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11.10D: Das Komplementsystem - Biologie

11.10D: Das Komplementsystem - Biologie


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Das Komplementsystem hilft Antikörpern und phagozytischen Zellen, Krankheitserreger aus einem Organismus zu entfernen.

Lernziele

  • Beschreiben Sie die Funktion des Komplementsystems

Wichtige Punkte

  • Das Komplementsystem wurde ursprünglich als der Teil des Immunsystems identifiziert, der als angeborenes Immunsystem bezeichnet wird.
  • Auch das Komplementsystem kann vom adaptiven Immunsystem rekrutiert und in Aktion gesetzt werden.
  • Die drei biochemischen Wege, die das Komplementsystem aktivieren, sind der klassische Komplementweg, der alternative Komplementweg und der Lektinweg.
  • Das Komplementsystem besteht aus kleinen Proteinen im Blut, die im Allgemeinen von der Leber synthetisiert werden und normalerweise als inaktive Vorläufer zirkulieren. Wenn sie durch einen Auslöser stimuliert werden, spalten Proteasen im System spezifische Proteine, um Zytokine freizusetzen, die weitere Spaltungen verstärken.
  • Das Endergebnis dieser Aktivierungskaskade ist die massive Verstärkung der Reaktion und Aktivierung des zelltötenden Membranangriffskomplexes.

Schlüsselbegriffe

  • Opsonisierung: der Vorgang, bei dem ein Antigen durch einen Antikörper oder ein Komplement gebunden wird, um phagozytische Zellen anzuziehen.

Das Komplementsystem

Das Serumkomplementsystem, das eine Hauptkomponente der angeborenen Immunität darstellt, ist nicht nur an Entzündungen beteiligt, sondern verstärkt auch die adaptive Immunantwort. Die spezifische Aktivierung des Komplements über angeborene Erkennungsproteine ​​oder sezernierte Antikörper setzt Spaltprodukte frei, die mit einer Vielzahl von Zelloberflächenrezeptoren interagieren, die auf myeloiden, lymphoiden und Stromazellen zu finden sind. Diese komplizierte Wechselwirkung zwischen Komplementaktivierungsprodukten und Zelloberflächenrezeptoren liefert eine Grundlage für die Regulierung von sowohl B- als auch T-Zellantworten.

Das Komplementsystem spielt eine entscheidende Rolle bei der angeborenen Abwehr gegen häufig vorkommende Krankheitserreger. Die Aktivierung des Komplements führt zu robusten und effizienten proteolytischen Kaskaden, die in Opsonisierung und Lyse des Erregers sowie in der Erzeugung der klassischen Entzündungsreaktion durch die Produktion potenter proinflammatorischer Moleküle enden. In jüngerer Zeit wurde jedoch die Rolle des Komplements bei der Immunantwort aufgrund von Beobachtungen erweitert, die die Komplementaktivierung mit adaptiven Immunantworten in Verbindung bringen. Heute ist bekannt, dass das Komplement eine funktionelle Brücke zwischen angeborenen und adaptiven Immunantworten ist, die eine integrierte Abwehr des Wirts gegen pathogene Herausforderungen ermöglicht.

Aktivierung des Komplementsystems

Das Komplementsystem kann über drei Hauptwege aktiviert werden: klassisch, Lektin und alternativ. Die Initiierung des klassischen Weges erfolgt, wenn C1q im Komplex mit den C1r- und C1s-Serinproteasen (dem C1-Komplex) an die Fc-Region von komplementfixierenden Antikörpern (im Allgemeinen IgG .) bindet1und IgM) an pathogenen Oberflächen befestigt. Die autokatalytische Aktivierung von C1r und C1s wiederum spaltet C4 und C2 in größere (C4b, C2a) und kleinere (C4a, C2b) Fragmente. Die größeren Fragmente assoziieren zu C4bC2a auf pathogenen Oberflächen, und der Komplex erhält die Fähigkeit, C3 zu spalten und wird als C3-Konvertase bezeichnet.

Die Bildung der C3-Konvertase, die C3 in das Anaphylatoxin C3a und das Opsonin C3b spaltet, ist der Punkt, an dem alle Komplementaktivierungskaskaden konvergieren. Wenn C3 in C3b gespalten wird, legt es eine interne Thioesterbindung frei, die eine stabile kovalente Bindung von C3b an Hydroxylgruppen benachbarter Kohlenhydrate und Proteine ​​ermöglicht. Diese Aktivität untermauert das gesamte Komplementsystem, indem Mikroorganismen effektiv als fremd markiert werden, was zu einer weiteren Komplementaktivierung auf und um die opsonisierte Oberfläche führt und die Produktion von Anaphylatoxinen und den Aufbau von Membranangriffskomplexen beendet.

Funktionen des Komplementsystems

Die Funktionen des Komplementsystems, Oposonisierung, Lyse und Erzeugung der Entzündungsreaktion durch lösliche Mediatoren, sind paradigmatisch und stellen einen gut charakterisierten Bestandteil einer angeborenen Wirtsabwehr dar. Es wurde zunehmend verstanden, dass Komplementfunktionen in der Wirtsabwehr über die angeborene Immunantwort hinausgehen. Der Befund, dass B-Lymphozyten C3 binden, warf bereits in den 1970er Jahren die Frage auf, ob das Komplementsystem an adaptiven Immunantworten beteiligt ist. Nachfolgende Arbeiten zeigten, dass eine Erschöpfung von C3 die humoralen Immunantworten beeinträchtigte und lieferten direkte Beweise dafür, dass effiziente adaptive Antworten in einigen Fällen von einem intakten Komplementsystem abhängig waren.

Weitere Studien an Tieren mit natürlichem Komplementmangel implizierten den klassischen Weg als entscheidenden Mechanismus für den effizienten Einfang und die Retention von Antigenen in lymphoiden Geweben (z für Lymphozytenantworten.


Komplement und die Regulierung von T-Zell-Antworten

Das Komplementsystem ist eine evolutionär alte Schlüsselkomponente der angeborenen Immunität, die für die Erkennung und Entfernung von eindringenden Krankheitserregern erforderlich ist. Es wurde vor mehr als 100 Jahren entdeckt und wurde ursprünglich als ein von der Leber abgeleitetes, durchblutetes Wächtersystem definiert, das klassischerweise die Opsonisierung und lytische Abtötung gefährlicher Mikroben und die Initiierung der allgemeinen Entzündungsreaktion vermittelt. In jüngerer Zeit hat sich Komplement aufgrund seiner Fähigkeit, sowohl B- als auch T-Zell-Antworten zu induzieren, auch zu einem entscheidenden Akteur bei der adaptiven Immunität entwickelt. Insbesondere Arbeiten zum Einfluss des Komplements auf T-Zell-Antworten führten zu überraschenden Erkenntnissen, dass das Komplementsystem auch innerhalb von Zellen funktioniert und an der Regulierung grundlegender zellulärer Prozesse, vornehmlich metabolischer Natur, beteiligt ist. Hier überprüfen wir das aktuelle Wissen über die Rolle des Komplements in der T-Zellbiologie, mit einem Schwerpunkt auf den neuartigen intrazellulären und nicht-kanonischen Aktivitäten dieses alten Systems.


Übersicht über das Ergänzungssystem

Das Komplementsystem ist einer der Hauptmechanismen, durch den die Pathogenerkennung in eine wirksame Abwehr des Wirts gegen eine Erstinfektion umgewandelt wird. Komplement ist ein System von Plasmaproteinen, das direkt durch Krankheitserreger oder indirekt durch erregergebundene Antikörper aktiviert werden kann, was zu einer Reaktionskaskade führt, die auf der Oberfläche von Krankheitserregern abläuft und Wirkstoffe mit verschiedenen Effektorfunktionen erzeugt.

Es gibt drei Wege der Komplementaktivierung: den klassischen Weg, der direkt durch das Pathogen oder indirekt durch Antikörperbindung an die Erregeroberfläche ausgelöst wird, den MB-Lectin-Weg und den alternativen Weg, der auch eine Amplifikationsschleife für die anderen beiden Wege bereitstellt.

Alle drei Wege können im Rahmen der angeborenen Immunität unabhängig von Antikörpern initiiert werden. Die frühen Ereignisse in allen Signalwegen bestehen aus einer Folge von Spaltungsreaktionen, bei denen das größere Spaltprodukt kovalent an die Pathogenoberfläche bindet und zur Aktivierung der nächsten Komponente beiträgt.

Die Wege konvergieren mit der Bildung eines C3-Konvertase-Enzyms, das C3 spaltet, um die aktive Komplementkomponente C3b zu produzieren. Die Bindung einer großen Zahl von C3b-Molekülen an den Erreger ist das zentrale Ereignis bei der Komplementaktivierung. Gebundene Komplementkomponenten, insbesondere gebundenes C3b und seine inaktiven Fragmente, werden von spezifischen Komplementrezeptoren auf phagozytischen Zellen erkannt, die durch C3b und seine inaktiven Fragmenten opsonisierte Pathogene verschlingen.

Die kleinen Spaltungsfragmente von C3, C4 und insbesondere C5 rekrutieren Phagozyten an Infektionsstellen und aktivieren sie durch Bindung an spezifische trimere G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Zusammen fördern diese Aktivitäten die Aufnahme und Zerstörung von Krankheitserregern durch Fresszellen. Die Moleküle von C3b, die die C3-Konvertase selbst binden, initiieren die späten Ereignisse, indem sie C5 binden, um es für die Spaltung durch C2b oder Bb anfällig zu machen.

Das größere C5b-Fragment löst den Aufbau eines Membranangriffskomplexes/MAC aus, der zur Lyse bestimmter Krankheitserreger führen kann. Die Aktivität der Komplementkomponenten wird durch ein System regulatorischer Proteine ​​moduliert, die Gewebeschäden infolge einer unbeabsichtigten Bindung aktivierter Komplementkomponenten an Wirtszellen oder einer spontanen Aktivierung von Komplementkomponenten im Plasma verhindern.


Ergänzung über die Kaskade hinaus

Die Effektormechanismen des Komplements tragen direkt zur Eliminierung unerwünschter Partikel bei, die volle Leistungsfähigkeit des Komplementsystems wird jedoch nur durch seine umfassende Zusammenarbeit mit anderen Abwehrsystemen erreicht 1,5 . Tatsächlich wurde in den letzten Jahren eine Vielzahl von Übersprechmechanismen beschrieben und ausführlich untersucht 1,5,10 . Obwohl das Ausmaß seiner molekularen und zellulären Verbindungen eine unverzichtbare Rolle des Komplements bei der Koordination immunologischer Reaktionen vermuten lässt, ist es wichtig, sich an seine primäre Rolle als erster Bedrohungsdetektor zu erinnern. Das Übersprechen zwischen Effektoren, das nach dem Upstream-Komplement-vermittelten Sensing von PAMPs und DAMPs mit anderen Abwehrsystemen erzeugt wird, ist wichtig für die Übersetzung der Bedrohungsnachricht in zelluläre Signale, die eine Downstream-Reaktion modulieren 1,8 . Während eine Verringerung des Komplementübersprechens, beispielsweise aufgrund von Mängeln an Komplementkomponenten, die Reaktionsfähigkeit des Systems auf bestimmte Insults beeinflussen könnte, kann die Gesamtwirkung auf die Funktionsfähigkeit der angeschlossenen Systeme oft gering sein. Umgekehrt hat, wie später diskutiert wird, eine unbeabsichtigte Auslösung des Komplementsystems oft nachgeschaltete entzündliche Konsequenzen. Der folgende Abschnitt beschreibt wichtige Beispiele und aufkommende Konzepte im Zusammenhang mit komplementvermitteltem Übersprechen. Einige dieser Mechanismen können sehr kontextspezifisch sein und viele Mechanismen, die in Tiermodellen beschrieben wurden, warten auf ihre Bestätigung in menschlichen Systemen. Diese Beispiele veranschaulichen jedoch, wie eng das Komplementsystem in viele Aspekte der Immunüberwachung und Homöostase eingebettet ist.

Crosstalk mit Koagulationssystemen

Die Zusammenarbeit zwischen Komplement- und Gerinnungssystem hat viele potenzielle Auswirkungen auf Gesundheit und Krankheit 31 . Beide Kaskaden werden durch gestufte, Serinprotease-vermittelte Aktivierungsschritte angetrieben, und es wurden Beispiele für die Aktivierung des jeweils anderen Weges beschrieben. Beispielsweise können Gerinnungsenzyme wie Thrombin und Kallikrein C3 und/oder C5 aktivieren, während bestimmte MASPs unter anderem Fibrinogen, Prothrombin und Faktor XIII spalten können. Diese Kreuzaktivierungsaktivitäten sind jedoch im Vergleich zu ihren normalen Aktivierungswegen typischerweise gering, und die (patho-)physiologischen Auswirkungen dieses Crosstalks müssen noch erforscht werden. Unabhängig von ihrem Entstehungsmodus beeinflussen Anaphylatoxine die Gerinnung durch direkte Wirkung auf Thrombozyten, Neutrophile und Endothelzellen oder durch Stimulierung von prokoagulierenden Zytokinen. Zum Beispiel kann C5aR1 die Expression von Gewebefaktor (TF) induzieren, wodurch der extrinsische Gerinnungsweg 32 ausgelöst wird. Der Thrombin-aktivierbare Fibrinolysehemmer (TAFI) hingegen ist eine Carboxypeptidase (Carboxypeptidase B2), deren aktive Form Anaphylatoxine desarginiert und deren Wirkung zähmt. von Willebrand-Faktor (vWF) hat eine komplexe modulatorische Rolle im Zusammenspiel der Komplement-Koagulation. Ultragroße multimere Formen von vWF, wie sie nach Gewebeverletzungen beobachtet werden, können eine Bindungsplattform für C3b bereitstellen, um die Komplementaktivierung auszulösen. Gleichzeitig interagiert vWF mit FH und erhöht dessen Cofaktor-Aktivität für den FI-vermittelten Abbau von C3b. Umgekehrt scheint FH die Hydrolyse von vWF-Multimeren durch ADAMTS13 zu stören. Es wurde vorgeschlagen, dass diese bidirektionale Modulation die Thrombozytenaggregation stärkt, während die Komplementaktivierung in der Kontrolle gehalten wird 33 .

Der Zusammenhang zwischen Komplement und Thrombozytenaktivierung hat in den letzten Jahrzehnten großes Interesse geweckt, bleibt aber im Dunkeln 34 . Blutplättchen scheinen von Komplement weitgehend unbeeinflusst zu sein, wenn sie sich bei Aktivierung in ihrer Ruheform befinden, jedoch interagieren die Blutplättchen mit dem Komplement durch ein komplexes Wechselspiel. Beispielsweise wird auf der Thrombozytenoberfläche exponiertes Chondroitinsulfat sowohl vom Aktivator C1q als auch von den Regulatoren FH und C4BP erkannt. Exponiertes gC1qR kann eine zusätzliche C1q-Bindung an Blutplättchen auslösen, und P-Selectin, das als Ligand für C3b fungiert, kann die Konvertase-Bildung auf der Oberfläche aktivierter Blutplättchen initiieren. Eine Studie aus dem Jahr 2015 zeigte, dass C3 an aktivierten Blutplättchen haften kann, woraufhin es in einen hydrolysierten Zustand umgewandelt wird, der in der Lage ist, Konvertasen zu bilden und an CR3 zu binden (REF. 35). Die Freisetzung von Komplementkomponenten wie FD aus den α-Granula aktivierter Blutplättchen könnte den Konvertase-vermittelten Komplementumsatz ankurbeln. Die Blutplättchen selbst sind durch die Expression und das Engagement von Komplementregulatoren gut vor Komplementschäden geschützt 31,34 jedoch könnte die Erzeugung von Komplementeffektoren bei der Verbesserung der Blutplättchenaktivierung wichtig sein. Lösliches MAC (d. h. sC5b𠄹) kann die Sekretion der Thrombozyten’α-Granula auslösen, und C1q induziert unter anderem die Expression von P-Selectin 34 . Anaphylatoxine wurden auch als Thrombozytenaktivatoren beschrieben. Obwohl C3aR und C5aR1 auf ruhenden Thrombozyten kaum nachweisbar sind, werden beide bei der Thrombozytenaktivierung stark hochreguliert. Die physiologischen Wirkungen des Komplement-Plättchen-Crosstalks auf die Abwehrwirkung des Komplements oder auf die Thrombozyten-Clearance bleiben umstritten, aber aktuelle Beobachtungen deuten darauf hin, dass eine temperierte Komplementaktivierung auf aktivierten Thrombozyten durch eine Effektor-vermittelte Stimulation dazu dient, die Thrombozytenaktivierung aufrechtzuerhalten oder zu verstärken 31 .

Koordination mit anderen Immunwegen

Komplementaktivierungsprodukte, insbesondere C3a und C5a, können den Aktivierungszustand der meisten Immunzelltypen modulieren, einschließlich Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen 19, 36, 37 ( 2 ). Beispielsweise wurde ein positiver Rückkopplungsmechanismus zwischen Komplement- und Neutrophilenaktivierung beschrieben in vitro: C5a kann Neutrophile aktivieren, um Properdin zu sezernieren, das wiederum Komplement auf freigesetzten extrazellulären Fallen von Neutrophilen aktiviert, um mehr C5a zu erzeugen. Diese Aufrechterhaltung der von Neutrophilen abgeleiteten Entzündungssignale könnte die Abwehrmechanismen verbessern, aber auch pathologische Konsequenzen bei Krankheiten wie der antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörper (ANCA)-assoziierten Vaskulitis haben (siehe unten) 38,39 . Im Gegensatz dazu zeigte die C3a-vermittelte Signalübertragung in einem Mausmodell der Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI) eine schützende Wirkung, die die Neutrophilenmobilisierung als Reaktion auf die Verletzung einschränkte 40 . Komplement wurde auch mit der Entwicklung und Rekrutierung von Myeloid-derived Suppressor Cells (MDSCs) in Verbindung gebracht, die zunehmend als wichtige Akteure bei der Immunantwort auf Krebs oder Transplantate anerkannt werden. Zum Beispiel war die Induktion der MDSC-Entwicklung durch hepatische Sternzellen in kultivierten murinen dendritischen Zellen stark von C3 abhängig, und die Zugabe von exogenem iC3b zu dendritischen Zellkulturen beeinflusste die MDSC-Differenzierung 41 . In der Tumormikroumgebung führt die Komplementaktivierung zu einer C5a-abhängigen Rekrutierung und/oder Aktivierung von MDSCs, wie in einem syngenen Zervixkarzinommodell gezeigt 42 .

Die Bildung von Komplement-Effektoren stimuliert ein breites Spektrum nachgeschalteter Immun-, Entzündungs- und Prokoagulationsreaktionen. Das Anaphylatoxin C5a zum Beispiel übt starke proinflammatorische Wirkungen aus, indem es über C5aR1-vermittelte Signalwege als Chemoattraktant und Stimulator verschiedener Immunzellen wirkt und dadurch das Priming und die Aktivierung mit Freisetzung von Mediatoren (zum Beispiel Zytokinen, Neutrophilen Extrazellulären Fallen (NETs)) beeinflusst. , Differenzierung und funktionelle Aktivität. C3a hat ein anderes Spektrum als C5a und es wurde beispielsweise gezeigt, dass es Mastzellen aktiviert. Die Aktivierung professioneller Fresszellen induziert die Expression von Komplementrezeptoren, die eine Komplement-vermittelte Phagozytose ermöglichen, während ein Crosstalk zwischen C5aR, FcγR und Dectin-1 auch die Antikörper-vermittelte Aufnahme beeinflusst. Die Adhärenz von Opsoninen an CR1 an Erythrozyten ist ein wichtiger Mechanismus, der Immunkomplexe auf Leber und Milz lenkt. Die Komplementaktivierung moduliert auch adaptive Immunantworten, indem sie die Schwelle der B-Zell-Stimulation (über iC3b- oder C3dg-Interaktion mit CD21) senkt oder die T-Zell-Aktivierung (z. B. durch Bindung von C3b an CD46), Differenzierung und Homöostase beeinflusst. Komplement-Effektoren wie C5a, Sublytic Membran Attack Complex (MAC) und MASP-1 können Endothelzellen direkt aktivieren und beispielsweise die Expression von Tissue Factor (TF) als Koagulationsinduktor erhöhen. Serinproteasen des Komplement- und Gerinnungssystems können unter bestimmten Umständen kreuzaktivieren, um zur Thromboseentzündung beizutragen. Gleichzeitig könnte die Freisetzung von Komplementproteinen und die Bindung von Komplementaktivatoren und -regulatoren an Thrombozyten die Thrombozytenantwort verstärken und zur Beseitigung von Thrombozyten und Pathogenen gleichermaßen beitragen. BCR, B-Zell-Rezeptor NK, natürlicher Killer-TLR, Toll-like-Rezeptor.

Wechselwirkungen mit antigenpräsentierenden Zellen

Das Komplement hat eine doppelte Rolle bei der Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs), abhängig vom Zielrezeptor und dem beteiligten Zelltyp. Die Aktivierung von Makrophagen durch C1q oder iC3b induziert die Produktion von IL-10 und ihre Beteiligung an der Beseitigung von apoptotischen Zellen und geschädigten Molekülen – physiologische Mechanismen, die nicht mit einem Entzündungsprozess verbunden sind. Umgekehrt induziert die Makrophagenstimulation mit C3a, C5a oder C5b𠄹 normalerweise einen proinflammatorischen Phänotyp mit der Produktion von iNOS, TNF und IL-1β, die die Elimination von Pathogenen vorantreiben 37 . In ähnlicher Weise ist die Aktivierung von C3aR oder C5aR1 auf dendritischen Zellen mit ihrer Aktivierung über PI3K/AKT-, ERK- und NF-㮫-Signalgebung verbunden, während C1q die Differenzierung von Monozyten zu dendritischen Zellen unterstützt, indem es den Leukozyten-assoziierten Immunglobulin-ähnlichen Rezeptor angreift 1 (REFS 43 , 44 ).

Angesichts der breiten Wirkung von Komplement auf APC-Antworten ist es vernünftig anzunehmen, dass APCs, die in Gegenwart oder Abwesenheit von Komplement-abgeleiteten Signalen geprimt werden, T-Zell-Antworten unterschiedlich modulieren. Eine Rolle für C5a bei der APC-Aktivierung mit der daraus resultierenden Polarisierung von CD4 + T-Zellen ist seit langem bekannt 45 . C3a und C5a modulieren T-Zell-Antworten, indem sie die Expressionsniveaus des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse II und kostimulatorischer Moleküle sowie die Produktion von Zytokinen durch APCs 46 regulieren.

Modulation der T-Zell-Aktivität

In den letzten 5 Jahren sind neue Konzepte zur direkten Modulation von T-Zell-Antworten durch Komplement entstanden. Es wurde vorgeschlagen, dass die lokale Aktivierung von T-Zell-abgeleiteten autokrinen C3 und C5 die C3aR- und C5aR1-Expression sowohl auf APCs als auch auf T-Zellen hochreguliert, was zu einer direkten Aktivierung von CD4 + T-Zellen führt 46 . Widersprüchliche Befunde, wie die gemeldete Unfähigkeit, C5aR1 auf T-Zellen in C5aR-GFP-Reportermäusen nachzuweisen 47, legen jedoch nahe, dass weitere Forschung erforderlich ist, um die Bedingungen zu bestimmen, unter denen Anaphylatoxine T-Zellen beeinflussen könnten 47,48. Die Signalübertragung über CD46, das als Regulator und Rezeptor für C3b und andere Liganden dient, stellt einen weiteren Mechanismus dar, durch den Komplement mit Immunwegen interagiert. Aktivierte T-Zellen produzieren C3, das, wenn es lokal zu C3b aktiviert wird, von CD46 abgeleitete Signale auslösen kann, die für die Induktion von Typ-1-T-Helfer (Th1) zellvermittelte Immunität über den Notch-Signalweg und IL-10-Produktion 49,50 . In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen haben Personen mit CD46- oder C3-Mangel ein suboptimales Th1 Antworten in vitro 50,51 . Eine Studie aus dem Jahr 2013 zeigte, dass intrazelluläres C3 durch die T-Zell-produzierte Protease Cathepsin L zu C3a und C3b verarbeitet werden kannh1 und Th17 Zellantworten 52 .

Interaktionen mit Mustererkennungsrezeptoren

Zusätzlich zum Komplement werden DAMPs und PAMPs von mehreren Klassen von Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) wahrgenommen, darunter Toll-like-Rezeptoren (TLRs), Leucin-reiche Repeat-enthaltende Rezeptoren (NLRPs), Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomäne (NOD)- ähnliche Rezeptoren, RIG-I-ähnliche Rezeptoren und C-Typ-Lectin-Rezeptoren 53 . Obwohl einige physiologische Rollen dieser Rezeptoren noch untersucht werden, gibt es Hinweise darauf, dass das Übersprechen zwischen Komplement und PRRs die Qualität und das Ausmaß der angeborenen Reaktionen und die Polarisierung der adaptiven Immunität bestimmt 1,5,46,53,54 . Während PRRs durch ihre gewebespezifische Expression gekennzeichnet sind, werden insbesondere Komplementkomponenten von praktisch allen Geweben exprimiert, jedoch auf unterschiedlichen Niveaus 55 . Die Verteilung und das Zusammenspiel verschiedener PRRs und Komplemente sind für die Abwehr des Wirts, insbesondere in exponierten Organen wie den Nieren, von wesentlicher Bedeutung, können aber auch unerwünschte Ereignisse auslösen. Tatsächlich sind PRRs und Komplement an der Pathologie der gleichen Nierenerkrankungen beteiligt und sind kritische Faktoren, die das Ergebnis einer Nierentransplantation bestimmen 56� .

Eine beträchtliche Anzahl von Arbeiten hat eine intensive Zusammenarbeit zwischen durch Komplement vermittelten Antworten und TLRs gezeigt 1,5,54,61 . Komplement-Effektor-Signalgebung insbesondere über C3aR und C5aR1, aber auch CR3 und gC1qR modulieren TLR-Antworten mit Auswirkungen auf die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen durch Maus- und/oder Human-APCs 54,62 . Bemerkenswert ist, dass scheinbar gegensätzliche Effekte beobachtet werden, je nachdem, ob auf dendritische Zellen, Monozyten oder Makrophagen abgezielt wird 54 . Diese unterschiedliche Modulation durch C5a wurde in einer Studie aus dem Jahr 2013 weiter untersucht, die zeigte, dass C5a als Reaktion auf Lipopolysaccharid die Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen durch Monozyten verstärkte, aber eine entzündungshemmende Reaktion in Makrophagen mit Produktion von entzündungshemmendem IL-10 ( REF. 63). Zusätzliche Erkenntnisse wurden durch die Beobachtung geliefert, dass CR3 Lipopolysaccharid-induzierte Antworten in myeloischen dendritischen Zellen, jedoch nicht in Makrophagen, positiv moduliert, indem es die Endosomen-vermittelte Endozytose des TLR fördert, die für die nachfolgende Signalgebung erforderlich ist 64 . Zur Unterstützung eines bidirektionalen Crosstalks zwischen TLRs und Komplement führt die Aktivierung von TLR4 in einem Mausmodell der Sepsis zu einer erhöhten Produktion von FB in Geweben wie Herz, Lunge, Niere, Leber und Milz, was wiederum zu einer Erhöhung der Komplementaktivierung führt korreliert mit erhöhter TLR-Signalisierung 65 .

Tuning der Inflammasomaktivität

Mehrere Beweislinien legen nahe, dass die Komplementaktivierung die Inflammasomfunktion moduliert 66 . Beispielsweise wurde die Zusammenarbeit zwischen C3aR, TLR und NLRP3 in menschlichen Monozyten nachgewiesen, in denen C3a die TLR4-vermittelte Produktion von IL-1β mit nachfolgender NLRP3-Inflammasomaktivierung und Induktion von T . zu modulieren scheinth17 Antworten von T-Zellen 67 . Sublytische Mengen von MAC, die auf Zelloberflächen abgelagert werden, die eine falsche Regulation in Krankheitszuständen widerspiegeln könnten, erhöhen das zytosolische Ca 2+ und führen zu einer NLRP3-Aktivierung 68,69 . Darüber hinaus ist C5a indirekt an der Modulation der NLRP3-Aktivierung und Entzündung beteiligt, die durch Cholesterinkristalle bei Atherosklerose induziert wird 70 . Schließlich wurde in Lipopolysaccharid-stimulierten menschlichen Makrophagen eine hemmende Wirkung von C1q auf die Inflammasomaktivierung als Reaktion auf apoptotische Zellen gezeigt 71 .

Übersprechen mit adaptiven Immunsystemen

Complement beteiligt sich an vielfältigen Kooperationen zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem. Diese ‘überbrückende’-Fähigkeit scheint bei Fischen, einer der primitivsten Arten mit sowohl angeborenem als auch adaptivem Immunsystem, während der Evolution erhalten geblieben zu sein. C3b spielt eine Rolle bei der Aufnahme von Antigenen durch APCs und erhöht die Wirksamkeit der Antigenpräsentation und -proliferation von B- und T-Zellen 72� . Wie bereits erwähnt, binden iC3b und C3dg an CR2 (CD21), das Teil des B-Zell-Co-Rezeptor-Komplexes ist ( 1 ). Die resultierende Co-Ligation von CR2 und dem B-Zell-Rezeptor durch iC3b/C3dg-beschichtete Antigene verstärkt die B-Zell-Antworten stark, insbesondere zu Beginn einer Immunantwort, wenn begrenzte Mengen an Antigen verfügbar sind 75,76. Darüber hinaus vermittelt die Opsonisierung von Partikeln durch iC3b und C3dg das Pendeln von Antigenen zwischen B-Zellen und follikulären dendritischen Zellen in den Lymphknoten und ist wichtig für die Induktion und Aufrechterhaltung des Gedächtnisses von B-Zellen in den Keimzentren 5,75,77 . Wichtig ist, dass eine robuste Antikörperproduktion gegen Krankheitserreger die angeborene Immunantwort verbessert, indem sie die C1q-vermittelte Aktivierung des Komplements erleichtert.

Eine umfassende Zusammenarbeit findet auch zwischen Komplementkomponenten und Antikörpern bei der Bereitstellung von Effektorfunktionen statt. Zum Beispiel koordinieren Komplementrezeptoren und Fc-Rezeptoren (FcRs) die Phagozytose zu regulieren und verschiedene Immunantworten zu modulieren 78,79. Eine Studie aus dem Jahr 2012 beschrieb einen komplizierten Crosstalk-Mechanismus, bei dem Immunkomplexe, die galactosyliertes IgG1, FcγRIIB und den C-Typ-Lectinrezeptor Dectin-1 tragen, die von C5aR abgeleitete Entzündung in Neutrophilen unterdrückten, was neue mechanistische Einblicke in die Regulierung von Entzündungen durch Immunkomplexe bietet 80.

Zusammenfassend bestimmt das Komplement die Art und das Ausmaß der Immunantwort in verschiedenen Geweben, indem es mit anderen Abwehrwegen und Immunzellen kommuniziert. Viele dieser Ereignisse sind wahrscheinlich kontextspezifisch, und die physiologische Relevanz jedes Signalwegs muss noch definiert werden. Idealerweise sollte ein solches Übersprechen die schnelle Beseitigung von mikrobiellen Eindringlingen, beschädigter Fracht und schädlichen Agenzien erleichtern und zur Reparatur und Aufrechterhaltung der Homöostase beitragen. Wie unten beschrieben, können diese Schutzmechanismen jedoch schädliche Wirkungen haben, wenn sie unangemessen aktiviert werden.


Komplement und die Regulierung von T-Zell-Antworten

Das Komplementsystem ist eine evolutionär alte Schlüsselkomponente der angeborenen Immunität, die für die Erkennung und Entfernung von eindringenden Krankheitserregern erforderlich ist. Es wurde vor mehr als 100 Jahren entdeckt und wurde ursprünglich als ein von der Leber abgeleitetes, durchblutetes Wächtersystem definiert, das klassischerweise die Opsonisierung und lytische Abtötung gefährlicher Mikroben und die Initiierung der allgemeinen Entzündungsreaktion vermittelt. In jüngerer Zeit hat sich Komplement aufgrund seiner Fähigkeit, sowohl B- als auch T-Zell-Antworten zu induzieren, auch zu einem entscheidenden Akteur bei der adaptiven Immunität entwickelt. Insbesondere Arbeiten zum Einfluss des Komplements auf T-Zell-Antworten führten zu überraschenden Erkenntnissen, dass das Komplementsystem auch innerhalb von Zellen funktioniert und an der Regulierung grundlegender zellulärer Prozesse, vornehmlich metabolischer Natur, beteiligt ist. Hier überprüfen wir das aktuelle Wissen über die Rolle des Komplements in der T-Zellbiologie, mit einem Schwerpunkt auf den neuartigen intrazellulären und nicht-kanonischen Aktivitäten dieses alten Systems.


Wege des Komplementsystems | Immunologie

In diesem Artikel werden wir die klassischen und alternativen Wege des Komplementsystems diskutieren.

1. Der klassische Weg der Komplementierung:

Der klassische Komplementweg wird durch die direkte Interaktion von Antikörper mit Antigen (lösliche Antigen-Antikörper-Komplexe oder Immunkomplexe) eingeleitet.

Der allmähliche Fortschritt des klassischen Weges kann durch diese aufeinanderfolgenden Stufen vermittelt werden, die wie folgt bezeichnet werden:

(i) Aktivierung der C1-Komponente

(ii) Produktion von C3-Konvertase

(iii) Produktion von C5-Konvertase und

(iv) Wirkung des Membranangriffskomplexes (MAC)

(i) Aktivierung der CI-Komponente:

Die Anfangsphase der Aktivierung umfasst C1, C2, C3 und C4. Der lösliche Antigen-Antikörper-Komplex induziert eine Konformationsänderung im Fragmentkristallisierten (Fc)-Teil des Antikörpermoleküls, der eine Bindungsstelle für die C1-Komponente des Komplementsystems freilegt.

1. C1 ist ein komplexes makromolekulares Protein, das im Serum in inaktivem Zustand vorhanden ist. Es ist ein Komplex aus drei Proteinen namens C1q, C1r und C1s, von denen C1q die Fc-Region des Antikörpers erkennt und daran bindet und C1r und C1s mit ihren beiden Untereinheiten als inaktive Proteasen verbleiben. C1q und zwei Moleküle von jedem C1r und C1s zusammengehalten ist ein Komplex namens C1qr2S2 die durch Ca 2+ -Ionen stabilisiert wird.

2. Die Struktur von C1 wird hauptsächlich von C1q gezeigt, einem großen Molekül, das aus 18 Polypeptidketten besteht, die sich so assoziieren, dass sechs kollagenartige Tripelhelixarme gebildet werden. Die aminoterminalen zwei Drittel der Polypeptide bilden den Stiel und die carboxyterminalen Drittel der Polypeptide bilden die Kugelblüte, die die Bindungsstelle für den Antikörper enthält.

3. Normalerweise ist C1r2S2 Komplex bleibt in inaktiver Form und bindet zu diesem Zeitpunkt nie an C1q und zeigt die Konfiguration ‘S’. Jedes C1r und C1s enthält zwei Domänen, die als katalytische Domäne und Interaktionsdomäne bezeichnet werden. Aufgrund der Wirkung der Interaktionsdomäne in Gegenwart eines Antigen-Antikörper-Komplexes im Serum bindet es an C1q.

4. C1q bindet an eine Antikörper-Fc-Region durch seine globulären Köpfe, aktiviert die Serin-Pro­teasen C1r und C1s, die proteolytische Enzyme sind, und ergibt nach der Aktivierung Serinreste am aktiven Zentrum.

Bei Bindung an Antikörper wird ein Molekül C1r zur Selbstspaltung induziert, wird enzymatisch aktiv. Nach und nach spaltet und aktiviert es das zweite C1r- und beide C1s-Moleküle. Die aktivierte Serinprotease C1s bindet, spaltet und aktiviert die nächsten beiden Komponenten des klassischen Weges, d. h. Serinprotease C4 und C2. Die letztendlich aktive CI-Komponente heißt C1qr2S2 (Abb. 7.9 und 10).

Aktivierung des klassischen Weges über IgM und IgG:

Die Kaskadenreaktion des Komplementsystems wird nur eingeleitet, wenn der Antikörper an mehrere Stellen auf einer Zelloberfläche bindet, normalerweise an die eines Pathogens. Wenn IgM (pentamer) an Antigen auf einer Zieloberfläche gebunden ist, benötigt es mindestens drei Bindungsstellen für die C1q-Anlagerung.

Im Falle eines IgG-Moleküls enthält es eine einzelne C1q-Bindungsstelle im CH2 Domäne des Fc. Da der C1q-Kugelkopf mindestens zwei Fc-Stellen für eine stabile C1-Antikörperreaktion benötigt, weist dies darauf hin, dass zwei IgG auf einer Zieloberfläche vorhanden sein müssen.

Die strukturellen Unterschiede zwischen IgM und IgG wirken sich auf ihr Aktivierungsniveau aus. Bei der Aktivierung der Clq-Bindung benötigt IgG weniger Zeit, aber es muss eine gute Anzahl von IgG-Molekülen vorhanden sein. Während die IgM-Aktivierung verzögert, aber effizienter ist, kann bereits ein einzelnes IgM-Molekül den Prozess initiieren (Abb. 7.11).

(ii) Produktion von C3-Konvertase:

Aktives Serinprotease-Enzym C1qr2S2 hat zwei verschiedene Substrate, C4 und C2. Die C4-Komponente ist ein großes globuläres Glykoprotein, das drei Polypeptidketten enthält, die als α, β und γ bezeichnet werden. C4 wird aktiviert, wenn C1s ein kleines Fragment C4a vom Aminoterminus der Kette hydrolysiert und eine Bindungsstelle auf dem größeren Fragment C4b freilegt. Das C4b-Fragment heftet sich an die Zieloberfläche des an C1 gebundenen Antikörpers auf der Pathogenoberfläche.

Außerdem wirkt die aktive C4-Komponente, die aktivierte C1s-Protease, auf die C2-Serin-Protease, wodurch das kleinere Fragment C2b von der Wirkstelle abgespalten wird und das größere C2a-Fragment an der aktiven Stelle aktiv bleibt. Danach wird ein aktiver C4b2a-Komplex gebildet, der wiederum auf die C3-Komponente des Substrats einwirkt. C4b2a wird C3-Konvertase des klassischen Weges genannt.

(iii) Produktion von C5-Konvertase:

C3 ist C4 fast sehr ähnlich. C3 compo­nent is with two types of polypeptide chains — α and β. C3 convertase (C4b2a) helps to cleave the smaller fragment C3a from the amino terminus of the a chain of C3 component.

Even a single C3 convertase molecule can accelerate the production of more than 200 molecules of C3b, and the result is amplification. In due course produced C3b binds with C4b2a to form a tri-molecular complex called C4b2a3b i.e. C5 convertase.

(iv) Action of membrane attack complex (MAC):

C5 convertase acts on C5 protein component, cleaves C5a from the action site and C5b attaches to the antigenic surface. This bound C5b initiates formation of membrane-attack complex (MAC) by taking participation of C6, C7, C8 and C9 compo­nents gradually and ultimately forms C5b6789 (MAC) which makes a large pore in the membrane of the antigen and accelerates lysis of it (Fig. 7.12).

2. The Alternative Pathway:

Besides the classical pathway, complement system can be initiated by another method called alternative pathway. Unlike classical pathway the alternative pathway is initiated by the cell-wall constituents of both gram-positive and gram- negative bacteria as foreign particles.

Microbial surfaces directly affect the serine protease C3, gradually cleaving of C3 into C3a and C3b. This conformational change extends its effect on another factor i.e. factor B. In turn Ba removed from active site keeping Bb towards the C3b in presence of Mg ++ forms C3bBb, and consi­dered as C3 convertase of alternative pathway.

Binding of C3b exposes a site on factor B that again serves as the substrate for an enzymatically active serum protein called factor D. Actually factor D cleaves the C3b bound factor B, and helps to form C3bBb. The action of C3bBb is very unsta­ble, becomes stabilized by the presence of another exclusive serum protein properdin in this pathway, helps to increase the convertase activity period.

Formation of C3bBb accelerates the auto- catalyse of more C3 component and forms C3bBb3b as C5 convertase. Though structural basis of C3 and C5 convertase vary in these two path­ways of complement system but their mode of action is alike.

Here, C3bBb3b subsequently hydro­pses the bound C5, C6, C7, C8 and C9 respectively, resulting in Membrane Attack Complex (MAC) formation which binds to the antigenic surfaces of microbes (antigen). MAC gradually displaces the membrane phospholipids, forms a large trans­-membrane channel and gradually destroys the membrane and lysis of the antigen occurs.

The Lectin mediated pathway:

The third pathway of complement system is lectin-mediated pathway. Lectin-mediated path­way is activated by the binding of mannose-binding protein present in blood plasma to mannose containing proteoglycans on the surfaces of the bacteria and yeast, it forms MBP-MASP (Mannose-binding protein-mannose-associated serum protease). In lectin pathway MBP-MASP acts on the substrate C4 und C2 component protein.

Three different pathways of complement acti­vation is shown in the Fig. 7.13.


Complement system in adaptive immunity: B-cell regulation and humoral immunity

The aforementioned functions of the complement system, oposonization, lysis, and generation of the inflammatory response through soluble mediators, are paradigmatic and represent a well-characterized component of an innate host defense. It has become increasingly appreciated that complement functions in host defense extend beyond innate immune responses. The finding that B lymphocytes bound C3 raised the question as early as in the 1970s as to whether the complement system was involved in adaptive immune responses 84 . Subsequent work demonstrated that depletion of C3 impaired humoral immune responses and provided direct evidence that efficient adaptive responses were contingent on an intact complement system in some cases 85 . Further study in animals bearing natural complement deficiencies implicated the classical pathway as a crucial mechanism for efficient antigen trapping and retention in lymphoid tissues (e.g., splenic follicles), suggesting that a major function of the complement system was to localize foreign antigens into immune sites important for lymphocytes responses 86, 87, 88 .

The humoral arm of the adaptive immune response is tasked with protecting extracellular spaces through the generation of effector and memory B cells, and B-cell-produced antibodies, leading to neutralization and opsonization of pathogen and providing immunological memory against reinfection. The potency of this response stems from a complex interplay of immune mechanisms, contingent on the strength of antigenic stimuli and the presence of helper T-cell assistance, among many other factors 2 . Complement effectors are engaged with humoral immunity at multiple stages of B-cell differentiation and can influence B-cell biology on several levels 89, 90 . As alluded to previously, complement enhances B-cell immunity principally through CRs, CR1 (CD35) and CR2 (CD21), expressed on B lymphocytes and follicular dendritic cells (FDCs), and binding to the complement opsonins in a concerted effort with the phagocytic system 75, 90, 91 . CR2 forms a receptor complex with the signaling protein CD19 and the tetraspan protein CD81 to form the B-cell coreceptor complex (CD21-CD19-CD81), which supports an enhanced signal via the B-cell receptor (BCR e.g., surface immunoglobulin) when it encounters antigen coated with complement opsonins (e.g., C3d), resulting in the reduction of B-cell activation threshold by several orders of magnitude 92, 93 . Thus, complement can be viewed as a 'natural adjuvant' and as an instructor of the humoral immune response 94 .

The functional consequence of this modulation of B-cell signaling can be observed in multiple settings. B cells first express the CD21-CD19-CD81 coreceptor as they migrate from the bone marrow into the periphery, generally referred to as the transitional stage that has important implications in the elimination of self-reactive B cells and in the positive selection of B1 cells 95 . B1 cells, which are the chief sources of natural antibody with repertoires that are highly biased toward conserved antigens (e.g., nuclear antigens), are a long-lived and physiologically distinct population of B cells 2 . Complement seems to function in the selection and maintenance of B1 cells, as CR2-deficient mice have an altered repertoire of natural antibody, which can be observed by a marked reduction in injury following ischemia/reperfusion despite normal levels of IgM 96, 97 . These mice also have reduced numbers of B1a cells and show impaired generalized antibody production 98 .

In addition to modulating B1 activity and the production of natural antibodies, cross-linking of the CD21-CD19-CD81 coreceptor complex with BCR enhances B-cell immunity in later stages of B-cell differentiation as well. Coupling C3d to low-affinity antigen, which (if uncoupled) would cause B-cell death, results in not only survival but also B-cell activation and production of antibody, suggesting a role of complement in the 'instruction' of naive B cells in the periphery 99 . Similarly, activation of mature peripheral and follicular B cells by complement-opsonized antigen leads to their migration to the lymphoid T-cell:B-cell boundary, where helper T cells provide costimulation via CD40, leading to B-cell activation and expansion. Subsequently, activated B cells initiate the formation of germinal centers (GCs), where CRs on B cells enhance BCR signaling, leading to effective differentiation into plasma and memory B cells 89, 90 . This is supported by the observation that antigen-specific B cells lacking CR1/CR2 fail to survive within a GC when put in competition with WT B cells, insinuating that coreceptor signaling is vital to clonal selection of B cells and in the absence of this complement-assisted cosignaling, B cells fail to compete and undergo cell death 100 . FDCs are central to this process as they are specialized stromal cells that secrete the B-lymphocyte chemoattractant, help to organize GCs, and provide effective means of trapping and retaining antigen within B-cell follicles and displaying them to both naive and GC B cells 101 . FDCs express relatively high levels of CR1 and CR2 and effectively retain C3-coated immune complexes within the lymphoid follicles, promoting the antigen selection of high-affinity GC B cells 92 . Furthermore, post-GC B cells require complement on FDCs for an efficient maintenance of long-term memory B cells, affinity maturation, and effective recall responses 102 .

In addition to the CRs, CR1 and CR2, some evidence suggests a role of anaphylatoxins in the modulation of B-cell biology. B cells have been reported to express C3aR and both ligands, C3a and C3adesArg, have been shown to negatively regulate the polyclonal immune response, as well as limit the secretion of TNF-α and IL-6 103, 104 . Conversely, C5a has been reported to play a role in the trafficking and migration of various B-cell populations, including GC B cells and tonsillar memory and naїve B cells 105, 106, 107 .

The roles of complement in humoral immunity can be illustrated by the characterization of mice bearing deficiencies in both complement components and CRs 90 . Studies have demonstrated the importance of an intact complement classical pathway (C1q, C3, or C4) in humoral response to both thymus-dependent and thymus-independent antigens 108 . In many cases, mice deficient in CR1/2 (a single gene Cr1/2 encodes both proteins in mice) exhibit similar impairment, suggesting that pro-humoral responses are mediated by these receptors 89 . For example, mice deficient in CR1/2 and C3 exhibited markedly reduced IgM (and IgG) levels, failure in isotype switch to IgG, and decreased antigen uptake in response to T-independent type II polysaccharide antigens 109, 110 . Similar results were established for T-dependant antigens, such as keyhole limpet hemocyanin and bacteriophage ΦX174, as well as viral and bacterial pathogens, such as herpes simplex virus, West Nile virus, and Streptococcus pneumoniae 98 , 111, 112, 113, 114 . These and other studies highlight the critical role complement plays in the generation of robust antibody response at several levels of B-cell biology.


The Complement System: An Unexpected Role in Synaptic Pruning During Development and Disease

An unexpected role for the classical complement cascade in the elimination of central nervous system (CNS) synapses has recently been discovered. Complement proteins are localized to developing CNS synapses during periods of active synapse elimination and are required for normal brain wiring. The function of complement proteins in the brain appears analogous to their function in the immune system: clearance of cellular material that has been tagged for elimination. Similarly, synapses tagged with complement proteins may be eliminated by microglial cells expressing complement receptors. In addition, developing astrocytes release signals that induce the expression of complement components in the CNS. In the mature brain, early synapse loss is a hallmark of several neurodegenerative diseases. Complement proteins are profoundly upregulated in many CNS diseases prior to signs of neuron loss, suggesting a reactivation of similar developmental mechanisms of complement-mediated synapse elimination potentially driving disease progression.


Complement System and Cancer

Complement has been considered since a long time as an immune surveillance system against cancer, because complement is activated on the surface of tumor cells. Nevertheless, tumor cells develop inhibitory mechanisms for the terminal steps of the complement cascade, thus preventing complement-mediated cytotoxicity. Surprisingly, recent studies demonstrated that complement activation within the tumor microenvironment can promote tumor growth. Complement activation may support chronic inflammation, promote an immunosuppressive microenvironment, induce angiogenesis, and activate cancer-related signaling pathways. The mechanisms of these phenomena are not fully understood. Prolonged complement activation supports chronic inflammation, promotes an immunosuppressive microenvironment, induces angiogenesis, and activates cancer-related signaling pathways.

Several lines of evidence indicate a role for molecules of the complement system in tumor growth and metastasis. C3, C4, or C5aR deficiencies prevent tumor growth in mice, potentially via inhibition of the classical pathway and the generation of C5a, which has a potent inflammatory potential. In mouse models, the presence of C5a in the tumor microenvironment enhances tumor growth by recruitment of myeloid-derived suppressor cell / MDSC and increasing T cell-directed suppressive abilities. In a breast cancer model, C5aR facilitated metastasis in the lungs through different immune mechanisms in the metastatic niche, including the suppression of effector CD8(+) and CD4(+) T cell responses, the recruitment of immature myeloid cells and the generation of Tregs and a Th2-oriented response.

Cancer cells also secrete complement proteins that stimulate tumor growth upon activation via a direct autocrine effect through C3aR and C5aR signaling. In patients with ovarian or lung cancer, higher tumoral C3 or C5aR mRNA levels were associated with decreased overall survival. In addition, patients with non-small cell lung cancer have elevated C5a plasma levels.

C3a and C5a seem to have opposing effects during tumor development and in case of anti-tumor radiotherapy. While C3a and especially C5a promote tumor growth, radiotherapy-induced tumor cell death and transient local complement activation with production of C3a and C5a. The latter appeared crucial to the tumor response to radiotherapy and concomitant stimulation of tumor-specific immunity.

Overexpression of FH has been described in non-small cell lung cancer cell lines and on non-small cell lung cancer biopsies (but not in small cell lung carcinoma and carcinoid cell lines), in bladder tumor cells, in cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) and cell lines, and in hepatocellular carcinoma tumors. Low titer anti-FH antibodies were also found in sera from patients with non-small cell lung cancer. Recent studies demonstrated that FH binds to pentraxin 3 (PTX3) in the tumor microenvironment, thus preventing local complement overactivation and generation of pro-tumorigenic C5a.

These examples clearly indicate that complement is indispensable immunosurveillance system, which needs to function with the right force when and where is needed. Therefore, therapeutic strategies are needed to adjust the level of complement activation in pathological conditions.


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