Information

Welche molekularen Mechanismen machen das Gehirn von Schildkröten resistenter gegen Hypoxie?

Welche molekularen Mechanismen machen das Gehirn von Schildkröten resistenter gegen Hypoxie?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ich weiß, dass das Gehirn von Schildkröten, insbesondere von einzelnen Arten, die Winterschlaf halten und sich eingraben, besonders widerstandsfähig gegen Hypoxie und jegliche Gewebeschädigung als Folge eines hypoxischen Ereignisses sind.

Was sind die bekannten molekularen Mechanismen hinter dieser Widerstandsfähigkeit? Hat es mit der Fähigkeit ihres Blutes zu tun, Sauerstoff über längere Zeiträume zu speichern/abzugeben, oder sind es molekulare Faktoren im Nervengewebe, die es vor Beleidigungen schützen?


Es gibt eine Menge Literatur zu dem Thema. Ein guter Ausgangspunkt ist wahrscheinlich eine kurze Beschreibung mit vielen Referenzen in dieser Arbeit (Seite 8), ganz zu schweigen von anderen Artikeln, die in Google Scholar auftauchen: 1, 2.

Die Mechanismen sind vielfältig und beinhalten hauptsächlich eine Verringerung des Sauerstoff- und ATP-Bedarfs: reduzierte neuronale Aktivität, geringere Dichte von Ionenkanälen (aber Hyperpolarisation der Membranen) und so weiter. In Bezug auf den Blutfluss: „Der Blutfluss im Gehirn wurde fortgesetzt oder erhöht, und Sauerstoff- und Kreatinphosphat (PCr)-Speicher boten einen sofortigen Schutz.


Transkriptomische Reaktionen des Herzens und des Gehirns auf Anoxie bei der westlichen Farbschildkröte

Bemalte Schildkröten sind die am stärksten anoxiatoleranten Tetrapoden, die bekannt sind und in der Lage sind, mehr als vier Monate bei 3°C und 30 Stunden bei 20°C ohne Sauerstoff zu überleben. Um die transkriptomische Grundlage dieser Fähigkeit zu untersuchen, verwendeten wir RNA-seq, um die mRNA-Expression im Ventrikel und im Telencephalon der bemalten Schildkröte nach 24 Stunden Anoxie bei 19°C zu quantifizieren. Reads wurden von 22.174 verschiedenen Genen erhalten, von denen 13.236 statistisch zwischen den Behandlungen für jedes Gewebe verglichen wurden. Der Gesamt-RNA-Gehalt des Gewebes nahm im Telencephalon um 16 % und im Ventrikel um 53 % ab. Das Telencephalon und der Ventrikel zeigten eine ≥ 2-fache Expression (erhöhte Expression) in 19 bzw. 23 Genen, während nur vier Gene im Ventrikel ≤ 0,5-fache Veränderungen (verminderte Expression) zeigten. Beim Vergleich der Behandlungseffekte zwischen anoxischen und normoxischen Zuständen in den beiden Gewebetypen waren 31 Gene erhöht (≥ 2x Veränderung) und 2 waren erniedrigt (≤ 0,5x Veränderung). Die meisten der betroffenen Gene waren unmittelbar frühe Gene und Transkriptionsfaktoren, die Zellwachstum und Entwicklungsveränderungen regulieren, die den Transkriptions-, Translations- und Stoffwechselarrest zu fördern scheinen. Es wurden keine Gene in Bezug auf Ionenkanäle, synaptische Übertragung, Herzkontraktilität oder Erregungs-Kontraktions-Kopplung verändert. Das generalisierte Expressionsmuster im Telencephalon und über Gewebe hinweg, jedoch nicht im Ventrikel, korrelierte mit den vorhergesagten metabolischen Kosten der Transkription, wobei die kürzesten Gene und diejenigen mit den wenigsten Exons die größten Expressionssteigerungen zeigten.

Zitat: Keenan SW, Hill CA, Kandoth C, Buck LT, Warren DE (2015)Transkriptomische Reaktionen des Herzens und des Gehirns auf Anoxie in der Western Painted Turtle. PLoS ONE 10(7): e0131669. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0131669

Editor: Todd Adam Castoe, University of Texas Arlington, VEREINIGTE STAATEN

Empfangen: 11. März 2015 Akzeptiert: 5. Juni 2015 Veröffentlicht: 6. Juli 2015

Urheberrechte ©: © 2015 Keenan et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License vertrieben wird und die uneingeschränkte Verwendung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium gestattet, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle angegeben werden

Datenverfügbarkeit: Alle relevanten Daten befinden sich in der Veröffentlichung, in den Dateien mit den Begleitinformationen oder sind über das NCBI (Zugangsnummern SRS385157-71) erhältlich. Anmerkungsdateien können heruntergeladen werden von: http://figshare.com/articles/mm_cpicta3_gpipe_predictions_gft/1428637 http://figshare.com/articles/c_picta_human_orthologs_with_id_prefix/1428635.

Finanzierung: Diese Arbeit wurde von der National Science Foundation (IOS 1253939) an das DEW und vom Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada an LTB finanziert. Die Geldgeber spielten keine Rolle beim Studiendesign, der Datenerhebung und -analyse, der Entscheidung zur Veröffentlichung oder der Erstellung des Manuskripts.

Konkurrierende Interessen: Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.


KOKAIN’S INITIAL EFFEKT: DOPAMINAUFBAU

Kokain, geschnupft, geraucht oder injiziert, gelangt schnell in den Blutkreislauf und dringt in das Gehirn ein. Das Medikament erreicht seine unmittelbare psychologische Hauptwirkung —the high—, indem es eine Anhäufung des neurochemischen Dopamins verursacht.

Dopamin fungiert als Schrittmacher für viele Nervenzellen im gesamten Gehirn. In jedem Moment unseres Lebens ist Dopamin dafür verantwortlich, dass diese Zellen auf dem entsprechenden Aktivitätsniveau arbeiten, um unsere Bedürfnisse und Ziele zu erreichen. Wann immer wir unsere Muskeln oder unseren Geist mobilisieren müssen, um härter oder schneller zu arbeiten, treibt Dopamin einige der beteiligten Gehirnzellen an, sich der Herausforderung zu stellen.

Dopamin stammt aus einer Reihe von Gehirnzellen, die als dopaminerge (Dopamin-bildende) Zellen bezeichnet werden, die Dopaminmoleküle herstellen und in ihre Umgebung freisetzen. Einige der frei schwebenden Dopaminmoleküle heften sich an Rezeptorproteine ​​benachbarter (empfangender) Zellen. Nach der Anheftung stimuliert das Dopamin die Rezeptoren, um elektrische Impulse in den aufnehmenden Zellen zu verändern und dadurch die Funktion der Zellen zu verändern.

Je mehr Dopaminmoleküle mit Rezeptoren in Kontakt kommen, desto stärker werden die elektrischen Eigenschaften der aufnehmenden Zellen verändert. Damit die Empfängerzellen in jeder Gehirnregion mit angemessener Intensität für die aktuellen Anforderungen funktionieren, weder zu hoch noch zu niedrig, erhöhen und verringern die dopaminergen Zellen kontinuierlich die Anzahl der Dopaminmoleküle, die sie freisetzen. Sie regulieren außerdem die Menge an verfügbarem Dopamin, um die Rezeptoren zu stimulieren, indem sie einige zuvor freigesetzte Dopaminmoleküle in sich selbst zurückziehen.

Kokain stört diesen letztgenannten Kontrollmechanismus: Es bindet den Dopamintransporter, ein Protein, mit dem die dopaminergen Zellen Dopaminmoleküle aus ihrer Umgebung zurückholen. Infolgedessen bleiben mit Kokain an Bord Dopaminmoleküle, die sonst aufgenommen würden, in Aktion. Dopamin baut auf und überaktiviert die aufnehmenden Zellen.

Obwohl Kokain auch die Transporter für andere Neurotransmitter-Chemikalien (Noradrenalin und Serotonin) hemmt, wird allgemein angenommen, dass seine Wirkung auf das Dopaminsystem am wichtigsten ist. Um die starke Wirkung von Kokain zu verstehen, ist es hilfreich zu wissen, dass die Dopaminwege im Gehirn evolutionär sehr alt sind. Frühe Rudimente finden sich in Würmern und Fliegen, die uns in der Evolution 2 Milliarden Jahre zurückversetzen. So verändert Kokain einen neuronalen Schaltkreis im Gehirn, der für das Überleben von grundlegender Bedeutung ist. Solche Veränderungen wirken sich auf das Individuum auf tiefgreifende Weise aus, die Wissenschaftler immer noch zu verstehen versuchen.


Verweise

Dixon, S.J. et al. Ferroptose: eine eisenabhängige Form des nichtapoptotischen Zelltods. Zelle 149, 1060–1072 (2012). In diesem Artikel wird der Begriff Ferroptose eingeführt, um eine neue Form des nicht-apoptotischen Zelltods zu beschreiben, die durch das kleine Molekül Erastin aktiviert wird.

Distefano, A.M.et al. Hitzestress induziert bei Pflanzen den ferroptoseähnlichen Zelltod. J. Cell Biol. 216, 463–476 (2017). Dieses Papier stellt den ersten Bericht über einen Ferroptose-ähnlichen Zelltodprozess in Pflanzen dar.

Bogacz, M. & Krauth-Siegel, R. L. Tryparedoxinperoxidase-Mangel führt bei Trypanosomen zum Zelltod vom Ferroptose-Typ. eLife 7, e37503 (2018).

Shen, Q., Liang, M. L., Yang, F., Deng, Y. Z. & Naqvi, N. I. Ferroptose trägt zum Zelltod in der Entwicklung bei Reisexplosionen bei. Neues Phytol. 227, 1831–1846 (2020).

Jenkins, N.L.et al. Veränderungen von Eisen(II) und Glutathion fördern Ferroptose und Gebrechlichkeit im Alter Caenorhabditis elegans. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.56580 (2020). Dieses Papier stellt sowohl den ersten Bericht über Ferroptose in Caenorhabditis elegans und der erste Bericht über Ferroptose im Zusammenhang mit dem Altern.

Tan, S., Schubert, D. &. Maher, P. Oxytosis: eine neuartige Form des programmierten Zelltods. Curr. Oberteil. Med. Chem.-Nr. 1, 497–506 (2001).

Eagle, H. Ernährungsbedürfnisse von Säugerzellen in Gewebekulturen. Wissenschaft 122, 501–514 (1955).

Eagle, H., Piez, K.A. & Oyama, V.I. Die Biosynthese von Cystin in menschlichen Zellkulturen. J. Biol. Chem.-Nr. 236, 1425–1428 (1961).

Coltorti, M., De Ritis, F. & Giusti, G. Enzymatische Mechanismen der Transsulfuration in Biologie und klinischer Praxis. G. Klin. Med. 37, 285–323 (1956).

Meister, A. Glutathionstoffwechsel. Methoden Enzymol. 251, 3–7 (1995).

Bannai, S. & Kitamura, E. Transport-Interaktion von l-Cystin und l-Glutamat in humanen diploiden Fibroblasten in Kultur. J. Biol. Chem.-Nr. 255, 2372–2376 (1980).

Sato, H., Tamba, M., Ishii, T. &. Bannai, S. Klonen und Expression eines Cystin/Glutamat-Austauschtransporters einer Plasmamembran, der aus zwei unterschiedlichen Proteinen besteht. J. Biol. Chem.-Nr. 274, 11455–11458 (1999).

Shi, Z.Z. et al. Die Glutathion-Synthese ist für die Mausentwicklung essentiell, aber nicht für das Zellwachstum in Kultur. Proz. Natl Acad. Wissenschaft Vereinigte Staaten von Amerika 97, 5101–5106 (2000).

Yant, L.J. et al. Das Selenoprotein GPX4 ist essentiell für die Entwicklung der Maus und schützt vor Strahlung und oxidativen Schäden. Freies Radikal. Biol. Med. 34, 496–502 (2003).

Banjac, A. et al. Der Cystin/Cystein-Zyklus: ein Redox-Zyklus, der die Anfälligkeit gegenüber dem Widerstand gegen den Zelltod reguliert. Onkogen 27, 1618–1628 (2008).

Mandal, P.K. et al. System xC – und Thioredoxin-Reduktase 1 retten kooperativ einen Glutathionmangel. J. Biol. Chem.-Nr. 285, 22244–22253 (2010).

Seiler, A. et al. Glutathionperoxidase 4 erkennt und übersetzt oxidativen Stress in 12/15-Lipoxygenase-abhängigen und AIF-vermittelten Zelltod. Zellmetab. 8, 237–248 (2008). Dieses Papier stellt einen bahnbrechenden Bericht über einen GPX4-abhängigen nicht-apoptotischen Zelltod-Weg dar, der Neurodegeneration verursacht, bevor der Begriff Ferroptose eingeführt wurde.

Kerr, J. F., Wyllie, A. H. & Currie, A. R. Apoptose: ein grundlegendes biologisches Phänomen mit weitreichenden Auswirkungen auf die Gewebekinetik. Gebr. J. Krebs 26, 239–257 (1972).

Galluzzi, L. et al. Molekulare Mechanismen des Zelltods: Empfehlungen des Nomenklaturkomitees zum Zelltod 2018. Zelltod unterscheidet sich. 25, 486–541 (2018).

Dolma, S., Lessnick, S.L., Hahn, W.C. & Stockwell, B.R. Identifizierung von Genotyp-selektiven Antitumormitteln unter Verwendung eines synthetischen letalen chemischen Screenings in gentechnisch veränderten menschlichen Tumorzellen. Krebszelle 3, 285–296 (2003). Dieser Artikel berichtet über die Entdeckung eines neuartigen kleinen Moleküls, genannt Erastin, in einem synthetischen letalen Screening mit onkogenem HRAS, und dass Erastin eine nicht-apoptotische Form des Zelltods aktiviert.

Yagoda, N. et al. RAS–RAF–MEK-abhängiger oxidativer Zelltod mit spannungsabhängigen Anionenkanälen. Natur 447, 864–868 (2007).

Yang, W.S. et al. Regulation des ferroptotischen Krebszelltods durch GPX4. Zelle 156, 317–331 (2014). Dieses Papier berichtet, dass das kleine Molekül RSL3, das Ferroptose induziert, wirkt, indem es GPX4 direkt hemmt und GPX4 als einen zentralen Regulator der Ferroptose identifiziert.

Dixon, S.J. et al. Die pharmakologische Hemmung des Cystin-Glutamat-Austausches induziert Stress und Ferroptose des endoplasmatischen Retikulums. eLife 3, e02523 (2014).

Ursini, F., Maiorino, M., Valente, M., Ferri, L. &. Gregolin, C. Reinigung eines Proteins aus Schweineleber, das Liposomen und Biomembranen vor peroxidativem Abbau schützt und Glutathionperoxidase-Aktivität auf Phosphatidylcholinhydroperoxide zeigt. Biochim. Biophys. Acta 710, 197–211 (1982).

Ursini, F., Maiorino, M. & Gregolin, C. The Selenoenzyme Phospholipid Hydroperoxide Glutathione Peroxidase. Biochim. Biophys. Acta 839, 62–70 (1985).

Maiorino, M., Conrad, M. & Ursini, F. GPx4, Lipidperoxidation und Zelltod: Entdeckungen, Wiederentdeckungen und offene Fragen. Antioxidationsmittel. Redox-Signal. 29, 61–74 (2017).

Schwarz, K. & Foltz, C. M. Selenium als integraler Bestandteil von Faktor 3 gegen diätetische nekrotische Leberdegeneration. Marmelade. Chem.-Nr. Soz. 79, 3292–3293 (1957).

Bieri, J. G. Eine Wirkung von Selen und Cystin auf die Lipidperoxidation in Geweben mit Vitamin-E-Mangel. Natur 184, 1148–1149 (1959).

Conrad, M. & Pratt, D. A. Die chemische Basis der Ferroptose. Nat. Chem.-Nr. Biol. 15, 1137–1147 (2019).

Bateman, L. Olefinoxidation. Q. Rev. Chem.-Nr. Soz. 8, 147–167 (1954).

Doll, S. et al. ACSL4 bestimmt die Ferroptose-Empfindlichkeit, indem es die zelluläre Lipidzusammensetzung formt. Nat. Chem.-Nr. Biol. 13, 91–98 (2017).

Dixon, S.J. et al. Humane haploide Zellgenetik zeigt eine Rolle für Lipidstoffwechselgene beim nichtapoptotischen Zelltod. ACS-Chem. Biol. 10, 1604–1609 (2015). Zusammen mit Doll et al. (2017) identifiziert dieses Papier ACSL4 als einen wichtigen positiven Regulator der Ferroptose, der wirkt, indem er den Einbau von PUFAs in Phospholipide erleichtert.

Zou, Y. et al. Ein GPX4-abhängiger Krebszellzustand liegt der Klarzellmorphologie zugrunde und verleiht Sensitivität gegenüber Ferroptose. Nat. Komm. 10, 1617 (2019).

Kagan, V. E. et al. Oxidierte arachidonische und adrenische PEs navigieren Zellen zur Ferroptose. Nat. Chem.-Nr. Biol. 13, 81–90 (2017). Dieses Papier identifiziert Phoshatidylethanolamin-Phospholipide als spezifisch relevant für den ferroptotischen Zelltod.

Kim, J. H., Lewin, T. M. & Coleman, R. A. Expression und Charakterisierung von rekombinanten Ratten-Acyl-CoA-Synthetasen 1, 4 und 5. Selektive Hemmung durch Triacsin C und Thiazolidindione. J. Biol. Chem.-Nr. 276, 24667–24673 (2001).

Magtanong, L. et al. Exogene einfach ungesättigte Fettsäuren fördern einen ferroptoseresistenten Zellzustand. Zellchem. Biol. 26, 420–432.e9 (2019). Dieses Papier berichtet, dass MUFAs die Ferroptose unterdrücken und diese Unterdrückung erfordert ACSL3.

Yang, W.S. et al. Die Peroxidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren durch Lipoxygenasen fördert die Ferroptose. Proz. Natl Acad. Wissenschaft Vereinigte Staaten von Amerika 113, E4966–E4975 (2016).

Tesfay, L. et al. Stearoyl-CoA-Desaturase 1 schützt Eierstockkrebszellen vor dem ferroptotischen Zelltod. Krebs Res. 79, 5355–5366 (2019).

Viswanathan, V. S. et al. Abhängigkeit eines therapieresistenten Zustands von Krebszellen von einem Lipidperoxidase-Weg. Natur 547, 453–457 (2017). Dieser Artikel berichtet, dass mesenchymale Krebszellen, die mit Medikamentenresistenz und Metastasierung assoziiert sind, empfindlich auf Ferroptose reagieren.

Brown, C.W., Amante, J.J., Goel, H.L. &. Mercurio, A.M. Das α6β4-Integrin fördert die Resistenz gegen Ferroptose. J. Cell Biol. 216, 4287–4297 (2017).

Wu, J. et al. Die interzelluläre Interaktion bestimmt die Ferroptose von Krebszellen über NF2-YAP-Signalwege. Natur 572, 402–406 (2019). Dieser Artikel berichtet, dass Zell-Zell-Kontakte die Resistenz gegen Ferroptose über den NF2-Hippo-YAP-Weg fördern und dass mehrere bösartige Mutationen als Biomarker verwendet werden können, um die Reaktion von Krebszellen auf die Induktion von Ferroptose vorherzusagen.

Li, Y. et al. Die Ischämie-induzierte ACSL4-Aktivierung trägt zur Ferroptose-vermittelten Gewebeschädigung bei Darmischämie/Reperfusion bei. Zelltod unterscheidet sich. 26, 2284–2299 (2019).

Lei, G. et al. Die Rolle der Ferroptose beim durch ionisierende Strahlung induzierten Zelltod und Tumorsuppression. Zellres. 30, 146–162 (2020). Diese Studie berichtet, dass ionisierende Strahlung Ferroptose induziert, was darauf hindeutet, dass die klinisch eingesetzte Strahlentherapie teilweise durch Induktion von Ferroptose wirkt.

Porter, N. A., Caldwell, S. E. & Mills, K. A. Mechanismen der Oxidation von ungesättigten Lipiden durch freie Radikale. Lipide 30, 277–290 (1995).

Kuhn, H., Banthiya, S. & van Leyen, K. Mammalian Lipoxygenasen und ihre biologische Bedeutung. Biochim. Biophys. Acta 1851, 308–330 (2015).

Li, Y., Maher, P. &. Schubert, D. Eine Rolle der 12-Lipoxygenase beim Nervenzelltod durch Glutathionmangel. Neuron 19, 453–463 (1997).

van Leyen, K. et al. Baicalein und 12/15-Lipoxygenase im ischämischen Gehirn. Schlaganfall 37, 3014–3018 (2006).

Jin, G. et al. Schutz vor zerebrovaskulären Schäden: Beiträge der 12/15-Lipoxygenase zur Ödembildung nach vorübergehender fokaler Ischämie. Schlaganfall 39, 2538–2543 (2008).

Friedmann Angeli, J.P. et al. Die Inaktivierung des Ferroptose-Regulators Gpx4 löst bei Mäusen ein akutes Nierenversagen aus. Nat. Zellbiol. 16, 1180–1191 (2014). Dieses Papier berichtet, dass der Verlust von GPS4 verursacht Nierenversagen, das durch Ferroptose-Hemmer unterdrückt werden kann.

Matsushita, M. et al. T-Zell-Lipidperoxidation induziert Ferroptose und verhindert die Immunität gegen Infektionen. J. Erw. Med. 212, 555–568 (2015).

Zilka, O. et al. Über den Mechanismus der Zytoprotektion durch Ferrostatin-1 und Liproxstatin-1 und die Rolle der Lipidperoxidation beim ferroptotischen Zelltod. ACS Cent. Wissenschaft 3, 232–243 (2017).

Shah, R., Shchepinov, M.S. &. Pratt, D.A. Auflösen der Rolle von Lipoxygenasen bei der Initiierung und Ausführung von Ferroptose. ACS Cent. Wissenschaft 4, 387–396 (2018). Zusammen mit Zilka et al. (2017) bewertet dieses Papier die relativen Beiträge von LOXs und enzymatischen Ausbreitungsmechanismen freier Radikale bei der Vermittlung von Ferroptose sowie die Funktion von radikalfangenden Antioxidantien wie Ferrostatin 1 und Liproxstatin 1 bei der Unterdrückung der Ferroptose..

Chu, B. et al. ALOX12 ist für die p53-vermittelte Tumorsuppression über einen bestimmten Ferroptose-Weg erforderlich. Nat. Zellbiol. 21, 579–591 (2019).

Proneth, B. & Conrad, M. Ferroptose und Nekroinflammation, eine noch wenig erforschte Verbindung. Zelltod unterscheidet sich. 26, 14–24 (2019).

Friedmann Angeli, J. P., Krysko, D. V. & Conrad, M. Ferroptose an der Schnittstelle von krebserworbener Arzneimittelresistenz und Immunevasion. Nat. Rev. Krebs 19, 405–414 (2019).

Wenzel, S.E. et al. PEBP1 verhindert Ferroptose, indem es die Lipoxygenase-Erzeugung von Lipidtodsignalen ermöglicht. Zelle 171, 628–641.e26 (2017).

Vance, R. E., Hong, S., Gronert, K., Serhan, C. N. &. Mekalanos, J. J. The opportunistic pathogen Pseudomonas aeruginosa trägt eine sekretierbare Arachidonat-15-Lipoxygenase. Proz. Natl Acad. Wissenschaft Vereinigte Staaten von Amerika 101, 2135–2139 (2004).

Aldrovandi, M. et al. Spezifische Oxygenierung von Phospholipiden der Plasmamembran durch Pseudomonas aeruginosa Lipoxygenase induziert strukturelle und funktionelle Veränderungen in Säugerzellen. Biochim. Biophys. Acta Mol. Zellbiol. Lipide 1863, 152–164 (2018).

Dar, H.H. et al. Pseudomonas aeruginosa verwendet mehrfach ungesättigte Phosphatidylethanolamine des Wirts, um die Diebstahl-Ferroptose im Bronchialepithel auszulösen. J. Clin. Investieren. 128, 4639–4653 (2018).

Zou, Y. et al. Cytochrom-P450-Oxidoreduktase trägt zur Phospholipidperoxidation bei Ferroptose bei. Nat. Chem.-Nr. Biol. 16, 302–309 (2020).

Ghosh, M. K., Mukhopadhyay, M. & Chatterjee, I. B. NADPH-initiierte Cytochrom-P450-abhängige freie Eisen-unabhängige mikrosomale Lipidperoxidation: spezifische Prävention durch Ascorbinsäure. Mol.-Nr. Zellbiochem. 166, 35–44 (1997).

Zhang, D. L., Ghosh, M. C. & Rouault, T. A. Die physiologischen Funktionen von eisenregulierenden Proteinen in der Eisenhomöostase – ein Update. Vorderseite. Pharmacol. 5, 124 (2014).

Andrews, N.C. & Schmidt, P.J. Eisenhomöostase. Annu. Rev. Physiol. 69, 69–85 (2007).

Hou, W. et al. Autophagie fördert Ferroptose durch Abbau von Ferritin. Autophagie 12, 1425–1428 (2016).

Gao, M. et al. Ferroptose ist ein autophagischer Zelltodprozess. Zellres. 26, 1021–1032 (2016). Zusammen mit Hou et al. (2016) berichtet dieser Artikel, dass Ferritinophagie, der Abbau von Ferritin durch einen autophagischen Prozess, die Ferroptose begünstigt.

Gao, M., Monian, P., Quadri, N., Ramasamy, R. &. Jiang, X. Glutaminolyse und Transferrin regulieren die Ferroptose. Mol.-Nr. Zelle 59, 298–308 (2015). Dieser Artikel berichtet, dass Glutaminolyse und von Transferrin abgeleitetes Eisen für die durch Cysteinmangel induzierte Ferroptose wesentlich sind, und stellt den ersten Bericht dar, der zeigt, dass die Hemmung der Ferroptose bei der Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen wirksam sein könnte.

Tuo, Q.Z. et al. Der Tau-vermittelte Eisenexport verhindert ferroptotische Schäden nach einem ischämischen Schlaganfall. Mol.-Nr. Psychiater 22, 1520–1530 (2017). Dieser Artikel berichtet, dass die Hemmung der Ferroptose das Ausmaß des ischämischen Schlaganfalls lindert und liefert die Begründung für zukünftige Strategien zur Bekämpfung von Hirninfarkten.

Brown, C.W. et al. Prominin2 fördert die Ferroptoseresistenz, indem es den Eisenexport stimuliert. Abw. Zelle 51, 575–586.e4 (2019).

Kwon, M.Y., Park, E., Lee, S.J. &. Chung, S.W. Heme-Oxygenase-1 beschleunigt den Erastin-induzierten ferroptotischen Zelltod. Oncotarget 6, 24393–24403 (2015).

Sun, X. et al. Die Aktivierung des p62-Keap1-NRF2-Wegs schützt vor Ferroptose in hepatozellulären Karzinomzellen. Hepatologie 63, 173–184 (2016).

Fang, X. et al. Der Verlust von kardialem Ferritin H erleichtert die Kardiomyopathie über Slc7a11-vermittelte Ferroptose. Zirk. Res. 127, 486–501 (2020).

Yu, Y.et al. Lebertransferrin spielt eine Rolle bei der systemischen Eisenhomöostase und der Leberferroptose. Blut 136, 726–739 (2020).

Gao, M. et al. Rolle der Mitochondrien bei der Ferroptose. Mol.-Nr. Zelle 73, 354–363.e3 (2019). Dieses Papier berichtet, dass eine normale metabolische Funktion der Mitochondrien die durch Cysteinmangel induzierte Ferroptose fördert und der Verlust des Tumorsuppressors Fumarase die Zellen resistenter gegen Ferroptose machen kann.

Doherty, J. & Baehrecke, E. H. Leben, Tod und Autophagie. Nat. Zellbiol. 20, 1110–1117 (2018).

Tan, S. L., Sagara, Y., Lin, Y. B., Maher, P. &, Schubert, D. Die Regulation der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies während des programmierten Zelltods. J. Cell Biol. 141, 1423–1432 (1998).

Gao, Z. et al. OsCUL3a-assoziierte molekulare Schalter haben Funktionen im Zellstoffwechsel, Zelltod und Krankheitsresistenz. J. Agric. Lebensmittelchem. 68, 5471–5482 (2020).

Hajdinak, P., Czobor, A. &. Szarka, A. Die potenzielle Rolle von Acrolein beim Pflanzen-Ferroptose-ähnlichen Zelltod. Plus eins 14, e0227278 (2019).

Dangol, S., Chen, Y., Hwang, B. K. & Jwa, N. S. Eisen- und reaktiver Sauerstoffspezies-abhängiger ferroptotischer Zelltod in Reis–Magnaporthe oryzae Interaktionen. Anlage. Zelle 31, 189–209 (2019).

Lee, H. et al. Die energiestressvermittelte AMPK-Aktivierung hemmt die Ferroptose. Nat. Zellbiol. 22, 225–234 (2020).

Li, C. et al. Die LKB1-AMPK-Achse reguliert die Ferroptose negativ, indem sie die Fettsäuresynthese hemmt. Signal. Übertrag. Ziel. Da. 5, 187 (2020). Zusammen mit Lee et al. (2020) berichtet dieser Artikel, dass Energiestress die Ferroptose über den AMPK-Weg unterdrückt.

Bersuker, K. et al. Die CoQ-Oxidoreduktase FSP1 wirkt parallel zu GPX4, um die Ferroptose zu hemmen. Natur 575, 688–692 (2019).

Doll, S. et al. FSP1 ist ein Glutathion-unabhängiger Ferroptose-Suppressor. Natur 575, 693–698 (2019). Zusammen mit Bersuker et al. (2019) berichtet dieser Artikel über die Entdeckung eines GPX4-unabhängigen Signalwegs zur Unterdrückung der Ferroptose unter Beteiligung von NADPH, FSP1 und Ubichinon.

Susin, S.A. et al. Molekulare Charakterisierung des mitochondrialen Apoptose-induzierenden Faktors. Natur 397, 441–446 (1999).

Wu, M., Xu, L.G., Li, X., Zhai, Z. & Shu, H.B. AMID, ein Apoptose-induzierendes Faktor-homologes Mitochondrium-assoziiertes Protein, induziert Caspase-unabhängige Apoptose. J. Biol. Chem.-Nr. 277, 25617–25623 (2002).

Ohiro, Y. et al. Ein neues p53-induzierbares apoptogenes Gen, PRG3, kodiert ein Homolog des Apoptose-induzierenden Faktors (AIF). FEBS Lett. 524, 163–171 (2002).

Reinhardt, C. et al. AIF erfüllt den CHCHD4/Mia40-abhängigen mitochondrialen Importweg. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis-Dis. 1866, 165746 (2020).

Elguindy, M. M. &. Nakamaru-Ogiso, E. Apoptose-induzierender Faktor (AIF) und sein Familienmitgliedsprotein AMID sind Rotenon-sensitive NADH:Ubichinon-Oxidoreduktasen (NDH-2). J. Biol. Chem.-Nr. 290, 20815–20826 (2015).

Nyquist, S.E., Barr, R. &. Morre, D.J. Ubichinon aus Rattenleber-Golgi-Apparatefraktionen. Biochim. Biophys. Acta 208, 532–534 (1970).

Kraft, V. A. N. et al. GTP Cyclohydrolase 1/Tetrahydrobiopterin wirkt der Ferroptose durch Lipidremodeling entgegen. ACS Cent. Wissenschaft 6, 41–53 (2020). Dieser Artikel berichtet über die Entdeckung eines GCH1-BH4-abhängiger Weg, der die Ferroptose unabhängig von GPX4 . unterdrückt.

Soula, M. et al. Metabolische Determinanten der Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber kanonischen Ferroptose-Induktoren. Nat. Chem.-Nr. Biol. 16, 1351–1360 (2020).

Douglas, G. et al. Eine Voraussetzung für Gch1 und Tetrahydrobiopterin in der Embryonalentwicklung. Abw. Biol. 399, 129–138 (2015).

Garcia-Bermudez, J. et al. Die Akkumulation von Squalen in Cholesterin-auxotrophen Lymphomen verhindert den oxidativen Zelltod. Natur 567, 118–122 (2019).

Anandhan, A., Dodson, M., Schmidlin, C. J., Liu, P. & Zhang, D. D. Zusammenbruch eines Panzerabwehrsystems: die kritische Rolle von NRF2 bei der Vermittlung von Ferroptose. Zellchem. Biol. 27, 436–447 (2020).

Conrad, M. &. Proneth, B. Selenium: Aufspüren eines weiteren wesentlichen Elements des ferroptotischen Zelltods. Zellchem. Biol. 27, 409–419 (2020).

Ingold, I. et al. Die Selenverwertung durch GPX4 ist erforderlich, um eine durch Hydroperoxid induzierte Ferroptose zu verhindern. Zelle 172, 409–422.e21 (2018).

Alim, I. et al. Selen treibt ein transkriptionales adaptives Programm an, um Ferroptose zu blockieren und Schlaganfälle zu behandeln. Zelle 177, 1262–1279.e25 (2019).

Speckmann, B. et al. Induktion der Glutathionperoxidase-4-Expression während der enterozytären Zelldifferenzierung. J. Biol. Chem.-Nr. 286, 10764–10772 (2011).

Huang, H.S., Chen, C.J. &. Chang, W.C. Der CCAAT-Box-Bindungsfaktor NF-Y ist für die Expression von Phospholipidhydroperoxid-Glutathionperoxidase in menschlichen Epidermoidkarzinom-A431-Zellen erforderlich. FEBS Lett. 455, 111–116 (1999).

Ufer, C. et al. Die translationale Regulation der Glutathionperoxidase-4-Expression durch den guaninreichen sequenzbindenden Faktor 1 ist für die embryonale Gehirnentwicklung essentiell. Gene Dev. 22, 1838–1850 (2008).

Schneider, M. et al. Eine Störung der mitochondrialen Glutathionperoxidase 4 verursacht männliche Unfruchtbarkeit. Faseb J. 23, 3233–3242 (2009).

Orian, L. et al. Selenocystein-Oxidation in der Glutathionperoxidase-Katalyse: eine MS-unterstützte quantenmechanische Studie. Freies Radikal. Biol. Med. 87, 1–14 (2015).

Shimada, K. et al. Eine globale Untersuchung der Zelltodmechanismen zeigt die metabolische Regulation der Ferroptose. Nat. Chem.-Nr. Biol. 12, 497–503 (2016). Dieser Artikel berichtet über die Entdeckung eines neuartigen Induktors der Ferroptose, FIN56, der wirkt, indem er das GPX4-Protein abbaut und die von Mevalonat abgeleitete Ubichinonproduktion unterdrückt.

Gaschler, M. M. et al. FINO2 initiiert die Ferroptose durch Inaktivierung von GPX4 und Eisenoxidation. Nat. Chem.-Nr. Biol. 14, 507–515 (2018).

Chen, G. Q. et al. Artemisininverbindungen sensibilisieren Krebszellen für Ferroptose, indem sie die Eisenhomöostase regulieren. Zelltod unterscheidet sich. 27, 242–254 (2020).

Horikoshi, N., Cong, J., Kley, N. &. Shenk, T. Isolierung von differentiell exprimierten cDNAs aus p53-abhängigen apoptotischen Zellen: Aktivierung des humanen Homologs der Drosophila Peroxidasin-Gen. Biochem. Biophys. Res. Komm. 261, 864–869 (1999).

Chorley, B.N. et al. Identifizierung neuer NRF2-regulierter Gene durch ChIP-Seq: Einfluss auf den Retinoid-X-Rezeptor α. Nukleinsäuren Res. 40, 7416–7429 (2012).

Nguyen, H.P.et al. Aifm2, eine NADH-Oxidase, unterstützt eine robuste Glykolyse und wird für die kälte- und ernährungsinduzierte Thermogenese benötigt. Mol.-Nr. Zelle 77, 600–617.e4 (2020).

Venkatesh, D. et al. MDM2 und MDMX fördern die Ferroptose durch PPARα-vermittelte Lipidremodellierung. Gene Dev. 34, 526–543 (2020). Dieser Artikel berichtet, dass der MDM2-MDMX-Komplex die Ferroptose erleichtert, indem er die PPARα-vermittelte Induktion von FSP1 und die anschließende Reduzierung des Ubichinonspiegels unterdrückt.

Fan, F.Y. et al. Die hemmende Wirkung der MEG3/miR-214/AIFM2-Achse auf das Wachstum des lymphoblastischen T-Zell-Lymphoms. Int. J. Oncol. 51, 316–326 (2017).

Pan, D. Der Flusspferd-Signalweg in Entwicklung und Krebs. Abw. Zelle 19, 491–505 (2010).

Zhao, B., Lei, Q. Y. & Guan, K. L. Der Hippo-YAP-Weg: Neue Verbindungen zwischen der Regulierung der Organgröße und Krebs. Curr. Meinung. Zellbiol. 20, 638–646 (2008).

Schneider, M. et al. Das Fehlen von Glutathionperoxidase 4 beeinflusst die Tumorangiogenese durch eine erhöhte 12/15-Lipoxygenase-Aktivität. Neoplasie 12, 254–263 (2010).

Yang, W. H. et al. Der Hippo-Signalweg-Effektor TAZ reguliert die Ferroptose beim Nierenzellkarzinom. Zellvertreter 28, 2501–2508.e4 (2019).

Gul, I.S., Hulpiau, P., Saeys, Y. & van Roy, F. Evolution und Vielfalt von Cadherinen und Cateninen. Erw. Zellres. 358, 3–9 (2017).

Green, D.R., Galluzzi, L. &. Kroemer, G. Metabolische Kontrolle des Zelltods. Wissenschaft 345, 1250256 (2014).

Hay, N. Reprogrammierung des Glukosestoffwechsels bei Krebs: Kann er für die Krebstherapie genutzt werden? Nat. Rev. Krebs 16, 635–649 (2016).

Sugiyama, T. et al. Klinische Merkmale des klarzelligen Ovarialkarzinoms – ein ausgeprägter histologischer Typ mit schlechter Prognose und Resistenz gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie. Krebs 88, 2584–2589 (2000).

Forrester, S. J., Kikuchi, D. S., Hernandes, M. S., Xu, Q. & Griendling, K. K. Reaktive Sauerstoffspezies in der metabolischen und inflammatorischen Signalgebung. Zirk. Res. 122, 877–902 (2018).

Ray, P. D., Huang, B. W. & Tsuji, Y. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS)-Homöostase und Redox-Regulierung in der zellulären Signalübertragung. Zellsignal. 24, 981–990 (2012).

Sies, H. &. Jones, D.P. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) als pleiotrope physiologische Signalmittel. Nat. Pfr. Mol. Zelle. Bio. 21, 363–383 (2020).

Jiang, L. et al. Ferroptose als p53-vermittelte Aktivität während der Tumorsuppression. Natur 520, 57–62 (2015). In dieser Arbeit wird berichtet, dass der Tumorsuppressor p53 teilweise dadurch wirkt, dass er Zellen für Ferroptose sensibilisiert, indem er die SLC7A11-Expression abschwächt.

Wang, S.J. et al. Die Acetylierung ist entscheidend für die p53-vermittelte Ferroptose und Tumorsuppression. Zellvertreter 17, 366–373 (2016).

Jennis, M. et al. Ein afrikaspezifischer Polymorphismus im TP53-Gen beeinträchtigt die p53-Tumorsuppressorfunktion in einem Mausmodell. Gene Dev. 30, 918–930 (2016). Dieser Artikel berichtet, dass ein Polymorphismus im TP53-Tumorsuppressorgen, der die Tumorsuppression beeinträchtigt, auch die ferroptosefördernde Aktivität beeinträchtigt.

Xie, Y. et al. Der Tumorsuppressor p53 begrenzt die Ferroptose, indem er die DPP4-Aktivität blockiert. Zellvertreter 20, 1692–1704 (2017).

Tarangelo, A. et al. p53 unterdrückt metabolische Stress-induzierte Ferroptose in Krebszellen. Zellvertreter 22, 569–575 (2018).

Zhang, Y. et al. BAP1 verknüpft die metabolische Regulation der Ferroptose mit der Tumorsuppression. Nat. Zellbiol. 20, 1181–1192 (2018).

Tomlinson, I.P. et al. Keimbahnmutationen bei FH prädisponieren für dominant vererbte Uterusmyome, Hautleiomyome und papilläre Nierenzellkarzinome. Nat. Genet. 30, 406–410 (2002). Dieser Artikel berichtet, dass der Tumorsuppressor BAP1 Zellen für Ferroptose sensibilisieren kann, indem er die SLC7A11-Expression reduziert.

Green, D. R. Das kommende Jahrzehnt der Zelltodforschung: fünf Rätsel. Zelle 177, 1094–1107 (2019).

Sato, H., Fujiwara, K., Sagara, J. &. Bannai, S. Induction of Cystin Transport Activity in Peritoneal Macrophagen Maus Peritonealmakrophagen durch bakterielles Lipopolysaccharid. Biochem. J. 310, 547–551 (1995).

Wang, W. et al. CD8 + T-Zellen regulieren die Tumorferroptose während der Krebsimmuntherapie. Natur 569, 270–274 (2019). Dieses Papier berichtet, dass aktiviertes CD8 + T-Zellen treiben die Ferroptose von Tumorzellen durch Unterdrückung von SLC7A11 voran, und diese Kombination aus Immun-Checkpoint-Blockade mit Ferroptose-Induktion ist eine potenziell hochwirksame Krebstherapie.

Schnurr, K., Borchert, A. & Kuhn, H. Inverse Regulation von lipidperoxidierenden und hydroperoxyllipidreduzierenden Enzymen durch die Interleukine 4 und 13. FASEB J. 13, 143–154 (1999).

Hangauer, M.J. et al. Arzneimitteltolerante persistierende Krebszellen sind anfällig für die GPX4-Hemmung. Natur 551, 247–250 (2017). Diese Studie berichtet, dass arzneimittelresistente Krebszellen, die nach einer gezielten Therapie persistieren, überempfindlich auf die GPX4-Hemmung reagieren.

Tsoi, J. et al. Die mehrstufige Differenzierung definiert Melanom-Subtypen mit unterschiedlicher Anfälligkeit für arzneimittelinduzierten eisenabhängigen oxidativen Stress. Krebszelle 33, 890–904.e5 (2018).

Manz, D. H., Blanchette, N. L., Paul, B. T., Torti, F. M. & Torti, S. V. Eisen und Krebs: aktuelle Erkenntnisse. Ann. Ny. Akad. Wissenschaft 1368, 149–161 (2016).

Torti, S.V. & Torti, F.M. Eisen und Krebs: Mehr Erz soll abgebaut werden. Nat. Rev. Krebs 13, 342–355 (2013).

de la Vega, M. R., Chapman, E. &. Zhang, D. D. NRF2 und die Kennzeichen von Krebs. Krebszelle 34, 21–43 (2018).

Hansen, C. G., Moroishi, T. & Guan, K. L. YAP und TAZ: ein Nexus für Hippo-Signalisierung und darüber hinaus. Trends Zellbiol. 25, 499–513 (2015).

Piccolo, S., Dupont, S. & Cordenonsi, M. Die Biologie von YAP/TAZ: Hippo-Signalisierung und darüber hinaus. Physiol. Rev. 94, 1287–1312 (2014).

Johnston, F. M. & Beckman, M. Updates zur Behandlung von Magenkrebs. Curr. Onkol. Repräsentant 21, 67 (2019).

Bueno, R. et al. Eine umfassende genomische Analyse von malignen Pleuramesotheliom identifiziert wiederkehrende Mutationen, Genfusionen und Spleißveränderungen. Nat. Genet. 48, 407–416 (2016).

Hassannia, B., Vandenabeele, P. & Vanden Berghe, T. Targeting von Ferroptose, um Krebs auszubügeln. Krebszelle 35, 830–849 (2019).

Hassannia, B. et al. Nano-gezielte Induktion dualer ferroptotischer Mechanismen beseitigt Hochrisiko-Neuroblastome. J. Clin. Investieren. 128, 3341–3355 (2018).

Chen, Y. et al. Quantitatives Profiling von Proteincarbonylierungen bei Ferroptose durch eine von Anilin abgeleitete Sonde. Marmelade. Chem.-Nr. Soz. 140, 4712–4720 (2018).

Eaton, J. K., Ruberto, R. A., Kramm, A., Viswanathan, V. S. & Schreiber, S. L. Diacylfuroxane sind maskierte Nitriloxide, die GPX4 kovalent hemmen. Marmelade. Chem.-Nr. Soz. 141, 20407–20415 (2019).

Eaton, J. K. et al. Selektives kovalentes Targeting von GPX4 mit maskierten Nitriloxid-Elektrophilen. Nat. Chem.-Nr. Biol. 16, 497–506 (2020). Dieser Artikel berichtet über eine neue Klasse maskierter Nitriloxid-Elektrophile als Prodrugs für die selektive Ansteuerung von GPX4 in Krebszellen.

Sato, H. et al. Redox-Ungleichgewicht bei Cystin/Glutamat-Transporter-defizienten Mäusen. J. Biol. Chem.-Nr. 280, 37423–37429 (2005).

Robert, S.M.et al. Die Expression von SLC7A11 ist mit Krampfanfällen verbunden und sagt ein schlechtes Überleben bei Patienten mit malignem Gliom voraus. Wissenschaft Übers. Med. 7, 289ra286 (2015).

Chung, W.J. et al. Die Hemmung der Cystinaufnahme stört das Wachstum von primären Hirntumoren. J. Neurosci. 25, 7101–7110 (2005).

Zhang, Y. et al. Imidazolketon Erastin induziert Ferroptose und verlangsamt das Tumorwachstum in einem Maus-Lymphom-Modell. Zellchem. Biol. 26, 623–633.e9 (2019).

Chen, R.S. et al. Die Störung von xCT hemmt die Metastasierung von Krebszellen über den Caveolin-1/β-Catenin-Weg. Onkogen 28, 599–609 (2009).

Savaskan, N. E. et al. Kleine interferierende RNA-vermittelte xCT-Stummschaltung bei Gliomen hemmt die Neurodegeneration und lindert Hirnödeme. Nat. Med. 14, 629–632 (2008).

Arensman, M. D. et al. Cystin-Glutamat-Antiporter-xCT-Mangel unterdrückt das Tumorwachstum und erhält gleichzeitig die Antitumor-Immunität. Proz. Natl Acad. Wissenschaft Vereinigte Staaten von Amerika 116, 9533–9542 (2019).

Daher, B. et al. Die genetische Ablation des Cystintransporters xCT in PDAC-Zellen hemmt mTORC1, Wachstum, Überleben und Tumorbildung durch Nährstoff- und oxidativen Stress. Krebs Res. 79, 3877–3890 (2019).

Lim, J.K.M.et al. Cystin/Glutamat-Antiporter xCT (SLC7A11) erleichtert die onkogene RAS-Transformation durch die Erhaltung des intrazellulären Redoxgleichgewichts. Proz. Natl Acad. Wissenschaft Vereinigte Staaten von Amerika 116, 9433–9442 (2019).

Badgley, M. A. et al. Ein Cysteinmangel induziert bei Mäusen eine Ferroptose des Pankreastumors. Wissenschaft 368, 85–89 (2020). Diese Studie berichtet, dass eine induzierbare genetische Deletion von SLC7A11 die Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs in einem gentechnisch veränderten Modell des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas unterdrückt.

Sato, M. et al. Der Verlust des Cystin/Glutamat-Antiporters beim Melanom beseitigt die Tumormetastasierung und erhöht die Überlebensraten von Mäusen deutlich. Int. J. Krebs 147, 3224–3235 (2020).

Mei, J., Webb, S., Zhang, B. & Shu, H.B. Das p53-induzierbare apoptotische Protein AMID ist für die normale Entwicklung und Tumorsuppression nicht erforderlich. Onkogen 25, 849–856 (2006).

Ye, L.F. et al. Strahlungsinduzierte Lipidperoxidation löst Ferroptose aus und synergiert mit Ferroptose-Induktoren. ACS-Chem. Biol. 15, 469–484 (2020). Dieses Papier berichtet, dass Strahlung Ferroptose induziert und dass Ferroptose-induzierende Verbindungen Radiosensibilisatoren sind.

Lang, X. et al. Strahlentherapie und Immuntherapie fördern die tumorale Lipidoxidation und Ferroptose über eine synergistische Repression von SLC7A11. Krebs-Disc. 9, 1673–1685 (2019).

Li, X. et al. Ferroptose-Inhibitor lindert strahleninduzierte Lungenfibrose (RILF) durch Herunterregulierung von TGF-1. J. Entzündung. https://doi.org/10.1186/s12950-019-0216-0 (2019).

Zhang, X.H. et al. Ionisierende Strahlung induziert Ferroptose in hämatopoetischen Granulozyten-Makrophagen-Vorläuferzellen des Knochenmarks der Maus. Int. J. Strahlung. Biol. 96, 584–595 (2020).

Benjamin, E. J. et al. Statistiken zu Herzerkrankungen und Schlaganfällen — Update 2017: ein Bericht der American Heart Association. Verkehr 135, E146–E603 (2017).

Lau, A. & Tymianski, M. Glutamat-Rezeptoren, Neurotoxizität und Neurodegeneration. Pflug. Bogen. EUR. J. Phy 460, 525–542 (2010).

Chen, L.J., Hambright, W.S., Na, R. & Ran, Q.T. Die Ablation des Ferroptose-Inhibitors Glutathionperoxidase 4 in Neuronen führt zu einer schnellen Degeneration und Lähmung von Motoneuronen. J. Biol. Chem.-Nr. 290, 28097–28106 (2015).

Hambright, W. S., Fonseca, R. S., Chen, L. J., Na, R. & Ran, Q. T. Die Ablation des Ferroptose-Regulators Glutathionperoxidase 4 in Vorderhirnneuronen fördert kognitive Beeinträchtigung und Neurodegeneration. Redox Biol. 12, 8–17 (2017).

Wirth, E. K. et al. Neuronale Selenoproteinexpression ist für die Entwicklung von Interneuronen erforderlich und verhindert Anfälle und Neurodegeneration. FASEB J. 24, 844–852 (2010).

Belaidi, A. A. & Bush, A. I. Eisen-Neurochemie bei der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit: Ziele für Therapeutika. J. Neurochem. 139, 179–197 (2016).

Masaldan, S., Bush, A. I., Devos, D., Rolland, A. S. & Moreau, C. Auffallend, während das Eisen heiß ist: Eisenstoffwechsel und Ferroptose bei Neurodegeneration. Freies Radikal. Biomed. 133, 221–233 (2019).

Fang, X.X. et al. Ferroptose als Ziel zum Schutz vor Kardiomyopathie. Proz. Natl Acad. Wissenschaft Vereinigte Staaten von Amerika 116, 2672–2680 (2019).

Linkermann, A. et al. Synchronisierter renaler tubulärer Zelltod beinhaltet Ferroptose. Proz. Natl Acad. Wissenschaft Vereinigte Staaten von Amerika 111, 16836–16841 (2014).

Martin-Sanchez, D. et al. Ferroptose, aber nicht Nekroptose, ist wichtig bei der nephrotoxischen Folsäure-induzierten AKI. Marmelade. Soz. Nephrol. 28, 218–229 (2017).

Belavgeni, A., Meyer, C., Stumpf, J., Hugo, C. & Linkermann, A. Ferroptose und Nekroptose in der Niere. Zellchem. Biol. 27, 448–462 (2020).

Wen, Q., Liu, J., Kang, R., Zhou, B. & Tang, D. Die Freisetzung und Aktivität von HMGB1 bei Ferroptose. Biochem. Biophys. Res. Komm. 510, 278–283 (2019).

Carlson, B.A. et al. Glutathionperoxidase 4 und Vitamin E verhindern gemeinsam eine hepatozelluläre Degeneration. Redox Biol. 9, 22–31 (2016).

Li, W. et al. Ferroptotischer Zelltod und TLR4/Trif-Signalisierung initiieren die Rekrutierung von Neutrophilen nach Herztransplantation. J. Clin. Investieren. 129, 2293–2304 (2019).

Shchepinov, M. S. Deuteration von mehrfach ungesättigten Fettsäuren gegen Neurodegeneration. Trends Pharmacol. Wissenschaft 41, 236–248 (2020).

Stockwell, B.R. et al. Ferroptose: ein regulierter Zelltod-Nexus, der Stoffwechsel, Redoxbiologie und Krankheit verbindet. Zelle 171, 273–285 (2017).

Mai, T.T. et al. Salinomycin tötet Krebsstammzellen ab, indem es Eisen in Lysosomen bindet. Nat. Chem.-Nr. 9, 1025–1033 (2017).

Feng, H. et al. Der Transferrinrezeptor ist ein spezifischer Ferroptosemarker. Zellvertreter 30, 3411–3423.e7 (2020). Dieser Artikel berichtet, dass der Transferrinrezeptor TfR1 ein Marker für Ferroptose ist und ein zusätzliches Mittel zur Überwachung der Ferroptose über die Tests auf Lipidperoxidation hinaus bietet.

Aron, A. T., Loehr, M. O., Bogena, J. & Chang, C. J. Eine auf Endoperoxid-Reaktivität basierende FRET-Sonde für die ratiometrische Fluoreszenzbildgebung labiler Eisenpools in lebenden Zellen. Marmelade. Chem.-Nr. Soz. 138, 14338–14346 (2016).

Devos, D. et al. Chelatables Eisen als therapeutische Modalität bei der Parkinson-Krankheit anvisieren. Antioxidationsmittel. Redox-Zeichen 21, 195–210 (2014).

Zhang, Z. et al. Die Aktivierung der Ferritinophagie ist für das RNA-bindende Protein ELAVL1/HuR erforderlich, um die Ferroptose in hepatischen Sternzellen zu regulieren. Autophagie 14, 2083–2103 (2018).

Hu, C.L. et al. Reduzierte Expression des Ferroptose-Inhibitors Glutathionperoxidase-4 bei Multipler Sklerose und experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis. J. Neurochem. 148, 426–439 (2019).

Kim, E. H., Wong, S. W. & Martinez, J. Programmierte Nekrose und Krankheit: Wir unterbrechen Ihre reguläre Programmierung, um Ihnen nekrotische Entzündung zu bescheren. Zelltod unterscheidet sich. 26, 25–40 (2019).

Amaral, E. P. et al. Eine wichtige Rolle bei der Ferroptose bei Mycobacterium tuberculosis-induzierter Zelltod und Gewebenekrose. J. Erw. Med. 216, 556–570 (2019).

Park, E. J., Park, Y. J., Lee, S. J., Lee, K. &. Yoon, C. Ganze Zigarettenrauchkondensate induzieren Ferroptose in menschlichen Bronchialepithelzellen. Giftig. Lette. 303, 55–66 (2019).

Yoshida, M. et al. Beteiligung der durch Zigarettenrauch induzierten Epithelzell-Ferroptose an der COPD-Pathogenese. Nat. Komm. 10, 3145 (2019).

Nobuta, H. et al. Der Tod von Oligodendrozyten bei der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit wird durch Eisenchelatbildung gerettet. Zellstammzelle 25, 531–541.e6 (2019).

Wortmann, M. et al. Ein kombinierter Mangel an Glutathionperoxidase 4 und Vitamin E führt bei Mäusen zur Bildung von Multiorganthrombus und zum frühen Tod. Zirk. Res. 113, 408–417 (2013). Dieses Papier berichtet, dass Phänotypen, die durch den Verlust des wichtigsten Ferroptose-Regulators GPX4 induziert werden, durch Nahrungsvitamin E in bestimmten Geweben bei Mäusen maskiert werden können.

Altamura, S. et al. Glutathionperoxidase 4 und Vitamin E steuern die Retikulozytenreifung, Stresserythropoese und Eisenhomöostase. Hämatologie 105, 937–950 (2020).

Klein, E. A. et al. Vitamin E und das Risiko von Prostatakrebs: die Selen- und Vitamin-E-Krebspräventionsstudie (SELECT). JAMA 306, 1549–1556 (2011).

Shah, R., Farmer, L.A., Zilka, O., Van Kessel, A.T.M. & Pratt, D.A. Beyond DPPH: use of fluoreszenz-enabled inhibitioned autoxidation to Vorhersage oxidativer Zelltod Rescue. Zellchem. Biol. 26, 1594–1607.e7 (2019).


Der Schulterklappenhai

Tropische Hypoxie

Die am besten untersuchten Beispiele für Hypoxie- und Anoxie-tolerante Wirbeltiere, insbesondere Karausche, Goldfische und Süßwasserschildkröten, haben ihre Hypoxietoleranz als Reaktion auf die Überwinterung im Süßwasser bei Temperaturen nahe 0 °C entwickelt. Bei diesen niedrigen Temperaturen werden die Perioden, in denen sie Anoxie überleben können, in Monaten gezählt. Wahrscheinlich als Nebeneffekt der anoxischen Überwinterungsfähigkeit können diese Tiere auch bei höheren Temperaturen (20–25°C) Anoxie für einige Stunden oder Tage vertragen. Da dies zumindest teilweise eine unnatürliche Situation ist, sind die Mechanismen zum Überleben bei solch hohen Temperaturen möglicherweise weniger gut koordiniert. Tatsächlich wurde festgestellt, dass Goldfische nach 4 Stunden Anoxie bei 22 °C neuronale Apoptose zeigen (Poli et al., 2003). Im Gegensatz dazu hat sich der Epaulettenhai so entwickelt, dass er wiederholte Exposition gegenüber schwerer Hypoxie (5% der Normoxie) und sogar Anoxie bei 25–30°C (Wise et al., 1998, Renshaw et al., 2002) toleriert, ohne Hirnschäden zu erleiden, einschließlich verzögerte neuronale Apoptose (Renshaw und Dyson, 1999, Renshaw et al., 2002). Nur wenige andere Wirbeltiere, darunter der Krötenfisch (Opsanus tau Ultsch et al., 1981), der Oscar-Buntbarsch (Astronotus occellatus Muuse et al., 1998) und die Tilapia (Oreochromis niloticus Fernandez und Rantin, 1989), sind dafür bekannt, Anoxie bei Temperaturen über 25 °C zu tolerieren.

Hypoxie-Toleranz wurde bei dem Epaulettenhai untersucht, der die Riffplattform um Heron Island bewohnt – eine kleine und niedrige Koralleninsel nahe dem südlichen Ende des Great Barrier Reef. Bei nächtlichen Ebbe wird das Wasser auf der riesigen (∼3×10 km) Riffplattform vom umgebenden Ozean abgeschnitten und bildet im Wesentlichen ein sehr großes Gezeitenbecken. Wenn dies in ruhigen Nächten mit geringen Wasserbewegungen geschieht, kann die Atmung der Korallen und aller damit verbundenen Organismen das Wasser [O2]unter 18% der Luftsättigung zu fallen (Routley et al., 2002).

Allgemeine physiologische Reaktionen auf Hypoxie

Wie der Karausche behält der hypoxische Epaulettenhai seine Bewegungsfähigkeit, zumindest anfangs, während einer Hypoxie oder Anoxie. Wie jedoch weiter unten ausgeführt wird, kann eine längere Anoxie den Epaulettenhai in eine tiefere Stoffwechseldepression treiben, wo er einen Großteil seiner Reaktionsfähigkeit auf äußere Reize verliert. Auf respiratorischer Ebene gibt es eine Veränderung des Kiemenperfusionsmusters beim Epaulettenhai, die zu einer verbesserten Sauerstoffaufnahme (K.-O. Stensløkken, L. Sundin, GE Nilsson und GMC Renshaw, unveröffentlichte Beobachtungen) und Beatmungsfrequenz führen kann erhöht, um eine kurzfristige Toleranz gegenüber moderater Hypoxie zu erreichen (Routley et al., 2002). Interessanterweise scheinen sich mehrere andere grundlegende physiologische Reaktionen des Epaulettenhais auf Hypoxie von denen anderer Wirbeltiere zu unterscheiden, einschließlich solcher, die Hypoxie leicht tolerieren. Im Gegensatz zu vielen anderen Tieren erhöht der Epaulettenhai den Blutzuckerspiegel oder den Hämatokrit während einer akuten oder chronischen Hypoxie nicht. Tatsächlich ist sein Hämatokrit ziemlich niedrig (10–15% Routley et al., 2002). Darüber hinaus wird sein zerebraler Blutfluss während einer Hypoxie eher aufrechterhalten als erhöht (Söderström et al., 1999b). Bei praktisch allen anderen untersuchten Wirbeltieren, von Knochenfischen und Fröschen bis hin zu Krokodilen, Schildkröten und Säugetieren, wird die Hirndurchblutung durch Hypoxie stimuliert (Söderström et al., 1999a,b Söderström-Lauritzen et al., 2001). Dennoch scheint es eine Hypoxie-induzierte zerebrale Vasodilatation im Epauletten-Hai-Gehirn zu geben, da der Hai während einer Hypoxie eine 50%ige Abnahme des systemischen Blutdrucks (begleitet von Bradykardie) zeigt (Söderström et al., 1999b). Im Gegensatz zu den meisten anderen Wirbeltieren scheint Adenosin jedoch nicht an der hypoxischen zerebralen Vasodilatation beteiligt zu sein (Söderström et al., 1999b).

Hypoxische Präkonditionierung stimuliert Stoffwechsel- und Atemreaktionen

Die Exposition gegenüber einer nicht-tödlichen Hypoxie-Episode erhöht die Hypoxie-Toleranz sowohl bei toleranten (Prosser et al., 1957) als auch bei nicht-toleranten Arten (Dirnagl et al., 2003 Samoilov et al., 2003). Interessanterweise scheint die Art und Weise, wie der Epaulettenhai an seinem Riff einer Hypoxie ausgesetzt ist, eine natürliche Parallele zu der hypoxischen Vorbehandlung zu sein, die in der biomedizinischen Wissenschaft als hypoxische Vorkonditionierung bezeichnet wird. Anfangs während einer Frühlingsflut werden die Gezeiten in den folgenden Nächten immer niedriger. Folglich wird der Epaulettenhai immer längere Hypoxieperioden erleben (Abb. 3).

Hypoxische Vorkonditionierung auf einer Korallenriffplattform wie der von Heron Island. (A) Bei sehr Ebbe wird das Wasser auf der Plattform vom umgebenden Ozean abgeschnitten und bildet im Wesentlichen ein sehr großes Gezeitenbecken. Wenn dies nachts passiert, wird das Wasser durch die Atmung der Rifforganismen hypoxisch, insbesondere in ruhigen Nächten mit geringer Wellenbewegung. (B) Die Gezeitenkarte zeigt einen Zeitraum, in dem die Gezeiten über einige Tage hinweg immer niedriger werden. Infolgedessen wird die Zeit, in der das Wasser auf der Riffplattform vom Ozean getrennt ist, mit jeder folgenden Nacht länger, was dazu führt, dass die nächtlichen hypoxischen Episoden immer länger und daher immer schwerer werden. Solche „natürlichen Vorkonditionierungsperioden“ treten ein- oder zweimal im Monat auf.

Hypoxische Vorkonditionierung auf einer Korallenriffplattform wie der von Heron Island. (A) Bei sehr Ebbe wird das Wasser auf der Plattform vom umgebenden Ozean abgeschnitten und bildet im Wesentlichen ein sehr großes Gezeitenbecken. Wenn dies nachts passiert, wird das Wasser durch die Atmung der Rifforganismen hypoxisch, insbesondere in ruhigen Nächten mit geringer Wellenbewegung. (B) Die Gezeitenkarte zeigt einen Zeitraum, in dem die Gezeiten über einige Tage hinweg immer niedriger werden. Infolgedessen wird die Zeit, in der das Wasser auf der Riffplattform vom Ozean getrennt ist, mit jeder folgenden Nacht länger, wodurch die nächtlichen hypoxischen Episoden immer länger und daher immer schwerer werden. Solche „natürlichen Vorkonditionierungsperioden“ treten ein- oder zweimal im Monat auf.

Ein experimentelles Schema der hypoxischen Präkonditionierung vor der Respirometrie zeigt, dass die metabolischen Eigenschaften des Epaulettenhais signifikant verändert sind. Die Rate des normoxischen Sauerstoffverbrauchs wird um ∼30% gesenkt und der kritische [O2] und bringt es in die Nähe des kritischen [O2] von Karauschen und Goldfischen (Routley et al., 2002). (Der kritische [O2] ist die niedrigste Sauerstoffkonzentration, bei der der routinemäßige Sauerstoffverbrauch aufrechterhalten werden kann.) Eine andere Studie hat gezeigt, dass die tiefere neuronale Depression, in die der Hai schließlich während der Anoxie eindringt (siehe unten), früher erreicht wird, wenn der Hai zuvor exponiert wurde zu Anoxie (Renshaw et al., 2002). Haie behalten jedoch die Fähigkeit, als Reaktion auf Anoxie in eine Stoffwechsel- und Atemdepression einzutreten, selbst wenn sie sich länger als 6 Monate von den präkonditionierenden Wirkungen ihrer natürlichen Umgebung entfernt haben (G. M. C. Renshaw, unveröffentlicht).

Adenosin und Stoffwechseldepression beim Epaulettenhai

Ein erhöhter Adenosinspiegel wirkt als Auslöser, um energieaufwendige zelluläre Prozesse zu deaktivieren (Newby, 1984), die glykolytische Rate zu regulieren, den zerebralen Blutfluss zu stimulieren und eine metabolische Depression bei Hypoxie- und Anoxie-toleranten Arten auszulösen (Nilsson, 1991 Nilsson und Lutz, 1992) Perez-Pinzon et al., 1993 Boutilier, 2001 Lutz et al., 2003). Die Nettowirkung von Adenosin verlangsamt den Energieverbrauch und erhöht gleichzeitig die anaerobe ATP-Produktion, um die Überlebenszeit zu verlängern.

Während der zerebrale Blutfluss durch Adenosin während der Anoxie beim Epaulettenhai nicht stimuliert wird (siehe oben), scheint es bei der Stoffwechseldepression von anoxischen Epaulettenhaien eine Rolle zu spielen. Die Anoxie des Epaulettenhais führte zu einem 3,5-fachen Anstieg des Adenosinspiegels im Gehirn im Vergleich zu normoxischen Kontrollen (Renshaw et al., 2002). Darüber hinaus reagierten die Epaulettenhaie nach ∼40 Minuten in Anoxie nicht mehr und verloren ihren Aufrichtreflex, während sie ihre ATP-Werte im Gehirn noch erfolgreich verteidigten. Daher scheinen sie in diesem Stadium in eine tiefere Phase der metabolischen Depression einzutreten. Adenosin kann für den Eintritt in diese zweite Phase besonders wichtig sein, da Haie, die mit Aminophyllin, einem Adenosinrezeptorblocker, behandelt wurden, ihren Aufrichtreflex viel später verloren, als der ATP-Spiegel im Gehirn zu sinken begann (Renshaw et al., 2002). Interessanterweise schien diese erste anoxische Episode die neurale Depression der Haie zu stimulieren, da eine zweite anoxische Episode 24 Stunden später zu einer Reaktionslosigkeit (mit aufrechterhaltenem Gehirn [ATP]) innerhalb von 20 Minuten anstatt von 40 Minuten führte (Renshaw et al., 2002).

Glutamat und GABA im Epauletten-Hai-Gehirn

Die Fähigkeit, die Glutamathomöostase im Gehirn als Reaktion auf niedrige Sauerstoffwerte aufrechtzuerhalten, unterscheidet Hypoxie- und Anoxie-tolerante Wirbeltiere von intoleranten Arten, die mit einem Anstieg des extrazellulären Glutamatspiegels reagieren, der schließlich im neuronalen Tod gipfelt (siehe Lutz et al., 2003 für a Rezension). Außerdem zeigen hypoxietolerante Arten, wie erwähnt, einen neuroprotektiven Anstieg der GABA-Spiegel (Nilsson, 1990 Nilsson et al., 1990, 1991 Nilsson und Lutz, 1993). Die histologische Färbung für Glutamat im Epaulettenhai-Gehirn (Abb. 4A) zeigt, dass die Glutamathomöostase in absteigenden Axontrakten wie dem medianen longitudinalen Fasciculus und dem Fasciculus von Steida im Hirnstamm nach Exposition gegenüber Hypoxie (5% der Luft) entweder aufrechterhalten oder signifikant erniedrigt ist Sättigung G. Wise und GMC Renshaw, unveröffentlichte Beobachtungen). Im medianen longitudinalen Fasciculus ging dies mit einem signifikanten Anstieg von GABA einher, lokalisiert in kleinen GABAergen Neuronen (J. M. Mulvey und G. M. C. Renshaw, unveröffentlichte Beobachtungen Abb. 4B,C). Diese Beobachtungen legen nahe, dass der Epaulettenhai ein verändertes Gleichgewicht zwischen den GABA- und Glutamat-Transmittersystemen nutzen könnte, um eine metabolische Depression in ausgewählten Gehirnbereichen zu induzieren. Wenn die Glutamatspiegel aufrechterhalten werden, können diese benötigt werden, um die neuronale Aktivität wiederherzustellen, sobald der Sauerstoff wiederhergestellt ist (Milton et al., 2002).


Hochschule für Medizin und Wissenschaft

200 Erster St. SW
Rochester, MN 55905
Kontaktieren Sie uns

Campus-Standorte

Schulen

Mehr von Mayo Clinic

Jede Nutzung dieser Website stellt Ihre Zustimmung zu den unten verlinkten Allgemeinen Geschäftsbedingungen und Datenschutzrichtlinien dar.

Eine einzelne Kopie dieser Materialien darf nur für den nichtkommerziellen persönlichen Gebrauch nachgedruckt werden. „Mayo“, „Mayo Clinic“, „MayoClinic.org“, „Mayo Clinic Healthy Living“ und das Mayo Clinic-Logo mit dreifachem Schild sind Marken der Mayo Foundation for Medical Education and Research.

&Kopie 1998-2021 Mayo Foundation for Medical Education and Research. Alle Rechte vorbehalten.


Gehirnmitochondrien und HIF-1-Transkriptionsaktivität bei Hypoxie

Die führende Rolle bei der Entwicklung der Anpassung an Hypoxie spielt nach aktuellen Konzepten der Hypoxie-induzierbare Faktor 1 (HIF-1), a durch Hypoxie induzierter spezifischer Proteinfaktor. Dieser Anfang der 1990er Jahre entdeckte Faktor (Wang und Semenza, 1993, Semenza, 2002, 2007, 2009) fungiert als Hauptregulator der Sauerstoffhomöostase. HIF-1 ist ein Mechanismus, den der Körper verwendet, um auf Hypoxie zu reagieren, indem er die Expression von Proteinen kontrolliert, die für die Sauerstoffzufuhr zu den Zellen verantwortlich sind, d.

HIF-1 ist ein heterodimeres redoxsensitives Protein, das aus zwei Untereinheiten besteht, dem zytoplasmatisch induzierbaren, sauerstoffsensitiven α Untereinheit (Semenza, 2002, 2007, 2009), die in praktisch allen Säugerzellen exprimiert wird, und der konstitutiven α Untereinheit. Die HIF-1-Aktivität hängt hauptsächlich von der HIF-1α-Untereinheit ab, deren Synthese durch die MAPK- und P13K-Signalsysteme gesteuert wird, die durch den Tyrosinkinase-Rezeptor aktiviert werden. Die Rezeptoragonisten umfassen Tyrosinhydroxylase, Zytokine, Wachstumsfaktoren (wie insulinähnlicher Faktor) und Succinat. Normalerweise ist der intrazelluläre Spiegel der HIF-1α-Untereinheit niedrig, da diese Untereinheit bei sauerstoffabhängigen Reaktionen der Prolylhydroxylierung und Ubiquitinierung einem proteasomischen Abbau unterliegt. Hypoxie schafft Voraussetzungen für die Inaktivierung von Prolyl-Hydroxylase-Reaktionen und sorgt dadurch für HIF-1α-Stabilisierung und -Akkumulation, Induktion der HIF-1α-Transkription und -Translokation zum Zellkern, HIF-1α-Heterodimerisierung mit der HIF1β/ARNT-Untereinheit , Bildung des aktiven Transkriptionskomplexes HRE, Expression von HIF-1-abhängigen Zielgenen und Synthese schützender, adaptiver Proteine ​​(Semenza, 2002, 2007, 2009 Kim et al., 2006).

Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass unter hypoxischer Präkonditionierung weder radikalische Prozesse noch Zytokine und NO die Funktion von Signalmechanismen für die sofortige Adaptation übernehmen, die für die Akkumulation von HIF-1α in der frühen posthypoxischen Phase verantwortlich sind, und wahrscheinlich nur sekundäre Botenstoffe spielen eine wichtige Rolle bei der Bildung einer verzögerten Anpassung (Kirova et al., 2013, 2014 Lukyanova, 2014).

Gleichzeitig ist bekannt, dass der sauerstoffabhängige Prozess der HIF-1α-Prolyl-Hydroxylierung und des proteasomischen Abbaus im Zytosol normoxischer Zellen mit der Nutzung des NAD-abhängigen Substrats des TAC-Zyklus, α-Ketoglutarat, gekoppelt ist. während ein anderes Substrat des TAC-Zyklus, Succinat, ein allosterischer Inhibitor dieses Prozesses ist (Semenza, 2002, 2007, 2009, Hewitson et al., 2007). Hypoxie hemmt den Malat-Aspartat-Bypass, der dem Zytosol α-Ketoglutarat zuführt, während die Succinatsynthese intensiviert wird. Dies schafft Voraussetzungen (zusammen mit O2 und Fe 2+-Mangel) zur Inaktivierung von Prolyl-Hydroxylase-Reaktionen und HIF-1α-Stabilisierung, Akkumulation und Potenzierung der HIF-1α-Transkriptionsaktivität.

Nun ist bewiesen, dass die Funktion der mitochondrialen Atmungskette mit der Hypoxie-induzierten transkriptionellen Expression von HIF-1α gekoppelt ist. Es wurde gezeigt, dass sogar eine teilweise (20%) Unterdrückung der C-II-Aktivität die hypoxische Induktion von HIF-1α fast vollständig inhibierte. Es erholte sich jedoch in Gegenwart von Succinat (Vaux et al., 2001 Paddenberg et al., 2003 Napolitano et al., 2004 Selak et al., 2005 Hewitson et al., 2007 Koivunen et al., 2007).

Wir haben auch gezeigt, dass die Induktion von HIF-1α eine niedrige C-1-Aktivität und eine hohe C-II-Aktivität erfordert, dh eine Potenzierung der Succinatoxidation (Lukyanova et al., 2008b, 2009b, 2011 Kirova et al., 2013, 2014 Lukyanova, 2014). Wenn dies der Fall ist, sollte ein Zusammenhang zwischen der Aktivierung des Succinatoxidase-Oxidationswegs und der HIF-1α-Bildung bei Hypoxie bestehen (Abbildung 2).

Abbildung 2. Wechselwirkung der Succinatoxidase-vermittelten Oxidation (C-II) und der transkriptionalen Aktivität von HIF-1α bei Hypoxie. Die Aktivierung von C-II trägt zur Hemmung der Prolylhydroxylase-vermittelten Reaktionen (PHD), der HIF-1α-Akkumulation und -Translokation in den Zellkern sowie der Expression von HIF-1α-abhängigen Adaptationsgenen bei. C-II, C-III, C-IV – mitochondriale Enzymkomplexe TAC, Trikohlensäurezyklus PHD, Prolylhydroxylase-vermittelte Reaktion.

Es sollte jedoch bedacht werden, dass eine übermäßige Gewebeakkumulation von Succinat bei pathologischen Zuständen, die mit einer Beeinträchtigung der oxidativen SDH-Funktion oder einem Mangel dieses Enzyms verbunden sind, zu einem übermäßig hohen Gewebegehalt an HIF-1α und schließlich zu einer unkontrollierten Potenzierung von führen kann Proliferation, Enzephalomyopathie und Tumoren (Chávez et al., 2000). So wurde gezeigt, dass Succinat-Dehydrogenase-Mutationen Nieren-, Magen- und Schilddrüsenkarzinome sowie die Degeneration von striatalen stacheligen Neuronen (Huntington-Krankheit) induzieren (Baysal, 2003, Selak et al., 2005).


Molekulare Mechanismen der Redoxregulation der Na,K-ATPase

Dieser Aufsatz betrachtet die molekularen Mechanismen, die an der Redoxregulation der Na,K-ATPase beteiligt sind. Das Enzym erzeugt einen transmembranen Gradienten von Natrium- und Kaliumionen, der für die lebenswichtige Aktivität aller tierischen Zellen notwendig ist, und fungiert als Rezeptor für kardiotonische Steroide (CTS), die die Zellproliferation und Apoptose regulieren. Die Funktion der Na,K-ATPase hängt vom Redoxstatus der Zelle ab. Obwohl zunächst festgestellt wurde, dass oxidativer Stress das Enzym hemmt, ist nun klar, dass die Redox-Regulierung der Na,K-ATPase-Aktivität ein komplexer Vorgang ist, der nicht nur durch eine oxidative Schädigung des Proteins erklärt werden kann. Die Na,K-ATPase-Aktivität ist bei physiologischen Sauerstoffkonzentrationen maximal und nimmt sowohl durch Hypoxie als auch Hyperoxie ab, sowie durch Abnahme oder Zunahme der intrazellulären Glutathionkonzentrationen. Somit liefert ein spezifischer Bereich von Redoxbedingungen eine maximale Aktivität der Na,K-ATPase. Nun liegt es auf der Hand, dass eine Störung der Na,K-ATPase-Aktivität bei einer Reihe von Pathologien wie Hypoxie, Ischämie, Diabetes, Alzheimer mit einer Veränderung des Redoxstatus in den Zellen einhergeht. Die Rezeptorfunktion der Na,K-ATPase hängt auch vom Redoxstatus der Zellen ab und sollte bei der Untersuchung der Wirkung von kardiotonischen Steroiden auf Zellen und Gewebe berücksichtigt werden. Der ganz besondere Punkt dieser Übersicht sind die Redoxmodifikationen von Thiolgruppen in Na,K-ATPase-Untereinheiten und die regulatorischen Prozesse, an denen sie bei normalen und pathologischen Zuständen beteiligt sind. Ein Einblick in die molekularen Mechanismen der Redoxregulation ermöglicht ein besseres Verständnis dessen, was notwendig ist, um eine Na,K-ATPase-Dysfunktion bei pathologischen Zuständen zu verhindern und so Zellschäden zu reduzieren.


Pränatale Hypoxie bei Ratten

In unseren Studien seit mehr als zwei Jahrzehnten haben wir ein Modell der normobaren Hypoxie an Labor-Wistar-Ratten an verschiedenen Tagen der Trächtigkeit entwickelt und intensiv genutzt, das in unserer frühen Arbeit ausführlich beschrieben wird (Zhuravin, 2002, Lavreneva et al., 2003). Dazu verwenden wir eine 100-Liter-Kammer, die mit Gasanalysegerät, Thermoregulation und Einrichtung zur Entfernung von überschüssigem CO . ausgestattet ist2. Die hypoxischen Bedingungen werden erreicht, indem Sauerstoff bis zu 7% O . durch Stickstoff ersetzt wird2 Konzentration (oder ein anderes gewünschtes Niveau) während 10 min und verbleiben dann auf diesem Niveau für 3 h. Dieses Paradigma bietet eine zuverlässige und reproduzierbare Umgebung, um hypoxische Bedingungen aufrechtzuerhalten und das Material für weitere Experimente entweder von den Föten oder Rattenwelpen in verschiedenen Stadien ihrer postnatalen Entwicklung zu erhalten. Die detaillierte Analyse der in diesen Studien gewonnenen Daten wurde kürzlich in Zhuravin et al. (2018). Im Folgenden werden wir die Haupteffekte der pränatalen Hypoxie auf die anatomischen, biochemischen und funktionellen Eigenschaften des Rattenhirns diskutieren (Abbildung 2), indem wir die Ergebnisse unserer Studien mit den Daten anderer Forschungsgruppen vergleichen, die andere Hypoxie-Paradigmen verwenden.

Figur 2. Postnatale Defizite im Rattenmodell der pränatalen Hypoxie beobachtet.

Strukturelle Veränderungen im Rattenhirn nach pränataler Hypoxie

Es gibt eine beträchtliche Menge an Daten, die belegen, dass pränatale Hypoxie zu einer Reihe von physiologischen Veränderungen bei Rattenembryonen führt, die zu Funktions- und Verhaltensänderungen in der postnatalen Phase führen, einschließlich eines verringerten Körpergewichts neugeborener Welpen (Gross et al., 1981 Olivier et al., 2005 Dubrowskaya und Zhuravin, 2010). Obwohl einige Autoren keine signifikanten Veränderungen des Gehirngewichts von Rattenwelpen nach einer pränatalen Hypoxie beobachtet haben (Gross et al., 1981 Liu ZH et al., 2011), haben sie über Veränderungen des Gehirn-zu-Körpergewicht-Verhältnisses berichtet (Liu ZH et al., 2011) sowie DNA/Protein-Verhältnis (Gross et al., 1981). In den Experimenten mit chronischer pränataler Hypoxie (10,5% O2, E4-E21) wurde sowohl bei den Föten als auch bei den 6 Wochen alten Nachkommen über ein verringertes Gehirngewicht berichtet (Wei et al., 2016). Andere Autoren berichteten jedoch über ein erhöhtes Gehirngewicht bei männlichen Nachkommen von Sprague-Dawley-Ratten, die am 21. Gestationstag einer mütterlichen Hypoxie (10,5% Sauerstoff) ausgesetzt waren (Zhang et al., 2016).

Obstruktive Schlafapnoe während der Schwangerschaft und insbesondere in der späten Schwangerschaft ist eine ziemlich häufige Komplikation bei Frauen. Eine intermittierende Hypoxie, der der Fötus während Apnoe-Episoden ausgesetzt ist, induziert eine metabolische Dysfunktion, die sich als erhöhtes Körpergewicht und einen höheren Adipositas-Index bei erwachsenen männlichen Nachkommen bemerkbar macht. Dies deutet auf unterschiedliche geschlechtsabhängige Auswirkungen der Erkrankung auf die Expression fetaler Gene hin (Khalyfa et al., 2017).

Die wichtigsten anatomischen und strukturellen Veränderungen im Rattenhirn nach pränataler Hypoxie manifestieren sich auf der Ebene der zellulären Zusammensetzung verschiedener Gehirnstrukturen (Kortex, Hippocampus, Striatum, Kleinhirn usw.), einschließlich Degeneration neuronaler Zellen, Gliose und Apoptose (Rees und Inder, 2005 Golan und Huleihel, 2006 Zhuravin et al., 2006 Liu ZH et al., 2011 Wang et al., 2017). Erhöhte Apoptosespiegel im Rattenhirn nach Hypoxie korrelierten mit einer Hochregulierung von Caspasen, insbesondere von aktiver Caspase-3, was zu einer Veränderung der neuronalen Zusammensetzung verschiedener kortikaler Schichten beitrug (Vasilev et al., 2016a). Die Aktivierung von apoptotischen Ereignissen durch perinatale Hypoxie, die Geburtsasphyxie modelliert, wurde auch im Kortex und im CA1-Bereich des Hippocampus bei Rattenjungtieren während der ersten 2 Wochen nach dem Insult gezeigt, was zu einer verringerten Zelldichte und einer Akkumulation von Zellen mit für Apoptose spezifischer Kernfragmentierung führte (Daval und Vert, 2004).

Es wurde auch gezeigt, dass die pränatale Hypoxie die Zellen in den neurogenen Zonen des Gehirns und insbesondere die Expressionsniveaus des Proteins Paired Box 6 (Pax6) beeinflusst, das eine wichtige Rolle bei der Neurogenese, Zellproliferation, Differenzierung und Überleben während der Entwicklung des Zentralnervensystems (Simpson und Price, 2002). Obwohl bei Feten, die einer pränatalen Hypoxie ausgesetzt waren, die Pax6-Spiegel in der subventrikulären Zone und der subgranulären Zone des Gyrus dentatus des Hippocampus erhöht waren, waren sie in der Großhirnrinde signifikant erniedrigt (So et al., 2017). Dieser Befund korreliert mit der in unseren Studien beobachteten reduzierten Anzahl neuronaler Zellen im Rattenkortex während des ersten Lebensmonats nach der Geburt (Vasiliev et al., 2008).

Mit licht- und elektronenmikroskopischen Techniken konnte gezeigt werden, dass eine pränatale Hypoxie eine Verzögerung der Differenzierung von Neuronen und der Bildung synaptischer Kontakte beim Neuropil der Ratte verursacht sowie die Myelinisierung von Nervenfasern auf ultrastruktureller Ebene sowohl im Neokortex als auch in den Basalganglien (Zhuravin et al., 2006 Vasiliev et al., 2008 Vasilɾv et al., 2010). Insbesondere an den postnatalen Tagen P10-30 in der Hirnrinde kam es zu einer signifikanten Abnahme der Gesamtzahl der Pyramidenneuronen (Vasiliev et al., 2008). Diese Abnahme wurde jedoch nur im ersten Monat der postnatalen Entwicklung der Ratte und nur in der Gruppe beobachtet, die bei E14 einer pränatalen Hypoxie ausgesetzt war, nicht jedoch bei E18 (Dubrovskaya und Zhuravin, 2010 Vasilev et al., 2016b). Veränderungen der Zellzusammensetzung wurden auch im dorsalen Hippocampus hypoxischer Ratten beobachtet, insbesondere in der CA1 mit einer erhöhten Anzahl von Neuronen mit zurückgezogenen apikalen Dendriten (Zhuravin et al., 2009a).

Die Auswirkungen einer pränatalen Hypoxie waren schwerwiegender, wenn sie in der mittleren statt in der späten Trächtigkeit angewendet wurde, und wurden mit der Entwicklung von Ratten in der postnatalen Phase weniger offensichtlich (Nyakas et al., 1996 Dubrovskaya und Zhuravin, 2010). Da die Bildung der anatomischen Hauptarchitektur des Gehirns am embryonalen Tag 12 (E12) beginnt und die Vorläufer der kortikalen und striatalen Neuronen an E14 und der Hippocampusneuronen an E15 aktiv proliferieren (Rice und Barone, 2000), bestimmt der Zeitpunkt der Hypoxie oder anderer Beleidigungen ihre Auswirkung auf die zelluläre Zusammensetzung und Struktur bestimmter Gehirnregionen und beeinflusst daher die Bildung der mit ihnen verbundenen physiologischen Funktionen. Beispielsweise führte eine pränatale Hypoxie bei E14 und E18 zu unterschiedlichen Ergebnissen der neuronalen Migration in die kortikalen Schichten des Rattenkortex und der Ausführung von Verhaltensaufgaben im postnatalen Leben (Vasilev et al., 2016b).

Veränderungen in der Entwicklung von Gehirnfunktionen

Es stehen viele Tests zur Verfügung, um die Entwicklung der Gehirnintegrität bei Ratten in sehr frühen Stadien nach der Geburt zu beurteilen, einschließlich Gewöhnung, Erkundungsverhalten, Reaktivität und motorischer Koordination. Zu den am häufigsten verwendeten Tests gehören der Körperaufrichtreflex, negative Geotaxis, Platzierung, Zielsuche, Kopferhöhung, Aufstieg auf einem Drahtgitter, die in Rice und Barone (2000) ausführlich behandelt werden. In unserem Modell der pränatalen Hypoxie bei Ratten beobachteten wir auch eine verzögerte Reifung der Jungtiere (verringertes Körpergewicht während des ersten Lebensmonats, verzögerte Augenöffnungszeit und beginnende Trennung des Außenohrs von der Kopfhaut) und die Entwicklung von verschiedene sensomotorische Reaktionen, einschließlich des Reflexes zur Körperaufrichtung, negative Geotaxis, Reaktion auf das Platzieren der Vorderbeine, Aufrechterhaltung des Gleichgewichts auf einem rotierenden Gitter usw. (Dubrovskaya und Zhuravin, 2010). Einige Entwicklungsmerkmale wie die spätere Trennung des Außenohrs vom Schädel, die Vorderpfotenplatzierungsreaktion und die Schnurrhaarplatzierungsreaktion wurden erst nach pränataler Hypoxie auf E14 und nicht auf E18 verzögert (Dubrovskaya und Zhuravin, 2010 Vasilev et al. , 2016b).

Obwohl das in unseren Studien beobachtete Defizit an angeborenen motorischen Reaktionen neugeborener Ratten nach pränataler Hypoxie mit der Entwicklung der Welpen im ersten Monat nach der Geburt weniger ausgeprägt ist, wird die Ausführung geschickterer Bewegungen, z motorische Reflexe waren im Erwachsenenalter noch beeinträchtigt (Zhuravin et al., 2002). Dies korreliert mit den Beobachtungen, dass die motorischen und koordinativen Fähigkeiten der alten Ratten, die einer pränatalen Hypoxie ausgesetzt waren, teilweise beeinträchtigt blieben, insbesondere bei hohem Sauerstoffbedarf (Jänicke und Coper, 1994). Einige Autoren verbinden die Ursache des nach pränataler Hypoxie beobachteten motorischen Defizits mit einem Versagen der Migration und Reifung oligodendroglialer Vorläuferzellen, was zu einer Verzögerung der Myelinisierung im Kleinhirn führt (Barradas et al., 2016).

Im Gegensatz zu motorischen Funktionen, die im ersten Monat der Welpenentwicklung praktisch kompensiert und wiederhergestellt werden, bleiben die kognitiven Defizite, die durch pränatale Hypoxie bei E14 oder E18 verursacht werden, in allen getesteten Phasen des postnatalen Lebens nachweisbar. Zum Beispiel wurden verschiedene Arten des Rattengedächtnisses (Arbeits-, Kurz- und Langzeitgedächtnis), das durch ein 8-armiges Labyrinth und eine neuartige Objekterkennung untersucht wurde, beeinträchtigt und mit den im Hippocampus beobachteten strukturellen Veränderungen korreliert (Zhuravin et al., 2011 Nalivaeva et al ., 2012 Cunha-Rodrigues et al., 2018). Einige Studien verbinden eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses, die sowohl bei juvenilen als auch bei erwachsenen Ratten beobachtet wurde, die einer pränatalen hypobaren Hypoxie ausgesetzt waren, mit erhöhten Phosphatidylinositol-4,5-diphosphaten und Phosphatidylinositol-4-phosphaten im Hippocampus und einer hochregulierten Expression von Typ-1-Inositol 1,4,5- Trisphosphat-Rezeptor (IP3R1) (Tyul'kova et al., 2015). Mütterliche Hypoxie an den Tagen 15� führte zu einer erhöhten Aktivität von Metalloproteinasen und signifikantem Zelltod im Hippocampus von Rattenjungen an den Tagen 0𠄷 nach der Geburt, was mit einer verschlechterten Entwicklung ihrer neuronalen Verhaltensfunktionen korrelierte (Tong et al., 2010 ). Andererseits wurde gezeigt, dass Lerndefizite bei erwachsenen Ratten, die einer pränatalen Hypoxie ausgesetzt waren, mit einer signifikanten Verringerung der Anzahl von Neuronen korrelierten, die für die polysialylierten Marker in der dentatus granulären Zone des Hippocampus positiv waren (Foley et al., 2005).

Es wurde kürzlich berichtet, dass eine pränatale vorübergehende systemische Hypoxie-Ischämie, die bei Sprague-Dawley-Ratten durch einen 60-minütigen Verschluss der Uterusarterien bei E18 verursacht wurde, bei jungen erwachsenen Ratten ein anhaltendes motorisches Defizit und eine schlechte soziale Interaktion verursacht, die von einer beeinträchtigten Mikrostruktur der weißen Substanz und Diffusionsanomalien im Hippocampus, Striatum und Thalamus (Robinson et al., 2018). In einem ähnlichen Modell der pränatalen Hypoxie bei erwachsenen E18-Rattennachkommen zeigte sich auch ein erhöhtes Angstverhalten und eine reduzierte räumliche Exploration und ein Defizit im Gewöhnungsgedächtnis (Sab et al., 2013). Es wurde auch gezeigt, dass eine pränatale Ischämie, die durch einseitige Unterbindung der A. uterina an E17 induziert wurde, eine motorische Hyperaktivität und Defizite bei der Informationscodierung sowie das Kurz- und Langzeitgedächtnis bei erwachsenen Nachkommen (P40 bis P80) induziert, obwohl keine Beeinträchtigungen des räumlichen Lernens oder des Arbeitsgedächtnisses wurden beobachtet, wenn Tiere im Morris-Wasserlabyrinth getestet wurden (Delcour et al., 2012).

Nach unseren Daten zeigen Ratten, die einer pränatalen Hypoxie ausgesetzt waren, eine reduzierte Fähigkeit, neue instrumentelle Reflexe zu erlernen. So war an den postnatalen Tagen 20-30 die Zahl der Ratten in den Versuchsgruppen, die lernen konnten, einen Kolben in ein enges Röhrchen zu drücken, im Vergleich zur Kontrollgruppe um 30% niedriger und im Alter von 3 Monaten die Zahl der hypoxischen Ratten, die fähig waren des Erlernens dieses Reflexes für eine bestimmte Dauer um 40% niedriger als in der Kontrollgruppe (Zhuravin et al., 2002). Bei der Analyse der Fähigkeit von Ratten, sich nach einem 5-Wochen-Intervall an die erlernte Aufgabe zu erinnern, wurde festgestellt, dass sich Kontrollratten an die erlernte Dauer der verstärkten Bewegungen erinnern konnten, während hypoxische Ratten auf das Niveau vor dem Training zurückkehrten, was ein signifikantes Gedächtnisdefizit bedeutet, das durch vorgeburtliche Hypoxie.

Beeinträchtigte Lernfähigkeiten von Ratten wurden auch in anderen Paradigmen der pränatalen Hypoxie berichtet. So wurde festgestellt, dass ein 30-minütiger hypoxischer Insult durch vollständiges Abklemmen des Uterusgefäßsystems an E17 das räumliche Gedächtnis im Morris-Wasserlabyrinth beeinträchtigt und im ersten Entwicklungsmonat Lerndefizite im passiven Vermeidungstest verursachte (Cai et al., 1999 .). ). Diese Anomalien haben die Autoren mit der Reduktion der NOS-Expression und -Aktivität in den betroffenen Hirnarealen in Verbindung gebracht. Im Gegenteil, eine intermittierende Schwangerschaftshypoxie, die durch computergesteuerte Exposition von trächtigen Sprague-Dawley-Ratten entweder der Raumluft oder 10 % O2 abwechselnd alle 90 Sekunden, beginnend mit E5 bis zur Geburt, führten weder im Alter von 1 als auch im Alter von 4 Monaten zu einer Veränderung des Erwerbs und der Beibehaltung eines räumlichen Gedächtnisses (Gozal et al., 2003). Dieses Ergebnis könnte jedoch auf die Entwicklung einer Hypoxietoleranz im fetalen Gehirn zurückgeführt werden, die durch wiederholte kurze Episoden mütterlicher Hypoxie verursacht wird.

Synaptische Plastizität

Die vorhandene Literatur legt nahe, dass beeinträchtigte Gehirnfunktionen, die durch pränatale Hypoxie verursacht werden, mit beeinträchtigten Neurotransmitterkreisen und synaptischer Plastizität zusammenhängen (Herlenius und Lagercrantz, 2004, Barradas et al., 2016 McClendon et al., 2017). Bei Ratten, die auf E14 einer pränatalen Hypoxie unterzogen wurden, haben wir auch eine signifikante Verringerung der Anzahl der Synaptopodin-positiven dendritischen Dornen beobachtet (Zhuravin et al., 2011 Vasilev et al., 2016b), die für die Bildung von synaptischen Kontakten und Gedächtnis ( Martin et al., 2000 Zito et al., 2009 Segal, 2010). Die Abnahme der Anzahl der Synaptopodin-positiven dendritischen Dornen war insbesondere in der molekularen Schicht des Neocortex und im CA1-Bereich des Hippocampus deutlich, was mit einem beeinträchtigten Arbeitsgedächtnis korrelierte (Zhuravin et al., 2009b). Diese Abnahme der Anzahl labiler dendritischer Stacheln im CA1-Bereich des Hippocampus könnte mit den Veränderungen im entorhinalen Kortex zusammenhängen, die beim Menschen als das früheste Ereignis in der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit angesehen werden (Killiany et al ., 2002). Bei erwachsenen Ratten, die unter E17 einer pränatalen Hypoxie ausgesetzt waren, wurden tatsächlich Schäden in den medialen und lateralen entorhinalen Kortexen berichtet, die mit Gedächtnisstörungen korrelieren (Delcour et al., 2012). Die Verringerung der Anzahl der Synaptopodin-positiven Stacheln zusammen mit einer verminderten Lernfähigkeit wird auch bei normal alternden Ratten beobachtet, was einer der Gründe für den kognitiven Verfall im fortgeschrittenen Alter sein könnte, und bei der sporadischen Form der Alzheimer-Krankheit ( Zhuravin et al., 2011 Arnold et al., 2013).

Die Mechanismen der Beeinträchtigung neuronaler Interaktionen durch pränatale Hypoxie im Rattenhirn sind komplexer und betreffen nicht nur die Veränderung der Anzahl dendritischer Dornen und neuronaler Kontakte, sondern führen auch zu einer Störung der Entwicklung verschiedener Mediatorsysteme in der postnatalen Phase ( Nyakas et al., 1994 Gerstein et al., 2005 Tyulkova et al., 2011). Wie wir auch beobachtet haben, führte die pränatale Hypoxie auf E14 zu einer Abnahme der Anzahl der VAChT-positiven cholinergen Terminals, die Synapsen auf den Körpern der Pyramidenneuronen in den Schichten V-VI des parietalen Kortex bilden. Andererseits wurde festgestellt, dass die EAAT-Spiegel bei hypoxischen Tieren viel höher waren, was zu einer spontanen epileptogenen Aktivität und erhöhtem Anzünden als Reaktion auf pharmakologische Wirkstoffe und andere äußere Reize führte (Zhuravin et al., 2018) und sogar ein schwacher Elektroschock konnte induziert werden Anfallsepisoden bei 1,5 Jahre alten Ratten, die einer pränatalen Hypoxie auf E14 ausgesetzt waren, mit einer ausgeprägteren durchschnittlichen Dauer als bei Kontrolltieren (Kalinina et al., 2015).

Veränderungen auf molekularer Ebene

Strukturelle und funktionelle Veränderungen im Rattenhirn nach pränataler Hypoxie werden durch signifikante Veränderungen seiner biochemischen Eigenschaften unterstrichen, einschließlich verschiedener Klassen von Molekülen (Nukleinsäuren, Proteine ​​und Lipide) und Stoffwechselwege (Gross et al., 1981 White und Lawson, 1997 Peyronnet et al.) ., 2000 Beltran-Parrazal et al., 2010 Camm et al., 2011). Beispielsweise beeinflusst eine akute pränatale Hypoxie auf E14 die Aktivitäten der verschiedenen Formen (zytosolisch, membrangebunden und löslich) von Acetyl- und Butyrylcholinesterasen (AChE und BChE) im sensomotorischen Kortex, die in verschiedenen Stadien der postnatalen Ontogenese nachgewiesen werden (Lavreneva et al., 2003 Kochkina et al., 2015). Die Zunahme der BChE-Aktivität im Gehirn könnte aufgrund der Fähigkeit des Enzyms, verschiedene toxische Stoffe zu hydrolysieren, eine kompensierende Wirkung auf die Stressreaktion des Gehirns haben (für eine Übersicht siehe Lockridge, 2015). Mit zunehmendem Alter kann es jedoch zu Neurodegeneration führen und gilt als Indikator für die Alzheimer-Krankheit beim Menschen (Greig et al., 2002). Veränderungen der AChE- und BChE-Aktivitäten nach pränataler Hypoxie werden auch im Blutplasma von Ratten in verschiedenen Stadien der postnatalen Entwicklung beobachtet, was ihre Immun- und Stressreaktionen beeinflussen könnte (Kozlova et al., 2018).

Pränatale Hypoxie auf E14 beeinflusste auch das Niveau der Gehirnexpression und Aktivität solcher Peptidasen wie Neprilysin und Endothelin-umwandelnde Enzyme (Nalivaeva et al., 2004, 2012) und veränderte das Adenylatcyclase-System (Zhuravin et al., 2002). Insbesondere die Enzymaktivität der Adenylatzyklase im Striatum, die umgekehrt mit der Fähigkeit von Ratten, instrumentelle Reflexe zu erlernen, korreliert, war bei Ratten, die einer pränatalen Hypoxie ausgesetzt waren, viel höher und korrelierte mit ihren Lerndefiziten.

Hypoxie und insbesondere pränatale Hypoxie regulieren bekanntermaßen die Expression von APP, dessen Gen ein auf Hypoxie ansprechendes Element aufweist (Lahiri et al., 2003). Dieses Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems (Young-Pearse et al., 2007) und das aus seiner Vorstufe produzierte Aβ-Peptid hat eine ursächliche Rolle bei der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit (Hardy und Selkoe, 2002) . Die Analyse des APP-Gehalts bei Ratten, die einer pränatalen Hypoxie ausgesetzt waren, zeigte auch signifikante Veränderungen der Spiegel dieses Proteins im sensomotorischen Kortex (Nalivaeva et al., 2003). Pränatale Hypoxie führte nicht nur zu einem Anstieg des Gehalts der membrangebundenen Form von APP in verschiedenen postnatalen Stadien der Rattenentwicklung, sondern verringerte auch die Produktion seiner löslichen Formen (sAPP), die schützende neuritogene Eigenschaften haben (für eine Übersicht siehe Chasseigneaux und Allinquant, 2012 ). Darüber hinaus wurden die signifikantesten Veränderungen nach pränataler Hypoxie bei E14 bei P10-P30 beobachtet, wenn die Bildung neuronaler Netzwerke des Rattenhirns am aktivsten ist und jegliches Defizit an neuritogenen Faktoren kognitiven Dysfunktionen zugrunde liegen könnte. Diese Daten belegen auch indirekt, dass eine pränatale Hypoxie die Aktivität von α-Sekretase-Enzymen modifizieren könnte, die für die Freisetzung von sAPPα wichtig sind und somit die Bildung von Aβ verhindern. Das Defizit an α-Sekretase nach pränataler Hypoxie könnte auch die verminderte Produktion von löslichem AChE erklären, da diese Aktivität auch an der AChE-Sekretion beteiligt sein kann (Nalivaeva und Turner, 1999). Darüber hinaus führte die maternale Hypoxie bei Ratten zu einer Zunahme der Aktivität von Matrix-Metallopeptidasen (MMPs) und zu einer Abnahme der Expression von Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs) im Gehirn von neugeborenen Ratten, die auch der Umgestaltung neuronaler Schaltkreise zugrunde liegen können während der Gehirnentwicklung (Tong et al., 2010).

Obwohl in den Modellen der pränatalen Hypoxie nicht untersucht, gibt es Hinweise darauf, dass hypoxische Zustände die Expression des γ-Sekretase-Komplexes (Liu et al., 2016) verändern können, der nicht nur die Tierentwicklung über Notch-Signale reguliert, sondern auch ein wichtiges Enzym ist bei der Produktion der Pathogenese der Aβ und der Alzheimer-Krankheit (Hartmann et al., 2001). Studien an transgenen Mäusen, die die Alzheimer-Krankheit modellieren, haben bestätigt, dass pränatale Hypoxie die Entwicklung der Pathologie beschleunigt (Zhang et al., 2013).

Einer der wichtigen Faktoren, die für die Bildung der sporadischen Form der Alzheimer-Krankheit prädisponieren, ist das Defizit der Amyloid-Clearance (zur Übersicht siehe Baranello et al., 2015). Unsere und andere Studien haben gezeigt, dass pränatale Hypoxie zu einem signifikanten Defizit des wichtigsten amyloidabbauenden Enzyms Neprilysin im Rattenhirn in verschiedenen Stadien der postnatalen Entwicklung führt (Nalivaeva et al., 2004, 2012 Wang et al., 2014). Zusammen mit den Defiziten anderer Amyloid-abbauender Enzyme, z. B. Endothelin-Converting-Enzym, Angiotensin-Converting-Enzym und Insulin-Degrading-Enzym, die auch von pränataler Hypoxie oder Ischämie betroffen sind (Nalivaeva et al., 2004), kann eine verminderte NEP-Aktivität zu zu einer dauerhaften Insuffizienz der Amyloid-Clearance im Laufe der Jahre und damit zur Entwicklung einer Alzheimer-Pathologie im späteren Leben (Nalivaeva et al., 2008 Wang et al., 2010).

Andererseits beobachteten wir eine erhöhte TTR-Expression im Plexus choroideus von Rattenwelpen, die einer pränatalen Hypoxie ausgesetzt waren (Vasilev et al., 2018). Es wird vermutet, dass TTR eine tragende Rolle bei der Regulierung des Aβ-Spiegels im Gehirn spielt (Li und Buxbaum, 2011 Du et al., 2012). Da die APP-Expression im Rattenhirn auch nach pränataler Hypoxie erhöht ist (Nalivaeva et al., 2004), ist es möglich, dass die TTR-Erhöhung auch als Maßnahme zum Schutz des Gehirns vor einer potenziellen Akkumulation neurotoxischer Konzentrationen von Aβ dient und diese teilweise kompensiert jegliche Verringerung der NEP-Aktivität. TTR selbst könnte jedoch eine Proteinfehlfaltung und -aggregation durchlaufen, die zu TTR-Amyloidose führt (Coles und Young, 2012).


Der Nacktmull als Tiermodell in der biomedizinischen Forschung: aktuelle Perspektiven

Abstrakt: Der Nacktmull (NMR) ist ein unterirdisches Nagetier, das in den letzten Jahren erhebliche Aufmerksamkeit in der biomedizinischen Forschungsgemeinschaft gewonnen hat, da die molekularen Mechanismen, die seiner ungewöhnlichen Biologie zugrunde liegen, aufgeklärt werden. Bei sehr geringer externer Sterblichkeit haben NMRs eine ungewöhnlich lange Lebensdauer und zeigen keine Anzeichen von Alterung wie Neurodegeneration oder Krebs. Darüber hinaus führt das Leben unter der Erde in großen Kolonien (100 bis 300 Tiere) zu vergleichsweise hohen Kohlendioxid- und niedrigen Sauerstoffwerten, aus denen NMRs eine extreme Resistenz sowohl gegen Hypoxie als auch gegen Hyperkapnie entwickelt haben. In diesem Beitrag haben wir die neuesten Entwicklungen in der NMR-Forschung und ihre Auswirkungen auf die biomedizinische Forschung zusammengefasst, mit dem Ziel, einen fundierten Hintergrund bereitzustellen, der zu weiteren Untersuchungen anregen und inspirieren wird.

Schlüsselwörter: Nacktmulle, Langlebigkeit, Krebs, Hypoxie, Nozizeption, Schmerzen

Der Nacktmull (NMR) (Heterocephalus glaber) ist ein unterirdisches Säugetier, das in letzter Zeit von Wissenschaftlern aus einer Vielzahl von Forschungsbereichen auf Interesse gestoßen ist. Im Gegensatz zu den meisten Säugetieren sind NMRs poikilotherm und eusozial, dh sie sind kaltblütig und haben ein einziges brütendes Weibchen innerhalb einer Kolonie. 1 Zusätzlich zu diesen Merkmalen, die eine begrenzte biomedizinische Übertragbarkeit aufweisen, haben NMRs auch mehrere physiologische Anpassungen entwickelt, um sich an ihre extremen Umweltbedingungen zu gewöhnen, was die Forscher dazu veranlasste, dieses Säugetier mit der Hypothese zu untersuchen, dass durch das Verständnis der extremen Biologie von NMRs mehr über die normale Physiologie von Säugetieren verstanden werden. Obwohl seit mehreren Jahrzehnten untersucht, waren es die jüngsten Fortschritte in der Sequenzierungstechnologie, die dazu beigetragen haben, den aktuellen Forschungsschub zu fördern, der sich dem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der NMR-Biologie widmet und sie somit zu einem wichtigen Modell in der biomedizinischen Forschung macht.

In diesem Artikel werden wir zunächst die ungewöhnlichen physiologischen Eigenschaften von NMRs im Vergleich zu anderen Säugetieren beschreiben, bevor wir uns auf neuere Erkenntnisse konzentrieren, die den signifikanten Einfluss dieser relativ neuen Modellart auf die biomedizinische Forschung in Bereichen wie Langlebigkeit, Krebs, hypoxisches Gehirn zeigen Verletzung und Nozizeption. Schließlich werden wir die Grenzen von NMRs als Labormodell in biomedizinischen Studien diskutieren und einige Zukunftsperspektiven für das weitere Verständnis der außergewöhnlichen Biologie von NMRs aufzeigen.

NMR-Eusozialität und Poikilothermie

NMRs gehören zur Familie der afrikanischen Maulwurfsratten Bathyergidae und werden in trockenen Regionen Ostafrikas gefunden, hauptsächlich in Somalia, Kenia und Äthiopien. Die Bathyergiden sind in Subsahara-Afrika endemisch und leben in einer Vielzahl von Lebensräumen, die sich in Bezug auf relative Luftfeuchtigkeit, Bodenarten und Vegetationsvielfalt unterscheiden. 2 Nach neueren molekularbasierten phylogenetischen Analysen lassen sich die Bathyergiden in sechs Hauptgattungen einteilen: Bathyergus, Georychus, Heliophobius, Fukomys, Cryptomys und Heterozephalus. 3 Arten dieser Gattungen können in einzelne Arten (z. B. Kap-Maulwurf, Georychus capensis und der silberne Maulwurf, Heliophobius argenteocinereus), soziale Spezies (z. B. der Natal-Maulwurf, Cryptomys hottentotus natalensis, und der Mahali-Maulwurf, Cryptomys hottentotus mahali), und eusoziale Arten: (z. B. die NMR, H. glaber, und der Damaraland-Maulwurf [DMR], Fukomys damarensis). 2,4

Wie soziale Insekten wie Bienen oder Termiten sind NMRs eusozial und leben in Kolonien von bis zu 300 Tieren. 1,4,5 Strenge Eusozialität, definiert durch überlappende Generationen innerhalb einer Kolonie, kooperative Nachkommenbetreuung und Arbeitsteilung zwischen reproduktiven und nicht-reproduktiven Tiergruppen, ist bei Säugetieren äußerst selten und nur NMRs und DMRs erfüllen alle diese Eigenschaften. 1 In jeder Kolonie bringt ein einziges Zuchtweibchen Jungtiere zur Welt und bleibt bis ins hohe Alter reproduktiv aktiv. 6,7 Morphologisch ist das brütende Weibchen normalerweise größer als die anderen Maulwurfsratten der Kolonie 8 und unterdrückt aktiv die Fortpflanzungsfähigkeit sowohl der männlichen als auch der weiblichen Koloniemitglieder 9 , außer bei einem bis drei brütenden Männchen. Wichtig ist, dass, obwohl sie in einem vorpubertären Stadium gehalten werden, während sie der Reproduktionsunterdrückung durch das brütende Weibchen ausgesetzt sind, 10 Nicht-Züchter in der Lage sind, sich effektiv zu paaren und zu reproduzieren, wenn sich die Gelegenheit ergibt, z. B. nach dem Tod des brütenden Weibchens oder wenn sie als ein Brutpaar in Gefangenschaft. 7

Wie in den folgenden Abschnitten erörtert wird, hat dieser hochsoziale Lebensstil einen wichtigen Einfluss auf die Biologie von NMRs, da angenommen wird, dass Eusozialität das Auftreten einer Langlebigkeit begünstigt, aber auch hypoxische/hyperkapnische Zustände, denen NMRs in den Höhlen ausgesetzt sind, verschlimmern kann.

Das unterirdische Netzwerk von Kammern und Tunneln, in denen NMRs leben, kann sich je nach Nahrungsverfügbarkeit und der Anzahl der Individuen, aus denen die Kolonie besteht, über bis zu drei Kilometer erstrecken. 11 Wie viele unterirdische Säugetiere ernähren sich NMRs hauptsächlich von Wurzeln, Knollen und Knollen verschiedener Geophyten-Pflanzenarten. 11 Dieser unterirdische Lebensraum bietet nicht nur einen guten Schutz vor Raubtieren, sondern bietet auch stabile klimatische Bedingungen, die es ermöglichen, dass die Umgebungstemperatur und die Luftfeuchtigkeit in den Höhlen aufrechterhalten werden saisonaler Wechsel, während die Luftfeuchtigkeit gleichmäßig hoch ist (bis zu 90%). 11,12 Diese hohe konstante Umgebungstemperatur ist ein kritischer Faktor für NMRs, da sie eine schlechte Thermoregulationskapazität haben. NMRs weisen eine überraschend niedrige Körpertemperatur (Tb) (ca. 32°C) auf, 12 sogar im Vergleich zu anderen fossorialen Säugetieren (z. Spalax Leucodon: 37°C der silberne Maulwurf, H. argentiocinereus: 35°C und der südöstliche Taschengopher, Geomys pinetis: 36,1°C), 12, die aufgrund der höheren Wärmeverlustraten und des erhöhten Risikos der Überhitzung und des Wasserverlusts während der Grabungsaktivitäten in den relativ höheren Temperaturen von Höhlen als oberirdisch auch niedrigere Tb-Werte aufweisen als andere Säugetiere. 12,13 Wenn sie Temperaturen außerhalb ihrer thermoneutralen Zone (31°C bis 34°C) ausgesetzt sind, behalten NMRs ihre Tb nicht bei, und daher folgt Tb der Umgebungstemperatur 12,14 (eine Tatsache, die jeder, der eine Lieferung von NMRs erhält, bestätigen kann zu – eine Kiste mit sich kaum bewegenden Tieren verwandelt sich nach 30 Minuten in einem 32°C Inkubator in eine Kiste mit hochenergetischen Tieren). NMRs werden daher als Poikilothermen definiert, 14 und tatsächlich könnte man diesen Phänotyp vorhersagen, wenn man einige ihrer morphologischen Eigenschaften wie dicke, haarlose Haut und wenig subkutanes Fett berücksichtigt. 15 Sie besitzen jedoch braunes Fettgewebe, das eine ähnliche Eigenschaft von homöothermen Arten ist, 16 und nutzen ihr soziales Umfeld, um ihre Tb zu regulieren, insbesondere indem sie sich in Gruppen zusammendrängen. 17

Unseres Wissens sind NMRs die einzigen poikilothermen Säugetiere. Diese schlechte thermoregulatorische Kapazität, möglicherweise aufgrund ihres niedrigen Schilddrüsenhormonspiegels, 18 kann erhebliche Auswirkungen auf andere Aspekte der NMR-Physiologie haben, wie z. B. Langlebigkeit oder Hypoxietoleranz.

Die physiologischen Anpassungen an ihre extremen Lebensbedingungen sowie ihre sehr ungewöhnlichen Säugetiermerkmale wie Eusozialität und Poikilothermie machen NMRs zu einem einzigartigen Tiermodell für biomedizinische Studien.

Einblicke in Langlebigkeit und gesundes Altern

Bei allen Arten korreliert die maximale Lebensdauer (MLSP) positiv mit der Körpermasse, so dass mit zunehmender Körpermasse die extrinsische Mortalität (z. B. Prädation) abnimmt und die Arten mehr in die Aufrechterhaltung der Fruchtbarkeit und das langfristige Überleben investieren können. 19 Die NMR scheint eine der wenigen Ausnahmen von dieser Regel zu sein: ähnlich der Masse der Labormaus C57/BL6, Muskulatur (Erwachsene NMR: 35󈞷 g und erwachsene C57/BL6-Maus: 25󈞏 g), NMRs haben einen MSLP von 32 Jahren im Vergleich zu 4 Jahren für Mäuse. 20 Es wurde vermutet, dass der fossoriale Lebensstil von NMRs und anderen langlebigen Nagetieren zur Verlängerung der Lebensdauer beiträgt, da er auch die extrinsische Sterblichkeit stark verringert. Eine kürzlich durchgeführte Analyse von Alters- und Körpermassedaten von Wirbeltieren unter Berücksichtigung von Lebensraum und Ökologie zeigte einen klaren Zusammenhang zwischen fossorialen oder volanten Lebensstilen und längerem Leben. 19 Es wurde jedoch argumentiert, dass Eusozialität ein wichtigerer Faktor für die Langlebigkeit ist. Unter Verwendung von Daten, die lose eusoziale Arten (wie Wolf, Schakal und Kojote) sowie NMR und DMR einschlossen, wurde geschlossen, dass die Körpermasse etwa 30 % der Variation in MLSP ausmacht, die Sozialität jedoch 3,3 % beeinflusst , während der Lebensraum nur 0,01% des Effekts erklärte. 21

Neben einer langen Lebensdauer erfüllen NMRs auch alle Kriterien, die mit einer vernachlässigbaren Seneszenz verbunden sind: Die Königin pflanzt sich bei vollständig erhaltener Fruchtbarkeit lebenslang fort, und es gibt keine altersbedingte Veränderung der physiologischen Funktionen oder eine allmähliche Veränderung der Sterblichkeitsrate, wie sie üblicherweise bei die meisten anderen Arten, die eine allmähliche, lebenslange Verschlechterung aufweisen. 22 NMRs zeigen auch keine altersbedingten Veränderungen des Grundumsatzes, des Körperfetts, der Knochenmineraldichte und nur sehr geringe Veränderungen der kardiovaskulären und gastrointestinalen Funktion. 23,24 NMRs zeigen jedoch eine schnelle Abnahme der Funktionen, wenn sie MLSP erreichen und kurz vor dem Tod sehr schnell altern. 22,25

Untersuchungen der molekularen Anpassungen und metabolischen Veränderungen von NMRs haben einige Hinweise darauf gefunden, warum dieses kleine Nagetier ein langes und gesundes Leben führt. Im Gegensatz zu der Vorstellung, dass oxidative Schäden gesundheitsschädlich sind, weisen NMRs bereits in jungen Jahren erhöhte Mengen an oxidativen DNA-Schäden auf, scheinen aber in der Lage zu sein, diese Schäden effizienter zu bewältigen als andere Organismen. 25 Es wurde vermutet, dass das NMR-Genom eine niedrige Hintergrundmutationsrate und eine geringe Nukleotiddiversität aufweist, was auf eine effizientere Kontrolle von DNA-Schäden hinweisen würde, aber es ist unklar, ob diese Beobachtung nicht nur eine Folge des kleinen Genpools und der extremen Inzucht ist , da es auch im eusozialen DMR zu beobachten ist. 26,27 Interessanterweise wurde bei DMRs beobachtet, dass der oxidative Schaden bei langlebigeren Zuchtweibchen geringer ist als bei anderen Koloniemitgliedern, 28 was darauf hindeutet, dass der Brutstatus wahrscheinlich von Bedeutung ist. Tatsächlich deuten Beweise darauf hin, dass das brütende Weibchen in DMR-Kolonien länger lebt als nicht brütende Weibchen, 29 und es wäre interessant festzustellen, ob Ähnliches für NMRs gilt.

Im Vergleich zu Mäusen weisen NMR-Proteine ​​einen höheren Gehalt an Cysteinresten auf, von denen angenommen wurde, dass sie als Puffer für oxidative Schäden wirken. Während alternde Organismen Proteine ​​ansammeln, die sowohl irreversibel oxidiertes Cystein als auch Polyubiquitinierung aufweisen, zeigen 30 NMRs keine altersbedingten Veränderungen in ihren insgesamt niedrigen Spiegeln, was darauf hindeutet, dass ihre Proteine ​​während ihres gesamten Lebens in einem gesunden Zustand gehalten werden. 25 Außerdem zeigt das NMR-Genom eine Erweiterung der Proteinfamilien der Hitzeschockproteine ​​HSP70 und HSP90, die eine Rolle bei der Verhinderung der Proteinfehlfaltung spielen könnten. 31 Interessanterweise war die Proteinentfaltung als Reaktion auf die Behandlung mit Harnstoff bei Mäusen viel stärker ausgeprägt als bei NMR, und während die Menge an entfaltetem Protein bei Mäusen mit dem Alter zunahm, war dies bei NMRs nicht der Fall. 25 Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Ubiquitinligasen der RING-Domäne im NMR-Genom um Pseudogene angereichert sind, was auf eine geringere Ubiquitinierung hindeutet. 32 NMR Leberzellen haben auch eine höhere zytosolische Proteasomaktivität als Mäuse, was auf einen verstärkten Proteinabbau und -umsatz schließen lässt. 33,34 Darüber hinaus zeigen NMR-Leberzellen eine erhöhte Autophagie, die zuvor bei Vögeln mit einer längeren Lebensdauer in Verbindung gebracht wurde und zu einem gesünderen Zellstoffwechsel beitragen könnte. 35 Ein Beitrag zu einem gesunden Proteinstoffwechsel könnte die beobachtete Veränderung der Ribosomenprozessierung sein, bei der NMR 28S rRNA in zwei Moleküle gespalten wird. 36 Zusätzlich zu diesem Bruch weisen NMR-Zellen eine höhere Translationstreue auf, was mit der früheren Beobachtung übereinstimmt, dass sich weniger ubiquitinierte Proteine ​​oder altersbedingte Aggregate von fehlgefalteten Proteinen anhäufen. 36 Es wurde spekuliert, dass diese Veränderung in der 28S-rRNA-Verarbeitung beim gemeinsamen Vorfahren der Hystricognath-Klade (zu der Bathyergidae gehören) vorhanden war, da sie auch im südamerikanischen Tuco Tuco (Ctenomys brasiliensis) und Degu (Oktodon degus).

NMRs zeigen keine Anzeichen von Neurodegeneration, aber sie exprimieren höhere Spiegel von Amyloid-β und einer stark phosphorylierten Version von Tau-Protein, die beide mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden, im Vergleich zu einem transgenen Mausmodell der Alzheimer-Krankheit . 37,38 Es wurden jedoch keine Aggregationen dieser Proteine ​​oder Plaquebildung beobachtet, und es wurde vorgeschlagen, dass ein hoher Amyloidgehalt und phosphoryliertes Tau als neuronale Regulatoren in einer Umgebung mit hohem oxidativen Stress fungieren könnten. 38 Die Aufrechterhaltung der neuronalen Integrität wurde auch Neuregulin 1 und seinem Rezeptor ErbB4 zugeschrieben, die beide bei langlebigen Nagetieren erhöht sind, wobei NMRs die höchsten beobachteten Werte aufweisen. 39 Neuregulin 1 wurde auch als kardioprotektiv angegeben, 40 und es sollte beachtet werden, dass NMRs keine signifikante kardiovaskuläre Alterung zeigen. 24 Ein weiterer Transkriptionsfaktor, der an der kardiovaskulären Gesundheit und Langlebigkeit beteiligt ist, ist der Nuclear Factor Erythroid 2-related Factor (NRF2). 41,42 NRF2 reguliert die Transkription von Antioxidantien, Chaperonen und anderen zytoprotektiven Molekülen. 43 Zwei Regulatoren von NRF2, Keap1 und βTrCP, die auf NRF2 zum Abbau abzielen, 44,45 sind negativ mit MLSP korreliert, und die hohe NRF2-Aktivität in unterirdischen Arten könnte auf eine konvergente Evolution zurückzuführen sein. 24,46

Mausmodelle der Langlebigkeit sind mit einer Kalorienrestriktion und einer verringerten Signalübertragung von insulinähnlichen Wachstumsfaktoren verbunden. 47,48 Diese Tiere sind normalerweise kleiner, was darauf hindeutet, dass eine geringere Körpermasse innerhalb einer Art mit einer längeren Lebensdauer korreliert. 49 Unter Berücksichtigung der Insulin-like-Wachstumsfaktor-1-Rezeptor (IGF1R)-Spiegel in Geweben von 16 Nagetierarten mit unterschiedlicher Körpergröße und MLSP wurde gezeigt, dass IGF1R-Spiegel im Gehirn, aber nicht in anderen Geweben, stark negativ mit MLSP . korreliert sind . 50 Hystrikognathen, einschließlich Meerschweinchen, Stachelschweinen, DMR und NMR haben einen alternativen Glukosestoffwechsel entwickelt, der nicht auf Insulin und Insulinrezeptoren angewiesen ist, sondern stattdessen IGF2R und sein Bindungsprotein verwendet, das einem Modus der Glukoseverarbeitung in der Regel sehr ähnlich ist beim Fötus beobachtet, 51, was mit der Beobachtung einer verringerten IGF1R-Signalgebung in kalorienbeschränkten Nagetiermodellen übereinstimmt. 47

Molekulare Mechanismen der Krebsresistenz

Laut Cancer Research UK gab es 52 über 330.000 neue Krebsfälle im Jahr 2011 und über 160.000 krebsbedingte Todesfälle im Jahr 2012 im Vereinigten Königreich (Ӭ.5% bzw. Ӭ.2% der britischen Bevölkerung) . Diese Statistiken zeigen, wie wichtig es ist, unser Verständnis der Krebspathogenese zu verbessern, um neue therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren. Das NMR bietet neben anderen krebsresistenten Spezies einen einzigartigen Einblick in die Krebspathogenese als krebsresistente Spezies, da es vermutlich über eine Vielzahl verschiedener Mechanismen verfügt, die die biomedizinische Forschung für die Behandlung von Krebs bei Patienten nutzen könnte.

NMRs und andere langlebige Nagetiere wie DMRs und der blinde Maulwurf (BMR) (Spalax galili), scheinen während ihres langen Lebens keinen Krebs zu entwickeln, und außerdem kann Krebs nicht künstlich induziert werden. 53󈞣 Darüber hinaus erleiden NMR-Zellen nach der Onkogen-Transformation mit SV40 Large T-Antigen (LT) und Ras G12V, die bei Mäusen und Rattenzellen häufig zur Tumorbildung führt, eine Krise, wenn sie in immundefiziente Mäuse transplantiert werden (Krise ist ein terminaler Zustand, der zu Nekrose führt aufgrund von DNA-Schäden und Chromosomenstörungen). 56,57 Es wurde daher vorgeschlagen, dass die Krise als Tumorsuppressormechanismus in NMR-Zellen wirken könnte. 57

Ein häufiger Mechanismus der Krebsprävention bei langlebigen Organismen wie dem Menschen ist die replikative Seneszenz, die Unterdrückung der Telomerase-Aktivität in somatischen Zellen während des Erwachsenenlebens. 58 In replikativen Zellen verhindert Telomerase die Verkürzung der Telomerregionen der Chromosomen, und in Organismen mit replikativer Seneszenz ist diese Aktivität auf adulte Stammzellen beschränkt.Bei Nagetieren scheint sich die Telomerase-Aktivität jedoch eher mit der Körpermasse als mit der Lebensdauer zu entwickeln, und langlebige kleine Nagetiere wie NMRs und das östliche graue Eichhörnchen, Sciurus carolinensis, die Telomerase-Aktivität in somatischen Zellen beibehalten, was darauf hindeutet, dass andere Anti-Krebs-Mechanismen existieren müssen. 59 Es wurde beobachtet, dass bei den meisten langlebigen Nagetieren (z. B. NMR, Bisamratte und östliches graues Eichhörnchen) die Proliferationsrate von Fibroblasten in vitro negativ mit der Langlebigkeit korreliert und Fibroblasten dieser Tiere im Vergleich zu kurzlebigen . langsame Proliferationsraten aufweisen kleine Nagetiere wie Mäuse. 60,61

Der Schlüssel zur NMR-Krebsresistenz könnte ein Phänomen sein, das als frühe Kontaktinhibition (ECI) bezeichnet wird und das Retinoblastom (Rb) und p53-Wege sowie p16 umfasst (Abbildung 1). 54 Der Rb-Signalweg enthält Regulatoren der Zellzykluskontrolle, insbesondere der G1-Progression, und p53 ist an der Apoptose beteiligt und Mutationen zum Zellzyklusarrest in beiden Onkogenen können bei den meisten Krebsarten gefunden werden. 62 In Kultur gezüchtete Säugetierzelllinien hören auf zu proliferieren, wenn sie durch einen Mechanismus namens Kontakthemmung, der den Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor p27 verwendet, um den Zellzyklus in der G1-Phase zu stoppen, eine Monoschicht bilden. 63 NMR-Fibroblasten stoppen die Proliferation bei einer Zelldichte, die dreimal geringer ist als die von Maus-Fibroblasten, sobald Zell-Zell-Kontakte hergestellt werden. 54 Diese ECI wird durch einen Zellzyklusarrest über den Rb- und p16-Weg 64 und eine apoptotische Reaktion unter Verwendung des p53-Wegs vermittelt. 65 Die Hemmung dieser beiden Faktoren unter Verwendung von LT hebt ECI in NMR-Zellen auf, aber wenn ECI verloren geht, verlassen sich NMR-Zellen auf die Hochregulation von p27 für die Kontakthemmung, wenn einer der Faktoren blockiert ist, beginnen die Zellen dichter zu wachsen, unterliegen aber letztendlich Apoptose. 54 Unter der Annahme, dass ECI ein wichtiger Mechanismus für die Krebsresistenz in NMRs ist, könnte die Bestimmung, wie sie ausgelöst wird, ein wichtiger Schritt vorwärts bei der Identifizierung eines potenziellen Mechanismus zur Hemmung des Tumorwachstums beim Menschen sein. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass ECI durch Hyaluronsäure (HA), ein unverzweigtes Disaccharid Glucuronsäure, initiiert wird.n-Acetylglucosamin-Polymer der extrazellulären Matrix. 66 Isolierte NMR-Fibroblasten produzieren eine hochmolekulare HA (HMM-HA) (NMR: 6 bis 12 MDa, im Vergleich zu Maus-HA: 0,5 bis 3 MDa), und ein für die HA-Synthese verantwortliches Enzym, die HA-Synthase HAS2, wird bei Erwachsenen überexprimiert NMR-Hautfibroblasten im Vergleich zu ihren Konzentrationen in Maus- und Human-Fibroblasten. 67 Darüber hinaus weist NMR HAS2 zwei Aminosäureveränderungen auf, die für seine hohe Aktivität verantwortlich sein könnten, und das Enzym, das HA abbaut, Hyaluronidase, zeigt eine geringere Aktivität. 67 Es wurde vermutet, dass HMM-HA über seinen Rezeptor CD44 wirkt, um p16 zu aktivieren, dessen erhöhte Expression mit ECI zusammenfällt. Interessanterweise zeigen die Gene, die für CD44 und HMMR (einen anderen HA-Rezeptor) kodieren, Anzeichen einer positiven Selektion in NMRs, 68- und NMR-Zellen, die mit CD44-Blockern behandelt oder mit Hyaluronidase gezüchtet wurden, zeigen eine Abwesenheit von ECI und reduzierte p16-Spiegel, während humane embryonale Nieren (HEK)-Zellen, die NMR HAS2 überexprimieren, begannen, HMM-HA zu sezernieren. 67 Es wurde jedoch nicht getestet, ob diese HEK-Zellen erhöhte p16-Spiegel aufweisen oder ECI-Eigenschaften aufweisen. Es wurde auch gezeigt, dass der BMR HMM-HA sezerniert, obwohl seine Zellen keine ECI aufweisen, 69 und es ist nicht bekannt, ob sie erhöhte Werte von p16 oder p27 aufweisen. DMRs teilen eine von zwei Aminosäureveränderungen, die in NMR HAS2 gefunden werden, und sezernieren auch HMM-HA, aber ob sie ECI zeigen, muss noch untersucht werden. 27 Es wurde vermutet, dass HAS2 bei anderen Säugetieren einer reinigenden Selektion unterzogen wird, aber ob dies mit einer Krebsresistenz in Verbindung gebracht werden kann, muss noch untersucht werden. 70 BMRs haben jedoch eine Mutation in der DNA-Bindungsdomäne des p53 Gen, das zu einer verminderten p53-Aktivität und dem nachgeschalteten pro-apoptotischen Signalweg führt, 71 und das zum beobachteten nekrotischen Zelltod beitragen könnte. NMRs zeigen keine Veränderungen der p53-Expression, zeigen jedoch eine positive Selektion im Locus von p53 und zusätzliche Prolinmotive in einer prolinreichen Domäne, die sie mit dem Menschen teilen und die ein stabilisierender Mechanismus mit einer verlängerten Lebensdauer sein könnte und eine verbesserte Reaktion auf DNA-Schäden. 68 Vor kurzem wurde gefunden, dass NMRs ein zusätzliches Produkt der Inhibitoren des Cyclin-abhängigen Kinase-4-Locus (INK4) exprimieren (Abbildung 1). 72 Zusätzlich zu p15, p16 und dem alternativen Leserahmen erzeugt das alternative Spleißen des p15-Exons 1 und der p16-Exons 2 und 3 pALT (benannt nach alternativem Spleißen), das in NMR-Zellen und -Geweben vorhanden ist, aber nicht in Maus- oder menschliche Zellen. Interessanterweise wird seine Expression während ECI und Stressoren wie ultravioletter Strahlung stark induziert, und der INK4a/b-Locus wurde durch die Zellverdichtung und den Aufbau von HMM-HA stark hochreguliert, 72 was darauf hindeutet, dass er eine Rolle bei der zellulärer Abwehrmechanismus von NMRs. Bei Expression in menschlichen Zellen erreichte pALT eine stärkere Induktion des Zellzyklus als p15 oder p16 allein. 72 Siehe Abbildung 1 für eine Zusammenfassung der vorgeschlagenen Mechanismen der Krebsresistenz in der NMR.

Abbildung 1 Frühe Kontaktinhibition (ECI) im NMR.
Anmerkungen: (A) Die Transkription des NMR-INKa/b-Locus führt zu einer neuartigen Spleißvariante, pALT, bestehend aus dem ersten Exon von p15 und dem zweiten und dritten Exon von p16. (B) Mit zunehmender Zelldichte steigen die Niveaus der pALT- und p16-Expression, während HMM-HA von Zellen sezerniert wird, zusammen nehmen diese Ereignisse an der ECI teil. Bei anderen Organismen wird die Kontakthemmung wahrscheinlich durch einen Anstieg der p27-Expression signalisiert und tritt bei einer höheren Zelldichte auf. Angepasst von Seluanov A, Hine C, Azpurua J, et al. Überempfindlichkeit gegen Kontakthemmung liefert einen Hinweis auf die Krebsresistenz von Nacktmullen. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009106(46):19352� 54 und Tian X, Azpurua J, Ke Z, et al. Der INK4-Locus des tumorresistenten Nagetiers, des Nacktmull, exprimiert eine funktionelle p15/p16-Hybridisoform. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015112(4):1053�. 72
Abkürzung: NMR, Nacktmull.

Hypoxietoleranz als Anpassung an einen unterirdischen Lebensraum

Hypoxie, ein niedriger Sauerstoffgehalt, ist an zahlreichen pathologischen Zuständen beteiligt, einschließlich zerebraler Ischämie (z. B. Schlaganfall), Herzfehlern, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit. 73󈞷 Ein Merkmal der Ischämie besteht darin, dass sie den Zelltod hervorruft, da Zellen hauptsächlich Sauerstoff während des aeroben Stoffwechsels verwenden, um Adenosintriphosphat (ATP) zu produzieren, und somit Sauerstoffmangel den Zellen die Fähigkeit verhungert, ausreichend ATP zu produzieren. Das Zentralnervensystem ist aufgrund seines hohen Energiebedarfs im Vergleich zu seinen geringen Energiereserven besonders empfindlich gegenüber hypoxischen Insulten. Der größte Teil des von Neuronen verwendeten ATP dient der Aufrechterhaltung von Ionengradienten und Membranpotentialen während der synaptischen Übertragung. 76,77 Eine schnelle Reduktion der zellulären ATP-Spiegel während hypoxischer/ischämischer Insults führt zu einer Störung der Ionen- und Neurotransmitter-Homöostase, 78,79 erhöhten intrazellulären Calciumspiegeln, 80 und führt zu irreversiblen neuronalen Schäden und Zelltod. 81 Darüber hinaus induziert die Akkumulation von toxischen Nebenprodukten, die während des anaeroben Stoffwechsels entstehen, wie Milchsäure und Protonen, eine Gewebeazidose, die die Neurotoxizität durch Aktivierung von säureempfindlichen Ionenkanälen (ASICs) verschlimmern kann. 82

Die Verwendung von hypoxiesensitiven Tiermodellen, wie Labormäusen und -ratten, hat unser Verständnis einiger der Mechanismen verbessert, die durch Hypoxie induzierte neuronale Schäden vermitteln, und somit bestimmte molekulare therapeutische Ziele identifiziert. Es ist jedoch ebenso sinnvoll zu untersuchen, wie hypoxietolerante Organismen mit niedrigen Sauerstoffwerten umgehen, da diese Organismen erfolgreiche physiologische, zelluläre und/oder molekulare Strategien entwickelt haben, um hypoxische Insults zu überleben, und es ist möglich, dass das mechanistische Verständnis dieser Strategien könnte neue Ziele für die Prävention und/oder Behandlung von hypoxiebedingten Verletzungen identifizieren.

Zahlreiche Wirbeltiere erleben als Teil ihrer normalen Aktivität Phasen der Hypoxie, 83,84 wie tauchende und überwinternde Säugetiere (z. B. tief tauchende Haubenrobben, Cystophora cristata, und arktische Erdhörnchen, Spermophilus parryii), Reptilien (z. B. die westliche gemalte Schildkröte, Chrysemys picta), Fische (z. B. Karausche, Carassius carassius) und Amphibien (z. B. der Grasfrosch, Rana temporaria). Darüber hinaus haben unterirdische Arten auch wegen ihrer extremen Resistenz gegen Hypoxie Aufmerksamkeit erregt, 84󈟂 einschließlich NMRs, die aufgrund einer Kombination ihres unterirdischen, schlecht belüfteten Lebensraums und ihrer großen Sauerstoffkonzentrationen wahrscheinlich auf Sauerstoffwerte von bis zu 6%, 12,87 stoßen Koloniegröße.

Die Fähigkeit, mit anhaltend niedrigen Sauerstoffkonzentrationen umzugehen, wird durch NMR-Hämoglobin unterstützt, das eine höhere Sauerstoffaffinität als Mäuse aufweist 88, wodurch die Sauerstoffzufuhr unter Bedingungen mit niedrigem Sauerstoffgehalt sichergestellt wird. Darüber hinaus kann die NMR-Hypoxie-Toleranz auch durch ihren überraschend niedrigen Grundumsatz (zwischen 0,27 bis 1 ml O2/g/h im thermoneutralen Bereich), 12,14,23,85,89 im Vergleich zur Maus (ɭ.2 mL O2/g/h), 90,91, ermöglicht durch seine niedrige Tb. Während einer 3%-Hypoxie wird der NMR-Stoffwechsel noch weiter reduziert. 85 Die metabolische Suppression ist eine übliche physiologische Anpassung von hypoxietoleranten Arten, 92 um den ATP-Verbrauch zu reduzieren, so dass das Angebot der Nachfrage entspricht, wenn die Pools von verfügbarem ATP während hypoxischer Phasen reduziert werden. 93 Darüber hinaus sind seit mehreren Jahren enge Wechselwirkungen zwischen Tb und Hypoxie bekannt. 94 Zum Beispiel wird angenommen, dass Hypothermie bei hypoxischen Insults neuroprotektiv ist, insbesondere durch eine Verringerung der Stoffwechselrate des Gehirns, 95 obwohl der klinische Nutzen einer therapeutischen Hypothermie immer noch diskutiert wird. 96 Somit etabliert die besondere poikilothermische Thermoregulation von NMRs sie als einzigartiges Säugetiermodell zur Untersuchung der metabolischen Suppression bei Hypoxie, 97 und der Rolle der Thermoregulation bei der Entwicklung hypoxievermittelter pathologischer Zustände.

Zusätzlich zu physiologischen Anpassungen auf der Ebene des Organismus haben NMRs eine Hypoxie-Toleranz auf neuronaler Ebene entwickelt. Im Hippocampus von Hypoxie-empfindlichen Mäusen führte Sauerstoffmangel zu einem schnellen Rückgang der synaptischen Übertragung, während Anoxie innerhalb von zehn Minuten zum neuronalen Tod führte. 98 Im Gegensatz dazu behielten Hippocampusschnitte aus NMRs die synaptische Aktivität während der Hypoxie und, noch drastischer, innerhalb der ersten 30 bis 40 Minuten der Anoxie bei. 98 Darüber hinaus erholte sich eine signifikante Anzahl von NMR-Schnitten (ungefähr 75%) nach der Rückkehr zur Normoxie funktionelle synaptische Aktivität, während in Maus-Schnitten keine Erholung beobachtet wurde. 98 Darüber hinaus tritt in organotypischen Hippocampus-Schnitten aus NMRs weniger Zelltod auf als in Schnitten von Ratten nach Sauerstoff-Glukose-Entzug. 99 Diese Ergebnisse unterstützen stark die Tatsache, dass NMR-Neuronen im Vergleich zur Maus schwere hypoxische Belastungen mit abgeschwächter Neurotoxizität bewältigen können. Tatsächlich akkumulierten mit hypoxischen Lösungen perfundierte NMR-Hippocampus-Schnitte weniger Kalzium als Maus-Schnitte, 100 was auf einen adaptiven Mechanismus hindeutet, um die intrazelluläre Kalziumsignalisierung zu verringern und die resultierende Neurotoxizität zu vermeiden.

Die Modulation neuronaler NMDA-Rezeptoren (NMDARs) ist ein wichtiger Faktor bei der Exzitotoxizität, um die Calcium-vermittelte Neurotoxizität zu reduzieren, die bei hypoxietoleranten Tieren häufig vorkommt. 101� Bei hypoxietoleranten neonatalen Mäusen ist die unterschiedliche Expression der GluN2-NMDAR-Untereinheiten mit einer Hypoxie-Empfindlichkeit verbunden. 106 Die Expression der GluN2D-Untereinheit ist während der Entwicklung vorübergehend und soll Neugeborenen Hypoxie-Toleranz verleihen, da sie die Öffnungszeit der Kanäle verkürzt und den neuronalen Kalziumeintrag verringert. 106 Im Gegensatz dazu behalten NMRs im Erwachsenenalter hohe Spiegel der GluN2D-Untereinheit bei, was bedeutet, dass sie die Fähigkeit behalten, die durch Hypoxie vermittelte Kalziumakkumulation ihr Leben lang zu reduzieren. 107 Eine ähnliche Hochregulierung von GluN2D-Untereinheiten findet sich auch im BMR, 103 was auf eine evolutionäre Konvergenz dieser molekularen Mechanismen der Hypoxie-Toleranz hindeutet. Somit sind NMRs eines der wenigen Säugetiere, von denen bekannt ist, dass sie ihre glutamaterge Aktivität modulieren, um hypoxische Herausforderungen erfolgreich zu bewältigen, 84,103 obwohl die molekularen Mechanismen einer solchen Regulation noch nicht vollständig verstanden sind. Weitere Untersuchungen mit hypoxietoleranten NMRs werden unser Wissen über molekulare Mechanismen verbessern, die die Glutamat-vermittelte und Calcium-vermittelte Neurotoxizität bei hypoxischen Insults reduzieren, und könnten neue Wege für therapeutische Strategien eröffnen.

Nozizeptoren sind sensorische Neuronen, die durch schädliche Reize aktiviert werden können, die üblicherweise als Schmerz wahrgenommen werden, wie Hitze, Kälte, mechanische Kraft oder Chemikalien. 108� Die Fähigkeit eines Organismus, schädliche Reize zu erkennen, ist entscheidend für sein Überleben, ein Punkt, der durch die Gemeinsamkeit von Nozizeptoren mit Organismen im Tierreich bestätigt wird, 109,111� aber chronischer Schmerz, der oft keinem Überlebensvorteil dient, ist weit verbreitet mit 19,37 der erwachsenen menschlichen Bevölkerung, von der erwartet wird, dass sie irgendwann in ihrem Leben unter chronischen Schmerzen leidet, und die Mehrheit dieser Patienten beschreibt ihre Schmerzmittel als unzureichend. 115 Jüngste Studien, bei denen die NMR als neuartiges Modell in der Nozizeptionsforschung verwendet wurde, haben dazu beigetragen, einige der molekularen Mechanismen zu identifizieren, die Schmerzen verursachen, was die Validität der Verwendung dieser Spezies in der Forschung mit biomedizinischem Schwerpunkt verstärkt, wie nun diskutiert wird.

Bei Säugetieren sind die meisten Nozizeptoren unmyelinisierte C-Fasern, aber es gibt auch dünn myelinisierte Aδ-Fasern. 109,110,116 C-Fasern können grob in nicht-peptiderge und peptiderge Populationen eingeteilt werden, wobei letztere die Neurotransmitter Substanz P (SP) und das Calcitonin-Gen-verwandte Peptid exprimieren. 117 NMRs sind insofern eigentümlich, als ihre Hautnerven einen relativen Mangel an C-Fasern aufweisen, 118 aber seltsamer noch, kutane NMR C-Fasern scheinen SP und das Calcitonin-Gen-verwandte Peptid vollständig zu fehlen. 119 Untersuchungen zum nozifensiven Verhalten haben ergeben, dass NMRs ähnlich wie Mäuse mit Vermeidungsverhalten auf schädliche thermische und mechanische Reize reagieren. 120,121 NMRs entwickeln eine mechanische, aber keine thermische Hyperalgesie nach Injektion von komplettem Freund's Adjuvans und zeigen keine durch den Nervenwachstumsfaktor induzierte thermische Hyperalgesie. 121 NMRs sind auch verhaltensunempfindlich gegenüber Capsaicin, Ammoniakdämpfen und Histamin-induziertem Juckreiz, von denen alle bekannt sind, dass sie bei anderen Säugetieren peptiderge C-Fasern aktivieren. 122,123 Interessanterweise reagieren isolierte Neuronen des Spinalganglions (DRG) sowohl auf Capsaicin als auch auf Histamin, was darauf hindeutet, dass das mangelnde Verhalten nicht auf die Unempfindlichkeit der sensorischen Neuronen zurückzuführen ist, und Capsaicin aktiviert sensorische Neuronen in der In-vitro-Hautnervenpräparation. 121,123 Die intrathekale Infusion von SP vor der Verabreichung von Capsaicin oder Histamin rettet jedoch nozifensives bzw. kratzendes Verhalten. 121,124 Diese Ergebnisse legen nahe, dass SP-Neurokinin-1-Rezeptoren im NMR-Rückenmark-Schaltkreis vorhanden und funktionsfähig sind und wie bei Mäusen Neurokinin-1-Rezeptoren im oberflächlichen Hinterhorn des NMR-Rückenmarks exprimiert werden (Abbildung 2). 121

Abbildung 2 Schmerzschaltung im NMR.
Anmerkungen: (A) Maus und NMR haben Capsaicin-empfindliche und Capsaicin-unempfindliche C-Fasern. Die subkutane Injektion von Capsaicin, der Substanz, die Chilipapier scharf schmecken lässt, in die Haut der Pfote induziert bei Mäusen Schmerzverhalten (Lecken) (oberes Feld), jedoch nicht NMR (mittleres Feld), jedoch intrathekale Verabreichung von SP vor der Capsaicin-Injektion rettet verhaltensbedingte Capsaicin-Empfindlichkeit und induziert Schmerzen (unteres Feld). ( B ) Domäne IV des NMR NaV1.7 enthält ein Aminosäuremotiv, das Säureunempfindlichkeit (EKE) verleiht, ein Motiv, das von anderen Fossilientieren und solchen, die in großer Zahl in Höhlen leben, geteilt wird, aber bei anderen Arten fehlt. Angepasst von Park TJ, Lu Y, Jüttner R, et al. Selektive entzündliche Schmerzunempfindlichkeit beim Afrikanischen Nacktmull (Heterocephalus glaber). PLoS Biol. 20086(1):e13. 121 Smith ES, Omerbašić D, Lechner SG, Anirudhan G, Lapatsina L, Lewin GR. Die molekulare Grundlage der Säureunempfindlichkeit beim afrikanischen Nacktmull. Wissenschaft. 2011334(6062)::1557�. 126 Fang X, Seim I, Huang Z et al. Anpassungen an eine unterirdische Umgebung und Langlebigkeit durch die Analyse des Genoms von Maulwurfsratten. Zellvertreter. 20148(5):1354�. 27
Abkürzungen: DMR, Damaraland Mole-Ratte NaV, Voltage-Gated Natrium NMR, Naked Mole-Ratte SP, Substanz P.

NMRs sind auch unempfindlich gegenüber säureinduzierten Schmerzen und sauren Dämpfen. 121,125 Unter Verwendung des In-vitro-Haut-Nerven-Präparats konnte Säure keine sensorischen NMR-Neuronen erregen, 121 was darauf hindeutet, dass das Fehlen einer nozifensiven Reaktion auf Säure darin besteht, dass NMR-Neuronen gegenüber Säure unempfindlich sind. Weitere Untersuchungen ergaben, dass isolierte NMR-DRG-Neuronen auf Säure reagieren und dass NMR-Protonensensoren wie ASIC1a, ASIC1b und das transiente Rezeptorpotenzial Vanilloid 1 eine ähnliche Protonenempfindlichkeit wie Maushomologe aufweisen. 126 Wie also feuern NMR-Neuronen als Reaktion auf Säure keine Aktionspotentiale ab? Wir haben festgestellt, dass spannungsgesteuerte Natrium(NaV)-Ströme in NMR-DRG-Neuronen stärker durch Säure gehemmt wurden als in Maus-DRG-Neuronen. Nachfolgende Klonierungen und Funktionsanalysen zeigten, dass NMR NaV1.7 eine Aminosäurevariation aufweist, die zu mehr negativ geladenen Aminosäuren führt, die den Kanal empfindlicher für die Protonenblockierung machen: 126 Säure wirkt eher wie ein Anästhetikum als ein Aktivator von NMR-sensorischen Neuronen. Interessanterweise wird das säureresistente NaV1.7-Motiv von NMR und anderen unterirdischen oder höhlenbewohnenden Spezies geteilt, 126,127 was darauf hindeutet, dass es sich um eine Anpassung an eine Umgebung mit hohem Kohlendioxidgehalt handelt (Abbildung 2). Im Blut zerfällt Kohlendioxid in Bikarbonat und Protonen, und ein Überschuss an Kohlendioxid kann zu einer Übersäuerung des Gewebes 128 führen, was neben anderen Wirkungen auf den Stoffwechsel auch zu sauren Schmerzen führt.

NMRs zeigen auch extreme Veränderungen im Opioidsystem im Vergleich zu anderen Säugetieren. Opioide wie Morphin oder Codein induzieren bei Ratten eine starke antinozizeptive Reaktion, die beispielsweise die Reaktionslatenz während eines Kochplattentests verringert. 129 In NMRs führen Opioide zu hyperaktivem und aggressivem Verhalten, wie z. B. zum gegenseitigen Töten von Tieren. 120 Weitere Untersuchungen ergaben, dass sowohl mu- als auch delta-Opioid-Agonisten eine reversible Naloxon-Hyperalgesie (ein Opioid-Antagonist) in NMRs im Heizplatten-Test verursachen, während nur ein Kappa-Opioid-spezifischer Agonist eine Analgesie verursacht, 130 was darauf hindeutet, dass einige Aspekte der Nozizeption durch ein nicht - nozizeptives Opioidsystem.Im Formalintest wirkten Morphin und synthetische Agonisten an mu-, delta- und kappa-Opioidrezeptoren jedoch antinozizeptiv, 131,132 was darauf hinweist, dass für einige Aspekte der peripheren Nozizeption Opioidsysteme eine Rolle in der NMR spielen.

Zukunftsperspektiven und Grenzen

NMRs sind eine unglaubliche Ressource für die biomedizinische Forschung mit potenzieller Übersetzbarkeit in die Gesundheitsversorgung aufgrund der Entwicklung dieser Säugetiere, um mit ihrem extremen Lebensraum (z Widerstand). Obwohl einige dieser Phänotypen mit anderen Wirbeltierarten geteilt werden (z. B. Toleranz gegenüber Hypoxie/Hyperkapnie bei überwinternden Säugetieren und anderen Maulwurfsrattenarten), weisen NMRs eine Kombination von Eigenschaften auf, die sie als einzigartiges Tiermodell bezeichnen (Abbildung 3). Es sollte jedoch beachtet werden, dass die meisten Studien in der aktuellen Literatur NMRs mit denen von Maus oder Ratte verglichen haben und dass es relativ wenig Wissen über Arten gibt, die aus phylogenetischer Sicht näher mit den NMRs verwandt sind , zB die Klassier-Ratte (Petromus typicus) und die Rohrstockratte (Thyronomys), die zusammen mit Bathyergiden zur Infraordnung Phiomorpha gehören. Weitere speziesübergreifende Vergleiche werden ein besseres Verständnis der Einzigartigkeit von NMRs ermöglichen und somit dazu beitragen, die molekularen Mechanismen aufzuklären, die der NMR-Physiologie zugrunde liegen.

Abbildung 3 Physiologische Anpassungen des NMR.
Anmerkungen: Schematische Zusammenfassung der physiologischen Anpassungen von NMRs. Durchgezogene Linien zwischen Kästchen stellen bekannte Interaktionen zwischen physiologischen Merkmalen dar, gestrichelte Linien zeigen mutmaßliche Verbindungen an. Biomedizinische Felder oder Krankheiten, mit denen jede physiologische Anpassung in Verbindung gebracht werden kann, sind rot markiert. Foto mit freundlicher Genehmigung des Autors LN Schuhmacher.
Abkürzung: NMR, Nacktmull.

Wichtig ist, dass sich die in der NMR untersuchten physiologischen Anpassungen in Bezug auf ein bestimmtes biomedizinisches Gebiet oft mit sekundären Forschungsgebieten überschneiden. Hypoxie-vermittelte Signalwege sind beispielsweise an der Tumorentstehung beteiligt 133 und hypoxische Insults verschlimmern neurodegenerative Erkrankungen 134 daher könnte es von Vorteil sein, diese Aspekte in NMRs zu untersuchen, die in freier Wildbahn in einer chronisch hypoxischen Umgebung leben, ohne diese Pathologien zu entwickeln. Darüber hinaus kann die NMR-zelluläre Toleranz gegenüber hohem oxidativen Stress, die hauptsächlich im Hinblick auf ihre extreme Langlebigkeit untersucht wurde, 25.135 an anderen Aspekten ihrer Physiologie beteiligt sein, da reaktive Sauerstoffspezies, die insbesondere bei Hypoxie erzeugt werden, auf molekulare Wege wirken, die an Krebs und Entzündungen beteiligt sind und neurodegenerative Erkrankungen. 136,137 Einige der auffälligsten Wechselwirkungen zwischen NMR-Anpassungen sind in Abbildung 3 zusammengefasst.

Dennoch hat die Verwendung von NMRs als Standard-Labortiermodell einige experimentelle Einschränkungen. Erstens sind NMRs wie häufig verwendete Labormäuse und -ratten Nagetiere und daher kann man über die relative Kluft zwischen diesen Spezies und dem Menschen streiten, um geeignete translationale therapeutische Strategien zu entwickeln. Genauer gesagt ist die Züchtung von NMRs im Labor unsicherer und zeitaufwendiger als bei Mäusen/Rattenkolonien, insbesondere aufgrund der Tatsache, dass es nur ein weibliches Zuchttier pro Kolonie gibt und die Gestationsdauer viel länger ist als bei Mäusen. 7,138 Somit wäre die Entwicklung transgener NMRs in naher Zukunft schwer zu erreichen, aber mit schnellen Fortschritten in der Genom-Editing-Technologie wie CrispR und der immer einfacher werdenden und sinkenden Kosten der Herstellung transgener Mäuse besteht das Potenzial zur Generierung von Knock- bei Mäusen, die interessierende Gene aus NMRs exprimieren, ist eine definitive Möglichkeit, diese Untersuchungslinie wird durch die Sequenzierung des NMR-Genoms unterstützt. Schließlich ist auch das logistische Element zu berücksichtigen: NMRs sind poikilotherme, eusoziale Säugetiere, was bedeutet, dass eine Forschungseinrichtung für die Unterbringung dieser Art über ausreichend Platz verfügen muss, um ein großes Käfigsystem (durch Tunnel verbunden) unterzubringen, das nicht in den Standard passt Käfigregalsysteme ist es auch notwendig, in diesem Raum sowohl die Temperatur als auch die Luftfeuchtigkeit kontrollieren zu können.

Zusammenfassend glauben wir, dass das Studium von NMRs und ihrer extremen Biologie unser Verständnis der normalen Biologie verbessern wird, was wiederum unsere Untersuchung der Mechanismen unterstützen wird, die verschiedenen biologischen Krankheiten zugrunde liegen, die einen zunehmenden Einfluss auf die moderne Gesellschaft haben, wie neurodegenerative Erkrankungen, Altern, Krebs und Schlaganfall.

Die Autoren berichten von keinen Interessenkonflikten in dieser Arbeit.

Jarvis JU. Eusozialität bei einem Säugetier: Kooperative Zucht in Kolonien von Nacktmullen. Wissenschaft. 1981212(4494):571�.

Bennett NC, Faulkes CG. Afrikanische Maulwurfsratten: Ökologie und Eusozialität. Cambridge University Press 2000.

Faulkes CG, Bennett NC. Plastizität und Einschränkungen der sozialen Evolution bei afrikanischen Maulwurfsratten: ultimative und naheliegende Faktoren. Philos Trans R Soc B Lond B Biol Sci. 2013368(1618):20120347.

Jarvis JUM, Bennett NC. Ökologie und Verhalten der Familie Bathyergidae. In: Sherman P, Jarvis J, Alexander R, Herausgeber. Die Biologie des nackten Maulwurfs. Princeton University Press 1991: 66 󈟌.

Brett RA. Die Populationsstruktur von Nacktmullkolonien. In: Sherman P, Jarvis J, Alexander R, Herausgeber. Die Biologie des nackten Maulwurfs. Princeton University Press 1991: 97�.

Lacey EA, Sherman PW. Soziale Organisation von Nacktmullkolonien: Beweise für Arbeitsteilungen. In: Sherman P, Jarvis J, Alexander R, Herausgeber. Die Biologie des nackten Maulwurfs. Princeton University Press 1991: 275 �.

Jarvis JUM. Fortpflanzung von Nacktmullen. In: Sherman P, Jarvis J, Alexander M, Herausgeber. Die Biologie des nackten Maulwurfs. Princeton University Press 1991: 384 �.

O’Riain MJ, Jarvis JU, Alexander R, Buffenstein R, Peeters C. Morphologische Kasten bei einem Wirbeltier. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 97(24):13194�.

Faulkes CG, Abbott DH, Liddell CE, George LM, Jarvis JUM. Hormonelle und Verhaltensaspekte der Reproduktionssuppression bei weiblichen Nacktmullen. In: Sherman P, Jarvis J, Alexander M, Herausgeber. Die Biologie des nackten Maulwurfs. Princeton University Press 1991: 426 �.

Faulkes CG, Abbott DH, Jarvis JU. Soziale Unterdrückung der ovariellen Zyklizität in gefangenen und wilden Kolonien von Nacktmullen, Heterocephalus glaber. J Reprod Fertil. 199088(2):559�.

Brett RA. Die Ökologie von Nacktmullkolonien: Graben, Nahrung und limitierende Faktoren. In: Sherman P, Jarvis J, Alexander R, Herausgeber. Die Biologie des nackten Maulwurfs. Princeton University Press 1991:137�.

McNab BK. Der Stoffwechsel von fossorialen Nagetieren: eine Studie der Konvergenz. Ökologie. 196647(5):712�.

McNab BK. Der Einfluss der Körpergröße auf die Energetik und Verteilung von fossorialen und grabenden Säugetieren. Ökologie. 197960:1010�.

Buffenstein R, Yahav S. Ist der Nacktmull Heterocephalus glaber endotherm und doch poikilotherm? J therm Biol. 199116(4):227�.

Daly TJ, Buffenstein R. Hautmorphologie und ihre Rolle bei der Thermoregulation bei Maulwurfsratten, Heterocephalus glaber und Cryptomys hottentotus. J Anat. 1998193 (Teil 4): 495�.

Daly TJ, Williams LA, Buffenstein R. Katecholaminerge Innervation des interskapulären braunen Fettgewebes beim Nacktmull (Heterocephalus glaber). J Anat. 1997190 (Teil 3):321�.

Yahav S, Buffenstein R. Huddling-Verhalten erleichtert die Homöothermie bei Nacktmullen Heterocephalus-Glaber. Physiol Zool. 199164(3):871�.

Buffenstein R, Woodley R, Thomadakis C, Daly TJ, Gray D u. Kälteinduzierte Veränderungen der Schilddrüsenfunktion bei einem poikilothermen Säugetier, dem Nacktmull. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001280(1):R149–R155.

K. Healy, T. Guillerme, S. Finlay et al. Ökologie und Lebensweise erklären die Lebensspanne von Vögeln und Säugetieren. Proc Biol Sci. 2014281(1784):20140298.

Buffenstein R. Der Nacktmull: ein neues langlebiges Modell für die Erforschung des menschlichen Alterns. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 200560(11):1369�.

Williams SA, Shattuck MR. Ökologie, Langlebigkeit und Nacktmulle: verwirrende Auswirkungen der Sozialität? Proc Biol Sci. 2015282:20141664.

Buffenstein R. Vernachlässigbare Seneszenz beim längsten lebenden Nagetier, dem Nacktmull: Erkenntnisse aus einer erfolgreich alternden Spezies. J Comp Physiol B. 2008178(4):439�.

O’Connor TP, Lee A, Jarvis JU, Buffenstein R. Verlängerte Langlebigkeit bei Nacktmullen: Altersbedingte Veränderungen des Stoffwechsels, der Körperzusammensetzung und der Magen-Darm-Funktion. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002133(3):835�.

Grimes KM, Reddy AK, Lindsey ML, Buffenstein R. Und der Beat geht weiter: Aufrechterhaltung der Herz-Kreislauf-Funktion während des Alterns beim langlebigsten Nagetier, dem Nacktmull. Am J Physiol Herzkreislauf Physiol. 2014 307(3):H284–H291.

Pérez VI, Buffenstein R, Masamsetti V, et al. Proteinstabilität und Resistenz gegenüber oxidativem Stress sind Determinanten der Langlebigkeit des am längsten lebenden Nagetiers, dem Nacktmull. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009106(9):3059�.

MacRae SL, Zhang Q, Lemetre C, et al. Vergleichende Analyse von Genomerhaltungsgenen bei Nacktmullen, Ratten, Mäusen und Menschen. Alternde Zelle. 201514(2):288�.

Fang X, Seim I, Huang Z, et al. Anpassungen an eine unterirdische Umgebung und Langlebigkeit durch die Analyse des Genoms von Maulwurfsratten. Zellvertreter. 20148(5):1354�.

Schmidt CM, Blount JD, Bennett NC. Die Fortpflanzung ist mit einer gewebeabhängigen Reduktion des oxidativen Stresses bei eusozialen weiblichen Damaraland-Maulwurfsratten (Fukomys damarensis) verbunden. Plus eins. 2014 9(7):e103286.

Schmidt CM, Jarvis JUM, Bennett NC. Die langlebige Königin: Fortpflanzung und Langlebigkeit bei weiblichen eusozialen Damaraland-Maulwurfsratten (Fukomys damarensis). Afrikanischer Zool. 201348(1):193�.

Squier TC. Oxidativer Stress und Proteinaggregation während des biologischen Alterns. Exp Gerontol. 200136(9):1539�.

Yang Z, Zhang Y, Chen L. Untersuchung von Anti-Krebs-Mechanismen durch vergleichende Analyse von Nacktmull und Ratte. BMC Syst Biol. 2013 7 Ergänzung 2:S5.

Kim EB, Fang X, Fushan AA, et al. Die Genomsequenzierung gibt Einblicke in die Physiologie und Langlebigkeit des Nacktmull. Natur. 2011479(7372):223�.

Rodriguez KA, Edrey YH, Osmulski P, Gaczynska M, Buffenstein R. Eine veränderte Zusammensetzung von Leberproteasom-Anordnungen trägt zu einer erhöhten Proteasom-Aktivität bei außergewöhnlich langlebigen Nacktmullen bei. Plus eins. 20127(5):e35890.

Rodriguez KA, Osmulski PA, Pierce A, Weintraub ST, Gaczynska M, Buffenstein R. Ein zytosolischer Proteinfaktor aus dem Nacktmull aktiviert Proteasomen anderer Spezies und schützt diese vor Hemmung. Biochim Biophys Acta. 20141842(11):2060�.

S. Zhao, L. Lin, G. Kan et al. Eine hohe Autophagie bei Nacktmullen kann eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung einer guten Gesundheit spielen. Cell Physiol Biochem. 201433(2):321�.

J. Azpurua, Z. Ke, IX. Chen et al. Nacktmulle weist im Vergleich zur Maus eine erhöhte Translationstreue sowie eine einzigartige 28S-ribosomale RNA-Spaltung auf. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013110(43):17350�.

Edrey YH, Medina DX, Gaczynska M, et al. Amyloid beta und das langlebigste Nagetier: Der Nacktmull als Modell für den natürlichen Schutz vor der Alzheimer-Krankheit. Neurobiol-Alterung. 201334(10):2352�.

Orr ME, Garbarino VR, Salinas A, Buffenstein R. Nachhaltige hohe neuroprotektive, hochmolekulare, phosphorylierte Tau beim langlebigsten Nagetier. Neurobiol-Alterung. 201536(3):1496�.

Edrey YH, Casper D, Huchon D, et al. Anhaltend hohe Neuregulin-1-Spiegel bei den langlebigsten Nagetieren Ein Schlüsselfaktor für die Langlebigkeit von Nagetieren. Alternde Zelle. 201211(2):213�.

N. Hedhli, Q. Huang, A. Kalinowski et al. Endothel-abgeleitetes Neuregulin schützt das Herz vor ischämischen Verletzungen. Verkehr. 2011123(20):2254�.

Li J, Ichikawa T, Janicki JS, Cui T. Targeting des Nrf2-Wegs gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Expertenmeinung The Targets. 200913(7):785�.

Mann GE, Niehueser-Saran J, Watson A, et al. Nrf2/ARE regulierte die antioxidative Genexpression in Endothel- und glatten Muskelzellen bei oxidativem Stress: Implikationen für Atherosklerose und Präeklampsie. Sheng Li Xue Bao. 200759(2):117�.

Nguyen T, Nioi P, Pickett CB. Der Nrf2-Antioxidans-Response-Element-Signalweg und seine Aktivierung durch oxidativen Stress. J Biol Chem. 2009284(20):13291�.

Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, et al. Der oxidative Stresssensor Keap1 fungiert als Adapter für die Cul3-basierte E3-Ligase, um den proteasomalen Abbau von Nrf2 zu regulieren. Mol Cell Biol. 200424(16):7130�.

Rada P, Rojo AI, Chowdhry S, McMahon M, Hayes JD, Cuadrado A. SCF/{beta}-TrCP fördert den Glycogen-Synthase-Kinase-3-abhängigen Abbau des Nrf2-Transkriptionsfaktors auf Keap1-unabhängige Weise. Mol Cell Biol. 201131(6):1121�.

Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation der Nrf2-Signalgebung und Langlebigkeit bei natürlich langlebigen Nagetieren. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015112(12):3722�.

Shimokawa I, Higami Y, Tsuchiya T, et al. Verlängerung der Lebensspanne durch Reduktion der Wachstumshormon-Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1-Achse: Beziehung zur Kalorienrestriktion. FASEB J. 200317(9):1108�.

Masoro EJ. Potenzielle Rolle der Modulation des Kraftstoffverbrauchs bei der Anti-Aging-Wirkung von Ernährungseinschränkungen. Ann N Y Acad Sci. 1992663:403�.

Masoro EJ. Überblick über Kalorienrestriktion und Alterung. Mech-Aging Dev. 2005126(9):913�.

J. Azpurua, J. N. Yang, M. Van Meter et al. Die IGF1R-Spiegel im Gehirn korrelieren bei 16 Nagetierarten negativ mit der Langlebigkeit. Altern (Albany NY). 20135(4):304�.

Fang X, Nevo E, Han L, et al. Genomweite Anpassungskomplexe an unterirdischen Stress bei blinden Maulwurfsratten Spalax. Nat Commun. 20145:3966.

Cancer Research UK [Webseite im Internet]. Krebsstatistiken für Großbritannien. Verfügbar unter: http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics#heading-Two. Zugriff im Juni 2015.

Manov I., Hirsh M., Iancu TC, et al. Ausgeprägte Krebsresistenz bei einem unterirdischen Nagetier, dem blinden Maulwurf Spalax: In-vivo- und In-vitro-Beweise. BMC Biol. 201311:91.

Seluanov A, Hine C, Azpurua J, et al. Überempfindlichkeit gegen Kontakthemmung liefert einen Hinweis auf die Krebsresistenz von Nacktmullen. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009106(46):19352�.

Delaney MA, Nagy L, Kinsel MJ, Treuting PM. Spontane histologische Läsionen der erwachsenen Nacktmull (Heterocephalus glaber): eine retrospektive Untersuchung von Läsionen in einer Zoopopulation. Tierarzt Pathol. 201350(4):607�.

Greenberg RA. Telomere, Krise und Krebs. Curr Mol Med. 20055(2):213�.

Liang S, Mele J, Wu Y, Buffenstein R, Hornsby PJ. Resistenz gegen experimentelle Tumorentstehung in Zellen eines langlebigen Säugetiers, des Nacktmull (Heterocephalus glaber). Alternde Zelle. 20109(4):626�.

Fink CE. Update zu langsamem Altern und vernachlässigbarer Seneszenz – Eine Mini-Rezension. Gerontologie. 200955(3):307�.

Seluanov A, Chen Z, Hine C, et al. Die Telomerase-Aktivität entwickelt sich mit der Körpermasse, nicht mit der Lebensdauer. Alternde Zelle. 20076(1):45󈞠.

Gorbunova V, Seluanov A. Koevolution von Telomeraseaktivität und Körpermasse bei Säugetieren: Von der Maus zum Biber. Mech-Aging Dev. 2009130(1𔃀):3𔃇.

Seluanov A, Hine C, Bozzella M, et al. Bei Nagetierarten, die sich in Größe und Lebensdauer unterscheiden, entwickeln sich unterschiedliche Tumorsuppressormechanismen. Alternde Zelle. 20087(6):813�.

Sherr CJ, McCormick F. Die RB- und p53-Wege bei Krebs. Krebszelle. 20022(2):103�.

K. Polyak, J. Y. Kato, M. J. Solomon et al. p27Kip1, ein Cyclin-Cdk-Inhibitor, verknüpft die Transformation des Wachstumsfaktors Beta und die Kontakthemmung mit dem Zellzyklusarrest. Gene Dev. 19948(1):9󈞂.

Zhang HS, Postigo AA, Dekan DC. Aktive transkriptionelle Repression durch den Rb–E2F-Komplex vermittelt den G1-Arrest, der durch p16INK4a, TGFβ und Kontakthemmung ausgelöst wird. Zelle. 199997(1):53󈞩.

Dulić V, Kaufmann WK, Wilson SJ et al. p53-abhängige Hemmung von Cyclin-abhängigen Kinase-Aktivitäten in menschlichen Fibroblasten während des strahleninduzierten G1-Arrests. Zelle. 199476(6):1013�.

Kohda D, Morton CJ, Parkar AA et al. Lösungsstruktur des Link-Moduls: eine Hyaluronan-bindende Domäne, die an der Stabilität der extrazellulären Matrix und der Zellmigration beteiligt ist. Zelle. 199686(5):767�.

X. Tian, ​​J. Azpurua, C. Hine et al. Hochmolekulares Hyaluronan vermittelt die Krebsresistenz des Nacktmull. Natur. 2013 499(7458):346�.

Keane M., Craig T., Alföldi J, et al. The Naked Mole Rat Genome Resource: Erleichterung von Analysen von Krebs und langlebigkeitsbezogenen Anpassungen. Bioinformatik. 201430(24):3558�.

V. Gorbunova, C. Hine, X. Tian et al. Krebsresistenz bei Blindmullen wird durch einen konzertierten nekrotischen Zelltodmechanismus vermittelt. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012109(47):19392�.

Faulkes CG, Davies KT, Rossiter SJ, Bennett NC. Molekulare Evolution des Hyaluronan-Synthase-2-Gens bei Säugetieren: Implikationen für Anpassungen an die unterirdische Nische und Krebsresistenz. Biol Lett. 201511(5):20150185.

Avivi A, Ashur-Fabian O, Joel A, et al. P53 bei blinden unterirdischen Maulwurfsratten –-Funktionsverlust versus Funktionsgewinn-Aktivitäten bei neu geklonten Spalax-Zielgenen. Onkogen. 200726(17):2507�.

X. Tian, ​​J. Azpurua, Z. Ke et al. Der INK4-Locus des tumorresistenten Nagetiers, des Nacktmull, exprimiert eine funktionelle p15/p16-Hybridisoform. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015112(4):1053�.

Michiels C. Physiologische und pathologische Reaktionen auf Hypoxie. Am J Pathol. 2004164(6):1875�.

Gao L, Tian S, Gao H, Xu Y. Hypoxie erhöht die Aβ-induzierte Tau-Phosphorylierung durch Calpain und fördert Verhaltensfolgen bei AD-transgenen Mäusen. J Mol Neurosci. 201351(1):138�.

Kollegen C, Dallas ML, Boykott HE, Scragg JL, Pearson HA, Boyle JP. Hypoxie und Neurodegeneration. Ann N Y Acad Sci. 2009 1177:169�.

Harris JJ, Jolivet R, Attwell D. Synaptische Energienutzung und -versorgung. Neuron. 201275(5):762�.

Howarth C, Gleeson P, Attwell D. Aktualisierte Energiebudgets für neuronale Berechnungen im Neokortex und Kleinhirn. J Cereb Blood Flow Metab. 201232(7):1222�.

Rolfe DF, Brown GC. Zelluläre Energienutzung und molekularer Ursprung des Standardstoffwechsels bei Säugetieren. Physiol Rev. 199777(3):731�.

Haddad GG, Jiang C. O2-Entzug im Zentralnervensystem: über Mechanismen der neuronalen Reaktion, unterschiedliche Empfindlichkeit und Verletzung. Prog Neurobiol. 199340(3):277�.

Martin RL, Lloyd HG, Cowan AI. Die frühen Ereignisse des Sauerstoff- und Glukosemangels: die Kulisse für den neuronalen Tod? Trends Neurowissenschaften. 199417(6):251�.

Kristián T, Siesjö BK. Calcium beim ischämischen Zelltod. Schlaganfall. 1998 29(3):705�.

Xiong ZG, Zhu XM, Chu XP et al. Neuroprotektion bei Ischämie: Blockierung von kalziumdurchlässigen säureempfindlichen Ionenkanälen. Zelle. 2004 118(6):687�.

Bickler PE, Buck LT. Hypoxietoleranz bei Reptilien, Amphibien und Fischen: Leben mit variabler Sauerstoffverfügbarkeit. Annu Rev Physiol. 200769:145�.

Larson J, Drew KL, Folkow LP, Milton SL, Park TJ. Kein Sauerstoff? Kein Problem! Intrinsische Hirntoleranz gegenüber Hypoxie bei Wirbeltieren. J Exp Biol. 2014217 (Teil 7): 1024�.

Nathaniel TI, Otukonyong E, Abdellatif A, Soyinka JO. Wirkung von Hypoxie auf Stoffwechselrate, Körperkerntemperatur und c-fos-Expression bei Nacktmullen. Int J Dev Neurosci. 201230(6):539�.

Shams I, Avivi A, Nevo E. Hypoxische Stresstoleranz der blinden unterirdischen Maulwurfsratte: Expression von Erythropoietin und Hypoxie-induzierbarem Faktor 1 alpha. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004101(26):9698�.

Shams I, Avivi A, Nevo E. Sauerstoff- und Kohlendioxidfluktuationen in Höhlen unterirdischer blinder Maulwurfsratten weisen auf eine Toleranz gegenüber hypoxisch-hyperkapnischen Belastungen hin. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2005142(3):376�.

Johansen K, Lykkeboe G, Weber RE, Maloiy GM.Atmungseigenschaften des Blutes beim Nacktmull Heterocephalus glaber, einem Säugetier mit niedriger Körpertemperatur. Atemtherapie. 197628(3):303�.

Goldman BD, Goldman SL, Lanz T, Magaurin A, Maurice A. Faktoren, die die Stoffwechselrate bei Nacktmullen (Heterocephalus glaber) beeinflussen. Physiol-Verhalten. 199966(3):447�.

Mink JW, Blumenschine RJ, Adams DB. Verhältnis des zentralen Nervensystems zum Körperstoffwechsel bei Wirbeltieren: seine Beständigkeit und funktionelle Grundlage. Am J Physiol. 1981241(3):R203–R212.

Selman C, Lumsden S, Bünger L, Hill WG, Speakman JR. Ruheumsatz und Morphologie bei Mäusen (Mus musculus), die für hohe und niedrige Nahrungsaufnahme ausgewählt wurden. J Exp Biol. 2001204 (Teil 4):777�.

Buck LT, Pamenter ME. Adaptive Reaktionen von Wirbeltierneuronen auf Anoxie-Anpassung von Angebot an Nachfrage. Respir Physiol Neurobiol. 2006154(1𔃀):226�.

Hochachka PW, Buck LT, Doll CJ, Land SC. Vereinheitlichende Theorie der Hypoxietoleranz: molekulare/metabolische Abwehr- und Rettungsmechanismen für das Überleben von Sauerstoffmangel. Proc Natl Acad Sci U S A. 199693(18):9493�.

Holz SC. Wechselwirkungen zwischen Hypoxie und Hypothermie. Annu Rev Physiol. 199153:71󈟁.

Sakoh M, Gjedde A. Neuroprotektion bei Hypothermie im Zusammenhang mit der Umverteilung von Sauerstoff im Gehirn. Am J Physiol Hear Circ Physiol. 2003285(1):H17–H25.

Gordon CJ. Das therapeutische Potenzial der regulierten Hypothermie. Emerg Med J. 200118(2):81󈟅.

Nathaniel TI, Otukonyong EE, Okon M, Chaves J, Cochran T, Nathaniel AI. Metabolische regulatorische Hinweise vom Nacktmull: hin zu regulatorischen Funktionen des Gehirns während eines Schlaganfalls. Brain Res Bull. 201398:44󈞠.

Larson J, Park TJ. Extreme Hypoxietoleranz des Gehirns von Nacktmullen. Neuroreport. 200920(18):1634�.

Nathaniel TI, Saras A, Umesiri FE, Olajuyigbe F. Toleranz gegenüber Sauerstoffnährstoffmangel im Hippocampus von Nacktmullen. J Integrieren Neurowissenschaften. 20098(2):123�.

Peterson BL, Larson J, Buffenstein R, Park TJ, Herbst CP. Abgestumpfte neuronale Kalziumantwort auf Hypoxie im Hippocampus von Nacktmullen. Plus eins. 20127(2):e31568.

Bickler PE, Donohoe PH, Buck LT. Hypoxie-induziertes Stummschalten von NMDA-Rezeptoren in Schildkrötenneuronen. J Neurowissenschaft. 200020(10):3522�.

Zhao HW, Ross AP, Christian SL, Buchholz JN, Dre. Verminderte NR1-Phosphorylierung und verminderte NMDAR-Funktion bei überwinternden arktischen Erdhörnchen. J Neurosci Res. 200684(2):291�.

Band M, Malik A, Joel A, Avivi A. Zusammensetzung der Hypoxie-assoziierten NMDA-Rezeptor-2-Untereinheit: Entwicklungsvergleich zwischen der Hypoxie-toleranten unterirdischen Maulwurfsratte Spalax und der Hypoxie-empfindlichen Ratte. J Comp Physiol B. 2012182(7):961�.

Wilkie MP, Pamenter ME, Alkabie S, Carapic D, Shin DS, Buck LT. Hinweise auf Anoxie-induzierter Kanalarrest im Gehirn des Goldfisches (Carassius auratus). Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2008148(4):355�.

Ellefsen S, Sandvik GK, Larsen HK et al. Expression von Genen, die an der exzitatorischen Neurotransmission im Gehirn von anoxischen Karauschen (Carassius carassius) beteiligt sind. Physiol Genomik. 200835(1):5󈝽.

Bickler PE, Fahlman CS, Taylor DM. Sauerstoffsensitivität von NMDA-Rezeptoren: Beziehung zur NR2-Untereinheitszusammensetzung und Hypoxietoleranz neonataler Neuronen. Neurowissenschaften. 2003118(1):25󈞏.

Peterson BL, Park TJ, Larson J. Das Gehirn von erwachsenen Nacktmullen behält die NMDA-Rezeptor-Untereinheit GluN2D, die mit Hypoxietoleranz bei neugeborenen Säugetieren assoziiert ist. Neurosci Lett. 2012506(2):342�.

Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Zelluläre und molekulare Mechanismen des Schmerzes. Zelle. 2009139(2):267�.

Smith ES, Lewin GR. Nozizeptoren: eine phylogenetische Sicht. J Comp Physiol A Neuroethol Sens Neural Behav Physiol. 2009195(12):1089�.

Dubin AE, Patapoutian A. Nozizeptoren: Die Sensoren der Schmerzbahn. J Clin Invest. 2010120(11):3760�.

Sneddon LU. Schmerzen bei Wassertieren. J Exp Biol. 2015218(Teil 7):967�.

Woolf CJ, Walters ET. Häufige Muster der Plastizität, die zur nozizeptiven Sensibilisierung bei Säugetieren und Aplysia beitragen. Trends Neurowissenschaften. 199114(2):74󈞺.

Kavaliers M. Evolutionäre und vergleichende Aspekte der Nozizeption. Brain Res Bull. 198821(6):923�.

Sneddon LU. Evolution der Nozizeption bei Wirbeltieren: vergleichende Analyse niederer Wirbeltiere. Brain Res Brain Res Rev. 200446(2):123�.

Breivik H, Collett B, Ventafridda V, Cohen R, Gallacher D. Umfrage zu chronischen Schmerzen in Europa: Prävalenz, Auswirkungen auf das tägliche Leben und Behandlung. Eur J Schmerz. 200610(4):287�.

Lewin GR, Moshourab R. Mechanosensation und Schmerz. J Neurobiol. 200461(1):30󈞘.

Molliver DC, Radeke MJ, Feinstein SC, Snider WD. Das Vorhandensein oder Fehlen von TrkA-Protein unterscheidet Untergruppen kleiner sensorischer Neuronen mit einzigartigen zytochemischen Eigenschaften und Hinterhornprojektionen. J Comp Neurol. 1995361(3):404�.

St. John Smith E, Purfürst B, Grigoryan T, Park TJ, Bennett NC, Lewin GR. Spezifischer Mangel an unmyelinisierten C-Fasern in peripheren Hautnerven der Afrikanischen Nacktmull: Vergleichende Analyse mit sechs Arten von Bathyergidae. J Comp Neurol. 2012520(12):2785�.

Park TJ, Comer C, Carol A, Lu Y, Hong HS, Rice FL. Somatosensorische Organisation und Verhalten bei Nacktmullen: II. Periphere Strukturen, Innervation und selektiver Mangel an Neuropeptiden im Zusammenhang mit Thermoregulation und Schmerzen. J Comp Neurol. 2003465(1):104�.

Kanui TI, Loch K. Morphin induziert beim Nacktmull (Heterocephalus glaber) Aggression, aber keine Analgesie. Comp Biochem Physiol C. 199096(1):131�.

Park TJ, Lu Y, Jüttner R, et al. Selektive entzündliche Schmerzunempfindlichkeit beim Afrikanischen Nacktmull (Heterocephalus glaber). PLoS Biol. 20086(1):e13.

LaVinka PC, Marke A, Landau VJ, Wirtshafter D, Park TJ. Extreme Toleranz gegenüber Ammoniakdämpfen bei afrikanischen Nacktmullen: Tiere, denen von Natur aus Neuropeptide aus den chemosensorischen Nervenfasern des Trigeminus fehlen. J Comp Physiol A Neuroethol Sens Neural Behav Physiol. 2009195(5):419�.

Smith ES, Blass GR, Lewin GR, Park TJ. Fehlen von Histamin-induziertem Juckreiz beim afrikanischen Nacktmull und “Rescue” durch Substanz P. Mol Schmerz. 20106:29.

Marke A, Smith ES, Lewin GR, Park TJ. Funktionelle Neurokinin- und NMDA-Rezeptoraktivität bei einem Tier, dem die Substanz P natürlicherweise fehlt: dem Nacktmull. Plus eins. 20105(12):e15162.

LaVinka PC, Park TJ. Abgestumpfte Verhaltens- und c Fos-Reaktionen auf saure Dämpfe beim afrikanischen Nacktmull. Plus eins. 2012 7(9):e45060.

Smith ES, Omerbašić D, Lechner SG, Anirudhan G, Lapatsina L, Lewin GR. Die molekulare Grundlage der Säureunempfindlichkeit beim afrikanischen Nacktmull. Wissenschaft. 2011334(6062):1557�.

Z. Liu, W. Wang, T. Zhang et al. Wiederholte funktionelle konvergente Wirkungen von NaV1.7 auf die Säureunempfindlichkeit bei überwinternden Säugetieren. Proc Biol Sci. 2013281(1776):20132950.

Christiansen J., Douglas CG, Haldane JS. Die Aufnahme und Dissoziation von Kohlendioxid durch das menschliche Blut. J Physiol. 191448(4):244�.

Wilson SG, Mogil JS. Schmerzmessung bei der (Knockout-)Maus: Große Herausforderungen bei einem kleinen Säugetier. Verhalten des Gehirns. 2001125(1𔃀):65󈞵.

Towett PK, Kanui TI, Juma FD. Die Stimulation von Mu- und Delta-Opioidrezeptoren induziert Hyperalgesie, während die Stimulation von Kappa-Rezeptoren eine Antinozizeption im Heizplattentest am Nacktmull (Heterocephalus glaber) induziert. Brain Res Bull. 200671(1𔃁):60󈞰.

Kanui TI, Karim F, Towett PK. Der Formalintest beim Nacktmull (Heterocephalus glaber): Analgetische Wirkung von Morphin, Nefopam und Paracetamol. Gehirnauflösung. 1993600(1):123�.

Towett PK, Kanui TI, Maloiy GMO, Juma F, Olongida Ole Miaron J. Die Aktivierung von mu-, delta- oder kappa-Opioidrezeptoren durch DAMGO, DPDPE, U-50488 bzw. Ratte (Heterocephalus glaber). Verhalten von Pharmacol Biochem. 200991(4):566�.

Tang CM, Yu J. Hypoxie-induzierbarer Faktor-1 als therapeutisches Ziel bei Krebs. J Gastroenterol Hepatol. 201328(3):401�.

Liu H, Le W. Epigenetische Modifikationen der chronischen Hypoxie-vermittelten Neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit. Transl Neurodegener. 20143(1):7.

Rodriguez KA, Wywial E., Perez VI, et al. Auf dem Drahtseilakt des oxidativen Stresses wandeln: eine Perspektive vom Nacktmull, dem am längsten lebenden Nagetier. Curr Pharm Des. 201117(22):2290�.

Reuter S., Gupta SC, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Oxidativer Stress, Entzündungen und Krebs: Wie hängen sie zusammen? Freies Radikal Biol Med. 201149(11):1603�.

Uttara B, Singh AV, Zamboni P, Mahajan RT. Oxidativer Stress und neurodegenerative Erkrankungen: eine Überprüfung der vor- und nachgelagerten antioxidativen therapeutischen Optionen. Curr Neuropharmacol. 20097(1):65󈞶.

Roellig K, Drews B, Goeritz F, Hildebrandt TB. Die lange Tragzeit des kleinen Nacktmull (Heterocephalus glaber) wurde mit Ultraschall-Biomikroskopie und 3D-Ultrasonographie untersucht. Plus eins. 20116(3):e17744.

/>Diese Arbeit wird von Dove Medical Press Limited veröffentlicht und lizenziert. Die vollständigen Bedingungen dieser Lizenz sind unter https://www.dovepress.com/terms.php verfügbar und beinhalten die Creative Commons Attribution - Non Commercial (unported, v3.0) License. Durch den Zugriff auf das Werk akzeptieren Sie hiermit die Bedingungen. Die nicht-kommerzielle Nutzung des Werks ist ohne weitere Genehmigung von Dove Medical Press Limited gestattet, sofern das Werk ordnungsgemäß zugeschrieben wird. Die Erlaubnis zur kommerziellen Nutzung dieses Werkes finden Sie in den Absätzen 4.2 und 5 unserer Bedingungen.

&kopieren Copyright 2021 &Stier Dove Press Ltd &bull Softwareentwicklung von maffey.com &bull Webdesign von Adhesion

Die in allen hier veröffentlichten Artikeln geäußerten Meinungen sind die der jeweiligen Autoren und spiegeln nicht unbedingt die Ansichten von Dove Medical Press Ltd oder einem seiner Mitarbeiter wider.

Dove Medical Press ist Teil der Taylor & Francis Group, der Academic Publishing Division von Informa PLC
Copyright 2017 Informa PLC. Alle Rechte vorbehalten. Diese Website ist Eigentum und wird betrieben von Informa PLC („Informa“) mit eingetragenem Sitz in 5 Howick Place, London SW1P 1WG. Registriert in England und Wales. Nummer 3099067. UK MwSt.-Gruppe: GB 365 4626 36

Um unseren Website-Besuchern und registrierten Nutzern einen auf ihre individuellen Vorlieben zugeschnittenen Service zu bieten, verwenden wir Cookies zur Analyse des Besucherverkehrs und zur Personalisierung von Inhalten. Sie können mehr über unsere Verwendung von Cookies erfahren, indem Sie unsere Datenschutzrichtlinie lesen. Wir speichern auch Daten in Bezug auf unsere Besucher und registrierten Benutzer für interne Zwecke und zum Austausch von Informationen mit unseren Geschäftspartnern. In unserer Datenschutzerklärung erfahren Sie, welche Daten wir von Ihnen speichern, wie sie verarbeitet werden, an wen sie weitergegeben werden und welches Recht Sie auf Löschung Ihrer Daten haben.

Wenn Sie unserer Verwendung von Cookies und dem Inhalt unserer Datenschutzrichtlinie zustimmen, klicken Sie bitte auf „Akzeptieren“.


Schau das Video: NEURO-HACK #25: Wie sich Formen auf unsere Leistung auswirken! (Juni 2022).


Bemerkungen:

  1. Acaiseid

    Ich werde auf jeden Fall einen Blick darauf werfen ...

  2. Tajo

    Gibt es eine andere Möglichkeit?

  3. Shakagore

    Was für ein lustiger Satz

  4. Tor

    Es tut mir leid, aber ich denke, Sie liegen falsch. Ich bin sicher. Ich kann es beweisen. Senden Sie mir eine E -Mail an PM.

  5. Epopeus

    Schade, dass ich jetzt nicht ausdrücken kann - ich komme zu spät zu einem Meeting. Aber ich werde zurückkehren - ich werde unbedingt schreiben, dass ich über diese Frage denke.

  6. Christofer

    Dieses Thema ist einfach unvergleichlich :), ich bin sehr interessiert.

  7. Zotikos

    Ich denke, dass Sie sich irren. Ich kann es beweisen. Schreib mir per PN.

  8. Welsh

    Ich denke, das ist der großartige Gedanke



Eine Nachricht schreiben