten Lebensjahres beobachtbar sind, und Krebs im Kindesalter (Diagnose vor dem 18. Darüber hinaus wurde erstmals der Ausschuss für Aktualisierung 2010 untersuchten die Möglichkeit transgenerationaler Effekte, die aus expositionsbedingten epigenetischen Veränderungen bei den Eltern oder exponierten Föten resultieren, die zu gesundheitlichen Beeinträchtigungen in späteren Generationen wie Enkelkindern führen würden.

Schlussfolgerungen aus VAO und frühere Updates

Die potenziellen Auswirkungen der Exposition von Müttern und Vätern gegenüber Herbiziden von Vietnamveteranen auf die Entwicklung anderer Krankheiten als Krebs bei ihren Kindern nach dem ersten Lebensjahr oder in späteren Generationen wurden in Aktualisierungen zuvor nicht berücksichtigt 2010 aktualisieren.

Zum Aktualisierung 2010, Es wurden epidemiologische Studien identifiziert, die das Potenzial für Auswirkungen einer mütterlichen oder väterlichen Exposition gegenüber COIs bei Nachkommen untersuchten. Anstatt spezifische Krankheiten bei Nachkommen zu identifizieren, umfasste ein Großteil der Forschung die Messung von physiologischen Biomarkern, die auf ein Potenzial für eine spätere Krankheitsentwicklung hinweisen könnten. Der Ausschuss für Aktualisierung 2010 warnte daher dringend, dass die klinische Folgen aller beobachteten Veränderungen sind höchst ungewiss. Der Ausschuss hielt an seiner Standardanforderung für die Exposition gegenüber Bestandteilen der in Vietnam versprühten Herbizide fest. Obwohl es physiologisch möglich sein kann, dass die Exposition des Vaters Veränderungen in

Nachkommen, die sich später im Leben manifestieren, wurde in keiner der veröffentlichten epidemiologischen Studien ein solches Potenzial bewertet. Daher ist die Beobachtung jeglicher Veränderungen, die in den in diesem Abschnitt der Aktualisierung 2010 nur auf Kinder anwendbar, die von weiblichen Vietnamveteranen während oder nach ihrem Einsatz in Vietnam geboren wurden.

Bei Kindern nach elterlicher Exposition festgestellte Veränderungen

Schilddrüsenhormonkonzentrationen

Schon seit Aktualisierung 2010, Es gab eine zusätzliche epidemiologische Studie zu Schilddrüsenhormonkonzentrationen im Kindesalter, die mit einer perinatalen Exposition gegenüber Dioxinen und dioxinähnlichen PCB in Zusammenhang stehen. Leijset al. (2012) führten eine Folgestudie mit 33 Kindern im Alter von 14 und 19 Jahren durch, bei deren Müttern die PCDD- oder PCDF-Exposition in der Muttermilch bestimmt wurde. Alle Kinder wurden in der Region Amsterdam-Zaandam geboren. Spearman-Korrelationen wurden durch Vergleich von PCDD, PCDF und dioxinähnlichen PCB-TEQs mit Trijodthyronin (T3), Thyroxin (T4), freiem Thyroxin (FT4), Thyroxin-bindendem Globulin (TBG) und Schilddrüsen-stimulierendem Hormon (TSH) im Kindesalter berechnet. Konzentrationen. Labormethoden zur Messung des Schilddrüsenhormons wurden nicht bereitgestellt. Es gab keine Korrelation zwischen der perinatalen Dioxinexposition und T3, T4, FT4, TBG oder TSH. Es gab eine signifikante Korrelation zwischen dioxinähnlichen PCB-TEQs und T3 im Kindesalter, aber die Größenordnung wurde nicht angegeben, das Signifikanzniveau betrug p = 0,047. Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu den Ergebnissen des Nagayama et al. (1998) Studie jedoch die Leijs et al. (2012) war klein, und es wurde keine kovariate Anpassung für potenziell wichtige Faktoren wie Alter und Geschlecht des Kindes, Alter der Mutter und Rauchen oder Alkoholkonsum der Mutter während der Schwangerschaft durchgeführt.

Kognitive oder motorische Entwicklung

Schon seit Aktualisierung 2010, Es gab eine zusätzliche Studie über die neurologische Entwicklung von Säuglingen in Bezug auf die pränatale Dioxinexposition. Nishijoet al. (2012) untersuchten den Zusammenhang zwischen Dioxinexposition und Säuglingswachstum und -entwicklung bei 210 Mutter-Kind-Paaren, die in dioxinverseuchten Bezirken in der Nähe des Luftwaffenstützpunkts Da Nang in Vietnam lebten. Neugeborene aus unkomplizierten Geburten wurden 2008 und 2009 rekrutiert. Muttermilch wurde 1 Monat nach der Geburt gesammelt und auf 7 PCDDs und 10 PCDFs analysiert. Mütterliche Interviews lieferten detaillierte Kovariatendaten, und Schwangerschafts- und Entbindungsinformationen wurden von den Geburtshelfern eingeholt. Alle Säuglinge wurden bis 4 Monate nach der Geburt gestillt. Die Aufenthaltsdauer in den kontaminierten Bezirken stand in direktem Zusammenhang mit dem Quartil der PCDD- und PCDF-TEQ-Exposition und dem mütterlichen Alter. Bei Jungen wurden statistisch signifikante Abnahmen der expressiven Kommunikationsfähigkeiten, gemessen mit den Bayley Scales of Infant and Toddler Development III (BSID-III) im Alter von 4 Monaten festgestellt

im 4. Quartil der Exposition gegenüber dem 1. Quartil. Obwohl die Unterschiede statistisch nicht signifikant waren, zeigten Säuglinge beiderlei Geschlechts im höchsten Quartil der pränatalen Exposition niedrigere kognitive Werte im BSID-III (etwa 6 Punkte als im 1. Quartil bei Jungen und 4 Punkte bei Mädchen) und niedrigere motorische Gesamtwerte ( etwa 4 Punkte bei Jungen und 3 Punkte bei Mädchen). Allerdings sind die Messungen der neuronalen Entwicklung in einem sehr frühen Leben im Allgemeinen instabil.

Immunzellpopulationen und Prävalenz von Allergien oder Asthma bei Kindern

Schon seit Aktualisierung 2010, Es gab eine zusätzliche Studie zu Allergien und Infektionen im Säuglingsalter im Zusammenhang mit der pränatalen Exposition gegenüber dioxinähnlichen Verbindungen. Miyashitaet al. (2011) untersuchten Allergien und Infektionen bei 364 Mutter-Kind-Paaren, die 2002 und 2005 in die Hokkaido-Studie über Umwelt und Kindergesundheit (Sapporo, Japan) aufgenommen wurden. Die mütterlichen Blutkonzentrationen von PCDD, PCDF und dioxinähnlichen PCB im dritten Trimester wurden gemessen und die gesamten mütterlichen Dioxin-TEQs wurden berechnet. Kovariaten (einschließlich Exposition gegenüber Tabakrauch in der Umwelt, Bildung der Mütter, jährliches Haushaltseinkommen und mütterliche Nahrungsaufnahme von Fisch und Fleisch während der Schwangerschaft) wurden durch mütterliche Interviews erfasst. Mütterinterviews lieferten auch Informationen über Krankenhausaufenthalte oder medizinische Behandlung von Säuglingen wegen Asthma, Ekzemen, anderen allergischen Erkrankungen, Mittelohrentzündung, Fieberkrämpfen, Infektionen mit dem respiratorischen Synzytialvirus und anderen Krankheiten von der Geburt bis zum Alter von 18 Monaten. Es wurde eine modifizierte Version des Fragebogens International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) verabreicht. Die Entwicklung von Allergien oder Infektionen bei Säuglingen wurde definiert als eine ärztliche Diagnose, ein Krankenhausaufenthalt oder eine medizinische Behandlung zwischen der Geburt und dem Alter von 18 Monaten. Asthma wurde um Fälle erweitert, in denen die Mutter alle Fragen des modifizierten ISAAC-Fragebogens positiv beantwortete. Es gab keine Assoziationen zwischen mütterlicher Exposition und kindlicher Nahrungsmittelallergie, Ekzemen oder Asthma, obwohl ein schwach positiver Trend zu einem erhöhten Asthmarisiko mit zunehmender Exposition gegenüber PCDFs (p = 0,059) bestand. Es gab auch einen schwach positiven Zusammenhang zwischen PCDF-Konzentrationen im dritten Trimester und einem erhöhten Risiko für Mittelohrentzündung (Gesamttrend p = 0,027) im Vergleich zu den Kindern von Frauen im untersten Quartil der Exposition, die Kinder im höchsten Quartil hatten das 2,5-fache Risiko für einen bestätigten Fall von Mittelohrentzündung (95% CI 1,07 &ndash5,88) in multivariaten adjustierten Modellen. Der Effekt war bei männlichen Säuglingen ausgeprägter, die einen Hinweis auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zeigten, mit einem erhöhten Risiko im höchsten Quartil für die Dioxinaktivität von Furanen (OR = 3,80, 95% CI 1,09 &ndash 13,18) und für die Gesamtdioxinaktivität (OR = 4,44, 95 %-KI 1,20 &ndash 16,45). Es gab auch signifikante kongenerspezifische Assoziationen mit Otitis media für Octachlorodienzo-P-Dioxin (OCDD) (alle Quartile bezogen auf das 1. Quartil), 2,3,4,7,8-Pentachlordibenzofuran (4. Quartil bezogen auf das 1. Quartil), dioxinähnliches non-ortho PCB 77 (4. Quartil bezogen auf das 1. Quartil) ) und dioxinartig

mono-ortho PCB 157 (2. Quartil und 4. Quartil relativ zum 1. Quartil). Diese Ergebnisse liefern eine gewisse Unterstützung für immuntoxische Wirkungen von dioxinähnlichen Verbindungen, wenn die Mutter exponiert ist.

Juskoet al. (2011) berichteten über PCB-Expositionen in der Ostslowakei und untersuchten die Konzentrationen im Mutter- und Nabelschnurserum sowie die Immunglobulinkonzentrationen bei Nachkommen. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Immunglobulinkonzentrationen und Exposition festgestellt.

Fortpflanzungsfunktion der Nachkommen

Schon seit Aktualisierung 2010, Es wurden drei epidemiologische Studien zur mütterlichen oder perinatalen Exposition gegenüber Dioxinen und dioxinähnlichen PCB in Bezug auf die reproduktive Entwicklung von Kindern durchgeführt. Humblet et al. (2011) untersuchten den Zusammenhang mit der mütterlichen Dioxinexposition in der hochkontaminierten Region Chapaevsk, Russland, die bis 2003 im Chemiewerk der Mittelwolga chlorierte Chemikalien produzierte. Die Serumkonzentration der Mutter 8 und 9 Jahre nach der Schwangerschaft diente als Ersatzmaß für die Exposition ihres Sohnes in utero und während der Stillzeit. Die Studie untersuchte 444 Mutter-Sohn-Paare (89% der 499 peripubertalen Jungen in der gesamten Kohorte), die im Alter von 8 und 9 Jahren mit Hilfe des stadtweiten Krankenversicherungs-Informationssystems in den Jahren 2003 und 2005 rekrutiert wurden. Zu Beginn der Studie wurde jeder Junge körperlich untersucht, es wurden Mutter- und Kinderblutproben zur Messung der TEQs und der Gesamt-PCB-Konzentration entnommen und ein ausführliches Interview durchgeführt. Einer der Studienprüfer (der für die Dioxinkonzentrationen der Probanden verblindet war) führte das gesamte pubertäre Staging bei Studieneintritt und danach jährlich durch. In dieser qualitativ hochwertigen Studie wurde ein sorgfältig durchdachter kovariater Anpassungsplan implementiert. In keinem der drei gemessenen Indizes für den Beginn der Pubertät wurde eine Assoziation der Gesamt-TEQs im Serum der Mutter beobachtet. Bei einer Untergruppe von Jungen, die mindestens 6 Monate gestillt hatten, wurde eine dosisabhängige Verzögerung (im Vergleich zu denen, die weniger gestillt haben) des Beginns der Pubertät mit zunehmenden Quartilen der mütterlichen TEQs beobachtet. Insgesamt liefert die Studie keine besonders starken oder konsistenten Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der perinatalen TEQ-Exposition und dem Beginn der Pubertät bei Jungen.

Die Fortpflanzungsfunktion bei Söhnen wurde auch von Mocarelli et al. (2011) 78 Männer im Alter von 18 und 26 Jahren, die von Frauen geboren wurden, die in den am stärksten dioxinbelasteten Gebieten in der Nähe von Seveso, Italien, lebten, kamen für die Studie in Frage. Nach Ablehnung und Ausschluss wegen Varikozele blieben nur 39 Probanden (50 %) übrig, aber die zuvor gesammelten Informationen zu allen Müttern zeigten, dass die Nichtteilnahme nicht mit den Serumkonzentrationen der Mütter oder der Stillzeit der Söhne in Zusammenhang stand. Von den 39 wurden 21 gestillt (und somit sowohl in utero als auch postnatal über ihre Mütter exponiert) und 18 wurden mit Säuglingsnahrung ernährt (und erhielten daher nur in utero Exposition von ihren Müttern). Von den Söhnen wurden zu Hause Samenproben entnommen und gemäß den Empfehlungen der WHO (WHO, 1999) eingestuft. Beim gleichen Besuch wurden Nüchternblutproben entnommen und

sie wurden auf follikelstimulierendes Hormon (FSH), Inhibin B, Serum-17-β-Östradiol, luteinisierendes Hormon und Testosteron gemessen. Mütterliches Serum TCDD-Messungen wurden von mütterlichem Serum genommen, das seit 1976 und 1977 eingefroren wurde. Von aufeinanderfolgenden Blutspendern wurden 123 nach Alter und sozioökonomischem Status übereinstimmende Männer, deren Mütter nicht in dem kontaminierten Gebiet gelebt hatten, um Kontrollen gebeten, und 58 (47%) nahmen daran teil. Die Hormondaten wurden für Body-Mass-Index (BMI), Rauchverhalten, Alter zum Zeitpunkt des Tests, Chemikalienexposition und Alkoholkonsum angepasst. Die Spermienfunktionsmodelle wurden auch hinsichtlich des Bildungsniveaus, des Beschäftigungsstatus und der Abstinenzzeit angepasst. Seveso-exponierte Männer hatten eine niedrigere angepasste mittlere Spermienkonzentration als die Vergleichspopulation (46,2 × 10 6 /ml vs 81,0 × 10 6 /ml, p = 0,01), niedrigere Gesamtspermienzahl (139,2 × 10 6 vs 229,9 × 10 6 p = 0,03) und eine niedrigere progressive Anzahl beweglicher Spermien (50,6 & mal 10 6 vs 90,5 & mal 10 6 p = 0,05). Diese und andere Assoziationen (progressive Spermienmotilität, FSH und Inhibin B) schienen wesentlich dadurch modifiziert zu werden, ob der Mann in der Kindheit gestillt wurde. Dies deutet darauf hin, dass die Exposition über die Muttermilch im frühen Leben einen größeren Einfluss auf diese fruchtbarkeitsbezogenen Ergebnisse im späteren Leben der Söhne hatte als die Exposition in utero, aber das Stillen ist eine relevante Form der mütterlichen Exposition für die Kinder von weiblichen Vietnam-Veteranen . Diese Ergebnisse deuten auf einen Effekt der Exposition im frühen Leben auf die Fortpflanzungsfunktion von Erwachsenen hin. Ihre Verlässlichkeit hängt von der Annahme ab, dass die Seveso-exponierte und die Vergleichspopulation in Bezug auf alle Faktoren außer der Exposition ähnlich sind, aber die bereitgestellten Daten zeigen moderate Unterschiede im Alter und der Stilldauer der Söhne, während die bereitgestellten Kovariatendaten für eine vollständige Aussage zu begrenzt sind Bewertung der Ähnlichkeit der Gruppen. Die Ergebnisse könnten durch Analysen mit den von Müttern gemessenen Dioxinkonzentrationen verbessert worden sein.

Schließlich haben Su et al. (2012) untersuchten 56 Kinder (23 Jungen und 33 Mädchen) aus der zuvor beschriebenen taiwanesischen Mutter-Kind-Geburtskohorte (Chao et al., 2004 Wang et al., 2004, 2005). Die Kinder wurden in Gruppen mit niedriger und hoher medianer PCDD-, PCDF- und PCB-Exposition gemäß der medianen Gesamtexposition ihrer Mutter eingeteilt. Die 8-stündigen Nüchternblutproben der Kinder wurden bei der Nachuntersuchung entnommen und auf Testosteron, Östradiol, luteinisierendes Hormon, FSH, Triglyceride, Cholesterin und Insulin analysiert. Es gab insgesamt nur wenige Assoziationen zwischen Dioxinen und dioxinähnlichen PCB und Hormonkonzentrationen, abgesehen von höheren medianen Östradiolkonzentrationen (3,0 ng/dl vs 1,8 ng/dl) bei Kindern, deren Mütter niedrigere Gesamt-TEQs hatten als bei Kindern, deren Mütter höhere Gesamt-TEQs hatten (p = 0,003). Allerdings wurden die Vergleiche nicht um plausible Confounder bereinigt.

Wie berichtet in Aktualisierung 2010, Ergebnisse von Studien an Nagetiermodellen unterstützen die Idee, dass eine pränatale Exposition gegenüber TCDD zu Nebenwirkungen bei

Nachkommen im späteren Leben, einschließlich Immunstörungen, Verhaltensstörungen, Fortpflanzungsstörungen, Nierenerkrankungen und Krebs (Foster et al., 2011 Prescott, 2011 Puga, 2011 Takeda et al., 2012). Auch die Ergebnisse mehrerer neuer Studien stützen die Idee. Anhand von zwei Mausmodellen zeigten die Forscher, dass pränatales TCDD (2,5 und 5,0 mg/kg Körpergewicht) multiple Immunsignaturen bei erwachsenen Nachkommen veränderte, die auf eine Autoimmunität im Erwachsenenalter hindeuten (Holladay et al., 2011). Im Erwachsenenalter einsetzende entzündliche Erkrankungen und Lupus-ähnliche Autoimmunität wurden auch bei Mäusen im Alter von 36 Wochen nach hochdosierter pränataler TCDD-Exposition beobachtet (Mustafa et al., 2011). Eine einmalige pränatale Exposition von Ratten gegenüber TCDD (0,7 &mgr;g/kg Körpergewicht) reduzierte die Myelinisierung des Gehirns in der Entwicklung und beeinträchtigte das Remyelinisierungspotenzial bei Erwachsenen (Fern´ndez et al., 2010), und TCDD in utero bei Mäusen verändert die Differenzierung der neuralen Vorläufer (Mitsuhashi et al.) ., 2010). Eine kürzlich durchgeführte Studie deutet jedoch darauf hin, dass menschliche Neurosphären im Gegensatz zu murinen Neurosphären (die neurale Vorläuferzellen darstellen) nicht auf TCDD ansprachen, da der AHR-Rezeptor fehlt und der Hinweis auf Speziesspezifität als Reaktion darauf hinweist (Gassmann et al., 2010). Perinatales TCDD (0,2–0,4 &mgr;g/kg Körpergewicht) bei Ratten beeinträchtigte die neuroendokrine Funktion, gemessen anhand der Thyrotropin- und Wachstumshormonkonzentrationen bei exponierten Nachkommen bis zum 30. Ahmed, 2011). Wie unten erörtert, haben einige Tierstudien Hinweise auf die Übertragung von Nebenwirkungen auf spätere Generationen erbracht.

Mechanismen, die späteren Auswirkungen auf die Nachkommen und Auswirkungen auf spätere Generationen (transgenerationale Vererbung) zugrunde liegen könnten, könnten epigenetische Prozesse beinhalten, wie zu Beginn dieses Kapitels beschrieben. Die Erforschung des Potenzials von Dioxin als epigenetischer Wirkstoff befindet sich noch im Anfangsstadium, aber einige Studien haben gezeigt, dass Dioxin solche Eigenschaften besitzt. Direkte Beweise sind jedoch auf mütterliche Expositionen des sich entwickelnden Embryos oder Fötus während des in-utero-Wachstums beschränkt, und es liegen keine Berichte über väterliche TCDD-Exposition und Auswirkungen auf das spätere Leben bei Nachkommen oder väterlich vermittelte transgenerationale Wirkungen vor. Wie berichtet in Aktualisierung 2010, Wuet al. (2004) zeigten, dass die TCDD-Exposition von Mausembryonen vor der Implantation in nicht exponierte Weibchen zu epigenetischen Veränderungen führte, einschließlich erhöhter Methylierung und reduzierter Expression geprägter Gene, was implizierte, dass eine frühe embryonale Exposition allein ausreichte, um die Genexpression in den resultierenden Nachkommen zu verändern. Die Übertragung von Wirkungen auf spätere Generationen würde epigenetische Veränderungen in den sich entwickelnden Keimzellen eines Fötus beinhalten, der in utero direkt dem mütterlichen TCDD ausgesetzt war.Das entweder durch veränderte DNA-Methylierung oder durch Kernhiston-Modifikationen veränderte Keimbahn-Epigenom wäre dauerhaft (das heißt, würde der normalen Löschung eines geprägten Gens entgehen) und würde über mehrere Generationen hinweg übertragen.

Die Ergebnisse einiger neuerer Studien stützen eine transgenerationale Vererbung aufgrund einer in-utero-Exposition gegenüber TCDD. Die Exposition von trächtigen Mäusen gegenüber TCDD (bei 10 &mug/kg) verringerte die Fertilität und erhöhte Frühgeburten in drei späteren Generationen (Bruner-Tran und Osteen, 2011).

weibliche Nachkommen (Ding et al., 2011 McConaha et al., 2011). Kürzlich wurde gezeigt, dass eine Exposition von trächtigen weiblichen Ratten (F0) gegenüber 100 ng/kg Dioxin (TCDD) zu einer früheren Pubertät bei den Nachkommen (F1) und zwei späteren Generationen (F2 und F3) führt und die Anzahl der Ovarialfollikel bei Weibchen von . verringert der F3-Generation impliziert dies eine transgenerationale Vererbung (Manikkam et al., 2012a). Die F3-Wirkung scheint durch die Spermien übertragen zu werden, die ursprünglich im Mutterleib dem mütterlichen Dioxin ausgesetzt waren. In einer zweiten Arbeit desselben Forscherteams traten im späteren Leben der ersten Generation (direkt exponierte Nachkommen) weitere Krankheiten auf, darunter Prostataerkrankungen bei Männern und Eierstockfollikelverlust und polyzystische Ovarialerkrankungen bei Frauen (Manikkan et al., 2012b) . Weitere Wirkungen der dritten Generation wurden festgestellt, darunter Nierenerkrankungen bei Männern und polyzystische Ovarialerkrankungen bei Frauen, die eine transgenerationale Vererbung implizieren. Letztere scheinen durch die Spermien übertragen zu werden, die ursprünglich dem mütterlichen Dioxin in utero ausgesetzt waren, da in den Generationen F1 und F3 an 50 chromosomalen Stellen Veränderungen der DNA-Methylierung der Spermien beobachtet wurden.

Eine andere Art der epigenetischen Veränderung ist die Veränderung der räumlichen Anordnung von Chromosomen, die die Genexpression und Zelldifferenzierung beeinflussen kann. Oikawaet al. (2008) haben herausgefunden, dass TCDD durch die AHR die Positionen von Chromosomen in den Interphase-Kernen menschlicher Präadipozyten modifiziert.

Die oben diskutierten Studien legen nahe, dass TCDD das Potenzial hat, das Epigenom zu beeinflussen und daher Veränderungen bei den Nachkommen fördern könnte, die später im Leben zu Krankheiten führen.

Die epidemiologischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen der COIs bei reiferen Nachkommen haben eine Vielzahl von Biomarkern im Zusammenhang mit dem neurologischen, immunologischen und endokrinen System bewertet. Die meisten haben keine definierten klinischen Zustände untersucht, obwohl Daten über Assoziationen mit Mittelohrentzündung (Miyashita et al., 2011 Weisglas-Kuperus et al., 2000) und eingeschränkter Fertilität bei erwachsenen Söhnen exponierter Frauen (Mocarelli et al., 2011) auftauchen . Weitere Studien, die diese und andere Endpunkte untersuchen, sind erforderlich. Insbesondere wäre es von Interesse, Informationen über neuropsychiatrische Erkrankungen bei Kindern zu erhalten, die in utero exponiert wurden, wie zum Beispiel Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und andere klinisch definierte neurologische Entwicklungsergebnisse. Die Tierliteratur enthält Hinweise darauf, dass durch maternale Exposition vermittelte Umweltagenzien durch fetale und Keimbahnmodifikationen spätere Generationen beeinflussen, aber im Fall der Exposition von erwachsenen Männern vor der Empfängnis der nächsten Generation gibt es keine ausreichenden Beweise für transgenerationale Auswirkungen.

Es gibt unzureichende oder unzureichende Beweise, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen der Exposition von Männern und Frauen gegenüber 2,4-D, 2,4,5-T, TCDD, Picloram oder Kakodylsäure vor der Empfängnis oder während der Schwangerschaft und Erkrankung in ihrer Kinder im Alter oder in späteren Generationen. Obwohl die Ergebnisse der Laborforschung die Plausibilität transgenerationaler klinischer Zustände stützen, reicht der Bestand an Humandaten nicht aus, um einen Zusammenhang zwischen den COIs und solchen Krankheitszuständen bei menschlichen Nachkommen zu belegen.

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1 In diesem Bericht wird bei mehreren Zitaten desselben Erstautors in einem bestimmten Jahr durchgängig derselbe alphabetische Indikator nach dem Erscheinungsjahr für eine bestimmte Referenz verwendet. Die Konvention, die alphabetischen Indikatoren in der Reihenfolge der Zitation in einem bestimmten Kapitel zuzuordnen, wird nicht befolgt.

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Kurzfristige Glukosevorhersage bei Typ-1-Diabetes mit adaptiven Kernelfiltern

Ziel dieser Studie ist es, ein nichtlineares, rekursives, multivariates Vorhersagemodell der subkutanen Glukosekonzentration bei Typ-1-Diabetes vorzustellen. Die nichtlineare Regression wird in einem reproduzierenden Kernel-Hilbert-Raum durchgeführt, entweder durch den Algorithmus der kleinsten mittleren Quadrate des Kernels mit festem Budget (QKLMS-FB) oder des rekursiven kleinsten Quadrate-Algorithmus (KRLS-ALD). vollendet. Ein multivariater Merkmalssatz (d. h. subkutane Glukose, Nahrungskohlenhydrate, Insulinregime und körperliche Aktivität) wird verwendet und sein Einfluss auf die kurzfristige Glukosevorhersage wird untersucht. Die Methode wird anhand von Daten von 15 Patienten mit Typ-1-Diabetes unter frei lebenden Bedingungen evaluiert. Wenn alle Eingangsvariablen berücksichtigt werden: (i) steigt der durchschnittliche quadratische Mittelwertfehler (RMSE) von QKLMS-FB von 13,1 mg dL −1 (mittlerer absoluter prozentualer Fehler (MAPE) 6,6%) für 15 min Vorhersagehorizont (PH) auf 37,7 mg dL −1 (MAPE 20,8%) für eine 60-minütige PH und (ii) der vorhersehbar niedrigere RMSE von KRLS-ALD steigt von 10,5 mg dL −1 (MAPE 5,2%) für eine 15-minütige PH auf 31,8 mg dL -1 (MAPE 18,0%) für eine 60-minütige PH. Multivariate Daten verbessern systematisch sowohl die Regelmäßigkeit als auch die Zeitverzögerung der Vorhersagen und reduzieren die Fehler in kritischen Glukosewertbereichen für einen PH ≥ 30 min.

Dies ist eine Vorschau von Abonnementinhalten, auf die Sie über Ihre Institution zugreifen können.


Kapitel 11 Bayessche Netzwerke

Ein Bayessches Netzwerk ist ein Werkzeug zur Modellierung und Argumentation mit unsicheren Annahmen. Es besteht aus zwei Teilen: einer qualitativen Komponente in Form eines gerichteten azyklischen Graphen (DAG) und einer quantitativen Komponente in Form bedingter Wahrscheinlichkeiten. Intuitiv erklärt der DAG eines Bayesschen Netzwerks interessierende Variablen (DAG-Knoten) und die direkten Einflüsse zwischen ihnen (DAG-Kanten). Die bedingten Wahrscheinlichkeiten eines Bayesschen Netzwerks quantifizieren die Abhängigkeiten zwischen Variablen und ihren Eltern in der DAG. Formal wird ein Bayes-Netzwerk jedoch so interpretiert, dass es eine eindeutige Wahrscheinlichkeitsverteilung über seine Variablen angibt. Daher kann das Netzwerk als eine faktorisierte (kompakte) Darstellung einer exponentiell großen Wahrscheinlichkeitsverteilung betrachtet werden. Die formale Syntax und Semantik Bayesscher Netze werden in diesem Kapitel behandelt. Die Leistungsfähigkeit von Bayes-Netzwerken als Repräsentationswerkzeug beruht sowohl auf der Fähigkeit, große Wahrscheinlichkeitsverteilungen kompakt darzustellen, als auch auf der Verfügbarkeit von Inferenzalgorithmen, um Anfragen zu diesen Verteilungen zu beantworten, ohne sie unbedingt explizit zu konstruieren. Das Kapitel diskutiert auch exakte Inferenzalgorithmen und approximative Inferenzalgorithmen.


Das Studium intermolekularer Potentiale mit Molekülstrahlen bei thermischen Energien

Zwischen zwei neutralen Atomen oder Molekülen können Anziehungskräfte unterschiedlicher Größenordnung auftreten. Sind die Elektronenspins zweier sich nähernder Atome parallel oder sind einer oder beide Partner Edelgasatome oder Moleküle, für die eine chemische Bindung nicht möglich ist, wird nur ein äußerst schwaches Anziehungspotential beobachtet. Dieses Potential hat eine maximale Tiefe von nur 10 ˉ 3 bis 10 ˉ 1 eV und erstreckt sich über Entfernungen von etwa > 10 Å, was groß ist im Vergleich zum kinetischen Gasradius der Partner. Dieses Phänomen wird als Van-der-Waals-Potential bezeichnet. Können die beiden Atome dagegen ein stabiles Molekül (antiparallele Elektronenspins) bilden, tritt bei kleineren Annäherungsabständen ein extrem starkes anziehendes Potential auf. Ein starkes Anziehungspotential kann auch auftreten, wenn ein Atom oder Molekül mit einem anderen Molekül reagiert. In beiden Fällen kann das Potential eine Tiefe von mehreren Elektronenvolt haben, was bei zwei Atomen der Dissoziationsenergie des stabilen Moleküls entspricht. Dies wird als chemisches Potential bezeichnet. Wenn chemische Kräfte existieren, ist das Van-der-Waals-Potential nur bei sehr großen Abständen beobachtbar. Bei sehr geringen Annäherungsentfernungen werden diese attraktiven Potenziale durch ein extrem stark schnell ansteigendes Abstoßungspotenzial mehr als ausgeglichen. Darüber hinaus ist bei der Wechselwirkung zweier Atome die quantenmechanische Dispersionskraft maßgeblich für das Anziehungspotential verantwortlich. Dieses Potential entsteht durch die gegenseitige Störung der Elektronen in den beiden Atomsystemen.


Abstrakt

In diesem Beitrag berichten wir über einen zweiskaligen Ansatz für effiziente matrixfreie Finite-Elemente-Simulationen. Es ist eine erweiterte Version unserer vorherigen Konferenzpublikation [1]. Das vorgeschlagene Verfahren basiert auf Ersatzelementmatrizen, die durch polynomielle Approximationen niedriger Ordnung konstruiert werden. Es wird auf ein PDE-System vom Stokes-Typ mit variabler Viskosität angewendet, da es eine Schlüsselkomponente in Mantelkonvektionsmodellen ist. Wir legen den Grundstein für eine rigorose Leistungsanalyse, die vom Konzept der parallelen Lehrbuch-Mehrgittereffizienz inspiriert ist, und untersuchen das schwache Skalierungsverhalten auf SuperMUC, einem Supercomputersystem im Peta-Maßstab. Für ein komplexes geodynamisches Modell erreichen wir auf bis zu 47.250 Rechenkernen eine parallele Effizienz von 93% für die Anwendung des diskreten Operators und 83% für einen vollständigen Uzawa-V-Zyklus einschließlich der Grobgitterlösung. Unsere größte Simulation verwendet eine Billion ( O ( 10 12 ) ) Freiheitsgrade für eine globale Netzauflösung von 1,5 km. Die Anwendbarkeit unseres neuen Ansatzes für geodynamische Probleme wird durch die Untersuchung der dynamischen Topographie für klassische Benchmark-Einstellungen sowie für hochauflösende Modelle mit lateralen Viskositätsvariationen demonstriert.


Deitel.Java. So programmieren Sie.9. Ausgabe.2012

Buchdetails:
Deitel, Paul J.
Java : Programmieren / P.J. Deitel, H.M. Deitel. -- 9. Aufl.
P. cm.
HM. Deitels Name erscheint auf den früheren Ausgaben.
Enthält Index.
ISBN 978-0-13-257566-9
ISBN-10: 0-13-257566-3
Urheberrecht�

Über das Buch
Lebe nicht mehr in Fragmenten, sondern verbinde dich nur noch.
—Edgar Morgan Foster

Willkommen bei Java und Java Programmieranleitung, Neunte Ausgabe! Dieses Buch präsentiert führende Computertechnologien für Studenten, Dozenten und Softwareentwickler.
Das neue Kapitel 1 vermittelt den Schülern faszinierende Fakten und Zahlen, um sie für das Studium von Computern und Programmierung zu begeistern. Das Kapitel enthält eine Tabelle mit einigen Forschungsergebnissen, die durch Computer ermöglicht wurden aktuelle Technologietrends und Hardware-Diskussion die Datenhierarchie eine Tabelle mit mobilen und Internet-App-Plattformen einen neuen Abschnitt über soziale Netzwerke eine Einführung in Android eine Tabelle mit beliebten Webdiensten eine Tabelle mit Wirtschafts- und Technologiepublikationen und Websites, die Ihnen helfen, über die neuesten Technologienachrichten und -trends sowie aktualisierte Übungen auf dem Laufenden zu bleiben.
Das Buch eignet sich für einführende Kurssequenzen basierend auf den Empfehlungen des ACM/IEEE-Curriculums und für die Prüfungsvorbereitung AP Computer Science.
Wir konzentrieren uns auf Best Practices im Software-Engineering. Kernstück des Buches ist die Deitel-Signatur “Live-Code-Ansatz”—-Konzepte werden im Kontext kompletter Arbeitsprogramme und nicht in Code-Schnipseln präsentiert. Jedes vollständige Codebeispiel wird von Live-Beispielausführungen begleitet. Der gesamte Quellcode ist unter www.deitel.com/books/jhtp9/ und auf der Companion-Website des Buches www.pearsonhighered.com/deitel/ verfügbar.
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Inhaltsverzeichnis

Vorwort xxiii
Bevor Sie beginnen xxxiii
1 Einführung in Computer und Java 1
1.1 Einführung 2
1.2 Computer: Hardware und Software 5
1.3 Datenhierarchie 6
1.4 Computerorganisation 8
1.5 Maschinensprachen, Assemblersprachen und Hochsprachen 10
1.6 Einführung in die Objekttechnologie 11
1.7 Betriebssysteme 13
1.8 Programmiersprachen 16
1.9 Java und eine typische Java-Entwicklungsumgebung 18
1.10 Testen einer Java-Anwendung 22
1.11 Web 2.0: Social Media 26
1.12 Softwaretechnologien 29
1.13 Mit Informationstechnologien auf dem Laufenden bleiben 31
1.14 Zusammenfassung 32

2 Einführung in Java-Anwendungen 37
2.1 Einführung 38
2.2 Ihr erstes Programm in Java: Drucken einer Textzeile 38
2.3 Ihr erstes Java-Programm ändern 44
2.4 Text anzeigen mit printf 46
2.5 Eine weitere Anwendung: Ganzzahlen hinzufügen 47
2.6 Speicherkonzepte 52
2.7 Arithmetik 53
2.8 Entscheidungsfindung: Gleichstellungs- und Beziehungsoperatoren 56
2.9 Zusammenfassung 60

3 Einführung in Klassen, Objekte, Methoden und Strings 71
3.1 Einführung 72
3.2 Eine Klasse mit einer Methode deklarieren und ein Objekt einer Klasse instanziieren 72
3.3 Deklarieren einer Methode mit einem Parameter 76
3.4 Instanzvariablen, Methoden setzen und Methoden abrufen 79
3.5 Primitive Typen vs. Referenztypen 84
3.6 Objekte mit Konstruktoren initialisieren 85
3.7 Gleitkommazahlen und Typ double 88
3.8 (Optional) GUI- und Grafik-Fallstudie: Verwenden von Dialogfeldern 92
3.9 Zusammenfassung 95

4 Kontrollaussagen: Teil 1 102
4.1 Einführung 103
4.2 Algorithmen 103
4.3 Pseudocode 104
4.4 Kontrollstrukturen 104
4.5 if Single-Selection-Anweisung 107
4.6 if…else Double-Selection-Anweisung 107
4.7 während Wiederholungsaussage 112
4.8 Algorithmen formulieren: Gegenkontrollierte Wiederholung 113
4.9 Algorithmen formulieren: Sentinel-kontrollierte Wiederholung 118
4.10 Algorithmen formulieren: Verschachtelte Kontrollanweisungen 125
4.11 Zusammengesetzte Zuweisungsoperatoren 130
4.12 Inkrement- und Dekrementoperatoren 130
4.13 Primitive Typen 134
4.14 (Optional) GUI- und Grafik-Fallstudie: Erstellen einfacher Zeichnungen 134
4.15 Zusammenfassung 138

5 Kontrollaussagen: Teil 2 151
5.1 Einführung 152
5.2 Grundlagen der gegenkontrollierten Wiederholung 152
5.3 für Wiederholungserklärung 154
5.4 Beispiele für die for-Anweisung 158
5.5 Do…while-Wiederholungserklärung 162
5.6 Multiple-Selection-Anweisung switch 164
5.7 brechen und fortsetzen Anweisungen 172
5.8 Logische Operatoren 173
5.9 Zusammenfassung der strukturierten Programmierung 179
5.10 (Optional) GUI- und Grafik-Fallstudie: Zeichnen von Rechtecken und Ovalen 184
5.11 Zusammenfassung 187

6 Methoden: Ein tieferer Blick 197
6.1 Einführung 198
6.2 Programmmodule in Java 198
6.3 statische Methoden, statische Felder und Klassenmathematik 200
6.4 Methoden mit mehreren Parametern deklarieren 202
6.5 Hinweise zur Deklaration und Verwendung von Methoden 205
6.6 Methodenaufrufstapel und Aktivierungsdatensätze 206
6.7 Argumentförderung und Casting 207
6.8 Java-API-Pakete 208
6.9 Fallstudie: Zufallszahlengenerierung 210
6.9.1 Verallgemeinerte Skalierung und Verschiebung von Zufallszahlen 214
6.9.2 Wiederholbarkeit nach Zufallszahlen zum Testen und Debuggen 214
6.10 Fallstudie: Ein Glücksspiel Einführung in Aufzählungen 215
6.11 Geltungsbereich der Erklärungen 219
6.12 Methodenüberladung 222
6.13 (Optional) GUI- und Grafik-Fallstudie: Farben und gefüllte Formen 224
6.14 Zusammenfassung 227

7 Arrays und ArrayLists 240
7.1 Einführung 241
7.2 Arrays 242
7.3 Arrays deklarieren und erstellen 243
7.4 Beispiele für die Verwendung von Arrays 244
7.5 Fallstudie: Kartenmischen und Kartenhandeln 254
7.6 Erweitert für Anweisung 258
7.7 Arrays an Methoden übergeben 259
7.8 Fallstudie: Klassennotenbuch mit einem Array zum Speichern von Noten 262
7.9 Mehrdimensionale Arrays 268
7.10 Fallstudie: Klassennotenbuch mit einem zweidimensionalen Array 271
7.11 Argumentlisten mit variabler Länge 278
7.12 Verwenden von Befehlszeilenargumenten 279
7.13 Klassen-Arrays 281
7.14 Einführung in Collections und Class ArrayList 284
7.15 (Optional) GUI- und Grafik-Fallstudie: Zeichnen von Bögen 286
7.16 Zusammenfassung 289

8 Klassen und Objekte: Ein tieferer Blick 311
8.1 Einführung 312
8.2 Zeitklassen-Fallstudie 312
8.3 Kontrollieren des Zugriffs auf Mitglieder 316
8.4 Verweisen auf die Member des aktuellen Objekts mit dieser Referenz 317
8.5 Fallstudie Zeitklasse: Überlastete Konstruktoren 320
8.6 Default- und No-Argument-Konstruktoren 326
8.7 Hinweise zu Set- und Get-Methoden 326
8.8 Zusammensetzung 328
8.9 Aufzählungen 331
8.10 Garbage Collection und Methode finalisieren 333
8.11 statische Klassenmitglieder 334
8.12 statischer Import 338
8.13 letzte Instanzvariablen 339
8.14 Fallstudie Zeitklasse: Erstellen von Paketen 340
8.15 Paketzugriff 345
8.16 (Optional) GUI- und Grafik-Fallstudie: Verwenden von Objekten mit Grafiken 347
8.17 Zusammenfassung 351

9 Objektorientierte Programmierung: Vererbung 359
9.1 Einführung 360
9.2 Oberklassen und Unterklassen 361
9.3 geschützte Mitglieder 363
9.4 Beziehung zwischen Oberklassen und Unterklassen 364
9.4.1 Erstellen und Verwenden einer CommissionEmployee-Klasse 364
9.4.2 Erstellen und Verwenden einer BasePlusCommissionEmployee-Klasse 370
9.4.3 Erstellen einer ProvisionEmployee—BasePlusProvisionEmployee Vererbungshierarchie 375
9.4.4 CommissionEmployee—BasePlusCommissionEmployee Vererbungshierarchie mit geschützten Instanzvariablen 377
9.4.5 CommissionEmployee—BasePlusCommissionEmployee Vererbungshierarchie mit privaten Instanzvariablen 380
9.5 Konstruktoren in Unterklassen 385
9.6 Software-Engineering mit Vererbung 386
9.7 Klassenobjekt 387
9.8 (Optional) GUI- und Grafik-Fallstudie: Anzeigen von Text und Bildern mit Etiketten 388
9.9 Zusammenfassung 391

10 Objektorientierte Programmierung: Polymorphismus 394
10.1 Einführung 395
10.2 Polymorphismus-Beispiele 397
10.3 Nachweis des polymorphen Verhaltens 398
10.4 Abstrakte Klassen und Methoden 400
10.5 Fallstudie: Gehaltsabrechnungssystem mit Polymorphismus 403
10.5.1 Abstrakter Superklasse-Mitarbeiter 404
10.5.2 Konkrete Unterklasse AngestellterMitarbeiter 407
10.5.3 Konkrete Unterklasse HourlyEmployee 408
10.5.4 Konkrete Unterklasse ProvisionMitarbeiter 410
10.5.5 Indirekte Betonunterklasse BasePlusKommissionMitarbeiter 412
10.5.6 Polymorphe Verarbeitung, Operator-Instanz von und Downcasting 413
10.5.7 Zusammenfassung der erlaubten Zuweisungen zwischen Oberklassen- und Unterklassenvariablen 418
10.6 finale Methoden und Klassen 418
10.7 Fallstudie: Erstellen und Verwenden von Schnittstellen 419
10.7.1 Entwicklung einer zahlbaren Hierarchie 421
10.7.2 Schnittstelle zahlbar 422
10.7.3 Klassenrechnung 422
10.7.4 Änderung des Klassenmitarbeiters zur Implementierung der zahlbaren Schnittstelle 425
10.7.5 Ändern der Klasse Angestellter für die Verwendung in der Verbindlichkeitenhierarchie 427
10.7.6 Verwendung von Interface Payable zur polymorphen Verarbeitung von Rechnungen und Mitarbeitern 428
10.7.7 Common Interfaces der Java API 430
10.8 (optional) GUI- und Grafik-Fallstudie: Zeichnen mit Polymorphismus 431
10.9 Zusammenfassung 433

11 Ausnahmebehandlung: Ein tieferer Blick 438
11.1 Einführung 439
11.2 Beispiel: Division durch Null ohne Ausnahmebehandlung 439
11.3 Beispiel: Behandlung von ArithmeticExceptions und InputMismatchExceptions 442
11.4 Verwendung der Ausnahmebehandlung 447
11.5 Java-Ausnahmehierarchie 447
11.6 schließlich Block 450
11.7 Stapelabwickeln und Abrufen von Informationen von einem Ausnahmeobjekt 454
11.8 Verkettete Ausnahmen 457
11.9 Neue Ausnahmetypen deklarieren 459
11.10 Vor- und Nachbedingungen 460
11.11 Behauptungen 461
11.12 (Neu in Java SE 7) Multi-Catch: Mehrere Ausnahmen in einem Catch behandeln 462
11.13 (Neu in Java SE 7) Try-with-Ressourcen: Automatische Ressourcenfreigabe 463
11.14 Zusammenfassung 463

12 ATM-Fallstudie, Teil 1: Objektorientiertes Design mit der UML 469
12.1 Einführung in die Fallstudie 470
12.2 Prüfung des Anforderungsdokuments 470
12.3 Identifizieren der Klassen in einem Anforderungsdokument 478
12.4 Klassenattribute identifizieren 484
12.5 Identifizieren von Objekten’-Zuständen und -Aktivitäten 489
12.6 Klassenoperationen identifizieren 493
12.7 Anzeigen der Zusammenarbeit zwischen Objekten 499
12.8 Zusammenfassung 506

13 ATM-Fallstudie Teil 2: Implementieren eines objektorientierten Designs 510
13.1 Einführung 511
13.2 Beginn der Programmierung der Klassen des ATM-Systems 511
13.3 Integrieren von Vererbung und Polymorphismus in das ATM-System 516
13.4 Implementierung der ATM-Fallstudie 522
13.4.1 Klasse ATM 523
13.4.2 Klassenbildschirm 528
13.4.3 Klassentastatur 529
13.4.4 Klasse CashDispenser 530
13.4.5 Klasse Deposit Slot 531
13.4.6 Klassenkonto 532
13.4.7 Klasse BankDatenbank 534
13.4.8 Klassentransaktion 537
13.4.9 Klassenbilanzabfrage 538
13.4.10 Klassenentzug 539
13.4.11 Klasseneinzahlung 543
13.4.12 Klasse ATMCaseStudy 546
13.5 Zusammenfassung 546

14 GUI-Komponenten: Teil 1 549
14.1 Einführung 550
14.2 Java’s New Nimbus Look-and-Feel 551
14.3 Einfache GUI-basierte Eingabe/Ausgabe mit JOptionPane 552
14.4 Übersicht der Schaukelkomponenten 555
14.5 Anzeigen von Text und Bildern in einem Fenster 557
14.6 Textfelder und eine Einführung in die Ereignisbehandlung mit verschachtelten Klassen 561
14.7 Gängige GUI-Ereignistypen und Listener-Schnittstellen 567
14.8 Funktionsweise der Ereignisbehandlung 569
14.9 JButton 571
14.10 Schaltflächen, die den Status 574 beibehalten
14.10.1 JCheckBox 574
14.10.2 JRadioButton 577
14.11 JComboBox verwendet eine anonyme innere Klasse für die Ereignisbehandlung 580
14.12 JListe 584
14.13 Mehrfachauswahllisten 586
14.14 Maus-Ereignisbehandlung 589
14.15 Adapterklassen 594
14.16 JPanel-Unterklasse zum Zeichnen mit der Maus 597
14.17 Handhabung von Schlüsselereignissen 601
14.18 Einführung in Layout-Manager 604
14.18.1 FlowLayout 605
14.18.2 BorderLayout 608
14.18.3 GridLayout 611
14.19 Verwenden von Bedienfeldern zur Verwaltung komplexerer Layouts 613
14.20 JTextArea 615
14.21 Zusammenfassung 618

15 Grafik und Java 2D 631
15.1 Einführung 632
15.2 Grafikkontexte und Grafikobjekte 634
15.3 Farbsteuerung 635
15.4 Schriften manipulieren 642
15.5 Zeichnen von Linien, Rechtecken und Ovalen 647
15.6 Bögen zeichnen 651
15.7 Zeichnen von Polygonen und Polylinien 654
15.8 Java-2D-API 657
15.9 Zusammenfassung 664

16 Strings, Zeichen und reguläre Ausdrücke 672
16.1 Einführung 673
16.2 Grundlagen von Zeichen und Strings 673
16.3 Klassenstring 674
16.3.1 String-Konstruktoren 674
16.3.2 String-Methoden length, charAt und getChars 675
16.3.3 Strings vergleichen 676
16.3.4 Auffinden von Zeichen und Teilstrings in Strings 681
16.3.5 Extrahieren von Teilstrings aus Strings 683
16.3.6 Strings verketten 684
16.3.7 Verschiedene String-Methoden 684
16.3.8 String-Methode valueOf 686
16.4 Klasse StringBuilder 687
16.4.1 StringBuilder-Konstruktoren 688
16.4.2 StringBuilder-Methoden length, capacity, setLength und secureCapacity 688
16.4.3 StringBuilder-Methoden charAt, setCharAt, getChars und reverse 690
16.4.4 StringBuilder-Append-Methoden 691
16.4.5 StringBuilder Einfüge- und Löschmethoden 693
16.5 Klassenzeichen 694
16.6 Zeichenketten tokenisieren 699
16.7 Reguläre Ausdrücke, Klassenmuster und Klassenvergleicher 700
16.8 Zusammenfassung 708

17 Dateien, Streams und Objektserialisierung 719
17.1 Einführung 720
17.2 Dateien und Streams 720
17.3 Klassendatei 722
17.4 Textdateien mit sequenziellem Zugriff 726
17.4.1 Erstellen einer Textdatei mit sequenziellem Zugriff 726
17.4.2 Lesen von Daten aus einer Textdatei mit sequenziellem Zugriff 733
17.4.3 Fallstudie: Ein Kreditauskunftsprogramm 736
17.4.4 Dateien mit sequenziellem Zugriff aktualisieren 741
17.5 Objektserialisierung 742
17.5.1 Erstellen einer Datei mit sequenziellem Zugriff mithilfe der Objektserialisierung 743
17.5.2 Lesen und Deserialisieren von Daten aus einer Datei mit sequentiellem Zugriff 749
17.6 Zusätzliche java.io-Klassen 751
17.6.1 Schnittstellen und Klassen für bytebasierte Ein- und Ausgabe 751
17.6.2 Schnittstellen und Klassen für zeichenbasierte Ein- und Ausgabe 753
17.7 Öffnen von Dateien mit JFileChooser 754
17.8 Zusammenfassung 757

18 Rekursion 765
18.1 Einführung 766
18.2 Rekursionskonzepte 767
18.3 Beispiel mit Rekursion: Fakultäten 768
18.4 Beispiel mit Rekursion: Fibonacci-Reihe 771
18.5 Rekursion und der Method-Call-Stack 774
18.6 Rekursion vs. Iteration 776
18.7 Türme von Hanoi 777
18.8 Fraktale 779
18.9 Rekursives Backtracking 790
18.10 Zusammenfassung 790

19 Suchen, Sortieren und Big O 798
19.1 Einführung 799
19.2 Suchalgorithmen 800
19.2.1 Lineare Suche 800
19.2.2 Binäre Suche 804
19.3 Sortieralgorithmen 809
19.3.1 Auswahl Sortierung 810
19.3.2 Einfügungssortierung 814
19.3.3 Merge-Sortierung 817
19.4 Zusammenfassung 824

20 generische Sammlungen 829
20.1 Einführung 830
20.2 Sammlungsübersicht 830
20.3 Type-Wrapper-Klassen für primitive Typen 831
20.4 Autoboxing und Auto-Unboxing 832
20.5 Schnittstellensammlung und Klassensammlungen 832
20.6 Listen 833
20.6.1 ArrayList und Iterator 834
20.6.2 LinkedList 836
20.7 Sammlungsmethoden 841
20.7.1 Methode sortieren 842
20.7.2 Methoden-Shuffle 845
20.7.3 Methoden umkehren, füllen, kopieren, max und min 847
20.7.4 Methode binarySearch 849
20.7.5 Methoden addAll, frequency und disjunint 851
20.8 Stapelklasse des Pakets java.util 853
20.9 Class PriorityQueue und Interface Queue 855
20.10 Sätze 856
20.11 Karten 859
20.12 Eigenschaftsklasse 863
20.13 Synchronisierte Sammlungen 866
20.14 Unveränderbare Sammlungen 866
20.15 Abstrakte Implementierungen 867
20.16 Zusammenfassung 867

21 Generische Klassen und Methoden 873
21.1 Einführung 874
21.2 Motivation für generische Methoden 874
21.3 Generische Methoden: Implementierung und Übersetzung zum Zeitpunkt der Kompilierung 877
21.4 Zusätzliche Übersetzungsprobleme bei der Kompilierung: Methoden, die einen Typparameter als Rückgabetyp verwenden 880
21.5 Überladen von generischen Methoden 883
21.6 Generische Klassen 883
21.7 Rohtypen 891
21.8 Platzhalter in Methoden, die Typparameter akzeptieren 895
21.9 Generika und Vererbung: Anmerkungen 899
21.10 Zusammenfassung 900

22 Benutzerdefinierte generische Datenstrukturen 904
22.1 Einführung 905
22.2 Selbstreferenzielle Klassen 905
22.3 Dynamische Speicherzuweisung 906
22.4 Verknüpfte Listen 907
22,5 Stapel 917
22.6 Warteschlangen 921
22.7 Bäume 924
22.8 Zusammenfassung 930

23 Applets und Java Web Start 941
23.1 Einführung 942
23.2 Mit dem JDK 943 gelieferte Beispiel-Applets
23.3 Einfaches Java-Applet: Zeichnen eines Strings 947
23.3.1 Ausführen von WelcomeApplet im Appletviewer 949
23.3.2 Ausführen eines Applets in einem Webbrowser 951
23.4 Applet-Lebenszyklusmethoden 951
23.5 Initialisierung mit Methode init 952
23.6 Sandbox-Sicherheitsmodell 954
23.7 Java Web Start und das Java Network Launch Protocol (JNLP) 956
23.7.1 Verpacken des DrawTest-Applets zur Verwendung mit Java Web Start 956
23.7.2 JNLP-Dokument für das DrawTest-Applet 957
23.8 Zusammenfassung 961

24 Multimedia: Applets und Anwendungen 967
24.1 Einführung 968
24.2 Bilder laden, anzeigen und skalieren 969
24.3 Animieren einer Bildserie 975
24.4 Imagemaps 982
24.5 Laden und Abspielen von Audioclips 985
24.6 Abspielen von Videos und anderen Medien mit Java Media Framework 988
24.7 Zusammenfassung 992
24.8 Webressourcen 992

25 GUI-Komponenten: Teil 2 1000
25.1 Einführung 1001
25.2 JSlider 1001
25.3 Windows: Zusätzliche Hinweise 1005
25.4 Verwenden von Menüs mit Rahmen 1006
25.5 JPopupMenü 1014
25.6 Pluggable Look-and-Feel 1017
25.7 JDesktopPane und JInternalFrame 1022
25,8 JTabbedPane 1026
25.9 Layout-Manager: BoxLayout und GridBagLayout 1028
25.10 Zusammenfassung 1040

26 Multithreading 1045
26.1 Einführung 1046
26.2 Thread-Zustände: Lebenszyklus eines Threads 1048
26.3 Erstellen und Ausführen von Threads mit Executor Framework 1051
26.4 Thread-Synchronisation 1054
26.4.1 Unsynchronisierte Datenfreigabe 1055
26.4.2 Synchronisierte Datenfreigabe–Making Operations Atomic 1059
26.5 Produzenten/Konsumenten-Beziehung ohne Synchronisation 1062
26.6 Produzenten-/Konsumenten-Beziehung: ArrayBlockingQueue 1070
26.7 Produzenten/Konsumenten-Beziehung mit Synchronisation 1073
26.8 Produzenten/Konsumenten-Beziehung: Begrenzte Puffer 1079
26.9 Produzenten-Konsumenten-Beziehung: Die Sperr- und Bedingungsschnittstellen 1086
26.10 Übersicht über gleichzeitige Sammlungen 1093
26.11 Multithreading mit GUI 1095
26.11.1 Durchführen von Berechnungen in einem Worker-Thread 1096
26.11.2 Zwischenergebnisse verarbeiten mit SwingWorker 1102
26.12 Schnittstellen Callable und Future 1109
26.13 Java SE 7: Fork/Join-Framework 1109
26.14 Zusammenfassung 1110

27 Vernetzung 1118
27.1 Einführung 1119
27.2 URLs manipulieren 1120
27.3 Lesen einer Datei auf einem Webserver 1125
27.4 Einrichten eines einfachen Servers mit Stream Sockets 1128
27.5 Einrichten eines einfachen Clients mit Stream Sockets 1130
27.6 Client/Server-Interaktion mit Stream-Socket-Verbindungen 1130
27.7 Datagramme: Verbindungslose Client/Server-Interaktion 1142
27.8 Client/Server-Tic-Tac-Toe mit einem Multithread-Server 1150
27.9 [Web-Bonus] Fallstudie: DeitelMessenger 1165
27.10 Zusammenfassung 1165

28 Zugriff auf Datenbanken mit JDBC 1171
28.1 Einführung 1172
28.2 Relationale Datenbanken 1173
28.3 Überblick über die relationale Datenbank: Die Bücherdatenbank 1174
28.4 SQL 1177
28.4.1 Grundlegende SELECT-Abfrage 1178
28.4.2 WO-Klausel 1179
28.4.3 BESTELLEN NACH Klausel 1181
28.4.4 Zusammenführen von Daten aus mehreren Tabellen: INNER JOIN 1182
28.4.5 INSERT-Anweisung 1184
28.4.6 UPDATE-Anweisung 1185
28.4.7 DELETE-Anweisung 1186
28.5 Anweisungen zur Installation von MySQL und MySQL Connector/J 1186
28.6 Anleitung zum Einrichten eines MySQL-Benutzerkontos 1187
28.7 Erstellen von Datenbankbüchern in MySQL 1188
28.8 Datenbanken mit JDBC 1189 manipulieren
28.8.1 Herstellen einer Verbindung zu einer Datenbank und Abfragen einer Datenbank 1189
28.8.2 Abfrage der Bücherdatenbank 1194
28.9 RowSet-Schnittstelle 1207
28.10 Java DB/Apache Derby 1209
28.11 PreparedStatements 1211
28.12 Gespeicherte Prozeduren 1226
28.13 Transaktionsverarbeitung 1227
28.14 Zusammenfassung 1227
28.15 Webressourcen 1228

29 JavaServer™ Faces Web Apps: Teil 1 1235
29.1 Einführung 1236
29.2 HyperText Transfer Protocol (HTTP)-Transaktionen 1237
29.3 Mehrschichtige Anwendungsarchitektur 1240
29.4 Ihre erste JSF-Web-App 1241
29.4.1 Das Standarddokument index.xhtml: Einführung in Facelets 1242
29.4.2 Untersuchen der WebTimeBean-Klasse 1244
29.4.3 Erstellen der WebTime JSF-Webanwendung in NetBeans 1246
29.5 Model-View-Controller-Architektur von JSF-Apps 1250
29.6 Gemeinsame JSF-Komponenten 1250
29.7 Validierung mit JSF-Standard-Validatoren 1254
29.8 Sitzungsverfolgung 1261
29.8.1 Cookies 1262
29.8.2 Sitzungsverfolgung mit @SessionScoped Beans 1263
29.9 Zusammenfassung 1269

30 JavaServer™ Faces Web Apps: Teil 2 1276
30.1 Einführung 1277
30.2 Zugriff auf Datenbanken in Web-Apps 1277
30.2.1 Einrichten der Datenbank 1279
30.2.2 @ManagedBean-Klasse AddressBean 1282
30.2.3 index.xhtml Facelets Seite 1286
30.2.4 addentry.xhtml Facelets Seite 1288
30.3 Ajax 1290
30.4 Hinzufügen von Ajax-Funktionalität zur Validierungs-App 1292
30.5 Zusammenfassung 1295

31 Webdienste 1299
31.1 Einführung 1300
31.2 Webservice-Grundlagen 1302
31.3 Simple Object Access Protocol (SOAP) 1302
31.4 Representational State Transfer (REST) ​​1302
31.5 JavaScript-Objektnotation (JSON) 1303
31.6 Veröffentlichen und Verwenden von SOAP-basierten Webdiensten 1303
31.6.1 Erstellen eines Webanwendungsprojekts und Hinzufügen einer Webdienstklasse in NetBeans 1303
31.6.2 Definieren des WelcomeSOAP-Webdienstes in NetBeans 1304
31.6.3 Veröffentlichen des WelcomeSOAP-Webdienstes von NetBeans 1307
31.6.4 Testen des WelcomeSOAP-Webdienstes mit der Tester-Webseite des GlassFish-Anwendungsservers 1308
31.6.5 Beschreiben eines Webdienstes mit der Webdienstbeschreibungssprache (WSDL) 1309
31.6.6 Erstellen eines Clients zur Nutzung des WelcomeSOAP-Webdienstes 1310
31.6.7 Nutzung des WelcomeSOAP-Webdienstes 1312
31.7 Veröffentlichen und Verwenden von REST-basierten XML-Webdiensten 1315
31.7.1 Erstellen eines REST-basierten XML-Webdienstes 1315
31.7.2 Konsumieren eines REST-basierten XML-Webdienstes 1318
31.8 Veröffentlichen und Verwenden von REST-basierten JSON-Webdiensten 1320
31.8.1 Erstellen eines REST-basierten JSON-Webdienstes 1320
31.8.2 Verwenden eines REST-basierten JSON-Webdienstes 1322
31.9 Sitzungsverfolgung in einem SOAP-Webdienst 1324
31.9.1 Erstellen eines Blackjack-Webdienstes 1325
31.9.2 Nutzung des Blackjack-Webdienstes 1328
31.10 Verwenden eines datenbankgesteuerten SOAP-Webdienstes 1339
31.10.1 Erstellen der Reservierungsdatenbank 1340
31.10.2 Erstellen einer Webanwendung zur Interaktion mit dem Reservierungsdienst 1343
31.11 Gleichungsgenerator: Rückgabe benutzerdefinierter Typen 1346
31.11.1 Erstellen des EquationGeneratorXML-Webdienstes 1349
31.11.2 Nutzung des EquationGeneratorXML-Webdienstes 1350
31.11.3 Erstellen des EquationGeneratorJSON-Webdienstes 1354
31.11.4 Nutzung des EquationGeneratorJSON-Webdienstes 1354
31.12 Zusammenfassung 1357

A Operator-Präzedenzdiagramm 1365
B ASCII-Zeichensatz 1367
C Schlüsselwörter und reservierte Wörter 1368
D Primitive Typen 1369
E Verwenden der Java-API-Dokumentation 1370
E.1 Einführung 1370
E.2 Navigieren in der Java-API 1370
F Verwenden des Debuggers 1378
F.1 Einführung 1379
F.2 Haltepunkte und die Befehle run, stop, cont und print 1379
F.3 Die Druck- und Set-Befehle 1383
F.4 Steuerung der Ausführung Mit den Step-, Step-up- und next-Befehlen 1385
F.5 Die Uhr Command 1388
F.6 Das klare Kommando 1391
F.7 Zusammenfassung 1393
G formatierte Ausgabe 1395
G.1 Einführung 1396
G.2 Streams 1396
G.3 Ausgabe formatieren mit printf 1396
G.4 Drucken von ganzen Zahlen 1397
G.5 Drucken von Gleitkommazahlen 1398
G.6 Drucken von Zeichenfolgen und Zeichen 1400
G.7 Drucken von Datum und Uhrzeit 1401
G.8 Andere Umwandlungszeichen 1403
G.9 Drucken mit Feldbreiten und Genauigkeiten 1405
G.10 ​​Verwenden von Flags im printf-Formatstring 1407
G.11 Drucken mit Argumentindizes 1411
G.12 Drucken von Literalen und Escape-Sequenzen 1411
G.13 Formatieren der Ausgabe mit dem Klassenformatierer 1412
G.14 Zusammenfassung 1413
H-Zahlensysteme 1418
H.1 Einführung 1419
H.2 Abkürzung von Binärzahlen als Oktal- und Hexadezimalzahlen 1422
H.3 Konvertieren von Oktal- und Hexadezimalzahlen in Binärzahlen 1423
H.4 Konvertieren von Binär, Oktal oder Hexadezimal in Dezimal 1423
H.5 Konvertieren von Dezimal in Binär, Oktal oder Hexadezimal 1424
H.6 Negative Binärzahlen: Zweierkomplement-Notation 1426
I Gruppenlayout 1431
I.1 Einführung 1431
I.2 GroupLayout-Grundlagen 1431
I.3 Erstellen eines ColorChooser 1432
I.4 GroupLayout-Webressourcen 1442
J Java-Desktop-Integrationskomponenten 1443
J.1 Einführung 1443
J.2 Begrüßungsbildschirme 1443
J.3 Desktop-Klasse 1445
J.4 Fachsymbole 1447
K-Mashups 1449
K.1 Einführung 1449
K.2 Beliebte Mashups 1449
K.3 APIs, die häufig in Mashups verwendet werden 1450
K.4 Deitel Mashups Ressourcenzentrum 1450
K.5 Deitel RSS Resource Center 1451
K.6 Mashup-Leistung und Zuverlässigkeitsprobleme 1451
L Unicode® 1452
L.1 Einführung 1452
L.2 Unicode-Transformationsformate 1453
L.3 Zeichen und Glyphen 1454
L.4 Vorteile/Nachteile von Unicode 1454
L.5 Unicode 1455 verwenden
L.6 Zeichenbereiche 1457
Anhänge im Web 1459
Index 1461

Anhänge M—Q sind PDF-Dokumente, die online auf der Companion-Website des Buches (www.pearsonhighered.com/deitel/) veröffentlicht werden.
M Dokumentation erstellen mit Javadoc M-1
M.1 Einführung M-1
M.2 Dokumentation Anmerkungen M-1
M.3 Dokumentation des Java-Quellcodes M-1
M.4 Javadoc M-8
M.5-Dateien Produziert von Javadoc M-9
N Bit-Manipulation N-1
N.1 Einführung N-1
N.2 Bitmanipulation und die bitweisen Operatoren N-1
N.3 BitSet-Klasse N-11
O Beschriftete Pause und Fortsetzung Anweisungen O-1
O.1 Einführung O-1
O.2 Beschrifteter Bruch Anweisung O-1
O.3 Beschriftet weiter Anweisung O-2
P UML 2: Zusätzliche Diagrammtypen P-1
P.1 Einführung P-1
P.2 Zusätzliche Diagrammtypen P-1
Q-Designmuster Q-1
Q.1 Einführung Q-1
Q.2 Gestaltungs-, Struktur- und Verhaltensmuster Q-2
Q.2.1 Kreationelle Designmuster Q-3
Q.2.2 Strukturelle Entwurfsmuster Q-5
Q.2.3 Verhaltensmuster Q-6
Q.2.4 Schlussfolgerung Q-7
Q.3 Entwurfsmuster in den Paketen java.awt und javax.swing Q-7
Q.3.1 Kreationelle Designmuster Q-7
Q.3.2 Strukturelle Entwurfsmuster Q-8
Q.3.3 Verhaltensmuster Q-10
Q.3.4 Schlussfolgerung Q-13
Q.4 Entwurfsmuster für Parallelität Q-14
Q.5 Designmuster, die in den Paketen java.io und java.net verwendet werden Q-15
Q.5.1 Kreationelle Designmuster Q-15
Q.5.2 Strukturelle Entwurfsmuster Q-15
Q.5.3 Architekturmuster Q-16
Q.5.4 Schlussfolgerung Q-19
Q.6 Im Paket java.util verwendete Entwurfsmuster Q-19
Q.6.1 Kreationelle Designmuster Q-19
Q.6.2 Verhaltensmuster Q-19
Q.7 Zusammenfassung Q-20

Über die AutorenPaul J. Deitel,CEO und Chief Technical Officer von Deitel & Associates, Inc., ist Absolvent der Sloan School of Management des MIT, wo er Informationstechnologie studiert hat. Er besitzt die Zertifizierungen Java Certified Programmer und Java Certified Developer und wurde von Sun Microsystems zum Java Champion ernannt. Über Deitel & Associates, Inc. hat er Java-, C-, C++-, C#- und Visual Basic-Kurse an Industriekunden geliefert, darunter IBM, Sun Microsystems, Dell, Lucent Technologies, Fidelity, NASA im Kennedy Space Center, National Severe Storm Laboratory, White Sands Missile Range, Rogue Wave Software, Boeing, Stratus, Cambridge Technology Partners, Open Environment Corporation, One Wave, Hyperion Software, Adra Systems, Entergy, CableData Systems, Nortel Networks, Puma, iRobot, Invensys und viele mehr. Er hielt auch Vorträge über Java und C++ für das Boston Chapter der Association for Computing Machinery. Er und sein Vater, Dr. Harvey M. Deitel, sind die weltweit meistverkauften Autoren von Programmiersprachen-Lehrbüchern.


Der interdisziplinäre Charakter des SRCCL

Die Bewertung des Landsystems im Hinblick auf die vielfältigen Herausforderungen, die von der SRCCL abgedeckt werden, erfordert eine breite, interdisziplinäre Perspektive. Methoden, Kernkonzepte und Definitionen werden in verschiedenen Sektoren, geografischen Regionen und in akademischen Gemeinschaften, die sich mit Landsystemen befassen, unterschiedlich verwendet, und diese Konzepte und Forschungsansätze unterliegen im Laufe der Zeit auch einem Wandel in ihrer Interpretation. Diese Unterschiede spiegeln in Nuancen oder Schwerpunkten unterschiedliche Perspektiven auf Land als Komponenten des Klimas und der sozioökonomischen Systeme wider. Aufgrund seines interdisziplinären Charakters kann das SRCCL diese unterschiedlichen Perspektiven und die damit einhergehenden vielfältigen Methoden nutzen. Auf diese Weise soll der Bericht Entscheidungsträger über Sektoren und Weltregionen hinweg bei der Interpretation seiner wichtigsten Ergebnisse unterstützen und die Umsetzung von Lösungen unterstützen.


Schau das Video: So baust du unangreifbare Autorität auf Fallstudie und Case Study (August 2022).