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Ist die Funktion benachbarter Gene korreliert?

Ist die Funktion benachbarter Gene korreliert?


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Haben Gene, die einen ähnlichen Ort im Genom einnehmen, eine korrelierte Funktion, speziell beim Menschen? Nach meinem Verständnis werden benachbarte Gene gemeinsam vererbt, und so spielt der Standort eine Rolle. Allerdings weiß ich nicht, inwieweit der Standort eine Rolle spielt. Wenn zwei benachbarte Gene die gleiche Expression aufweisen, bedeutet dies außerdem notwendigerweise, dass ihre Funktion korreliert ist, oder ist das eine Interpretationsspanne?


Bei Bakterien ist dies oft der Fall. Dies liegt daran, dass oft mehr als ein Gen auf eine einzelne RNA transkribiert wird. Diese Gruppierung von Genen wird Operon genannt. Es stimmt normalerweise, dass diese eine verwandte Funktion haben, da sie in sehr ähnlichem Verhältnis in Proteine ​​übersetzt werden – eine bequeme Möglichkeit, die Funktion als Ganzes zu regulieren.

Sobald Sie in Eukaryoten geraten, ist dies nicht mehr der Fall (außer in seltenen Fällen, von denen die meisten virale Gene sind), ein mRNA-Transkript enthält nur eine Translationsregion. Dies gilt sogar für Hefen und andere einzellige Organismen. Genregulation kann korreliert werden, aber die Beziehung zum Genom hat damit wenig zu tun.

Es gibt eine gewisse Bedeutung für die genomische Beziehung zweier Gene aufgrund der Kreuzung, die bei der Meiose auftritt, aber dies ist eher eine Beziehung, die für die Artbildung und Evolution wichtig ist die eukaryotische Zelle.


Eine Gruppe eng verbundener Gene, die an einem ähnlichen molekularen Stoffwechselweg beteiligt sind, wird als Supergen bezeichnet.

Um eine leichte Opposition zu @shigetas Antwort zu formulieren, werde ich einige Beispiele für Supergene in Eukaryoten geben.

  • In Primel, Heterostylie wird von einem Supergen kontrolliert.
  • Bei Papilio memno wird Mimikry von einem Supergen gesteuert.
  • Bei einigen Ameisenarten wird ein gewisses Sozialverhalten durch ein Supergen verursacht.
  • Geschlechtschromosomen (und das ist durchaus üblich) können als Supergene angesehen werden.

Global gesehen wird jeder Locus, der bei verschiedenen Geschlechtern/Kasten/Ökotypen/was auch immer unter antagonistischer Sexualität steht, wahrscheinlich mit der Bildung eines Supergens beginnen, sobald ein anderer Locus mit antagonistischer Wirkung in seiner Nähe auftritt, da zwei solcher Gene auf demselben Chromosom vorhanden sind Region für die Arretierung der Rekombination auswählen.

Aber natürlich stellen diese Ausnahmen dar (wie häufig diese Ausnahmen auch sein mögen), aber im Allgemeinen sollte man nicht erwarten, dass benachbarte Gene ähnliche Funktionen haben.


Gewichtete Korrelationsnetzwerkanalyse

Gewichtete Korrelationsnetzwerkanalyse, auch bekannt als Weighted Gene Co-Expression Network Analysis (WGCNA), ist eine weit verbreitete Data-Mining-Methode, insbesondere zur Untersuchung biologischer Netzwerke auf der Grundlage von paarweisen Korrelationen zwischen Variablen. Obwohl es auf die meisten hochdimensionalen Datensätze angewendet werden kann, wird es am häufigsten in genomischen Anwendungen verwendet. Es ermöglicht die Definition von Modulen (Clustern), intramodularen Hubs und Netzwerkknoten im Hinblick auf die Modulzugehörigkeit, das Studium der Beziehungen zwischen Co-Expressionsmodulen und den Vergleich der Netzwerktopologie verschiedener Netzwerke (differentielle Netzwerkanalyse). WGCNA kann als Datenreduktionstechnik (bezogen auf die Schrägfaktoranalyse), als Clustering-Methode (Fuzzy-Clustering), als Feature-Selection-Methode (z. basierend auf gewichteten Korrelationen zwischen quantitativen Variablen) und als Datenexplorationstechnik. [1] Obwohl WGCNA traditionelle Datenexplorationstechniken einbezieht, geht ihre intuitive Netzwerksprache und ihr Analyse-Framework über jede Standard-Analysetechnik hinaus. Da es Netzwerkmethodik verwendet und sich gut für die Integration komplementärer genomischer Datensätze eignet, kann es als systembiologische oder systemgenetische Datenanalysemethode interpretiert werden. Durch die Auswahl intramodularer Hubs in Konsensusmodulen führt WGCNA auch zu netzwerkbasierten Metaanalysetechniken. [2]


Hintergrund

Mehrere Studien (Hamilton [1], Fukuoka[2]) haben eine stärkere Korrelation zwischen den Expressionsniveaus von Genen, die im Genom nahe beieinander liegen, gefunden als zwischen denen von entfernten Genen: Wenn die Genexpressionen vieler Gene für mehrere Gewebeproben, zum Beispiel mit der Microarray-Technologie, werden manchmal benachbarte Gene in einer Teilmenge der Gewebeproben durchgängig hoch- oder herunterreguliert.

Die Genexpression wird von vielen Faktoren beeinflusst (für eine Übersicht siehe Orphanides[3]), von denen viele die Korrelation zwischen der Expression zweier Gene im Allgemeinen und der zwischen zwei benachbarten Genen im Besonderen beeinflussen könnten. Von besonderem Interesse sind Chromatindomänen. DNA kann in einem von zwei Zuständen existieren: einem kondensierten Zustand, als Heterochromatin bezeichnet, der für die Transkription weitgehend unzugänglich ist (obwohl es Ausnahmen gibt (Orphanide[3])) und einem aktiven Zustand, der als Euchromatin bezeichnet wird. EIN Chromatindomäne (ein DNA-Abschnitt, der in einer bestimmten Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt entweder vollständig aus Euchromatin oder vollständig aus Heterochromatin besteht) umfasst typischerweise mehrere Gene (Roy[4]). Daher würde man erwarten, dass die Expressionen zweier benachbarter Gene tendenziell positiv korreliert sind, zumindest wenn es möglich wäre, die Transkription in einzelnen Zellen zu messen. Wenn der Chromatinzustand völlig zufällig wäre (Jackson[5]) schlug ein dynamisches Gleichgewicht vor, bei dem Chromatin bis zu einem gewissen Grad zufällig zwischen den beiden Zuständen schwankt), würde die Wirkung der Chromatindomänen verschwinden, wenn die Genexpression in Pools vieler Zellen gemessen wird , wie bei der Microarray-Technologie. Es gibt jedoch genügend Beweise für die Nicht-Zufälligkeit. Zum Beispiel neigen Chromatinzustände dazu, nach der Zellteilung erhalten zu bleiben (Orphanide[3]). Und Cho[6] zeigte, dass die Zustände der Chromatindomänen in Hefe mit dem Zellzyklus zusammenhängen.

Neben der Chromatintheorie wurden mehrere andere Erklärungen für die offensichtliche Korrelation zwischen den Expressionen benachbarter Gene vorgeschlagen. Mehrere Autoren (Cohen[7], Kruglyak[8]) haben festgestellt, dass divergente Genpaare eine stärkere Korrelation aufweisen als Tandem- und konvergente Paare, möglicherweise weil divergente Paare eine Upstream-Aktivierungssequenz teilen. Lercher[9] fand heraus, dass viele der koexprimierten benachbarten Gene in Caenorhabditis elegans sind entweder Operone oder Homologe (siehe auch Llorente[10] und Rossfll]), und es wurde vorgeschlagen, dass die Evolution dafür gesorgt hat, dass funktionell verwandte Gene nahe beieinander liegen, entweder um eine konsistente Vererbung zu fördern (Bleiweiss[12] ) oder um von der Korrelation der Chromatindomänen zu profitieren (Cohen[7]). Parisi[13] fand eine nicht-zufällige Verteilung der chromosomalen Lokalisation von Genen mit hohem Expressionsniveau in Hoden und Eierstöcken bei Drosophila. Jackson[5] schlug vor, dass die Lage eines Gens im Zellkern eine Rolle für seine Transkription spielt, und zwar im Verhältnis zu den Konzentrationsgradienten von Transkriptionsfaktoren.

Da schließlich die Wirkung eines Transkriptionsfaktors auf einen Promotor mit zunehmender Entfernung schwächer wird, sollten Gene des gleichen Signalwegs stärker korrelieren, wenn sie nahe beieinander liegen (Dorsett [14]). Aufgrund dieser Fülle an alternativen Theorien sollte eine Untersuchung von Genexpressionskorrelationen so gestaltet werden, dass es möglich ist, Korrelationsstrukturen, die von einem Modell vorhergesagt werden, von denen anderer Modelle zu unterscheiden. Gleiches gilt für die verwendeten statistischen Analyseverfahren.

Eine wichtige Konsequenz der evolutionsbasierten Theorien ist, dass sie a konsistent Koregulierungsstruktur. Nehmen wir an, dass zwei Gene (in diesem Fall zwei benachbarte Gene) koreguliert sind, weil sie beispielsweise am selben Signalweg teilnehmen. Sie würden dann eine starke Korrelation zeigen, weil sie in allen Gewebeproben koreguliert wären. Dies muss beim Chromatindomänenmodell nicht unbedingt der Fall sein: Die Segmente von Euchromatin in einer Gewebeprobe können sich mit denen in einer anderen Gewebeprobe überlappen. Dieses letztere Szenario nennen wir ein inkonsistent Koregulierungsstruktur. Bei konsistenter Koregulierung zeigen benachbarte Genpaare entweder eine starke positive Korrelation oder sie sind unkorreliert. Bei inkonsistenter Koregulation zeigen alle benachbarten Genpaare eine bescheidene positive Korrelation.

In einer Microarray-Analyse der Genexpressionen in 35 Pools von Drosophila-Embryonen und 54 adulten Drosophila (Spellman und Rubin[15], Übersicht von Oliver[16]) wurde gezeigt, dass benachbarte Gene mit korrelierten Expressionsniveaus zu Clustern neigen. Die Methode, die sie verwendeten, um dies zu demonstrieren, war die folgende: w eine feste Fenstergröße sein, z.B. 10. Für jedes Fenster von w benachbarter Gene wurde der durchschnittliche paarweise Pearson-Korrelationskoeffizient innerhalb des Fensters berechnet. Wenn sich herausstellte, dass dieses Maß bei beispielsweise 1 - α = 0,999 (der p-Wert wurde in einem Permutationsexperiment geschätzt) wurden alle Gene in der Sequenz markiert. Dabei wurde für alle Fenster (sie durften sich überlappen) die Gesamtzahl der markierten Gene gezählt. Dann wurde das Experiment mit gemischten Genen wiederholt (d. h. wie es sich ohne eine positionsbezogene Korrelation verhalten würde), und die Anzahl der markierten Gene im gemischten Experiment wurde von der Anzahl der markierten Gene im ursprünglichen Experiment abgezogen. Dieser Unterschied (genannt "Nettogene") wächst mit der Fenstergröße und beginnt bei einer Fenstergröße von ungefähr 10 ein Plateau zu erreichen. Spellman und Rubin interpretierten dies als Beweis für eine Geninteraktion innerhalb von Regionen von ungefähr dieser Größe.

Ein Problem bei der obigen Analysemethode besteht darin, dass die zunehmende Anzahl von "Netto-Genen" auch ohne direkte Interaktionen zwischen Genen, die durch bis zu zehn Positionen getrennt sind, auftreten würde. Wie in Abbildung 1 gezeigt, liefert die Analyse ähnliche Ergebnisse, wenn sie auf simulierte Daten aus einer Normalverteilung angewendet wird, bei der eine Autokorrelation von AC = 0,10 oder 0,05 künstlich auferlegt wurde. Die Hypothese, dass die Daten aus einem einfachen Autokorrelationsprozess erster Ordnung entstanden sind, bei dem keine Clusterung korrelierter Gene existiert, können wir daher aufgrund der oben beschriebenen Analyse nicht ablehnen. Es stimmt, dass Genpaare mit hoher Korrelation Cluster bilden: Die Autokorrelation von Pearsons R für benachbarte Gene beträgt 0,1, mit einem Standardfehler von 0,01. Dies lässt sich jedoch dadurch erklären, dass Gene, die generell stark mit anderen Genen korrelieren (z. B. durch geringes Messrauschen), eher mit ihren beiden Nachbarn korrelieren. Eliminiert man diesen Störfaktor, indem man nur nicht überlappende Genpaare betrachtet, verschwindet die Autokorrelation (0,01, Standardfehler = 0,01). Eine andere Möglichkeit, dies zu zeigen, sind Kreuztabellen. Wir teilten die benachbarten Genpaare in drei Gruppen ein: positiv korrelierte Paare (R>0.7), negativ korreliert (R< -0.7) und nicht korreliert. (Der Schwellenwert von 0,7 wurde von Cohen vorgeschlagen[7]). Wenn die korrelierten Genpaare geclustert würden, würde man erwarten, dass ein Genpaar häufiger zur selben Gruppe gehört wie das nächste Genpaar, als es zufällig passieren würde. Dies ist in der Tat der Fall, wenn überlappende Genpaare betrachtet werden: 627 Genpaare von 12949 (4,8%) hatten einen R > 0,7, während das nächste (überlappende) Genpaar ebenfalls einen R > 0,7 aufwies. Das ist 2,22 Mal mehr, als wir allein aufgrund des Zufalls erwartet hatten. Das gleiche wurde jedoch beobachtet, wenn nur eines der beiden überlappenden Genpaare ein Nachbarpaar und das andere ein zufälliges Paar war (wenn die Gene mit ABCD. Z bezeichnet wurden, sagte eine starke Korrelation zwischen A und B eine starke Korrelation zwischen voraus B und C, aber auch zwischen B und X, wobei X ein Zufallsgen ist). Aber wenn nicht überlappende benachbarte Genpaare berücksichtigt wurden (z. B. AB versus CD), betrug die Kontingenz 332 von 12878 (2,6%), was aufgrund des Zufalls nur 1,18-mal höher ist als erwartet. Die scheinbare Anhäufung korrelierter Genpaare ist also hauptsächlich auf Überlappung und nicht auf Nachbarschaft zurückzuführen.

Nettogene für simulierte Daten. Anzahl der Gene, die in simulierten Daten zu einem hohen gleitenden Durchschnitt von Pearson R beitragen, als Funktion der Größe der Fenster, die zur Berechnung des gleitenden Durchschnittes verwendet werden. Die Kurvenformen ähneln den Befunden von Spellman und Rubin, allerdings ist die Konvergenz etwas schneller. Die simulierten Daten sind Gaußsche Autokorrelationsprozesse erster Ordnung.

Andererseits ist klar, dass es in den Daten von Spellman und Rubin eine Korrelationsstruktur höherer Ordnung gibt. Dies zeigt sich an der Berechnung des durchschnittlichen Korrelationskoeffizienten für Untergruppen der Genpaare, basierend auf ihrer physischen Distanz (Tabelle 1) – er nimmt mit der Distanz viel langsamer ab als dies bei einem Prozess erster Ordnung der Fall wäre. Daher bleibt die Frage, wie die Korrelationsstruktur modelliert und analysiert werden soll. In diesem Beitrag stellen wir eine Methode zur Trennung vor

Korrelation der Genexpression, die auf konsistente Koregulation zurückgeführt werden kann, von

Die gleichförmige Korrelation, die unter der Hypothese einer inkonsistenten Korrelation erwartet wird.


1. EINLEITUNG

Die Interaktion zwischen angeborenen Hochrisikofaktoren und umweltbedingten Karzinogenen trägt zum Auftreten von klinischen Gliomen, dem häufigsten bösartigen primären Hirntumor, bei. 1, 2 Obwohl es viele Einstufungssysteme für Gliome gibt, wird am häufigsten das von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) entwickelte Einstufungssystem verwendet, nämlich WHO I, II, III und IV. 2, 3 Das niedriggradige Gliom des Gehirns (LGG) ist das Gliom des WHO-II-III-Grades, während das Glioblastoma multiforme (GBM) die bösartigste Form des Glioms mit dem WHO-IV-Grad und einer schlechten Prognose ist. 3-5 Ziel dieser Studie ist es daher, die möglichen funktionellen Verbindungen der Gene der wachstumsarrestspezifischen 2 (GAS2)-Familie mit der Pathogenese oder klinischen Prognose von Gliomen umfassend zu analysieren.

Zu den Mitgliedern der GAS2-Familie gehören GAS2, GAS2-like 1 (GAS2L1), GAS2-like 2 (GAS2L2) und GAS2-like 3 (GAS2L3). 6, 7 Es wurde berichtet, dass diese Mitglieder an der zellulären Polarisation, Motilität oder Zentrosomendynamik beteiligt sind, indem sie das Zytoskelettsystem beeinflussen. 6-8 Vor kurzem haben wir einen Übersichtsartikel zu den Strukturen und Funktionen der GAS2-Familie veröffentlicht. 9 Obwohl GAS2L3 essentiell für die Morphogenese und Entwicklung von Gehirnen war, 10 gab es noch keine Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Mitgliedern der GAS2-Familie und klinischen Hirngliomen.

Die TCGA-Datenbank enthält die multiplen Genomikdaten von Gliomen (https://portal.gdc.cancer.gov/). 11, 12 Die CGGA-Datenbank enthält die verfügbaren Hirntumordatensätze, wie die Sequenzierung des gesamten Exoms, DNA-Methylierung, mRNA-Sequenzierung und übereinstimmende klinische Daten (http://www.cgga.org.cn/). Hier untersuchten wir zuerst die Expressionsmuster von Genen der GAS2-Familie, einschließlich GAS2, GAS2L1, GAS2L2, und GAS2L3, in den Gliomgeweben und untersuchte die potentielle Korrelation zwischen dem Expressionsniveau von Genen der GAS2-Familie und der klinischen Prognose von Gliomfällen in TCGA- oder CGGA-Datenbanken. Außerdem haben wir eine Reihe von Faktoren (z. B. DNA-Methylierung, genetische Mutation, Immuninfiltration usw.) berücksichtigt, um die potenziellen molekularen Mechanismen in Bezug auf die Wirkung von Genen der GAS2-Familie auf die Pathogenese von Gliomen zu untersuchen. Darüber hinaus führten wir zelluläre Experimente durch, um die Beziehung zwischen der Expression von GAS2L3 Gen und die in vitro-Proliferations- und Migrationsfähigkeit von Gliomzellen.


Virale Impfstoffe

Juliet Morrison , Stanley Plotkin , in Virale Pathogenese (Dritte Ausgabe) , 2016

5.4 Entwicklung von Pan-Impfsignaturen

Es ist klar, dass verschiedene Impfstoffe unterschiedliche Reaktionen im Blut hervorrufen, aber gibt es gemeinsame Signaturen, die für alle Impfstofftypen prädiktiv sein könnten? Um diese Frage zu beantworten, wurden in einer Studie öffentlich verfügbare transkriptomische Daten aus menschlichem Blut aus mehreren Impfstoffstudien verwendet. Diese Daten wurden verwendet, um Gene-Co-Expressionsnetzwerke zu generieren und verschiedene Genexpressionsmodule zu bilden. Die Korrelation von Antikörpertitern mit Veränderungen innerhalb eines Moduls erhöht die Vorhersageempfindlichkeit, da große Veränderungen in der Expression einzelner Gene für die Wirksamkeit nicht notwendig sind. Die integrative Netzwerkmodellierung der PBMC-Reaktionen auf LAIV, IIV, 17D und zwei Meningokokken-Impfstoffe (MCV4 und MPSV4) identifizierte frühe Transkriptionssignaturen, die das Ausmaß der Antikörperreaktionen auf diese Impfstoffe bestimmen. MPSV4 und MCV4 rufen einen ähnlichen Schutz hervor, wie durch die bakterizide Aktivität im Serum gemessen, obwohl sie unterschiedliche Mengen an IgG hervorrufen. Dies ist ein häufiges Thema in der Vakzinologie. Antikörperspiegel sind nicht unbedingt prädiktiv für die Wirksamkeit des Impfstoffs. Es gibt zahlreiche Ähnlichkeiten und Unterschiede in der Wirtsantwort auf LAIV, IIV, 17D, MCV4 und MPSV4, aber derzeit gibt es keine einzelne Gensignatur, die Antworten auf mehrere Impfstoffe vorhersagt ( 2 ).

Figur 2 . Transkriptionelles Profiling von Vollblut zeigt unterschiedliche Mechanismen der Antikörperantwort. Liet al. über 30.000 menschliche Bluttranskriptome aus über 500 Studien zusammengestellt, um Module zu extrahieren, die Gene enthielten, die koexprimiert wurden. Diese Module wurden dann verwendet, um die transkriptomischen Programme und Antikörperreaktionen, die von verschiedenen Impfstoffen ausgelöst wurden, zu korrelieren. Jeder Impfstoffdatensatz wird als eines von sechs Segmenten auf dem kreisförmigen Diagramm gezeigt. In jedem Segment zeigen die inneren kreisförmigen Banden eine geordnete Liste aller Bluttranskriptionsmodule, geschichtet durch Histogramme von Modulen, die signifikant mit der Antikörperantwort korreliert sind, rot für positive Korrelation und blau für negative Korrelation. Bei Impfstoffen übliche Module sind durch eine Farbkurve in der Mitte verbunden.


Abschluss

In diesem Bericht wurde gezeigt, dass eine 351 bp große intergene Region zwischen Kopf-an-Kopf-orientierten At5g06290 und At5g06280 steuert die Genexpression in verschiedenen Arabidopsis-Geweben in einer sich gegenseitig ausschließenden Weise. Genprodukte dieser Loci sind ein in den Chloroplasten lokalisiertes 2-Cys-Peroxiredoxin B, das an der antioxidativen Abwehr beteiligt ist, und ein Protein mit unbekannter Funktion. Dies ist der erste Bericht über eine intergene Region, die die Expression eines Gens steuert, das an der antioxidativen Abwehr der Chloroplasten beteiligt ist. Diese Ergebnisse zeigen auch, dass 2CPB durch Hitzestress in den Blättern und Wurzeln induziert wird, was auf eine Funktion dieses Proteins im Hitzestress-Abwehrsystem von Arabidopsis thaliana.


Abstrakt

Das Gehirn von Säugetieren wird am besten als ein hierarchisches neuronales System mit mehreren Skalen verstanden, in dem Sinne, dass Verbindung und Funktion auf mehreren Skalen von Mikro bis Makro auftreten. Moderne Expressionsprofile auf genomischer Ebene können Einblicke in Methoden geben, die diese Architektur verdeutlichen. Wir präsentieren eine Methodik zum Verständnis der Beziehung zwischen Genexpression und Neuroanatomie basierend auf der Korrelation zwischen Genexpressionsprofilen in Gewebeproben. Ein resultierendes Werkzeug, NeuroBlast, kann Netzwerke von Genen identifizieren, die innerhalb oder zwischen neuroanatomischen Strukturen koexprimiert werden. Das Verfahren gilt für jede Datenmodalität, die mit ausreichender räumlicher Auflösung kartiert werden kann, und bietet eine Rechentechnik zur Aufklärung der Neuroanatomie über Muster der Genexpression auf räumlichen und zeitlichen Skalen. Darüber hinaus diskutieren wir aus der Perspektive der räumlichen Lage eine komplementäre Technik, die Genklassen identifiziert, die zur Definition anatomischer Muster beitragen.

Höhepunkte

► Die Architektur des Säugetiergehirns kann als ein hierarchisches neuronales System mit mehreren Skalen verstanden werden. ► Groß angelegte Genexpressionsstudien klären die Rolle des Transkriptoms bei der Definition der neuroanatomischen Struktur auf. ► Bild-Mapping und -Registrierung ermöglicht die Entwicklung von Neuroinformatik-Tools für das Data Mining. ► Komplementäre Techniken der korrelationsbasierten Suche und der lokalen Ausdrucksanalyse sind leistungsfähige Mittel, um Strukturen zu entdecken. ► Diese Ergebnisse lassen sich auf mehrere Datenmodalitäten und Arten verallgemeinern.


Es gibt drei Komponenten bei der desmosomalen Adhäsion: die Zwischenfilamente innerhalb der Zelle, die Bindung zwischen den Zwischenfilamenten und desmosomalen Adhäsionsmolekülen und die Bindung, die durch die desmosomalen Adhäsionsmoleküle bereitgestellt wird. Die Zwischenfilamente und ihre Verbindung zu den desmosomalen Adhäsionsmolekülen befinden sich beide innerhalb der Zelle, während sich die Bindungen der desmosomalen Adhäsionsmoleküle selbst außerhalb der Zelle befinden. Insbesondere Desmoglein und Desmocollin sind die beiden Proteine, die Zellen an Desmosomen binden. Sie sind Transmembranproteine ​​und gehören beide zur Cadherin-Proteinfamilie. Alle drei Komponenten der desmosomalen Adhäsion sind notwendig, damit Desmosomen bei der Bindung benachbarter Zellen richtig funktionieren. Wenn also eine der Komponenten versagt, können die Desmosomen Zellen nicht richtig binden.


Dieses Diagramm zeigt, wie Zellen an Desmosomen haften.


Bidirektionale Promotoren in der gesamten Biologie

In eukaryotischen Zellen windet sich DNA um Histonproteine ​​und wird in Chromatin verpackt. DNA-Abschnitte, die nicht eng gewunden sind, sind für die RNA-Polymerase und andere Proteine ​​zugänglich, die für die Transkription benötigt werden. In einigen Fällen enthalten diese Regionen zwei TSSs, eine auf jedem DNA-Strang, die in entgegengesetzte Richtungen orientiert sind. Diese TSSs können durch Hunderte oder Tausende von Basenpaaren getrennt sein. Wissenschaftler haben diese Arten von bidirektionalen Promotoren in einer Vielzahl von eukaryotischen Zellen identifiziert, von Hefe- bis zu Mausmakrophagen.

Bakterien haben keine Histone. Einige haben jedoch ein histonähnliches Nukleoidstrukturierungsprotein (H-NS), das an DNA bindet und bei der Faltung bakterieller Chromosomen hilft. In einer 2014 veröffentlichten Studie in Gene & Entwicklung, Forscher fanden heraus, dass in E coli, unterdrückt H-NS Promotoren, die über den horizontalen Gentransfer aufgenommen wurden, der die Übertragung von genetischem Material zwischen Organismen außerhalb der Reproduktion ist. Interessanterweise stellten sie fest, dass viele der H-NS-supprimierten Promotoren für nichtkodierende RNAs bestimmt waren und sich in der Mitte anderer Gene befanden.

Eine der ersten Aufgaben von Warman als Doktorandin im Labor von David Grainger in Birmingham bestand darin, die Aktivität dieser Promotoren zu charakterisieren, indem sie sie vor ein Reportergen in ein Plasmid einfügte und die resultierende Genexpression maß. „Viele der Informationen, die wir über diese Regionen hatten, sagten uns nicht, in welche Richtung die Transkription verlaufen würde“, sagt sie. "Um alle unsere Stützpunkte abzudecken, habe ich all diese Regionen eingenommen und ich habe sie in beide Richtungen eingesetzt." Überraschenderweise produzierten viele der Promotorfragmente Aktivität in beiden Richtungen, was bedeutet, dass das gleiche DNA-Segment die Transkription in beide Richtungen antreiben konnte.

Um zu untersuchen, ob bidirektionale Promotoren im gesamten E coli Genom analysierte das Team zuvor erhaltene Datensätze, die TSSs kartierten. Sie fanden 5.292 divergente TSSs, die zwischen 7 und 25 Basenpaaren voneinander entfernt waren, aber auf verschiedenen DNA-Strängen. Diese TSS-Paare machten 19 Prozent aller TSSs in . aus E coli. Der häufigste Abstand zwischen den Stellen betrug 18 Basenpaare – viel geringer als die in eukaryontischen Zellen beobachteten Abstände. Dieser enge Abstand positioniert Promotorelemente, DNA-Sequenzen, die für die Rekrutierung der RNA-Polymerase kritisch sind, auf den beiden DNA-Strängen einander gegenüber. Daher schlagen die Autoren vor, dass die RNA-Polymerase denselben DNA-Abschnitt in zwei verschiedenen Orientierungen anheften und die Transkription in beide Richtungen initiieren kann.

Sie untersuchten TSSs von weiteren Bakterienarten und stellten fest, dass divergente Paare reichlich vorhanden waren. Bei Proteobakterien und Aktinobakterien lagen die TSS-Paare typischerweise 18 oder 19 Basenpaare auseinander. Das Team untersuchte auch zuvor veröffentlichte TSS-Karten für zwei Archaeenarten und entdeckte viele divergente TSS-Paare.

„Die bidirektionale Transkription ist ebenfalls ein Merkmal der eukaryotischen Transkription, aber wichtig ist, dass dieser Artikel zeigt, dass sich der Mechanismus in Bakterien von dem Mechanismus in Eukaryoten unterscheidet“, sagt Seth Darst, ein Biophysiker an der Rockefeller University, der nicht an der Studie beteiligt war Der Wissenschaftler per E-Mail.

In einer 2018 veröffentlichten Studie in BMC Genomics, Forscher berichteten über einen ähnlichen Befund in Pseudomonas aeruginosa, ein Krankheitserreger, der beim Menschen Infektionen verursacht. Sie fanden 105 TSS-Paare auf gegenüberliegenden Strängen, genau 18 Basenpaare voneinander entfernt.

„Wir haben uns gerade angesehen Pseudomonas, und wir fanden sie und fanden es ungewöhnlich“, sagt Peter Unrau, Biochemiker an der Simon Fraser University in British Columbia und Mitautor der Studie aus dem Jahr 2018. „Sie sind anscheinend überall in den Bakterien und den Archaeen – das ist also wirklich cool.“


Danksagung

Unterstützung gewähren: Centre National de la Recherche Scientifique, Institut Curie Breast Cancer Programm, Europäisches FP5 IST HKIS Projekt und Comité de Paris Ligue Nationale Contre le Cancer (Laboratoire associé) Ligue Nationale Contre le Cancer Fellowship (F. Reyal und I. Bernard-Pierrot) und Stipendium des französischen Ministeriums für Bildung und Forschung (N. Stransky).

Die Brustkrebsgruppe des Institut Curie: Bernard Asselain, Alain Aurias, Emmanuel Barillot, François Campana, Patricia De Cremoux, Olivier Delattre, Veronique Diéras, Jean-Marc Extra, Alain Fourquet, Henri Magdelénat, Martine Meunier, Claude Nos, Thao Palangié, Pierre Pouillart, Marie-France Poupon, François Radvanyi, Xavier Sastre-Garau, Brigitte Sigal-Zafrani, Dominique Stoppa-Lyonnet, Anne Tardivon, Fabienne Thibault, Jean Paul Thiery und Anne Vincent-Salomon.

Die Kosten für die Veröffentlichung dieses Artikels wurden teilweise durch die Zahlung von Seitengebühren bestritten. Dieser Artikel muss daher hiermit als Werbung gemäß 18 U.S.C. § 1734 nur, um auf diese Tatsache hinzuweisen.



Bemerkungen:

  1. Lionel

    Sehnsucht

  2. Doudal

    Diese Nachricht ist unvergleichlich)), sie ist angenehm für mich :)

  3. Ascalaphus

    Mehr solcher Artikel

  4. Addam

    Gar nichts.



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