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7.3: Chemisches Gleichgewicht – Teil 1: Vorwärts- und Rückwärtsreaktionen – Biologie

7.3: Chemisches Gleichgewicht – Teil 1: Vorwärts- und Rückwärtsreaktionen – Biologie


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Chemisches Gleichgewicht – Teil 1: Hin- und Rückreaktionen

Das Verständnis des Konzepts des chemischen Gleichgewichts ist entscheidend, um mehrere der Diskussionen zu verfolgen, die wir in BIS2A und tatsächlich in der gesamten Biologie und den Wissenschaften führen. Lassen Sie uns stattdessen beginnen, unser Verständnis des Gleichgewichts zu entwickeln, indem wir die folgende reversible Reaktion betrachten:

Hypothetische Reaktion Nr. 1: Eine hypothetische Reaktion, an der die Verbindungen A, B und D beteiligt sind. Wenn wir dies von links nach rechts lesen, würden wir sagen, dass A und B zusammenkommen, um eine größere Verbindung zu bilden: D. Wenn wir die Reaktion von rechts nach links lesen, wir würden sagen, dass Verbindung D in kleinere Verbindungen zerfällt: A und B.

Wir müssen zunächst definieren, was unter einer „reversiblen Reaktion“ zu verstehen ist. Der Begriff „reversibel“ bedeutet einfach, dass eine Reaktion in beide Richtungen ablaufen kann. Das heißt, die Dinge auf der linken Seite der Reaktionsgleichung können zusammen reagieren, um die Dinge auf der rechten Seite der Gleichung zu werden, UND die Dinge auf der rechten Seite der Gleichung können auch zusammen reagieren, um die Dinge auf der linken Seite der Gleichung zu werden Gleichung. Reaktionen, die nur in eine Richtung verlaufen, nennt man irreversible Reaktionen.

Um unsere Diskussion des Gleichgewichts zu beginnen, betrachten wir zunächst eine Reaktion, von der wir postulieren, dass sie leicht reversibel ist. In diesem Fall ist es die oben dargestellte Reaktion: die imaginäre Bildung von Verbindung D aus den Verbindungen A und B. Da es sich um eine reversible Reaktion handelt, könnte man sie auch die Zersetzung von D in A und B nennen. Stellen wir uns aber vor ein Experiment, bei dem wir die Reaktion von einem Ausgangspunkt aus beobachten, an dem nur A und B vorhanden sind.

Beispiel #1: Linksbalancierte Reaktion

Hypothetische Reaktion #1: Zeitverlauf
Konzentrationt=0t=1t=5t=10t=15t=20t=25t=30t=35t=40
[EIN]100908070656260606060
[B]100908070656260606060
[C]0102030453840404040

Zum Zeitpunkt t = 0 (bevor die Reaktion beginnt) hat die Reaktion 100 Konzentrationseinheiten der Verbindungen A und B und null Einheiten der Verbindung D. Wir lassen nun die Reaktion ablaufen und beobachten die einzelnen Konzentrationen der drei Verbindungen über die Zeit (t = 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 und 40 Zeiteinheiten). Wenn A und B reagieren, bildet sich D. Tatsächlich kann man sehen, wie sich D von t=0 bis zu t=25 bildet. Nach dieser Zeit ändern sich die Konzentrationen von A, B und D jedoch nicht mehr. Sobald die Reaktion den Punkt erreicht, an dem sich die Konzentrationen der Komponenten nicht mehr ändern, sagen wir, dass die Reaktion ein Gleichgewicht erreicht hat. Beachten Sie, dass die Konzentrationen von A, B und D im Gleichgewicht nicht gleich sind. Tatsächlich scheint die Reaktion ausgeglichen zu bleiben, so dass mehr A und B als D vorhanden sind.

Notiz: Häufige Warnung vor falschen Vorstellungen von Schülern

Viele Studenten fallen dem Irrglauben zum Opfer, dass die Konzentrationen der Reaktanten und Produkte einer Reaktion im Gleichgewicht gleich sein müssen. Angesichts der Tatsache, dass der Begriff Gleichgewicht sehr nach dem Wort „gleich“ klingt, ist dies nicht verwunderlich. Aber wie das obige Experiment zu veranschaulichen versucht, ist dies NICHT richtig!

Beispiel #2: Ausgewogene Reaktion

Wir können eine zweite hypothetische Reaktion untersuchen, die Synthese der Verbindung (ce{J}) aus den Verbindungen (ce{E}) und (ce{F}).

[ ce{E +F <=> J} onumber]

Hypothetische Reaktion #2: Eine hypothetische Reaktion mit den Verbindungen E, F und J. Wenn wir dies von links nach rechts lesen, würden wir sagen, dass E und F zusammenkommen, um eine größere Verbindung zu bilden: J. Wenn wir die Reaktion von rechts nach links lesen, würden wir sagen, dass Verbindung J zerfällt in kleinere Verbindungen: E und F.

Die Struktur der hypothetischen Reaktion Nr. 2 sieht identisch mit der der hypothetischen Reaktion Nr. 1 aus, die wir oben betrachtet haben – zwei Dinge kommen zusammen, um eine größere Sache zu machen. Wir müssen in diesem Fall nur annehmen, dass E, F und J andere Eigenschaften haben als A, B und D. Stellen wir uns ein ähnliches Experiment wie das oben beschriebene vor und untersuchen diese Daten:

Hypothetische Reaktion #2: Zeitverlauf

Auch in diesem Fall erreicht die Reaktion ein Gleichgewicht. Diesmal stellt sich jedoch das Gleichgewicht um t=30 ein. Danach ändern sich die Konzentrationen von E, F und J nicht. Beachten Sie erneut, dass die Konzentrationen von (ce{E}), (ce{F}) und (ce{J}) im Gleichgewicht nicht gleich sind. Im Gegensatz zur hypothetischen Reaktion Nr. 1 (der ABD-Reaktion) ist diesmal die Konzentration von J, dem Ding auf der rechten Seite der Pfeile, höher als die Konzentration von E und F. Wir sagen, dass für diese Reaktion das Gleichgewicht liegt Nach rechts.

Vier weitere Punkte müssen an dieser Stelle erwähnt werden.

  • Punkt 1: Ob das Gleichgewicht für eine Reaktion links oder rechts liegt, hängt von den Eigenschaften der Reaktionskomponenten und den Umgebungsbedingungen ab, unter denen die Reaktion stattfindet (z. B. Temperatur, Druck usw.).
  • Punkt 2: Wir können auch mit Energiekonzepten über Gleichgewicht sprechen, und das werden wir bald tun, nur noch nicht.
  • Punkt 3: Während die hypothetischen Reaktionen Nr. 1 und Nr. 2 einen Punkt zu erreichen scheinen, an dem die Reaktion „aufgehört“ hat, sollten Sie sich vorstellen, dass die Reaktionen auch nach Erreichen des Gleichgewichts noch stattfinden. Im Gleichgewicht laufen die "Vorwärts-" und "Rückwärts"-Reaktion einfach mit der gleichen Geschwindigkeit ab. Das heißt, in Beispiel #2 bildet sich im Gleichgewicht J aus E und F mit der gleichen Geschwindigkeit, mit der es in E und F zerfällt. Dies erklärt, wie sich die Konzentrationen der Verbindungen nicht ändern, obwohl die Reaktionen noch passiert.
  • Punkt 4: Aus dieser Beschreibung des Gleichgewichts können wir etwas definieren, das wir die Gleichgewichtskonstante nennen. Normalerweise wird die Konstante durch ein großes K dargestellt und kann als K . geschrieben werdeneq. Hinsichtlich der Konzentrationen ist Keq wird geschrieben als das mathematische Produkt der Reaktionsproduktkonzentrationen (rechts) geteilt durch das mathematische Produkt der Eduktkonzentrationen (links). Zum Beispiel Keq,1 = [D]/[A][B] und Keq,2 = [J]/[E][F]. Die eckigen Klammern "[]" geben die "Konzentration" von allem an, was sich innerhalb der Klammer befindet.

Andere Fünfringe mit drei oder mehr Heteroatomen und ihre kondensierten carbocyclischen Derivate

6.09.6.2.1 Bimolekulare Reaktionen von Δ 2 -1,2,3,4-Thiatriazolinen

Reaktionskinetik für die Interaktion von 5-Alkyliminothiatriazolen 52 oder 58 mit Heterocumulenen, Nitrilen, Ketonen, Iminen oder anderen Dipolarophilen ab zeigen, dass die Zersetzung des Thiatriazols bimolekular ist, und neue heterocyclische Fünfringe 71 sind geformt ( Schema 15 ). Der Begriff „maskierte 1,3-dipolare Cycloaddition“ wurde von L’abbé und Mitarbeitern für diese Art von Reaktion verwendet, wobei die Thioimidatfunktion der maskierte 1,3-Dipol ist. Es wird angenommen, dass die Reaktion eine Thiapentalin-Zwischenstufe umfasst 70 mit hypervalentem Schwefel. Das Produkt 71 ist selbst ein maskierter Dipol und oft finden weitere Reaktionen statt.

Diese komplexen Cycloadditionsreaktionen wurden ausführlich in CHEC-II(1996) <1996CHEC-II(4)691> beschrieben, und seitdem sind praktisch keine neuen Daten zu diesem Thema erschienen.

Ein interessanter erwähnenswerter Fall ist die intramolekulare Variante, die zu anellierten N,S-haltigen Heterocyclen führt. In diesem Fall waren Nitrile, Alkine oder elektronenarme Alkene die Dipolarophile <1992J(P1)181, 1992T7505, 1993T4439>. Einige repräsentative Beispiele der Reaktionsprodukte 7274 sind in (Gleichung 6) angegeben.


Hintergrund

Die NASA definiert Leben als ein sich selbst erhaltendes chemisches System, das in der Lage ist, eine darwinistische Evolution zu durchlaufen [1, 2]. „Selbsterhaltend“ impliziert hier, dass ein lebendes System kein kontinuierliches Eingreifen einer höheren Entität (z. Eine andere populäre Definition des Lebens stammt aus dem Konzept von Autopoiese: Ein System wird als lebendig bezeichnet, wenn es aufgrund eines inneren Netzwerks von Reaktionen, die alle Komponenten des Systems regenerieren, in der Lage ist, sich selbst zu erhalten [3]. Aber der Ausdruck „selbsterhaltend“ bezieht sich in ersterer auf „keine Intervention“, in letzterer auf „Regeneration“.

In Bereichen, die sich auf das Wesentliche des Lebens beziehen, wie Biochemie [4, 5], Molekularbiologie [6], Netzwerkautokatalyse [7–11] und Nichtgleichgewichtsthermodynamik [12, 13] “ oder „Selbsterhaltung“ wird häufig vage und mehrdeutig verwendet, bezieht sich aber meist auf die beiden oben genannten unterschiedlichen Aspekte, die sich jedoch nicht unbedingt widersprechen.

In der „no-intervention“-Schule wurde beispielsweise ein entworfenes RNA-Enzymsystem, das einer exponentiellen Amplifikation unterzogen wurde, als selbsterhaltend in dem Sinne bezeichnet, dass die Amplifikation unbegrenzt fortgesetzt werden konnte [4]. Eine chemische Reaktionsschleife, die erfunden wurde, um Amine in Alkohole umzuwandeln, galt als selbsterhaltend in dem Sinne, dass Produkte ohne manuelle Eingriffe erzeugt, gereinigt und isoliert wurden [5].

Andererseits konzentriert sich die Schule „Regeneration“ mehr auf den Mechanismus, der zur Selbsterhaltung führt [8–11, 14–22]. Piedrafita et al. bezeichnete „Selbsterhaltung“ als „metabolischen Verschluss“, dass alle für das Überleben eines Organismus essentiellen Katalysatoren intern produziert werden müssen [14, 15, 17]. In dem reflexartig autokatalytisch und nahrungsmittelgeneriert (RAF)-Theorie wurde als „selbsterhaltend“ bezeichnet, dass jedes Molekül in einem chemischen Netzwerk ausgehend von der Nahrungsquelle hergestellt werden kann [8, 18, 19, 23]. Auffallen, die Theorie der chemischen Organisation schlugen eine rigorose Definition von „selbsterhaltend“ vor (in ihren Worten selbsterhaltend) [10, 20, 21]: Eine Menge von Molekülen wird als semi-selbsterhaltend bezeichnet, wenn topologisch alle Moleküle, die verbraucht werden, auch produziert werden weiter als selbsterhaltend bezeichnet, wenn die Stöchiometrie des Netzwerks die Produktionsrate jedes Moleküls streng nicht negativ macht.

Obwohl die Definition in der Theorie der chemischen Organisation streng ist, weist sie Mängel auf. Zunächst handelt es sich lediglich um eine topologische Beschreibung. Obwohl die Topologie des gekoppelten Netzwerks wichtig ist, könnte die Stärke der Kopplungen (nämlich die Reaktionsgeschwindigkeiten) das Verhalten des Gesamtsystems vollständig verändern [14, 24–26]. Zweitens ist es in Bezug auf eine Menge von Molekülen und nicht auf ein System definiert. Für ein Reaktionssystem, das n Molekültypen kann es unterteilt werden in ( + + Punkte + = 2^) Sätze von Molekülen, von denen jedes basierend auf seiner Definition selbsterhaltend sein kann oder nicht. Verschiedene Molekülgruppen können jedoch nicht physikalisch isoliert werden, da sie alle an einem System beteiligt sind. Drittens ist diese Definition zu streng: Sie verlangt, dass alle Moleküle, die verbraucht werden, auch produziert werden. Aber selbst ein lebendes System, das als autarkes System einzustufen ist, kann die benötigten Ressourcenmoleküle nicht produzieren.

Ein weiterer entscheidender Punkt bei der Selbsterhaltung ist, wie man sie mit der Vererbung verbindet, einem weiteren wesentlichen Bestandteil des Lebens. Derzeit werden sie oft als unabhängig voneinander angesehen. Der Ursprung des Lebens erfordert also einen Ursprung der Selbsterhaltung bzw. einen unabhängigen Ursprung der Vererbung. Aus diesem Grund wurde auch die Theorie, dass das Leben mit einer sich selbst erhaltenden Kette chemischer Reaktionen begann, ohne dass genetische Informationen erforderlich sind, stark in Frage gestellt [27–30]. Aber was ist, wenn Selbsterhaltung natürlich Vererbung garantiert oder zumindest vorläufige Vererbung (wie wir am Ende dieses Papiers diskutieren werden)?

Der letzte Punkt ist, wie man empirisch feststellen kann, ob ein chemisches System autark ist oder nicht, was keineswegs eine triviale Frage ist. Die oben genannten Definitionen basieren alle auf den vollständigen topologischen Informationen eines chemischen Reaktionssystems, einschließlich aller Reaktanten, Produkte, Zwischenprodukte und wie sie über Reaktionen verbunden sind. In den meisten realen chemischen Experimenten sind jedoch nur Teilinformationen bekannt, oder wir wissen nur, was in das System eingegeben und produziert wurde. Die vollständigen Informationen sind fast unmöglich. Um dieses Problem zu umgehen, werde ich die Definition von Selbsterhaltung nur auf die Informationen stützen, die in das System eingegeben und daraus hervorgebracht wurden.

Um reale Experimente zu verbinden, werde ich die Selbsterhaltung insbesondere im Kontext eines kontinuierlichen Rührkesselreaktors (CSTR) definieren, der in der Verfahrenstechnik häufig verwendet wird [31–33]. Dennoch wird diese Definition ihre Allgemeingültigkeit nicht verlieren, denn ob ein System die Fähigkeit zur Selbsterhaltung besitzt, ist eine intrinsische Eigenschaft des Systems selbst, die wir später sehen werden.

Dieses Papier ist wie folgt aufgebaut. Zunächst wird der theoretische Aufbau anhand eines ausführlichen Beispiels eingeführt, gefolgt von der formalen Definition von Selbsterhaltung. Und dann werden die allgemeinen Eigenschaften eines chemischen Systems, das das Potenzial hat, sich selbst zu erhalten, diskutiert, um eine Anleitung für den Aufbau oder das Auffinden solcher Systeme in der realen Biologie und Chemie zu geben. Danach werden verschiedene autarke Systeme gezeigt, die in Laboren und realen lebenden Systemen beobachtet werden. Im Abschnitt „Diskussion“ werden neben einigen Kommentaren zur Definition zwei weitere Fragen diskutiert: Warum haben sich selbst erhaltende Systeme eine vorläufige Vererbung und warum unterscheiden sich Leben und Feuer in Bezug auf die Selbsterhaltung. Die Schlussfolgerungen werden am Ende gezogen.


Variationen in der Form des Gleichgewichtskonstanten-Ausdrucks

Da sich das Gleichgewicht in einer chemischen Reaktion aus beiden Richtungen annähern kann, hängen der Ausdruck der Gleichgewichtskonstante und damit die Größe der Gleichgewichtskonstante von der Form ab, in der die chemische Reaktion geschrieben wird. Schreiben wir zum Beispiel die in Gleichung ( ef) Umgekehrt erhalten wir:

[cC+dD ightleftharpoons aA+bB label]

Die entsprechende Gleichgewichtskonstante (K&prime) lautet wie folgt:

Dieser Ausdruck ist die Umkehrung des Ausdrucks für die ursprüngliche Gleichgewichtskonstante, also (K&prime = 1/K). Das heißt, wenn wir eine Reaktion in umgekehrter Richtung schreiben, wird der Ausdruck der Gleichgewichtskonstante invertiert. Zum Beispiel die Gleichgewichtskonstante für die Reaktion (ce) ist wie folgt:

aber für die entgegengesetzte Reaktion, (2 NO_2 ightleftharpoons N_2O_4), ist die Gleichgewichtskonstante K&prime durch den inversen Ausdruck gegeben:

Betrachten Sie ein anderes Beispiel, die Bildung von Wasser:

Weil (ce

) ist ein gutes Reduktionsmittel und (ce) ein gutes Oxidationsmittel ist, hat diese Reaktion eine sehr große Gleichgewichtskonstante ((K = 2,4 imes 10^) bei 500 K). Folglich ist die Gleichgewichtskonstante für die Rückreaktion, die Zersetzung von Wasser zu (ce) und (ce), ist sehr klein: (K&prime = 1/K = 1/(2,4 imes 10^) = 4,2 imes 10^). Wie die sehr kleine Gleichgewichtskonstante andeutet, und zum Glück für das Leben, wie wir es kennen, wird tatsächlich eine beträchtliche Menge Energie benötigt, um Wasser in (ce) und (ce). Die Gleichgewichtskonstante für eine umgekehrt geschriebene Reaktion ist invers der Gleichgewichtskonstante für die Reaktion wie ursprünglich geschrieben. Das Schreiben einer Gleichung in unterschiedlichen, aber chemisch äquivalenten Formen führt auch dazu, dass sowohl der Ausdruck der Gleichgewichtskonstante als auch die Größe der Gleichgewichtskonstante unterschiedlich sind. Zum Beispiel könnten wir die Reaktionsgleichung schreiben mit der Gleichgewichtskonstanten K&Prime ist wie folgt: Die Werte für K&prime (Gleichung ( ef)) und K&Prime sind wie folgt verwandt: Im Allgemeinen, wenn alle Koeffizienten in einer ausgeglichenen chemischen Gleichung anschließend mit (n) multipliziert würden, dann ist die neue Gleichgewichtskonstante die ursprüngliche Gleichgewichtskonstante, die auf (n^) Energie. Beispiel (PageIndex): Der Haber-Prozess Bei 745 K beträgt K 0,118 für die folgende Reaktion: Wie groß ist die Gleichgewichtskonstante für jede verwandte Reaktion bei 745 K? Gegeben: ausgeglichene Gleichgewichtsgleichung, (K) bei gegebener Temperatur und Gleichungen verwandter Reaktionen Gefragt: Werte von (K) für verwandte Reaktionen Schreiben Sie den Gleichgewichtskonstantenausdruck für die gegebene Reaktion und für jede verwandte Reaktion. Berechnen Sie aus diesen Ausdrücken (K) für jede Reaktion. Der Gleichgewichtskonstantenausdruck für die gegebene Reaktion von (N_) mit (H_) zur Erzeugung von (NH_) bei 745 K lautet wie folgt: Diese Reaktion ist die Umkehrung der angegebenen, daher lautet ihr Ausdruck der Gleichgewichtskonstanten wie folgt: Bei dieser Reaktion werden die stöchiometrischen Koeffizienten der gegebenen Reaktion durch 2 geteilt, sodass die Gleichgewichtskonstante wie folgt berechnet wird: Bei 527°C ist die Gleichgewichtskonstante für die Reaktion ist (7,9 mal 10^4). Berechnen Sie die Gleichgewichtskonstante für die folgende Reaktion bei gleicher Temperatur: 3. Überprüfung der Modellierungsstrategien für BRNs

Mathematische Modelle beschreiben Abhängigkeiten von Beobachtungen von den Modellparametern. Ein allgemeines Verfahren zur Konstruktion mathematischer Modelle biologischer Systeme wird in Chou und Voit (2009) beschrieben. Die Bioreaktoren sind mathematisch in Vargas et al. (2014), Aliet al. (2015) und Farza et al. (2016). Die Modellbildung ist ein iterativer Prozess, der oft mit dem optimalen Experimentdesign kombiniert wird (Rodriguez-Fernandez et al., 2006b). Die Modellstruktur beeinflusst die Auswahl sowie die Leistung von Parameterschätzern. Die strukturelle Identifizierbarkeit und Validität mehrerer Modelle zusammen mit der Parametersensitivität wurde in Jaqaman und Danuser (2006) betrachtet. Die Parameterschätzung kann zusammen mit der Unterscheidung zwischen mehreren konkurrierenden Modellen durchgeführt werden, beispielsweise wenn die Modellstruktur nur teilweise bekannt ist. Die Modellstruktur und die Parameterwerte zur Erzielung der gewünschten Dynamik können mittels statistischer Inferenz gewonnen werden (Barnes et al., 2011). Die Synthese von Parameterwerten für BRNs wird auch in ჎ška et al. (2017). Die probabilistische Modellprüfung kann verwendet werden, um die Robustheitsanalyse stochastischer biochemischer Modelle zu erleichtern (჎ska et al., 2014). Das Model-Checking wird in einer Reihe von Referenzen untersucht, darunter Palmisano (2010), Brim et al. (2013), ჎ska et al. (2014), Mizera et al. (2014), Hussain et al. (2015), Mancini et al. (2015), ჎ška et al. (2017) und Milios et al. (2018). Eine iterative, rückkopplungsabhängige Modularisierung von Modellen mit der Parameteridentifikation wurde in Lang und Stelling (2016) entwickelt. Eine Auswahl unter mehreren hierarchischen Modellen unter Annahme von Akaike-Informationen wurde in Rodriguez-Fernandez et al. (2013).

Modellierungsstrategien von BRNs beinhalten oft die Kinetik chemischer Reaktanten, die durch das Massenwirkungsgesetz oder das Geschwindigkeitsgesetz beschrieben wird (Schnoerr et al., 2017). Beide Gesetze modellieren die Abhängigkeit chemischer Reaktionsgeschwindigkeiten von den Spezieskonzentrationen. Die Reaktionskinetik kann im stationären Zustand oder beim Übergang zum stationären Zustand betrachtet werden, obwohl der stationäre Zustand möglicherweise nicht immer erreicht wird. Es gibt auch andere kinetische Modelle, wie die Michaelis-Menten-Kinetik für die Enzym-Substrat-Reaktionen (Rumschinski et al., 2010), die Hill-Kinetik für die kooperative Ligandenbindung an Makromoleküle (Fey und Bullinger, 2010), die Kinetik für Logistik Wachstumsmodelle in GRNs (Ghusinga et al., 2017), die Kinetik für die Geburts-Tod-Prozesse (Daigle et al., 2012) und die stochastische Lotka-Volterra-Kinetik, die mit den Beute-Raubtier-Netzwerken assoziiert sind (Boys et al ., 2008).

Stochastische Einzelmolekülmodelle beschreiben BRNs qualitativ, indem sie die probabilistischen Trajektorien der Artenzählungen generieren. Eine BRN kann als Folge von Reaktionen modelliert werden, die zu zufälligen Zeitpunkten auftreten (Amrein und Künsch, 2012). Die stochastische Kinetik entspricht mathematisch einem Markov-Sprungprozess mit den zufälligen Zustandsübergängen zwischen den Artenzahlen (Andreychenko et al., 2012). Alternativ kann die zeitliche Abfolge chemischer Reaktionen als Hidden-Markov-Prozess betrachtet werden (Reinker et al., 2006). Die Markov-Sprungprozesse können mit dem klassischen Gillespie-Algorithmus exakt simuliert werden, so dass die konkurrierenden Reaktionen unter Annahme eines Poisson-Prozesses mit einer Intensität proportional zu den Artenzahlen ausgewählt werden (Golightly et al., 2012 Kügler, 2012), obwohl in Im Allgemeinen kann die Intensität eine willkürliche Funktion der Artenzahl sein. Das zufällige Auftreten von Reaktionen kann auch mit der Hazard-Funktion beschrieben werden (Boys et al., 2008). Inhomogene Poisson-Prozesse können mit dem Thinning-Algorithmus von Lewis und Shedler simuliert werden (Sherlock et al., 2014).

Die Anzahl der Arten in BRN und ihre Molekülzahlen können groß sein, daher ist der Zustandsraum des entsprechenden zeitkontinuierlichen Markov-Ketten-(CTMC)-Modells riesig (Angius und Horváth, 2011). Der große Zustandsraum kann abgeschnitten werden, indem nur die Zustände betrachtet werden, die signifikant zur Parameter-Likelihood beitragen (Singh und Hahn, 2005). Die Parameter-Likelihoods können unter Annahme der Inkremente und Dekremente der Artenzahl iterativ aktualisiert werden (Lecca et al., 2009). Die probabilistischen Zustandsraumdarstellungen von BRNs als dynamische Systeme wurden in Andreychenko et al. (2011), Gupta und Rawlings (2014), McGoff et al. (2015) und Schnoerr et al. (2017). Eine erweiterte Zustandsraumdarstellung von BRN, die aus den gewöhnlichen Differentialgleichungen (ODEs) abgeleitet wurde, wird in Baker et al. (2013).

Allgemeiner gesagt werden mechanistische Modelle von BRNs erhalten, indem angenommen wird, dass biologische Systeme aus den tatsächlichen oder wahrgenommenen Komponenten aufgebaut sind, die von den physikalischen Gesetzen bestimmt werden (Hasenauer, 2013 Pullen und Morris, 2014 White et al., 2016 Fröhlich et al ., 2017). Es ist eine andere Strategie als empirische Modelle, die aus Beobachtungen rekonstruiert werden (Geffen et al., 2008 Bronstein et al., 2015 Dattner, 2015). Die Black-Box-Modellierung kann mit Einschränkungen angenommen werden, wenn wenig Wissen über die zugrunde liegenden biologischen Prozesse vorliegt (Chou und Voit, 2009).

Viele Modelle, die mehrere unbekannte Parameter enthalten, sind oft schlecht eingeschränkt. Auch wenn solche Modelle noch vollständig identifizierbar sind, sind sie in der Regel schlecht konditioniert und werden oft als schlampig bezeichnet (Toni und Stumpf, 2010 Erguler und Stumpf, 2011 White et al., 2016). Die Parameterschätzung und das experimentelle Design für schlampige Modelle werden in Mannakee et al. (2016), wo gezeigt wird, dass die dynamischen Eigenschaften von Sloppy-Modellen in der Regel nur von einigen Schlüsselparametern abhängen, während die restlichen Parameter weitgehend unwichtig sind. Eine Folge hierarchischer Modelle mit zunehmender Komplexität wurde in White et al. (2016), um die Komplexität und Schlamperei konventioneller Modelle zu überwinden.

3.1. Modellierung von BRNs durch Differentialgleichungen

Die zeitliche Entwicklung von Zuständen mit den probabilistischen Übergängen wird durch eine chemische Mastergleichung (CME) beschrieben (Andreychenko et al., 2011 Weber und Frey, 2017). Die CME ist ein Satz gekoppelter ODEs erster Ordnung oder partiellen Differentialgleichungen (PDEs) (Fearnhead et al., 2014 Penas et al., 2017 Teijeiro et al., 2017), die eine kontinuierliche zeitliche Näherung darstellen und die BRN quantitativ beschreiben. Das ODE-Modell eines BRN kann auch als Momentannäherung niedriger Ordnung des CME abgeleitet werden (Bogomolov et al., 2015). Bei den Modellen mit stochastischen Differentialgleichungen (SDEs) ist es oft schwierig, die Übergangswahrscheinlichkeiten zu finden (Karimi und Mcauley, 2013 Fearnhead et al., 2014 Sherlock et al., 2014). Die PDE-Approximation kann unter Annahme einer Taylor-Entwicklung des CME erhalten werden (Schnoerr et al., 2017). Die Fehlergrenzen für die numerisch ermittelten stationären Verteilungen der CME werden in Kuntz et al. (2017). Die CME für eine hierarchische BRN bestehend aus den abhängigen und unabhängigen Teilnetzwerken wird in Reis et al. (2018). Eine pfadintegrale Form der ODEs wurde in Liu und Gunawan (2014) sowie Weber und Frey (2017) betrachtet. Die durch die Verzögerungsdifferenzialgleichungen (DDEs) beschriebenen BRN-Modelle mit Speicher werden in Zhan et al. (2014). Die Mixed-Effect-Modelle gehen von mehreren Instanzen der SDE-basierten Modelle aus, um statistische Variationen zwischen und innerhalb dieser Modelle zu bewerten (Whitaker et al., 2017).

Ein umfassendes Tutorial zur ODE-Modellierung biologischer Systeme findet sich in Gratie et al. (2013). Die ODE-Modelle können numerisch durch Diskretisierung gelöst werden. Beispielsweise kann die Finite-Differenzen-Methode (FDM) verwendet werden, um Differenzengleichungen zu erhalten (Fröhlich et al., 2016). Die Algorithmen zum numerischen Lösen der deterministischen ODE-Modelle oder zum Simulieren der Modelle mit SDEs sind jedoch möglicherweise nicht leicht parallelisierbar und können Probleme mit der numerischen Stabilität aufweisen. Die ODE-Modelle werden als steif bezeichnet, wenn sie schwer zu lösen oder zu simulieren sind, beispielsweise wenn sie mehrere Prozesse auf stark unterschiedlichen Zeitskalen umfassen (Sun et al., 2012 Cazzaniga et al., 2015 Kulikov und Kulikova, 2017) . Alternativ kann die BRN-Struktur aus ihrer ODE-Darstellung abgeleitet werden (Fages et al., 2015). Eine ähnliche Strategie wird in Plesa et al. (2017), wobei die BRN aus der deterministischen ODE-Darstellung der Zeitreihendaten abgeleitet wird.

Eine Übersicht über Verfahren zum Lösen des CME von Genexpressionsschaltkreisen wird in Veerman et al. (2018). Diese Methoden beinhalten Propagatoren, Zeitskalentrennung und die erzeugenden Funktionen (Schnoerr et al., 2017). Beispielsweise kann die Zeitskalentrennung verwendet werden, um das CME robust in eine Hierarchie von Modellen zu zerlegen (Radulescu et al., 2012). Eine reduzierte stochastische Beschreibung von BRNs unter Ausnutzung der Zeitskalentrennung wird in Thomas et al. (2012).

Wenn die deterministischen ODEs nicht analytisch gelöst werden können, können Langevin- und Fokker-Planck-Gleichungen als stochastische Diffusionsapproximationen des CME verwendet werden (Hasenauer, 2013 Schnoerr et al., 2017). Die Fokker-Planck-Gleichung kann gelöst werden, um eine deterministische Zeitentwicklung der Systemzustandsverteilung zu erhalten (Kügler, 2012 Liao et al., 2015 Schnoerr et al., 2017). Die deterministischen und stochastischen Diffusionsapproximationen der stochastischen Kinetik werden in Mozgunov et al. (2018). Die chemische Langevin-Gleichung (CLE) ist eine SDE, die aus einem deterministischen Teil besteht, der die langsamen makroskopischen Änderungen beschreibt, und einem stochastischen Teil, der die schnellen mikroskopischen Änderungen repräsentiert, die von der Größe des deterministischen Teils abhängig sind (Golightly et al., 2012 Cseke et al ., 2016 Dey et al., 2018). Im Grenzfall, wenn der deterministische Anteil zunimmt, können die zufälligen Fluktuationen vernachlässigt werden und die durch die Langevin-Gleichung beschriebene deterministische Kinetik wird zur Reaktionsgeschwindigkeitsgleichung (RRE) (Bronstein et al., 2015 Fröhlich et al., 2016Loos et al., 2016).

3.2. Modellierung von BRNs durch Approximationen

Eine beliebte Strategie, um recheneffiziente Modelle zu erhalten, besteht darin, Näherungen wie Metaheuristiken und Metamodellierung anzunehmen (Sun et al., 2012 Cedersund et al., 2016). Die Quasi-Steady-State- (QSS) und Quasi-Gleichgewichts-(QE)-Approximationen von BRNs werden in Radulescu et al. (2012). Die Modifikationen von QSS-Modellen werden in Wong et al. (2015). Es ist auch üblich, die Systemdynamik unter Annahme kontinuierlicher ODEs oder SDEs zu approximieren (Fearnhead et al., 2014). Das SDE-Modell wird bevorzugt, wenn die Anzahl der Moleküle klein ist, da das deterministische ODE-Modell ungenau sein kann (Gillespie und Golightly, 2012). Es ist im Allgemeinen schwierig, die Näherungsfehler in den diffusionsbasierten Modellen zu quantifizieren. In Bayer et al. (2016).

Die Massenwirkungskinetik kann verwendet werden, um eine deterministische Näherung von CME zu erhalten. Die entsprechenden deterministischen ODEs können die Systemdynamik genau beschreiben, vorausgesetzt, die Molekülzahlen aller Spezies sind ausreichend groß (Sherlock et al., 2014 Yenkie et al., 2016). Andere CME-Approximationen gehen von den Finite-State-Projektionen, der Systemgrößenexpansion und den Moment-Closure-Methoden aus (Chevaliera und Samadb, 2011 Schnoerr et al., 2017). Diese Methoden sind attraktiv, da sie einfach zu implementieren und rechnerisch effizient sind. Sie erfordern keine vollständige statistische Beschreibung und erreichen eine gute Genauigkeit, wenn die Arten in großen Exemplaren vorkommen (Schnoerr et al., 2017). Die Moment-Closure-Methoden, die zu den gekoppelten ODEs führen, können sich der CME-Lösung mit geringer Rechenkomplexität annähern (Bogomolov et al., 2015 Fröhlich et al., 2016 Schilling et al., 2016). Insbesondere die n-ten Moment der Populationsgröße hängt von seiner (n+1) Moment, und um das Modell zu schließen, die (nDas +1)-te Moment wird durch eine Funktion der unteren Momente angenähert (Ruess et al., 2011 Ghusinga et al., 2017). Nur die ersten Momente können verwendet werden, um die deterministische Lösung von CME anzunähern (Schnoerr et al., 2017). Die Grenzen der Momentenabschlussverfahren werden in Bronstein und Koeppl (2018) analysiert. Eine multivariate Momentenabschlussmethode wird in Lakatos et al. (2015) zur Beschreibung der nichtlinearen Dynamik der stochastischen Kinetik. Die allgemeine Momentenexpansionsmethode für die stochastische Kinetik wird in Ale et al. (2013). Die Näherungen der Zustandswahrscheinlichkeiten durch ihre statistischen Momente können verwendet werden, um effiziente Simulationen der stochastischen Kinetik durchzuführen (Andreychenko et al., 2015).

Der führende Term der CME-Approximation im System Size Expansion (SSE)-Verfahren entspricht einer Linear Noise Approximation (LNA). Es ist die Taylor-Entwicklung erster Ordnung der deterministischen CME mit einer stochastischen Komponente, wobei die Übergangswahrscheinlichkeiten additive Gaußsches Rauschen sind. Zur Verbesserung der Modellierungsgenauigkeit können weitere Terme der Taylor-Entwicklung einbezogen werden (Fröhlich et al., 2016). Bei Sherlock et al. (2014) wird die LNA verwendet, um die schnellen chemischen Reaktionen als zeitkontinuierlicher Markov-Prozess (CTMP) zu approximieren, während die langsamen Reaktionen als Markov-Sprungprozess mit den zeitveränderlichen Gefahren dargestellt werden. Es gibt andere Varianten des LNA, wie zum Beispiel ein neu startendes LNA-Modell (Fearnhead et al., 2014), das LNA mit zeitintegrierten Beobachtungen (Folia und Rattray, 2018) und das LNA mit Zeitskalentrennung (Thomas et al. , 2012). Die LNA für die Reaktions-Diffusions-Mastergleichung (RDME) wird in Lötstedt (2018) berechnet. Der Einfluss von Parameterwerten auf die stochastischen Fluktuationen in einem LNA von BRN wird in Pahle et al. (2012).

Das sogenannte S-System-Modell ist eine Menge entkoppelter nichtlinearer ODEs in Form von Produkten von Potenzgesetzen (Chou et al., 2006 Meskin et al., 2011 Liu et al., 2012 Iwata et al. , 2014). Begründet werden solche Modelle durch die Annahme einer multivariaten Linearisierung in den logarithmischen Koordinaten. Diese Modelle bieten einen guten Kompromiss zwischen Flexibilität und Genauigkeit und bieten weitere Eigenschaften, die sich besonders für die Modellierung komplexer nichtlinearer Systeme eignen. Die S-System-Modelle mit zusätzlichen Einschränkungen werden in Sun et al. (2012). The S-system modeling of biological pathways is investigated in Mansouri et al. (2015). The S-system model with weighted kinetic orders is obtained in Liu and Wang (2008a). The Bayesian inference for S-system models is investigated in Mansouri et al. (2014).

Polynomial models of biological systems are investigated in Kuepfer et al. (2007), Vrettas et al. (2011), Fey and Bullinger (2010), and Dattner (2015). Rational models as fractions of polynomial functions are examined in Fey and Bullinger (2010), Eisenberg and Hayashi (2014), and Villaverde et al. (2016). The methods for validating polynomial and rational models of BRNs are studied in Rumschinski et al. (2010). The eigenvalues are used in Hori et al. (2013) to obtain a low order linear approximation of the time series data. More generally, the models with differential-algebraic equations (DAEs) are considered in Ashyraliyev et al. (2009), Michalik et al. (2009), Rodriguez-Fernandez et al. (2013), and Deng and Tian (2014). These models have different characteristics than the ODE based models, and they are also more difficult to solve. The review of autoregressive models for parameter inferences including the stability and causality issues is presented in Michailidis and dAlchປuc (2013).

3.3. Other Models of BRNs

There are many other types of BRN models considered in the literature. The birth-death process is a special case of the CTMP having only two states (Daigle et al., 2012 Paul, 2014 Zechner, 2014). It is closely related to a telegraph process (Veerman et al., 2018). A computationally efficient tensor representation of BRNs to facilitate the parameter estimation and sensitivity analysis is devised in Liao et al. (2015). Other computational models for a qualitative description of interactions and behavioral logic in BRNs involve the Petri nets (Mazur, 2012 Sun et al., 2012 Schnoerr et al., 2017), the probabilistic Boolean networks (Liu et al., 2012 Mazur, 2012 Mizera et al., 2014), the continuous time recurrent neural networks (Berrones et al., 2016), and the agent based models (ABMs) (Hussain et al., 2015). The hardware description language (HDL) originally devised to describe the logic of electronic circuits is adopted in Rosati et al. (2018) to model spatially-dependent biological systems with the PDEs. The multi-parameter space was mapped onto a 1D manifold in Zimmer et al. (2014).

The hybrid models generally combine different modeling strategies in order to mitigate various drawbacks of specific strategies (Mikeev and Wolf, 2012 Sherlock et al., 2014 Babtie and Stumpf, 2017). For example, a hybrid model can assume deterministic description of large species populations with the stochastic variations of small populations (Mikeev and Wolf, 2012). The hybrid model consisting of the parametric and non-parametric sub-models can offer some advantages over mechanistic models (von Stosch et al., 2014).

The modeling strategies discussed in this section are summarized in Table 1 . The models are loosely categorized as physical laws, random processes, mathematical models, interaction models and the CME based models. These models are mostly quantitative except the interaction based models which are qualitative. Note that the model properties, such as sloppiness, and the model structures which may be hierarchical, modular or sequential are not distinguished in Table 1 .

Tabelle 1

An overview of the main modeling strategies for BRNs.

StrategieMotivation and key papers
Physical lawsReaction rates in dynamic equilibrium are functions of reactant concentrations• Kinetic rate lawsJoshia et al., 2006 Chou and Voit, 2009 Engl et al., 2009 Baker et al., 2011 Villaverde et al., 2012 Voit, 2013• Mass action kineticsAngius and Horváth, 2011 Lindera and Rempala, 2015 Wong et al., 2015 Smith and Grima, 2018• Mechanistic modelsChou and Voit, 2009 Pullen and Morris, 2014 von Stosch et al., 2014 White et al., 2016Random processesProbabilistic behavioral description of chemical reactions• Markov processAndrieu et al., 2010 Goutsias and Jenkinson, 2013 Septier and Peters, 2016 Weber and Frey, 2017• Poisson processDaigle et al., 2012 Weber and Frey, 2017 Bronstein and Koeppl, 2018 Reis et al., 2018•਋irth-death processWang et al., 2010 Daigle et al., 2012 Mikelson and Khammash, 2016 Weber and Frey, 2017• Telegraph processWeber and Frey, 2017 Veerman et al., 2018Mathematical modelsAdopted models for dynamic systems• Quasi-state modelsRadulescu et al., 2012 Srivastava, 2012 Thomas et al., 2012 Wong et al., 2015 Liao, 2017 Schnoerr et al., 2017• State space representationAndrieu et al., 2010 Andreychenko et al., 2011 Brim et al., 2013 Weber and Frey, 2017• ODEs, PDEs, SDEs, DDEsJ. O. Ramsay and Cao, 2007 Jia et al., 2011 Liu and Gunawan, 2014 Fages et al., 2015 Teijeiro et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Path integral form of ODEsWeber and Frey, 2017• Rational modelSun et al., 2012 Vanlier et al., 2013 Hussain et al., 2015 Villaverde et al., 2016•਍ifferential algebraic eqns.J. O. Ramsay and Cao, 2007 Ashyraliyev et al., 2009 Michalik et al., 2009 Deng and Tian, 2014• Tensor representationLiao et al., 2015 Wong et al., 2015 Smith and Grima, 2018• S-system modelKutalik et al., 2007 Chou and Voit, 2009 Meskin et al., 2011 Liu et al., 2012 Voit, 2013• Polynomial modelVrettas et al., 2011 ჎ška et al., 2017 Kuntz et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Manifold mapRadulescu et al., 2012 Mannakee et al., 2016 Septier and Peters, 2016 White et al., 2016Interaction modelsQualitative modeling of chemical interactions• Petri netsChou and Voit, 2009 Liu et al., 2012 Voit, 2013•਋oolean networksChou and Voit, 2009 Emmert-Streib et al., 2012• Neural networksGoutsias and Jenkinson, 2013 von Stosch et al., 2014 Ali et al., 2015 Camacho et al., 2018•ਊgent based modelsCarmi et al., 2013 Goutsias and Jenkinson, 2013 Hussain et al., 2015 Jagiella et al., 2017CME based modelsStochastic and deterministic approximations of CME• Langevin equationThomas et al., 2012 Goutsias and Jenkinson, 2013 Septier and Peters, 2016 Schnoerr et al., 2017 Weber and Frey, 2017 Smith and Grima, 2018•ਏokker-Planck equationLiao et al., 2015 Schnoerr et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Reaction rate equationKoeppl et al., 2012 Liu and Gunawan, 2014 Lindera and Rempala, 2015 Loos et al., 2016• Moment closureRuess et al., 2011 Andreychenko et al., 2015 Lakatos et al., 2015 Schilling et al., 2016 Schnoerr et al., 2017 Bronstein and Koeppl, 2018• Linear noise approximationGolightly et al., 2012, 2015 Thomas et al., 2012 Fearnhead et al., 2014 Schnoerr et al., 2017 Whitaker et al., 2017• System size expansionFröhlich et al., 2016 Schnoerr et al., 2017

In order to assess the level of interest in different BRN models in literature, Table S1 presents the number of occurrences for the 25 selected modeling strategies in all references cited in this review. The summary of Table S1 is reproduced in Table 2 with the inserted bar graph, and further visualized as a word cloud in Figure 2 . We observe that differential equations are the most commonly assumed models of BRNs in the literature. About half of the papers cited consider the Markov chain models or their variants, since these models naturally and accurately represent the time sequences of randomly occurring reactions in BRNs. The state space representations are assumed in over one third of the cited papers. Other more common models of BRNs include the mass action kinetics, mechanistic models, and the models involving polynomial functions.

Table 2

The coverage of modeling strategies for BRNs.

A word cloud visualizing the levels of interest in different models of BRNs.

Another viewpoint on BRN models in literature is to consider the publication years of papers. Table 3 shows the number of papers for a given modeling strategy in a given year starting from the year 2005. The dot values in tables represent zero counts to improve the readability. We can observe that the interest in some modeling strategies remain stable over the whole decade, for example, for the models involving state space representations and the models involving differential equations. The number of cited papers is the largest in years 2013 and 2014. The paper counts in Table 3 indicate that the interest in computational modeling of BRNs has been increasing steadily over the past decade.

Table 3

The number of papers concerning models of BRNs in given years.


Inhalt

Four isozymes of pyruvate kinase expressed in vertebrates: L (liver), R (erythrocytes), M1 (muscle and brain) and M2 (early fetal tissue and most adult tissues). The L and R isozymes are expressed by the gene PKLR, whereas the M1 and M2 isozymes are expressed by the gene PKM2. The R and L isozymes differ from M1 and M2 in that they are allosterically regulated. Kinetically, the R and L isozymes of pyruvate kinase have two distinct conformation states one with a high substrate affinity and one with a low substrate affinity. The R-state, characterized by high substrate affinity, serves as the activated form of pyruvate kinase and is stabilized by PEP and fructose 1,6-bisphosphate (FBP), promoting the glycolytic pathway. The T-state, characterized by low substrate affinity, serves as the inactivated form of pyruvate kinase, bound and stabilized by ATP and alanine, causing phosphorylation of pyruvate kinase and the inhibition of glycolysis. [3] The M2 isozyme of pyruvate kinase can form tetramers or dimers. Tetramers have a high affinity for PEP, whereas, dimers have a low affinity for PEP. Enzymatic activity can be regulated by phosphorylating highly active tetramers of PKM2 into an inactive dimers. [4]

The PKM gene consists of 12 exons and 11 introns. PKM1 and PKM2 are different splicing products of the M-gene (PKM1 contains exon 9 while PKM2 contains exon 10) and solely differ in 23 amino acids within a 56-amino acid stretch (aa 378-434) at their carboxy terminus. [5] [6] The PKM gene is regulated through heterogenous ribonucleotide proteins like hnRNPA1 and hnRNPA2. [7] Human PKM2 monomer has 531 amino acids and is a single chain divided into A, B and C domains. The difference in amino acid sequence between PKM1 and PKM2 allows PKM2 to be allosterically regulated by FBP and for it to form dimers and tetramers while PKM1 can only form tetramers. [8]

Many Enterobacteriaceae, including E coli, have two isoforms of pyruvate kinase, PykA and PykF, which are 37% identical in E coli (Uniprot: PykA, PykF). They catalyze the same reaction as in eukaryotes, namely the generation of ATP from ADP and PEP, the last step in glycolysis, a step that is irreversible under physiological conditions. PykF is allosterically regulated by FBP which reflects the central position of PykF in cellular metabolism. [9] PykF transcription in E coli is regulated by the global transcriptional regulator, Cra (FruR). [10] [11] [12] PfkB was shown to be inhibited by MgATP at low concentrations of Fru-6P, and this regulation is important for gluconeogenesis. [13]

Glykolyse Bearbeiten

There are two steps in the pyruvate kinase reaction in glycolysis. First, PEP transfers a phosphate group to ADP, producing ATP and the enolate of pyruvate. Secondly, a proton must be added to the enolate of pyruvate to produce the functional form of pyruvate that the cell requires. [14] Because the substrate for pyruvate kinase is a simple phospho-sugar, and the product is an ATP, pyruvate kinase is a possible foundation enzyme for the evolution of the glycolysis cycle, and may be one of the most ancient enzymes in all earth-based life. Phosphoenolpyruvate may have been present abiotically, and has been shown to be produced in high yield in a primitive triose glycolysis pathway. [fünfzehn]

In yeast cells, the interaction of yeast pyruvate kinase (YPK) with PEP and its allosteric effector Fructose 1,6-bisphosphate (FBP,) was found to be enhanced by the presence of Mg 2+ . Therefore, Mg 2+ was concluded to be an important cofactor in the catalysis of PEP into pyruvate by pyruvate kinase. Furthermore, the metal ion Mn 2+ was shown to have a similar, but stronger effect on YPK than Mg 2+ . The binding of metal ions to the metal binding sites on pyruvate kinase enhances the rate of this reaction. [16]

The reaction catalyzed by pyruvate kinase is the final step of glycolysis. It is one of three rate-limiting steps of this pathway. Rate-limiting steps are the slower, regulated steps of a pathway and thus determine the overall rate of the pathway. In glycolysis, the rate-limiting steps are coupled to either the hydrolysis of ATP or the phosphorylation of ADP, causing the pathway to be energetically favorable and essentially irreversible in cells. This final step is highly regulated and deliberately irreversible because pyruvate is a crucial intermediate building block for further metabolic pathways. [17] Once pyruvate is produced, it either enters the TCA cycle for further production of ATP under aerobic conditions, or is converted to lactic acid or ethanol under anaerobic conditions.

Gluconeogenesis: the reverse reaction Edit

Pyruvate kinase also serves as a regulatory enzyme for gluconeogenesis, a biochemical pathway in which the liver generates glucose from pyruvate and other substrates. Gluconeogenesis utilizes noncarbohydrate sources to provide glucose to the brain and red blood cells in times of starvation when direct glucose reserves are exhausted. [17] During fasting state, pyruvate kinase is inhibited, thus preventing the "leak-down" of phosphoenolpyruvate from being converted into pyruvate [17] instead, phosphoenolpyruvate is converted into glucose via a cascade of gluconeogenesis reactions. Although it utilizes similar enzymes, gluconeogenesis is not the reverse of glycolysis. It is instead a pathway that circumvents the irreversible steps of glycolysis. Furthermore, gluconeogenesis and glycolysis do not occur concurrently in the cell at any given moment as they are reciprocally regulated by cell signaling. [17] Once the gluconeogenesis pathway is complete, the glucose produced is expelled from the liver, providing energy for the vital tissues in the fasting state.

Glycolysis is highly regulated at three of its catalytic steps: the phosphorylation of glucose by hexokinase, the phosphorylation of fructose-6-phosphate by phosphofructokinase, and the transfer of phosphate from PEP to ADP by pyruvate kinase. Under wild-type conditions, all three of these reactions are irreversible, have a large negative free energy and are responsible for the regulation of this pathway. [17] Pyruvate kinase activity is most broadly regulated by allosteric effectors, covalent modifiers and hormonal control. However, the most significant pyruvate kinase regulator is fructose-1,6-bisphosphate (FBP), which serves as an allosteric effector for the enzyme.

Allosteric effectors Edit

Allosteric regulation is the binding of an effector to a site on the protein other than the active site, causing a conformational change and altering the activity of that given protein or enzyme. Pyruvate kinase has been found to be allosterically activated by FBP and allosterically inactivated by ATP and alanine. [18] Pyruvate Kinase tetramerization is promoted by FBP and Serine while tetramer dissociation is promoted by L-Cysteine. [19] [20] [21]

Fructose-1,6-bisphosphate Edit

FBP is the most significant source of regulation because it comes from within the glycolysis pathway. FBP is a glycolytic intermediate produced from the phosphorylation of fructose 6-phosphate. FBP binds to the allosteric binding site on domain C of pyruvate kinase and changes the conformation of the enzyme, causing the activation of pyruvate kinase activity. [22] As an intermediate present within the glycolytic pathway, FBP provides feedforward stimulation because the higher the concentration of FBP, the greater the allosteric activation and magnitude of pyruvate kinase activity. Pyruvate kinase is most sensitive to the effects of FBP. As a result, the remainder of the regulatory mechanisms serve as secondary modification. [9] [23]

Covalent modifiers Edit

Covalent modifiers serve as indirect regulators by controlling the phosphorylation, dephosphorylation, acetylation, succinylation and oxidation of enzymes, resulting in the activation and inhibition of enzymatic activity. [24] In the liver, glucagon and epinephrine activate protein kinase A, which serves as a covalent modifier by phosphorylating and deactivating pyruvate kinase. In contrast, the secretion of insulin in response to blood sugar elevation activates phosphoprotein phosphatase I, causing the dephosphorylation and activation of pyruvate kinase to increase glycolysis. The same covalent modification has the opposite effect on gluconeogenesis enzymes. This regulation system is responsible for the avoidance of a futile cycle through the prevention of simultaneous activation of pyruvate kinase and enzymes that catalyze gluconeogenesis. [25]

Carbohydrate response element binding protein (ChREBP) Edit

ChREBP is found to be an essential protein in gene transcription of the L isozyme of pyruvate kinase. The domains of ChREBP are target sites for regulation of pyruvate kinase by glucose and cAMP. Specifically, ChREBP is activated by a high concentration of glucose and inhibited by cAMP. Glucose and cAMP work in opposition with one another through covalent modifier regulation. While cAMP binds to Ser196 and Thr666 binding sites of ChREBP, causing the phosphorylation and inactivation of pyruvate kinase glucose binds to Ser196 and Thr666 binding sites of ChREBP, causing the dephosphorylation and activation of pyruvate kinase. As a result, cAMP and excess carbohydrates are shown to play an indirect role in pyruvate kinase regulation. [26]

Hormonal control Edit

In order to prevent a futile cycle, glycolysis and gluconeogenesis are heavily regulated in order to ensure that they are never operating in the cell at the same time. As a result, the inhibition of pyruvate kinase by glucagon, cyclic AMP and epinephrine, not only shuts down glycolysis, but also stimulates gluconeogenesis. Alternatively, insulin interferes with the effect of glucagon, cyclic AMP and epinephrine, causing pyruvate kinase to function normally and gluconeogenesis to be shut down. Furthermore, glucose was found to inhibit and disrupt gluconeogenesis, leaving pyruvate kinase activity and glycolysis unaffected. Overall, the interaction between hormones plays a key role in the functioning and regulation of glycolysis and gluconeogenesis in the cell. [27]

Inhibitory effect of metformin Edit

Metformin, or dimethylbiguanide, is the primary treatment used for type 2 diabetes. Metformin has been shown to indirectly affect pyruvate kinase through the inhibition of gluconeogenesis. Specifically, the addition of metformin is linked to a marked decrease in glucose flux and increase in lactate/pyruvate flux from various metabolic pathways. Although metformin does not directly affect pyruvate kinase activity, it causes a decrease in the concentration of ATP. Due to the allosteric inhibitory effects of ATP on pyruvate kinase, a decrease in ATP results in diminished inhibition and the subsequent stimulation of pyruvate kinase. Consequently, the increase in pyruvate kinase activity directs metabolic flux through glycolysis rather than gluconeogenesis. [28]

Gene Regulation Edit

Heterogenous ribonucleotide proteins (hnRNPs) can act on the PKM gene to regulate expression of M1 and M2 isoforms. PKM1 and PKM2 isoforms are splice variants of the PKM gene that differ by a single exon. Various types of hnRNPs such as hnRNPA1 and hnRNPA2 enter the nucleus during hypoxia conditions and modulate expression such that PKM2 is up-regulated. [29] Hormones such as insulin up-regulate expression of PKM2 while hormones like tri-iodothyronine (T3) and glucagon aid in down-regulating PKM2. [30]

Deficiency Edit

Genetic defects of this enzyme cause the disease known as pyruvate kinase deficiency. In diesem Zustand verlangsamt ein Mangel an Pyruvatkinase den Prozess der Glykolyse. Dieser Effekt ist besonders bei Zellen ohne Mitochondrien verheerend, da diese Zellen die anaerobe Glykolyse als einzige Energiequelle nutzen müssen, da der TCA-Zyklus nicht verfügbar ist. For example, red blood cells, which in a state of pyruvate kinase deficiency, rapidly become deficient in ATP and can undergo hemolysis. Therefore, pyruvate kinase deficiency can cause chronic nonspherocytic hemolytic anemia (CNSHA). [31]

PK-LR gene mutation Edit

Pyruvate kinase deficiency is caused by an autosomal recessive trait. Mammals have two pyruvate kinase genes, PK-LR (which encodes for pyruvate kinase isozymes L and R) and PK-M (which encodes for pyruvate kinase isozyme M1), but only PKLR encodes for the red blood isozyme which effects pyruvate kinase deficiency. Over 250 PK-LR gene mutations have been identified and associated with pyruvate kinase deficiency. DNA testing has guided the discovery of the location of PKLR on chromosome 1 and the development of direct gene sequencing tests to molecularly diagnose pyruvate kinase deficiency. [32]

Applications of pyruvate kinase inhibition Edit

Reactive Oxygen Species (ROS) Inhibition Edit

Reactive oxygen species (ROS) are chemically reactive forms of oxygen. In human lung cells, ROS has been shown to inhibit the M2 isozyme of pyruvate kinase (PKM2). ROS achieves this inhibition by oxidizing Cys358 and inactivating PKM2. As a result of PKM2 inactivation, glucose flux is no longer converted into pyruvate, but is instead utilized in the pentose phosphate pathway, resulting in the reduction and detoxification of ROS. In this manner, the harmful effects of ROS are increased and cause greater oxidative stress on the lung cells, leading to potential tumor formation. This inhibitory mechanism is important because it may suggest that the regulatory mechanisms in PKM2 are responsible for aiding cancer cell resistance to oxidative stress and enhanced tumorigenesis. [33] [34]

Phenylalanine inhibition Edit

Phenylalanine is found to function as a competitive inhibitor of pyruvate kinase in the brain. Although the degree of phenylalanine inhibitory activity is similar in both fetal and adult cells, the enzymes in the fetal brain cells are significantly more vulnerable to inhibition than those in adult brain cells. A study of PKM2 in babies with the genetic brain disease phenylketonurics (PKU), showed elevated levels of phenylalanine and decreased effectiveness of PKM2. This inhibitory mechanism provides insight into the role of pyruvate kinase in brain cell damage. [35] [36]

Pyruvate Kinase in Cancer Edit

Cancer cells have characteristically accelerated metabolic machinery and Pyruvate Kinase is believed to have a role in cancer. When compared to healthy cells, cancer cells have elevated levels of the PKM2 isoform, specifically the low activity dimer. Therefore, PKM2 serum levels are used as markers for cancer. The low activity dimer allows for build-up of phosphoenol pyruvate (PEP), leaving large concentrations of glycolytic intermediates for synthesis of biomolecules that will eventually be used by cancer cells. [8] Phosphorylation of PKM2 by Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2) causes conformational changes that allow PKM2 to enter the nucleus and regulate glycolytic gene expression required for tumor development. [37] Some studies state that there is a shift in expression from PKM1 to PKM2 during carcinogenesis. Tumor microenvironments like hypoxia activate transcription factors like the hypoxia-inducible factor to promote the transcription of PKM2, which forms a positive feedback loop to enhance its own transcription. [8]

A reversible enzyme with a similar function, pyruvate phosphate dikinase (PPDK), is found in some bacteria and has been transferred to a number of anaerobic eukaryote groups (for example, Streblomastix, Giardien, Entamoeba, und Trichomonas), it seems via horizontal gene transfer on two or more occasions. In some cases, the same organism will have both pyruvate kinase and PPDK. [38]


Key Concepts and Summary

Systems at equilibrium can be disturbed by changes to temperature, concentration, and, in some cases, volume and pressure volume and pressure changes will disturb equilibrium if the number of moles of gas is different on the reactant and product sides of the reaction. The system’s response to these disturbances is described by Le Châtelier’s principle: The system will respond in a way that counteracts the disturbance. Not all changes to the system result in a disturbance of the equilibrium. Adding a catalyst affects the rates of the reactions but does not alter the equilibrium, and changing pressure or volume will not significantly disturb systems with no gases or with equal numbers of moles of gas on the reactant and product side.

Störung Observed Change as Equilibrium is Restored Direction of Shift Effect on K
reactant added added reactant is partially consumed toward products keiner
product added added product is partially consumed toward reactants keiner
decrease in volume/increase in gas pressure pressure decreases toward side with fewer moles of gas keiner
increase in volume/decrease in gas pressure pressure increases toward side with more moles of gas keiner
temperature increase heat is absorbed toward products for endothermic, toward reactants for exothermic Änderungen
temperature decrease heat is given off toward reactants for endothermic, toward products for exothermic Änderungen
Table 2. Effects of Disturbances of Equilibrium and K

Chemistry End of Chapter Exercises

Under what conditions will decomposition in a closed container proceed to completion so that no CaCO3 remains?

Is an equilibrium among CH4, Ö2, CO2, und H2O established under these conditions? Erkläre deine Antwort.

(a) Does the equilibrium constant for the reaction increase, decrease, or remain about the same as the temperature increases?


7.3: Chemical Equilibrium—Part 1: Forward and Reverse Reactions - Biology

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Wenn das nicht hilft, lassen Sie es uns bitte wissen.

Activation energy is the energy needed to initiate a chemical reaction between reactants that are present. The source is often supplied by thermal energy which causes molecules to move faster and collide with one another, causing the bonds of the reactants to break.

Thus, the original reactants required free energy for the reaction to occur. Represented as the uphill part of this curve, this is the amount of activation energy for the reaction. At the peak, known as the transition state, the unbound molecules are now in unstable condition. As atoms reattach with new bonds, they release free energy into the environment, which is shown as the downhill portion of the reaction.

While humans metabolize sugar and fat for energy, if thermal energy were used to break down these molecules, so much free energy would be released as heat that the proteins in the cell would denature. Instead, substances known as catalysts are specifically added to regulate the rate of metabolism, like speeding it up. For example, a biological catalyst, an enzyme, lowers the activation energy required to break bonds, and allows reactions to occur at reasonable rates without cellular damage.

7.7: Activation Energy

Activation energy is the minimum amount of energy necessary for a chemical reaction to move forward. The higher the activation energy, the slower the rate of the reaction. However, adding heat to the reaction will increase the rate, since it causes molecules to move faster and increase the likelihood that molecules will collide. The collision and breaking of bonds represents the uphill phase of a reaction and generates the transition state. The transition state is an unstable high-energy state of the reactants. The formation of new chemical bonds and end products, and the release of free energy is the the downhill phase of the reaction. Catalysts increase the rate of a reaction by lowering the activation energy. For example, in biology, enzymes that metabolize sugar and fats increase the rate at which their breakdown happens and at the same time, prevent the overproduction of free energy that would otherwise denature proteins in the cell.

Catalysts

A catalyst is a substance that increases the rate of a reaction by lowering the activation energy, and in the process, regenerates itself. A catalyst provides an alternative pathway or mechanism for the reaction to take place and it accelerates both the forward and reverse reactions. In biology, enzymes are examples of catalysts because they lower the activation energy required for reactions in cellular metabolism.

For example, humans metabolize sugar and fat for energy. Enzymes are vital to humans for breaking down these molecules, because if thermal energy alone were to be used, the free energy released in the form of heat would cause proteins in the cell to denature. Furthermore, thermal energy would non-specifically catalyze all reactions. However, enzymes only bind to specific chemical reactants, called substrates, and lower their activation energy to catalyze selective cellular reactions.

Robinson, Peter K. &ldquoEnzymes: Principles and Biotechnological Applications.&rdquo Aufsätze in Biochemie 59 (November 15, 2015): 1&ndash41. [Quelle]


Geology and Climate

Das CO2 bubbles in this photograph contain carbon that is completing (or just beginning) its several-million-year journey from the atmosphere to the ocean to marine organisms’ carbonate structures to ocean sediment to limestone subducted beneath a tectonic plate to release by magma heating and return to the surface by volcanism to begin the cycle once more. The diagram further down the page is a schematic representation of this pathway. Along the way, the carbon’s journey might have been interrupted by more rapid reactions, such as incorporation into organic molecules via photosynthesis, but as the organics decay most of the carbon on the oxygen-rich Earth ends up in its most stable oxidized form, as CO2 and carbonate.


This photo shows an ocean acidification experiment the Earth has been carrying out in a few localized areas for a very long time. The bubbles are essentially pure CO2 being emitted from the shallow floor of the Mediterranean Sea off the volcanic island of Ischia in Italy’s Bay of Naples. Unlike the mixture of hot gases and liquids emitted by the thermal vents at the juncture of tectonic plates in the deep ocean, the vents here emit the CO2 at ambient temperature. The pH of the sea in the vent area can be as low as 7.3, increasing to the usual 8.2 about 150 m from the vents. Studies of the biodiversity in this setting can help us understand the consequences of ocean acidification by increasing fossil fuel CO2 Emissionen.

“Venting of volcanic CO2 at a Mediterranean site off the island of Ischia provides the opportunity to observe changes in the community structure of a rocky shore ecosystem along gradients of decreasing pH close to the vents. Groups such as sea urchins, coralline algae and stony corals decline in abundance or vanish completely with decreasing pH. Sea grasses and brown algae benefit from elevated CO2 availability close to the vent by increasing their biomass. Similar high CO2/low pH conditions are on the verge of progressively developing ocean-wide through the uptake of fossil-fuel CO2 by the surface ocean.” (U. Riebesell, Natur 2008, 454, 46-47)

CO2 is stabilized by delocalization of its π electrons that make the compound about 108 kJ·mol –1 more stable than calculated from the bond enthalpy of two isolated carbon-oxygen double bonds.


7.3: Chemical Equilibrium—Part 1: Forward and Reverse Reactions - Biology

a Loschmidt Laboratories, Department of Experimental Biology and RECETOX, Faculty of Science, Masaryk University, Kamenice 5/A13, 625 00 Brno, Czech Republic
Email: [email protected], [email protected]

b International Clinical Research Center, St. Anne's University Hospital Brno, Pekarska 53, 656 91 Brno, Czech Republic

Abstrakt

Substrate inhibition is the most common deviation from Michaelis–Menten kinetics, occurring in approximately 25% of known enzymes. It is generally attributed to the formation of an unproductive enzyme–substrate complex after the simultaneous binding of two or more substrate molecules to the active site. Here, we show that a single point mutation (L177W) in the haloalkane dehalogenase LinB causes strong substrate inhibition. Surprisingly, a global kinetic analysis suggested that this inhibition is caused by binding of the substrate to the enzyme–product complex. Molecular dynamics simulations clarified the details of this unusual mechanism of substrate inhibition: Markov state models indicated that the substrate prevents the exit of the halide product by direct blockage and/or restricting conformational flexibility. The contributions of three residues forming the possible substrate inhibition site (W140A, F143L and I211L) to the observed inhibition were studied by mutagenesis. An unusual synergy giving rise to high catalytic efficiency and reduced substrate inhibition was observed between residues L177W and I211L, which are located in different access tunnels of the protein. These results show that substrate inhibition can be caused by substrate binding to the enzyme–product complex and can be controlled rationally by targeted amino acid substitutions in enzyme access tunnels.


Schau das Video: Chemisches Gleichgewicht (Juni 2022).


Bemerkungen:

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  4. Chibale

    Meiner Meinung nach haben Sie nicht Recht. Ich bin versichert. Schreiben Sie mir in PM, wir werden diskutieren.

  5. Yonos

    Lass mich nicht einverstanden

  6. Lyndsie

    Ich denke du liegst falsch.



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