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Schließt Aneuploidie den Verlust von Chromosomenarmen ein?

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Ich frage mich, ob die Definition von Aneuploidie den Verlust eines Chromosomenarms (Telosomie) oder von Armen (Ditelosomie) umfasst.

Mir ist bewusst, dass Aneuploidie normalerweise von der Anzahl der einzelnen Chromosomen abhängt (also würde ein Chromosom ohne Arm wie ein Chromosom behandelt), aber in dem Genetikkurs, den ich belege, wurden Telosomie und Ditelosomie unter "Aneuploidietypen" aufgeführt. . War dies nur der Einfachheit halber oder umfasst die Definition sie?


Meines Wissens bezieht sich Aneuploidie auf die numerische Veränderung der Chromosomen, nicht auf Verluste innerhalb der Chromosomen. Werfen Sie einen Blick auf diesen Absatz von Eine Einführung in die genetische Analyse. 7. Auflage (Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, et al. New York: W. H. Freeman; 2000.)

Aneuploidie ist die zweite Hauptkategorie von Chromosomenmutationen, bei denen die Chromosomenzahl abnormal ist. Ein Aneuploid ist ein individueller Organismus, dessen Chromosomenzahl sich durch einen Teil eines Chromosomensatzes vom Wildtyp unterscheidet. Im Allgemeinen unterscheidet sich der aneuploide Chromosomensatz vom Wildtyp nur durch ein oder eine kleine Anzahl von Chromosomen. Aneuploide können eine Chromosomenzahl haben, die entweder größer oder kleiner ist als die des Wildtyps. Die aneuploide Nomenklatur basiert auf der Anzahl der Kopien des spezifischen Chromosoms im aneuploiden Zustand. Zum Beispiel wird der aneuploide Zustand 2n − 1 monosomisch (bedeutet „ein Chromosom“) genannt, weil nur eine Kopie eines bestimmten Chromosoms vorhanden ist, anstatt der üblichen zwei, die in seinem diploiden Vorläufer gefunden werden. Das Aneuploide 2n + 1 heißt trisomisch, 2n − 2 ist nullisomisch und n + 1 ist disomisch.

Dieser Begriff (Aneuploidie) wurde 1922 von Gunnar Täckholm geprägt, und wenn Sie die Originalbeschreibung überprüfen möchten, können Sie einfach nach seinem Originalpapier suchen:

Täckholm, G. Zytologische Studien über die Gattung Rosa. Acta Hort. Berg. 7, 97-381 (auf Deutsch) (1922).


Chromosomen – Anomalien und Störungen

Chromosomenanomalien können in zwei Kategorien eingeteilt werden:

  1. Strukturelle Anomalien (z. B. Deletionen oder Neuanordnungen) oder
  2. Anomalien der Chromosomenzahl.

Anomalien der Chromosomenzahl entstehen im Allgemeinen durch meiotische Non-Disjunction (Versagen von Chromosomenpaaren, sich während der Zellteilung zu trennen) oder durch Anaphase-Lag (Verlust des Chromosoms während der Zellteilung).

Einige häufige Chromosomenstörungen sind:

  • Aneuploidie: Chromosomenzahl, die kein Vielfaches von 23 ist.
  • Polyploidie: Chromosomenzahl, die das 3- oder 4-fache der haploiden Zahl von 23 beträgt.
  • Streichung: Verlust eines Teils des Chromosoms.
  • Translokation: Austausch von Chromosomenteilen zwischen nicht homologen Chromosomen.
  • Ausgewogene Translokation: Kein genetisches Material verloren klinisch asymptomatisch.
  • Robertsonsche Translokation: Verbindung langer Arme zweier akrozentrischer Chromosomen mit Verlust der kurzen Arme.
  • Umkehrung: Wiedervereinigung des abgetrennten Teils.

Einige wichtige Chromosomenstörungen


Chromosomeninversionen

A Chromosomeninversionist die Ablösung, 180°-Rotation und Wiedereinfügung eines Teils eines Chromosoms. Inversionen können in der Natur durch mechanische Scherung oder durch die Wirkung von transponierbaren Elementen (spezielle DNA-Sequenzen, die die Neuordnung von Chromosomensegmenten mit Hilfe von Enzymen, die DNA-Sequenzen schneiden und einfügen) erleichtern, auftreten. Sofern sie keine Gensequenz unterbrechen, ändern Inversionen nur die Ausrichtung von Genen und haben wahrscheinlich mildere Auswirkungen als aneuploide Fehler. Eine veränderte Genorientierung kann jedoch zu funktionellen Veränderungen führen, da Regulatoren der Genexpression in Bezug auf ihre Ziele aus ihrer Position gebracht werden könnten, was zu abweichenden Mengen an Genprodukten führt.

Abbildung (PageIndex<1>): Perizentrische Inversionen umfassen das Zentromer, parazentrische Inversionen nicht. Eine perizentrische Inversion kann die relativen Längen der Chromosomenarme verändern, eine parazentrische Inversion nicht.

Eine Umkehrung kann sein perizentrisch und das Zentromer einschließen, oder parazentrisch und treten außerhalb des Zentromers auf (Abbildung). Eine um das Zentromer asymmetrische perizentrische Inversion kann die relative Länge der Chromosomenarme verändern, wodurch diese Inversionen leicht erkennbar sind.

  • Perizentrische Inversionen umfassen das Zentromer, parazentrische Inversionen nicht.
  • Eine perizentrische Inversion kann die relativen Längen der Chromosomenarme verändern, eine parazentrische Inversion nicht.

Wenn ein homologes Chromosom eine Inversion erfährt, das andere jedoch nicht, wird das Individuum als Inversions-Heterozygote bezeichnet. Um die Punkt-für-Punkt-Synapse während der Meiose aufrechtzuerhalten, muss ein Homolog eine Schleife bilden und das andere Homolog muss sich darum formen. Obwohl diese Topologie sicherstellen kann, dass die Gene korrekt ausgerichtet sind, zwingt sie auch die Homologen, sich zu dehnen und kann mit Regionen ungenauer Synapsen in Verbindung gebracht werden.

Abbildung (PageIndex<2>): Wenn ein Chromosom eine Inversion erfährt, das andere jedoch nicht, muss ein Chromosom eine invertierte Schleife bilden, um die Punkt-für-Punkt-Interaktion während der Synapse aufrechtzuerhalten. Diese Inversionspaarung ist wesentlich, um die Genausrichtung während der Meiose aufrechtzuerhalten und um eine Rekombination zu ermöglichen.

Wenn ein Chromosom eine Inversion erfährt, das andere jedoch nicht, muss ein Chromosom eine invertierte Schleife bilden, um die Punkt-für-Punkt-Interaktion während der Synapse aufrechtzuerhalten. Diese Inversionspaarung ist wesentlich, um die Genausrichtung während der Meiose aufrechtzuerhalten und eine Rekombination zu ermöglichen.


Spontane Aneuploidien von C. Albicans kontrolliere lebenswichtige Funktionen

C. Albicans hat ein diploides Genom, das in acht Chromosomenpaare organisiert ist, die für ihre Instabilität bekannt sind (Übersicht in [18]). Aneuploidie, definiert als Veränderung der Anzahl der Chromosomen oder eines großen Teils eines Chromosoms, wird von Pilzen gut vertragen, einschließlich C. Albicans. Spontane Aneuploidie kann in Populationen von . gefunden werden C. Albicans Zellen bei hohen Frequenzen, zwischen c. 10 −4 und 10 −2 , mit deutlicher Tendenz zur Zunahme unter äußerer Belastung, und scheint eine Grundeigenschaft dieser Mikrobe zu sein [19]. Es wurde gezeigt, dass jedes Chromosom von C. Albicans kann aneuploid werden [18]. Verschiedene Aneuploidien führen Diversität in eine Zellpopulation ein, indem sie lebenswichtige physiologische Funktionen, wie beispielsweise die Nutzung verschiedener Kohlenstoff- und Stickstoffquellen, kontrollieren [20].


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WARUM SIND DIE MEISTEN TUMOREN ANEUPLOID?

Theodor Boveri hat als erster die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen Aneuploidie und Tumorbildung aufgezeigt. Er stellte fest, dass die desorganisierten Zellcluster, die sich im Zentrum aneuploider Blastozysten anhäuften, „Geschwülste“ ähnelten, den undefinierten Zellmassen, die heute als Tumoren bekannt sind, und fragte sich, ob multipolare Mitosen und damit Aneuploidie die Ursache für die Tumorbildung beim Menschen seien (B overi 1902). Boveri spekulierte, dass sich einige aneuploide Zellen besser vermehren könnten als Wildtyp-Zellen oder auf eine Weise, die Wildtyp-Zellen nicht konnten. Heute wissen wir, dass die Aneuploidie das Wachstum und die Entwicklung der meisten, wenn nicht sogar aller Organismen beeinträchtigt. Es ist jedoch auch klar, dass die meisten soliden Tumoren aneuploid sind. Wenn Aneuploidie so schädlich ist, warum sind dann die meisten soliden Tumoren aneuploid?

Aneuploidie könnte ein spätes Ereignis in der Tumorentstehung sein, das durch die Inaktivierung des p53-Signalwegs verursacht wird. Die Inaktivierung von p53 führt zur Tetraploidisierung (B unz et al. 2002), ein Zustand, der Aneuploidie begünstigen könnte. Somit wäre Aneuploidie eher eine Folge als eine Ursache der Tumorentstehung und würde somit nicht zur Tumorentwicklung beitragen. Mehrere Beweislinien weisen darauf hin, dass Aneuploidie die Tumorgenese eher unterdrückt als fördert. Erstens haben Personen, die eine zusätzliche Kopie von Chromosom 21 tragen, eine um 50 % geringere Wahrscheinlichkeit, solide Tumoren zu entwickeln, als Personen mit der korrekten Chromosomennummer (H asle et al. 2000 S atge et al. 2003). Zweitens weisen Mäuse, die segmentale Trisomien tragen, eine reduzierte Inzidenz von Neoplasien bei sensibilisierten apc Min genetischer Hintergrund (S ussan et al. 2008). Drittens verhinderte ein Mausmodell, bei dem eine Aneuploidie auf niedrigem Niveau durch Eingriffe in die Chromosomensegregationsmaschinerie induziert wurde, die Tumorbildung in den meisten Geweben und verursachte in den anderen erst sehr spät die Tumorbildung (Weaver et al. 2007). Viertens weisen Adenome mit leichter bis mittelschwerer Dysplasie oder atypischen duktalen hyperplastischen Läsionen beim Menschen nur eine geringgradige Aneuploidie auf (B omme et al. 1998, 2001 L arson et al. 2006), was darauf hinweist, dass Tetraploidie und hochgradige Aneuploidie keine frühen Vorkommnisse bei der Tumorbildung sind. Obwohl zytogenetische Analysen viele strukturelle und numerische Aberrationen bei soliden Tumoren identifiziert haben, sind verhältnismäßig wenige sogar unter bestimmten Arten von soliden Tumoren geteilt oder tragen nachweislich zur Tumorbildung bei (Übersicht in Albertson et al. 2003).

Einige Befunde sprechen jedoch dafür, dass Aneuploidie ein frühes und ursächliches Ereignis während der Tumorentstehung ist. Die Beobachtung, dass niedriggradige, kleine Adenome und atypische duktale hyperplastische Zellen einen geringen Heterozygotieverlust aufweisen (B omme et al. 1998, 2001 S hih et al. 2001 larson et al. 2006) kann natürlich auch als diskreter Chromosomengewinn angesehen werden, der früh während der Tumorentstehung eine ursächliche Rolle spielt. Trisomie-21-Patienten entwickeln zwar seltener solide Tumoren, sind aber anfälliger für die Entwicklung von Leukämien im Kindesalter (H asle et al. 2000). Auch wenn sich Tumore bei Mäusen mit schwachen Aneuploidie-induzierenden Mutationen spät bilden, treten sie in einigen Geweben statistisch signifikant häufiger auf (Weaver et al. 2007). Somit ist klar, dass unter bestimmten Umständen d.h., in bestimmten Geweben oder während bestimmter Entwicklungsstadien, kann eine zusätzliche Kopie bestimmter Chromosomen einige Aspekte der Tumorentstehung beschleunigen. Beispielsweise kann der Gewinn einer zusätzlichen Kopie eines Onkogens oder der Verlust einer Kopie eines Tumorsuppressorgens eine unangemessene Zellproliferation in differenzierten sich nicht teilenden Geweben fördern. Im Folgenden schlagen wir ein spekulatives Modell vor, das erklären könnte, wie Aneuploidie trotz antagonisierender Proliferation die Tumorentstehung fördern könnte (Abbildung 5).

Ein Modell dafür, wie Aneuploidie die Tumorentstehung fördern könnte. Details siehe Text.

Während der Lebenszeit eines vielzelligen Organismus erzeugen chromosomale Fehlsegregationsereignisse ungefähr 1 von 10 5 Teilungen aneuploide Zellen (R osenstraus und C hasin 1978 H artwell et al. 1982). Dieser Prozess könnte in einer euploiden Zelle oder in einem polyploiden Zwischenprodukt stattfinden, das durch einen Zytokinesedefekt oder eine Endoreduplikation präzipitiert wurde (Abbildung 5). Die meisten der aneuploiden Zellen sterben oder vermehren sich so langsam, dass sie von normalen Zellen verdrängt werden. Wenn sie jedoch unter Bedingungen, in denen sich die umgebenden euploiden Zellen im Gewebe nicht teilen, ein proliferatives Potenzial erworben haben (d.h., durch Wachstumsverlust oder G1–S-Phasen-Übergangskontrolle) haben selbst langsam proliferierende aneuploide Zellen einen Vorteil gegenüber euploiden Zellen.

Wir schlagen weiterhin vor, dass genau die Ereignisse, die eine langsame Proliferation aneuploider Zellen bewirken, und der durch Aneuploidie verursachte Stress auch dafür verantwortlich sind, dass aneuploide Zellen den Weg der Tumorentstehung einschlagen. Der durch Aneuploidie verursachte Stress führt zu einem Anstieg der Mutationsrate, der Genamplifikation und/oder einer erhöhten genomischen Instabilität. Für alle diese Szenarien besteht Vorrang. Mehrere Studien in Bacillus subtilis und Escherichia coli haben gezeigt, dass Stress die Mutationsrate erhöht, indem er die Nutzung fehleranfälliger DNA-Polymerasen fördert oder die Mismatch-Reparaturmaschinerie herunterreguliert (Sung et al. 2003 P onder et al. 2005). In Mausfibroblasten verursacht hypoxischer Stress eine verminderte Expression des Mismatch-Reparaturfaktors MLH1 und induziert eine Instabilität eines (CA)29 Dinukleotid-Wiederholung (M ihaylova et al. 2003). Genamplifikationen können auch durch Stress induziert werden. In E coli, fördert die Amplifikation der ampC-Gene die Antibiotikaresistenz (E dlund und N ormark 1981). Ein partieller aneuploider Stamm von Candida albicans die zwei Kopien des linken Arms von Chromosom 5 enthält, zeigt Azolresistenz (S elmecki et al. 2006). In Hefe fördert das Wachstum unter Glukoselimitierung die Amplifikation der hochaffinen Glukosetransporter (D unham et al. 2002). Aneuploidie könnte natürlich auch ein Zeichen für genomische Instabilität sein. Diese Instabilität würde die Entwicklung des Tumors zu einem Zustand hoher Proliferationskapazität weiter unterstützen.

Wir sagen voraus, dass unter den ersten Mutationen, die in aneuploiden Zellen auftreten, diejenigen sind, die es Zellen ermöglichen, die negativen Auswirkungen der Aneuploidie zu tolerieren. Diese in Kombination mit wachstums- und proliferationsfördernden genomischen Veränderungen, wie der Amplifikation von Onkogenen und dem Verlust von Tumorsuppressorgenen, fördern nun das Wachstum und führen schließlich zur Selektion von Tumorzellen mit hoher Proliferationskapazität. Aneuploidie könnte Tumoren auch die Möglichkeit geben, die Gendosierung fein abzustimmen, um das Wachstum in einer bestimmten Umgebung im Körper zu fördern. Ciliaten wie Tetrahymena nutzen diese Strategie, um Zellen mit einer Reihe von Gendosierungen zu erzeugen, um wenige Zellen zu erzeugen, die unter verschiedenen Arten von Stress überleben (Y ao und C hao 2005). Wir schlagen weiterhin vor, dass Aneuploidie nicht nur genomische Veränderungen fördert und Anpassungsmechanismen in einer bestimmten Umgebung bereitstellt, sondern diesen sich entwickelnden Zellen auch einen weiteren wichtigen Vorteil verschafft: Sie schützt sie vor tödlichen Mutationen. Durch die Bereitstellung mehrerer Kopien von essentiellen oder haplo-unzureichenden Genen könnte Aneuploidie Zellen vor tödlichen Ereignissen schützen. Daher vermuten wir, dass die proliferationshemmenden, stressinduzierenden Eigenschaften der Aneuploidie, eher kontraintuitiv, die Gründe dafür sind, warum Aneuploidie das Tumorwachstum und die Tumorentwicklung fördert.

Unabhängig davon, ob Aneuploidie jedoch eine Tumorentstehung verursacht oder ein zufälliges Nebenprodukt des Prozesses ist, ist klar, dass Aneuploidie das Zellwachstum und die Zellproliferation stört. Einzellige Organismen wie Spalt- und Knospungshefen vermehren sich langsamer, wenn sie aneuploid sind. Studien an trisomischen Mauszelllinien zeigen, dass die Anwesenheit eines zusätzlichen Chromosoms die Zellproliferation und in einigen Fällen die Immortalisierung behindert (B. R. Williams, V. R. Prabhu, K. E. H unter und A. A mon, persönliche Mitteilungen). In Kulturen der humanen Zelllinien RPE-1 und HCT116 werden auch nichtdiploide Zellen von ihren euploiden Geschwistern verdrängt (T hompson und C ompton 2008). Damit ein aneuploider Tumor ein hohes proliferatives Potenzial erreichen kann, muss er daher Mutationen erwerben, die es den Zellen ermöglichen, die nachteiligen Wirkungen der Aneuploidie zu tolerieren. Die Identifizierung solcher Mutationen wird entscheidende Einblicke in die Tumorprogression liefern.


Zukunftsperspektiven

Mechanistische phylogenetische Modelle und vergleichende Genomik bieten eine leistungsstarke Kombination, um historische genomische Prozesse abzuleiten. Bis heute haben eine Handvoll Studien beide Ansätze genutzt, um die Wege der Evolution der Chromosomenzahl besser zu verstehen ( Sousa und Renner 2015, Mandáková et al. 2017). Angesichts der ständigen Entwicklung immer ausgefeilterer Methoden wird jedoch erwartet, dass immer mehr Studien eine kombinierte Strategie anwenden werden, bei der rechnerische Vorhersagen der Karyotyp-Evolution mit empirischen Daten verglichen werden, die mit vergleichender (Zyto-)Genomik gewonnen wurden. Hier haben wir die jüngsten Fortschritte zusammengefasst und verschiedene Möglichkeiten aufgezeigt, die in zukünftige Modellierungsentwicklungen einfließen können. Dennoch konzentrieren sich aktuelle Modelle auf Veränderungen der Chromosomenzahl und untersuchen daher nur einen Aspekt der Karyotyp-Evolution. Die Modellierung anderer chromosomaler Merkmale würde feinere Analysen ermöglichen. Zum Beispiel die chromEvol Modell verwendet werden könnte, um die Anzahl der Chromosomenarme (die grundlegende Chromosomenzahl) zu verfolgen, anstatt nur die Anzahl der Chromosomen. Dies hat das Potenzial, Karyotypänderungen, die auf Polyploidisierung zurückzuführen sind, gegenüber multiplen Dysploidieereignissen besser zu unterscheiden ( Souza et al. 2015 Mandáková et al. 2017). Darüber hinaus kann der Karyotyp durch die Anzahl von Chromosomen repräsentiert werden, die zu verschiedenen morphologischen Klassen gehören, bestimmt durch die Zentromerposition (z. B. metazentrisch, akrozentrisch oder telozentrisch). Ein probabilistisches Modell über diesen Zustandsraum könnte dann formuliert werden, indem der grundlegende Satz erlaubter Übergänge konstruiert wird (z. B. würde eine Robertsonsche Translokation die Anzahl der akrozentrischen Chromosomen um zwei verringern und die Anzahl der metazentrischen um eins erhöhen). Eine detailliertere Darstellung könnte die Chromosomenarme unterscheiden, indem jeder Arm mit einem Buchstaben bezeichnet wird. Weißet al. (2010) verwendeten die letztgenannte Darstellung, um intraspezifische phylogenetische Netzwerke zwischen mehreren chromosomalen Rassen der Hausmaus und der Spitzmaus zu rekonstruieren. Ihre Methode basiert auf der Berechnung des Abstands zwischen zwei beliebigen untersuchten Karyotypen (definiert durch die Anzahl der reziproken Translokationen des ganzen Arms und Robertsonsche Fusionen und Spaltungen, die erforderlich sind, um einen Karyotyp in einen anderen umzuwandeln). Die Anwendbarkeit eines solchen Ansatzes für artenübergreifende Analysen ist noch unklar, aber eine Haupteinschränkung seiner weit verbreiteten Verwendung ist die Datenverfügbarkeit, da für viele Arten keine detaillierten Karyotyp-Darstellungen verfügbar sind. Darüber hinaus erfordert dieser Ansatz, dass die homöologischen Beziehungen zwischen den Chromosomenarmen aufgelöst werden, was nicht trivial ist, wenn immer weiter entfernte Abstammungslinien verglichen werden. Ein weiteres fruchtbares Unterfangen sollte darin bestehen, die Entwicklung der Chromosomenzahl zusammen mit anderen informativen genomischen Attributen zu modellieren. Ein offensichtlicher Kandidat ist die Genomgröße, von der erwartet wird, dass sie nach einem Polyploidisierungsereignis gleichzeitig mit der Chromosomenzahl zunimmt, aber in längeren Zeitintervallen unterschiedliche Trajektorien annehmen könnte. Zum Beispiel könnte die Genomgröße selbst Muster der Änderung der Chromosomenzahl beeinflussen, da zusätzliche Polyploidisierungsrunden in größeren Genomen weniger wahrscheinlich auftreten (Zenil-Ferguson et al. 2016), während erhöhte Wiederholungskopienzahlen theoretisch reichlichere Substrate für DSB-Fehlreparatur zugrunde liegenden dysploiden Veränderungen. Sicherlich würden solche zukünftigen methodischen Fortschritte ein verfeinertes Verständnis dafür ermöglichen, wie bedeutende genomische Ereignisse wie Dysploidie und Polyploidie den Karyotyp bestehender und angestammter Abstammungslinien geformt haben.


Inhalt

Die meisten Zellen des menschlichen Körpers haben 23 Chromosomenpaare oder insgesamt 46 Chromosomen.(Sperma und Ei oder Gameten haben jeweils 23 ungepaarte Chromosomen und rote Blutkörperchen haben keinen Kern und keine Chromosomen).

Eine Kopie jedes Paares wird von der Mutter geerbt und die andere Kopie wird vom Vater geerbt. Die ersten 22 Chromosomenpaare (Autosomen genannt) sind von 1 bis 22 nummeriert, vom größten zum kleinsten. Das 23. Chromosomenpaar sind die Geschlechtschromosomen. Normale Frauen haben zwei X-Chromosomen, während normale Männer ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom haben. Die Eigenschaften der Chromosomen in einer Zelle, wie sie unter einem Lichtmikroskop zu sehen sind, werden als Karyotyp bezeichnet.

Während der Meiose, wenn sich Keimzellen teilen, um Sperma und Ei (Gameten) zu bilden, sollte jede Hälfte die gleiche Anzahl von Chromosomen haben. Aber manchmal landet das ganze Chromosomenpaar in einem Gameten und der andere Gamete bekommt dieses Chromosom überhaupt nicht.

Die meisten Embryonen können mit einem fehlenden oder zusätzlichen Autosom (nummeriertes Chromosom) nicht überleben und werden spontan abgetrieben. Die häufigste Aneuploidie beim Menschen ist Trisomie 16 und Föten, die von der Vollversion dieser Chromosomenanomalie betroffen sind, überleben nicht bis zur Geburt, obwohl es bei überlebenden Individuen möglich ist, die Mosaikform zu haben, bei der Trisomie 16 in einigen Zellen existiert, aber nicht in allen. Die häufigste Aneuploidie, mit der Säuglinge überleben können, ist die Trisomie 21, die beim Down-Syndrom auftritt und 1 von 800 Geburten betrifft. Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) betrifft 1 von 6.000 Geburten und Trisomie 13 (Patau-Syndrom) betrifft 1 von 10.000 Geburten. 10 % der Säuglinge mit Trisomie 18 oder 13 werden 1 Jahr alt. [6]

Veränderungen der Chromosomenzahl müssen nicht unbedingt in allen Zellen eines Individuums vorhanden sein. Wenn eine Aneuploidie in einem Bruchteil von Zellen eines Individuums nachgewiesen wird, wird dies als chromosomaler Mosaikismus bezeichnet. Im Allgemeinen neigen Personen, bei denen ein Mosaik für eine chromosomale Aneuploidie vorliegt, zu einer weniger schweren Form des Syndroms im Vergleich zu Personen mit vollständiger Trisomie. Bei vielen der autosomalen Trisomien überleben nur Mosaikfälle bis zur Geburt. Die mitotische Aneuploidie kann jedoch häufiger als bisher in somatischen Geweben erkannt werden, und Aneuploidie ist ein Merkmal vieler Arten der Tumorentstehung (siehe unten).

Aneuploidie entsteht durch Fehler bei der Chromosomensegregation, die auf verschiedene Weise schiefgehen können.

Nichtdisjunktion tritt normalerweise als Folge eines geschwächten mitotischen Checkpoints auf, da diese Checkpoints dazu neigen, die Zellteilung zu stoppen oder zu verzögern, bis alle Komponenten der Zelle bereit sind, in die nächste Phase einzutreten. Wenn beispielsweise ein Kontrollpunkt geschwächt ist, kann die Zelle möglicherweise nicht "bemerken", dass ein Chromosomenpaar nicht mit dem Spindelapparat ausgekleidet ist. In einem solchen Fall würden sich die meisten Chromosomen normal trennen (wobei ein Chromatid in jeder Zelle endet), während andere überhaupt nicht getrennt werden könnten. Dies würde eine Tochterzelle ohne eine Kopie und eine Tochterzelle mit einer zusätzlichen Kopie erzeugen.

Völlig inaktive mitotische Checkpoints kann eine Nichtdisjunktion an mehreren Chromosomen verursachen, möglicherweise an allen. Ein solches Szenario könnte dazu führen, dass jede Tochterzelle einen disjunkten Satz genetischen Materials besitzt.

Merotelic-Anhang tritt auf, wenn ein Kinetochor an beiden mitotischen Spindelpolen befestigt ist. Eine Tochterzelle hätte ein normales Chromosomenkomplement, der zweiten fehlte eines. Eine dritte Tochterzelle kann mit dem „fehlenden“ Chromosom enden.

Multipolare Spindeln: Es bilden sich mehr als zwei Spindelpole. Eine solche mitotische Teilung würde zu einer Tochterzelle für jeden Spindelpol führen, wobei jede Zelle ein unvorhersehbares Komplement von Chromosomen besitzen könnte.

Monopolare Spindel: nur ein einziger Spindelpol bildet sich. Dies erzeugt eine einzelne Tochterzelle mit verdoppelter Kopienzahl.

EIN tetraploide Zwischenstufe als Endergebnis des monopolaren Spindelmechanismus erzeugt werden. In einem solchen Fall hat die Zelle die doppelte Kopienzahl einer normalen Zelle und produziert auch die doppelte Anzahl von Spindelpolen. Dies führt zu vier Tochterzellen mit einem unvorhersehbaren Chromosomensatz, jedoch in der normalen Kopienzahl.

Mosaik für aneuploide Chromosomeninhalte kann Teil des konstitutionellen Aufbaus des Säugetiergehirns sein. [7] [8] Im normalen menschlichen Gehirn wiesen Gehirnproben von sechs Personen im Alter von 2 bis 86 Jahren Mosaike für Chromosom 21-Aneuploidie auf (durchschnittlich 4% der analysierten Neuronen). [9] Diese Aneuploidie auf niedrigem Niveau scheint aus chromosomalen Segregationsdefekten während der Zellteilung in neuronalen Vorläuferzellen zu resultieren [10] und Neuronen, die einen solchen aneuploiden Chromosomengehalt enthalten, integrieren sich Berichten zufolge in normale Schaltkreise. [11] Neuere Forschungen mit Einzelzell-Sequenzierung haben diese Ergebnisse jedoch in Frage gestellt und darauf hingewiesen, dass Aneuploidie im Gehirn tatsächlich sehr selten ist. [12] [13]

Aneuploidie wird durchweg bei praktisch allen Krebsarten beobachtet. [4] [14] Der deutsche Biologe Theodor Boveri schlug als erster eine ursächliche Rolle für die Aneuploidie bei Krebs vor. Die Theorie von Boveri geriet jedoch in Vergessenheit, bis der Molekularbiologe Peter Duesberg sie neu bewertete. [15] Zu verstehen, durch welche Mechanismen es die Tumorentwicklung beeinflussen kann, ist ein wichtiges Thema der aktuellen Krebsforschung. [16]

Somatischer Mosaikismus tritt in praktisch allen Krebszellen auf, einschließlich Trisomie 12 bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Trisomie 8 bei akuter myeloischer Leukämie (AML). Diese Formen der Mosaik-Aneuploidie treten jedoch durch Mechanismen auf, die sich von denen unterscheiden, die typischerweise mit genetischen Syndromen verbunden sind, die eine vollständige oder Mosaik-Aneuploidie beinhalten, wie z. B. Chromosomeninstabilität [17] (aufgrund mitotischer Segregationsdefekte in Krebszellen). Daher sind die molekularen Prozesse, die zur Aneuploidie führen, Ziele für die Entwicklung von Krebsmedikamenten. Sowohl Resveratrol als auch Aspirin wurden gefunden in vivo (bei Mäusen), um tetraploide Zellen, die Vorläufer von aneuploiden Zellen sein können, selektiv zu zerstören und AMPK zu aktivieren, das an dem Prozess beteiligt sein könnte. [18]

Auch die Veränderung normaler mitotischer Checkpoints sind wichtige tumorogene Ereignisse, die direkt zu einer Aneuploidie führen können. [19] Der Verlust des Tumorsuppressor-p53-Gens führt häufig zu einer genomischen Instabilität, die zum Aneuploidie-Genotyp führen könnte. [20]

Darüber hinaus sind genetische Syndrome, bei denen eine Person für einen Chromosomenbruch prädisponiert ist (Chromosomeninstabilitätssyndrome), häufig mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Krebsarten verbunden, was die Rolle der somatischen Aneuploidie bei der Karzinogenese unterstreicht. [21]

Die Fähigkeit, dem Immunsystem zu entgehen, scheint in Tumorzellen mit starker Aneuploidie verstärkt zu sein. Dies hat daher nahegelegt, dass das Vorhandensein einer abnormalen Anzahl von Chromosomen ein wirksamer prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf eine präzise Immuntherapie sein könnte. Beispielsweise sind bei Melanompatienten Veränderungen der hohen somatischen Kopienzahl mit einer weniger wirksamen Reaktion auf eine Immun-Checkpoint-Blockade-Anti-CTLA4-Therapie (zytotoxische T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4) verbunden. [16]

Eine 2008 veröffentlichte Forschungsarbeit beschäftigt sich mit den Mechanismen der Aneuploidiebildung, insbesondere mit dem epigenetischen Ursprung aneuploider Zellen. Epigenetische Vererbung ist definiert als andere zelluläre Information als die DNA-Sequenz selbst, die während der Zellteilung noch vererbt werden kann. DNA-Methylierung und Histon-Modifikationen umfassen zwei der wichtigsten epigenetischen Modifikationen, die für viele physiologische und pathologische Zustände, einschließlich Krebs, wichtig sind. Aberrante DNA-Methylierung ist die häufigste molekulare Läsion in Krebszellen, noch häufiger als Genmutationen. Tumorsuppressorgen-Silencing durch Hypermethylierung des CpG-Inselpromotors gilt als die häufigste epigenetische Modifikation in Krebszellen. Epigenetische Eigenschaften von Zellen können durch verschiedene Faktoren modifiziert werden, einschließlich Umweltbelastung, Mangel an bestimmten Nährstoffen, Strahlung usw. Einige der Veränderungen wurden mit der Bildung aneuploider Zellen in vivo korreliert. In dieser Studie wird mit wachsender Evidenz vorgeschlagen, dass nicht nur die Genetik, sondern auch die Epigenetik zur aneuploiden Zellbildung beiträgt. [22]

Die Begriffe "partielle Monosomie" und "partielle Trisomie" werden verwendet, um ein Ungleichgewicht des genetischen Materials zu beschreiben, das durch den Verlust oder die Gewinnung eines Teils eines Chromosoms verursacht wird. Insbesondere würden diese Begriffe in der Situation einer unausgeglichenen Translokation verwendet, bei der ein Individuum ein abgeleitetes Chromosom trägt, das durch den Bruch und die Verschmelzung von zwei verschiedenen Chromosomen gebildet wird. In dieser Situation hätte das Individuum drei Kopien eines Teils eines Chromosoms (zwei normale Kopien und der Teil, der auf dem abgeleiteten Chromosom existiert) und nur eine Kopie eines Teils des anderen Chromosoms, das am abgeleiteten Chromosom beteiligt ist. Robertsonsche Translokationen machen beispielsweise eine sehr kleine Minderheit der Fälle des Down-Syndroms aus (<5%). Die Bildung eines Isochromosoms führt zu einer teilweisen Trisomie der im Isochromosom vorhandenen Gene und einer teilweisen Monosomie der Gene im verlorenen Arm.

Agenzien, die Aneuploidie verursachen können, werden als Aneugene bezeichnet. Viele mutagene Karzinogene sind Aneugene. Röntgenstrahlen können zum Beispiel Aneuploidie verursachen, indem sie das Chromosom fragmentieren, sie können auch auf den Spindelapparat abzielen. [23] Andere Chemikalien wie Colchicin können ebenfalls eine Aneuploidie hervorrufen, indem sie die Mikrotubuli-Polymerisation beeinflussen.

Die Exposition von Männern gegenüber Lebensstil-, Umwelt- und/oder Berufsrisiken kann das Risiko einer Spermatozoen-Aneuploidie erhöhen. [24] Tabakrauch enthält Chemikalien, die DNA-Schäden verursachen. [25] Rauchen kann auch Aneuploidie induzieren. Rauchen erhöht beispielsweise die Chromosom-13-Disomie in Spermatozoen um das 3-Fache [26] und die YY-Disomie um das 2-Fache. [27]

Die berufsbedingte Exposition gegenüber Benzol ist mit einer 2,8-fachen Zunahme der XX-Disomie und einer 2,6-fachen Zunahme der YY-Disomie bei Spermatozoen verbunden. [28]

Pestizide werden in großen Mengen in die Umwelt freigesetzt, so dass die meisten Menschen einer gewissen Exposition ausgesetzt sind. Von den Insektiziden Fenvalerat und Carbaryl wurde berichtet, dass sie die Aneuploidie der Spermien erhöhen. Die berufliche Exposition von Arbeitern in Pestizidfabriken gegenüber Fenvalerat ist mit einer erhöhten DNA-Schädigung der Spermien verbunden. [29] Die Exposition gegenüber Fenvalerat erhöhte die Disomie der Geschlechtschromosomen um das 1,9-fache und die Disomie des Chromosoms 18 um das 2,6-fache. [30] Die Exposition männlicher Arbeiter gegenüber Carbaryl erhöhte die DNA-Fragmentierung in Spermatozoen und erhöhte auch die Disomie der Geschlechtschromosomen um das 1,7-fache und die Disomie von Chromosom 18 um das 2,2-fache. [31]

Der Mensch ist in vielen kommerziellen Produkten perfluorierten Verbindungen (PFCs) ausgesetzt. [32] Männer, die mit PFCs im Vollblut oder Samenplasma kontaminiert sind, haben Spermatozoen mit erhöhten DNA-Fragmentierungen und chromosomalen Aneuploidien. [32]

Keimbahn-Aneuploidie wird typischerweise durch Karyotypisierung nachgewiesen, ein Verfahren, bei dem eine Zellprobe fixiert und gefärbt wird, um das typische helle und dunkle chromosomale Streifenmuster zu erzeugen, und ein Bild der Chromosomen wird analysiert. Andere Techniken umfassen Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), quantitative PCR von kurzen Tandemwiederholungen, quantitative Fluoreszenz-PCR (QF-PCR), quantitative PCR-Dosierungsanalyse, quantitative Massenspektrometrie von Einzelnukleotid-Polymorphismen und vergleichende genomische Hybridisierung (CGH).

Diese Tests können auch pränatal durchgeführt werden, um eine Aneuploidie in einer Schwangerschaft zu erkennen, entweder durch Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie. Schwangeren ab 35 Jahren werden Pränataltests angeboten, da die Wahrscheinlichkeit einer Chromosomenaneuploidie mit zunehmendem Alter der Mutter steigt.

Jüngste Fortschritte haben weniger invasive Testmethoden ermöglicht, die auf dem Vorhandensein von fetalem genetischem Material im mütterlichen Blut basieren. Siehe Triple-Test und Zellfreie fötale DNA.

Typen Bearbeiten

Schlüssel
Farbe Bedeutung
tödlich
normaler männlicher Phänotyp
Klinefelter-Syndrom (auffälliger Mann)
Polysomie X und/oder Y (auffälliger Mann)
normaler weiblicher Phänotyp
Turner-Syndrom (abnorme Frau)
Polysomie X (abnorme Frau)
Nicht-autosomal
0 x XX XXX XXX XXXXX
0 0 x XX XXX XXX XXXXX
Ja Ja XY XXY XXXY XXXXY XXXXY
YY YY XYY XXYY XXXYY XXXXYY XXXXYY
YYY YYY XYYY XXYYY XXXYYY XXXXYYY XXXXYYY
YYYY YYYY XYYYY XXYYYY XXXYYYY XXXXYYYY XXXXYYYY
YYYYY YYYYY XYYYYY XXYYYYY XXXYYYYY XXXXYYYYY XXXXYYYYY
Schlüssel
Farbe Bedeutung
Fall, in dem eine vollständige Nicht-Mosaik-Trisomie niemals überleben kann
Fall, in dem eine vollständige Nicht-Mosaik-Trisomie selten (abgesehen von anderen Komplikationen) bis zur Geburt überleben kann
Fall, in dem eine vollständige Nicht-Mosaik-Trisomie häufig [33] (abgesehen von anderen Komplikationen) bis zur Geburt überleben kann
Autosomal
# Monosomie Trisomie
1 1p36-Deletionssyndrom
1q21.1-Deletionssyndrom
Trisomie 1
2 2q37-Deletionssyndrom Trisomie 2
3 Trisomie 3
4 Wolf-Hirschhorn-Syndrom Trisomie 4
5 Cri du chat
5q-Deletionssyndrom
Trisomie 5
6 Trisomie 6
7 Williams-Syndrom Trisomie 7
8 Monosomie 8p
Monosomie 8q
Trisomie 8
9 Alfi-Syndrom
Kleefstra-Syndrom
Trisomie 9
10 Monosomie 10p
Monosomie 10q
Trisomie 10
11 Jacobsen-Syndrom Trisomie 11
12 Trisomie 12
13 Patau-Syndrom
14 Trisomie 14
15 Angelman-Syndrom
Prader-Willi-Syndrom
Trisomie 15
16 Trisomie 16
17 Miller-Dieker-Syndrom
Smith-Magenis-Syndrom
Trisomie 17
18 Distal 18q-
Proximal 18q-
Edwards-Syndrom
19 Trisomie 19
20 Trisomie 20
21 Down-Syndrom
22 DiGeorge-Syndrom
Phelan-McDermid-Syndrom
22q11.2 distales Deletionssyndrom
Katzenaugensyndrom
Trisomie 22

Im engeren Sinne wird ein Chromosomenkomplement mit einer anderen Chromosomenzahl als 46 (beim Menschen) betrachtet heteroploid während ein genaues Vielfaches des haploiden Chromosomenkomplements als euploid gilt.


Biologie 171

Am Ende dieses Abschnitts können Sie Folgendes tun:

  • Beschreiben Sie, wie ein Karyogramm erstellt wird
  • Erklären Sie, wie die Nichtdisjunktion zu Störungen der Chromosomenzahl führt
  • Vergleichen Sie Störungen, die Aneuploidie verursacht
  • Beschreiben Sie, wie Fehler in der Chromosomenstruktur durch Inversionen und Translokationen auftreten

Erbkrankheiten können auftreten, wenn sich Chromosomen während der Meiose abnormal verhalten. Wir können Chromosomenstörungen in zwei Kategorien einteilen: Anomalien in der Chromosomenzahl und chromosomale strukturelle Neuordnungen. Da selbst kleine Chromosomenabschnitte viele Gene umfassen können, sind Chromosomenstörungen charakteristisch dramatisch und oft tödlich.

Chromosomenidentifikation

Chromosomenisolierung und mikroskopische Beobachtung bilden die Grundlage der Zytogenetik und sind die primäre Methode, mit der Kliniker Chromosomenanomalien beim Menschen erkennen. Ein Karyotyp ist die Anzahl und das Aussehen von Chromosomen und umfasst deren Länge, Streifenmuster und Zentromerposition. Um einen Überblick über den Karyotyp einer Person zu erhalten, fotografieren Zytologen die Chromosomen und schneiden dann jedes Chromosom aus und fügen es in ein Diagramm oder Karyogramm ein . Ein anderer Name ist ein Ideogramm ((Abbildung)).


Bei einer bestimmten Spezies können wir Chromosomen anhand ihrer Anzahl, Größe, Zentromerposition und ihres Bandenmusters identifizieren. In einem menschlichen Karyotyp sind Autosomen oder „Körperchromosomen“ (alle Nicht-Geschlechtschromosomen) im Allgemeinen in ungefährer Reihenfolge der Größe vom größten (Chromosom 1) bis zum kleinsten (Chromosom 22) angeordnet. Die X- und Y-Chromosomen sind keine Autosomen. Chromosom 21 ist jedoch tatsächlich kürzer als Chromosom 22. Forscher entdeckten dies, nachdem sie das Down-Syndrom als Trisomie 21 bezeichnet hatten, was widerspiegelt, wie diese Krankheit aus dem Besitz eines zusätzlichen Chromosoms 21 (insgesamt drei) resultiert. Da die Wissenschaftler den Namen dieser wichtigen Krankheit nicht ändern wollten, behielten die Wissenschaftler die Nummerierung des Chromosoms 21 bei, obwohl es den kürzesten Chromosomensatz hat. Wir können die Chromosomen-„Arme“, die von beiden Enden des Zentromers abstehen, je nach ihrer relativen Länge als kurz oder lang bezeichnen. Wir kürzen den kurzen Arm ab P (für „zierlich“), wobei wir den langen Arm abkürzen Q (weil es alphabetisch nach „p“ folgt). Nummern unterteilen und bezeichnen jeden Arm weiter. Unter Verwendung dieses Benennungssystems können wir die Chromosomenorte konsistent in der wissenschaftlichen Literatur beschreiben.

Genetiker verwenden Karyogramme, um chromosomale Aberrationen zu identifizieren Obwohl wir Mendel als den „Vater der modernen Genetik“ bezeichnen, führte er seine Experimente mit keinem der Werkzeuge durch, die die Genetiker heute routinemäßig einsetzen. Eine solche leistungsstarke zytologische Technik ist die Karyotypisierung, eine Methode, bei der Genetiker Merkmale identifizieren können, die durch Chromosomenanomalien einer einzelnen Zelle gekennzeichnet sind. Um den Karyotyp einer Person zu beobachten, sammelt ein Genetiker zuerst die Zellen einer Person (wie weiße Blutkörperchen) aus einer Blutprobe oder einem anderen Gewebe. Im Labor regt er die isolierten Zellen dazu an, sich aktiv zu teilen. Der Genetiker bringt dann die Chemikalie Colchicin auf Zellen auf, um kondensierte Chromosomen in der Metaphase zu stoppen. Der Genetiker induziert dann mit einer hypotonischen Lösung eine Schwellung in den Zellen, so dass sich die Chromosomen ausbreiten. Schließlich konserviert der Genetiker die Probe in einem Fixativ und trägt sie auf einen Objektträger auf.

Der Genetiker färbt dann die Chromosomen mit einem von mehreren Farbstoffen, um die unterschiedlichen und reproduzierbaren Bandenmuster jedes Chromosomenpaares besser sichtbar zu machen. Nach der Färbung betrachtet der Genetiker die Chromosomen mittels Hellfeldmikroskopie. Eine häufige Fleckenwahl ist die Giemsa-Färbung. Die Giemsa-Färbung führt zu ungefähr 400–800 Banden (aus eng gewundener DNA und kondensierten Proteinen), die entlang aller 23 Chromosomenpaare angeordnet sind. Ein erfahrener Genetiker kann jede Bande identifizieren. Zusätzlich zu den Bandenmustern identifizieren Genetiker Chromosomen anhand der Größe und der Zentromerposition. Um die klassische Darstellung des Karyotyps zu erhalten, bei der sich homologe Chromosomenpaare in numerischer Reihenfolge vom längsten zum kürzesten ausrichten, erhält der Genetiker ein digitales Bild, identifiziert jedes Chromosom und ordnet die Chromosomen manuell zu diesem Muster an ((Abbildung)).

Grundsätzlich kann das Karyogramm genetische Anomalien aufdecken, bei denen ein Individuum zu viele oder zu wenige Chromosomen pro Zelle hat. Beispiele hierfür sind das Down-Syndrom, das man durch eine dritte Kopie des Chromosoms 21 identifiziert, und das Turner-Syndrom, das bei Frauen das Vorhandensein von nur einem X-Chromosom anstelle der normalen zwei charakterisiert. Genetiker können auch große DNA-Deletionen oder -Insertionen identifizieren. Zum Beispiel können Genetiker das Jacobsen-Syndrom – das mit markanten Gesichtsmerkmalen sowie Herz- und Blutungsfehlern verbunden ist – durch eine Deletion auf Chromosom 11 identifizieren. Schließlich kann der Karyotyp Translokationen lokalisieren, die auftreten, wenn ein Segment des genetischen Materials von einem Chromosom bricht und wieder an ein anderes Chromosom oder an einen anderen Teil desselben Chromosoms anheftet. Translokationen sind an bestimmten Krebsarten beteiligt, einschließlich chronischer myeloischer Leukämie.

Zu Mendels Lebzeiten war Vererbung ein abstraktes Konzept, auf das man nur schließen konnte, wenn man Kreuzungen vornahm und die Merkmale beobachtete, die die Nachkommen ausdrückten. Durch die Beobachtung eines Karyogramms können heutige Genetiker die chromosomale Zusammensetzung eines Individuums tatsächlich visualisieren, um genetische Anomalien bei Nachkommen sogar vor der Geburt zu bestätigen oder vorherzusagen.

Störungen der Chromosomenzahl

Von allen Chromosomenstörungen sind Chromosomenzahlanomalien am offensichtlichsten anhand eines Karyogramms identifizierbar. Störungen der Chromosomenzahl umfassen das Duplizieren oder den Verlust ganzer Chromosomen sowie Änderungen in der Anzahl vollständiger Chromosomensätze. Sie werden durch Nondisjunction verursacht, die auftritt, wenn sich homologe Chromosomenpaare oder Schwesterchromatiden während der Meiose nicht trennen. Eine fehlausgerichtete oder unvollständige Synapse oder eine Dysfunktion des Spindelapparats, die die Chromosomenmigration erleichtert, kann eine Nichtdisjunktion verursachen. Das Risiko des Auftretens einer Nondisjunktion steigt mit dem Alter der Eltern.

Nondisjunction kann entweder während der Meiose I oder II auftreten, mit unterschiedlichen Ergebnissen ((Abbildung)). Wenn sich homologe Chromosomen während der Meiose I nicht trennen, sind das Ergebnis zwei Gameten, denen dieses bestimmte Chromosom fehlt, und zwei Gameten mit zwei Chromosomenkopien. Wenn sich die Schwesterchromatiden während der Meiose II nicht trennen, ist das Ergebnis ein Gamet, dem dieses Chromosom fehlt, zwei normale Gameten mit einer Chromosomenkopie und ein Gamet mit zwei Chromosomenkopien.


Welche der folgenden Aussagen zur Nichtdisjunktion ist richtig?

  1. Nondisjunction führt nur zu Gameten mit n+1 oder n-1 Chromosomen.
  2. Nondisjunction, die während der Meiose II auftritt, führt zu 50 Prozent normalen Gameten.
  3. Nondisjunction während der Meiose I führt zu 50 Prozent normalen Gameten.
  4. Nichtdisjunktion führt immer zu vier verschiedenen Arten von Gameten.

Aneuploidie

Wissenschaftler nennen ein Individuum mit der entsprechenden Anzahl von Chromosomen für seine Art euploid. Beim Menschen entspricht die Euploidie 22 Autosomenpaaren und einem Paar Geschlechtschromosomen. Eine Person mit einem Fehler in der Chromosomenzahl wird als Aneuploid bezeichnet, ein Begriff, der Monosomie (Verlust eines Chromosoms) oder Trisomie (Erlangung eines fremden Chromosoms) umfasst. Monosomen menschlichen Zygoten, denen eine Kopie eines Autosoms fehlt, entwickeln sich ausnahmslos nicht bis zur Geburt, weil ihnen essentielle Gene fehlen. Dies unterstreicht die Bedeutung der „Gendosierung“ beim Menschen. Die meisten autosomalen Trisomien entwickeln sich auch nicht bis zur Geburt, aber Duplikationen einiger kleinerer Chromosomen (13, 15, 18, 21 oder 22) können zu Nachkommen führen, die mehrere Wochen bis viele Jahre überleben. Trisomie-Individuen leiden an einer anderen Art von genetischem Ungleichgewicht: einer Überdosierung der Gendosis. Personen mit einem zusätzlichen Chromosom können eine Fülle der Genprodukte synthetisieren, die dieses Chromosom kodiert. Diese zusätzliche Dosis (150 Prozent) bestimmter Gene kann zu einer Reihe von funktionellen Herausforderungen führen und verhindert oft die Entwicklung. Die häufigste Trisomie bei lebensfähigen Geburten ist die des Chromosoms 21, die dem Down-Syndrom entspricht. Kleinwüchsige und verkümmerte Finger, Gesichtsunterschiede, die einen breiten Schädel und eine große Zunge umfassen, und erhebliche Entwicklungsverzögerungen charakterisieren Personen mit dieser Erbkrankheit. Wir können die Inzidenz des Down-Syndroms mit dem mütterlichen Alter korrelieren. Ältere Frauen werden häufiger mit Feten schwanger, die den Trisomie 21-Genotyp tragen ((Abbildung)).


Visualisieren Sie in dieser Videosimulation das Hinzufügen eines Chromosoms, das zum Down-Syndrom führt.

Polyploidie

Wir nennen ein Individuum mit mehr als der richtigen Anzahl von Chromosomensätzen (zwei für diploide Arten) polyploid. Zum Beispiel würde die Befruchtung einer abnormalen diploiden Eizelle mit einem normalen haploiden Spermium eine triploide Zygote ergeben. Polyploide Tiere sind äußerst selten, mit nur wenigen Beispielen unter den Plattwürmern, Krebstieren, Amphibien, Fischen und Eidechsen. Polyploide Tiere sind steril, weil die Meiose nicht normal ablaufen kann und stattdessen meist aneuploide Tochterzellen produziert, die keine lebensfähigen Zygoten liefern können. Selten können sich polyploide Tiere ungeschlechtlich durch Haplodiploidie vermehren, bei der sich ein unbefruchtetes Ei mitotisch teilt, um Nachkommen zu produzieren. Im Gegensatz dazu ist Polyploidie im Pflanzenreich weit verbreitet, und polyploide Pflanzen sind tendenziell größer und robuster als Euploide ihrer Art ((Abbildung)).


Nichtdisjunktion der Geschlechtschromosomen beim Menschen

Menschen zeigen dramatische schädliche Wirkungen mit autosomalen Trisomien und Monosomien. Daher mag es kontraintuitiv erscheinen, dass Frauen und Männer normal funktionieren können, obwohl sie unterschiedliche Zahlen des X-Chromosoms tragen. Anstelle eines Gewinns oder Verlusts von Autosomen treten Variationen in der Anzahl der Geschlechtschromosomen mit relativ milden Auswirkungen auf. Dies ist zum Teil auf die Inaktivierung des molekularen Prozesses X zurückzuführen. Zu Beginn der Entwicklung, wenn weibliche Säugetierembryonen aus nur wenigen tausend Zellen bestehen (im Vergleich zu Billionen beim Neugeborenen), wird ein X-Chromosom in jeder Zelle durch enge Verdichtung zu einer ruhenden (ruhenden) Struktur oder einem Barr-Körper inaktiviert. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein X-Chromosom (mütterlicherseits oder väterlicherseits abgeleitet) in jeder Zelle inaktiviert wird, ist zufällig, aber sobald dies auftritt, haben alle von dieser abgeleiteten Zellen dasselbe inaktive X-Chromosom oder denselben Barr-Körper. Durch diesen Prozess kompensieren die Weibchen ihre doppelte genetische Dosis des X-Chromosoms. Bei sogenannten Schildpatt-Katzen beobachten wir die embryonale X-Inaktivierung als Farbveränderungen ((Abbildung)). Weibchen, die für ein X-gebundenes Fellfarbengen heterozygot sind, exprimieren eine von zwei verschiedenen Fellfarben über verschiedene Regionen ihres Körpers, entsprechend dem X-Chromosom, das im embryonalen Zellvorläufer dieser Region inaktiviert wird.


Eine Person, die eine abnormale Anzahl von X-Chromosomen trägt, wird alle bis auf ein X-Chromosom in jeder ihrer Zellen inaktivieren. Allerdings exprimieren selbst inaktivierte X-Chromosomen weiterhin einige Gene, und X-Chromosomen müssen für die richtige Reifung der weiblichen Eierstöcke reaktiviert werden. Infolgedessen treten X-Chromosomenanomalien typischerweise mit leichten geistigen und körperlichen Defekten sowie Sterilität auf. Wenn das X-Chromosom vollständig fehlt, entwickelt sich das Individuum nicht in utero.

Wissenschaftler haben mehrere Fehler in der Anzahl der Geschlechtschromosomen identifiziert und charakterisiert. Individuen mit drei X-Chromosomen, Triplo-X, sind phänotypisch weiblich, zeigen jedoch Entwicklungsverzögerungen und verminderte Fruchtbarkeit. Der XXY-Genotyp, der einem Typ des Klinefelter-Syndroms entspricht, entspricht phänotypisch männlichen Personen mit kleinen Hoden, vergrößerten Brüsten und reduzierter Körperbehaarung. Es gibt komplexere Arten des Klinefelter-Syndroms, bei denen das Individuum bis zu fünf X-Chromosomen hat. Bei allen Typen wird jedes X-Chromosom außer einem inaktiviert, um die genetische Überdosis zu kompensieren. Wir sehen dies als mehrere Barr-Körper in jedem Zellkern. Das Turner-Syndrom, gekennzeichnet als X0-Genotyp (d. h. nur ein einziges Geschlechtschromosom), entspricht einem phänotypisch weiblichen Individuum mit Kleinwuchs, Haut mit Schwimmhäuten im Nackenbereich, Hör- und Herzstörungen und Sterilität.

Vervielfältigungen und Löschungen

Zusätzlich zum Verlust oder Erhalt eines ganzen Chromosoms kann sich ein Chromosomenabschnitt duplizieren oder verlieren. Duplikationen und Deletionen bringen oft Nachkommen hervor, die überleben, aber körperliche und geistige Anomalien aufweisen. Duplizierte Chromosomensegmente können mit bestehenden Chromosomen verschmelzen oder im Kern frei sein. Cri-du-chat (aus dem Französischen für „Katzenschrei“) ist ein Syndrom, das mit Anomalien des Nervensystems und identifizierbaren körperlichen Merkmalen auftritt, die aus einer Deletion von den meisten 5p (dem kleinen Arm von Chromosom 5) resultieren ((Abbildung) ). Säuglinge mit diesem Genotyp stoßen einen charakteristischen hohen Schrei aus, auf dem der Name der Erkrankung beruht.


Chromosomale Strukturumlagerungen

Zytologen haben zahlreiche strukturelle Neuanordnungen in Chromosomen charakterisiert, aber Chromosomeninversionen und -translokationen sind die häufigsten. Wir können beide während der Meiose durch die adaptive Paarung neu angeordneter Chromosomen mit ihren früheren Homologen identifizieren, um eine angemessene Genausrichtung aufrechtzuerhalten. Wenn die Gene auf zwei Homologen nicht richtig orientiert sind, kann ein Rekombinationsereignis dazu führen, dass Gene von einem Chromosom verloren und Gene auf dem anderen hinzukommen. Dies würde aneuploide Gameten erzeugen.

Chromosomeninversionen

Eine Chromosomeninversion ist die Ablösung, 180 ° Drehung und Wiedereinfügung eines Teils eines Chromosoms. Inversionen können in der Natur als Folge mechanischer Scherung oder durch die Wirkung von transponierbaren Elementen auftreten (spezielle DNA-Sequenzen, die die Neuanordnung von Chromosomensegmenten mit Hilfe von Enzymen erleichtern, die DNA-Sequenzen schneiden und einfügen). Sofern sie keine Gensequenz unterbrechen, ändern Inversionen nur die Genorientierung und haben wahrscheinlich mildere Auswirkungen als aneuploide Fehler. Eine veränderte Genorientierung kann jedoch zu funktionellen Veränderungen führen, da Regulatoren der Genexpression in Bezug auf ihre Ziele aus ihrer Position geraten könnten, was zu abweichenden Mengen an Genprodukten führen könnte.

Eine Inversion kann perizentrisch sein und das Zentromer umfassen, oder parazentrisch und außerhalb des Zentromers auftreten ((Abbildung)). Eine um das Zentromer asymmetrische perizentrische Inversion kann die relative Länge der Chromosomenarme ändern, wodurch diese Inversionen leicht zu erkennen sind.


Wenn ein homologes Chromosom eine Inversion erfährt, das andere jedoch nicht, ist das Individuum eine Inversions-Heterozygote. Um die Punkt-für-Punkt-Synapse während der Meiose aufrechtzuerhalten, muss ein Homolog eine Schleife bilden und das andere Homolog muss sich darum formen. Obwohl diese Topologie sicherstellen kann, dass die Gene korrekt ausgerichtet sind, zwingt sie auch die Homologen, sich zu dehnen und kann mit ungenauen Synapsenbereichen auftreten ((Abbildung)).


Die Inversion von Chromosom 18 Nicht alle strukturellen Neuanordnungen der Chromosomen führen zu nicht lebensfähigen, beeinträchtigten oder unfruchtbaren Individuen. In seltenen Fällen kann eine solche Veränderung zur Entwicklung neuer Arten führen. Tatsächlich scheint eine perizentrische Inversion auf Chromosom 18 zur menschlichen Evolution beigetragen zu haben. Diese Inversion ist bei unseren nächsten genetischen Verwandten, den Schimpansen, nicht vorhanden. Mensch und Schimpanse unterscheiden sich zytogenetisch durch perizentrische Inversionen auf mehreren Chromosomen und durch die Verschmelzung zweier separater Chromosomen bei Schimpansen, die beim Menschen dem Chromosom 2 entsprechen.

Wissenschaftler glauben, dass die perizentrische Inversion von Chromosom 18 bei frühen Menschen auftrat, nachdem sie sich vor etwa fünf Millionen Jahren von einem gemeinsamen Vorfahren mit Schimpansen unterschieden hatten. Forscher, die diese Inversion charakterisieren, haben vorgeschlagen, dass ungefähr 19.000 Nukleotidbasen auf 18p dupliziert wurden und die duplizierte Region invertiert und auf Chromosom 18 eines Vorfahrenmenschen wieder eingefügt wurde.

Ein Vergleich von menschlichen und Schimpansen-Genen im Bereich dieser Inversion zeigt, dass zwei Gene –ROCK1 und USP14-die auf dem Schimpansen-Chromosom 17 (das dem menschlichen Chromosom 18 entspricht) benachbart sind, auf dem menschlichen Chromosom 18 weiter entfernt positioniert sind. Dies deutet darauf hin, dass einer der Inversionsbruchpunkte zwischen diesen beiden Genen aufgetreten ist. Interessanterweise äußern sich Menschen und Schimpansen USP14 auf unterschiedlichen Niveaus in bestimmten Zelltypen, einschließlich kortikaler Zellen und Fibroblasten. Vielleicht hat die Inversion von Chromosom 18 in einem angestammten Menschen bestimmte Gene neu positioniert und ihre Expressionsniveaus auf nützliche Weise zurückgesetzt. Denn beides ROCK1 und USP14 zelluläre Enzyme kodieren, könnte eine Veränderung ihrer Expression die Zellfunktion verändern. Wir wissen nicht, wie diese Inversion zur Evolution der Hominiden beigetragen hat, aber sie scheint ein wesentlicher Faktor für die Divergenz des Menschen von anderen Primaten zu sein. 1

Translokationen

Eine Translokation tritt auf, wenn ein Chromosomensegment dissoziiert und sich wieder an ein anderes, nicht homologes Chromosom anlagert. Translokationen können gutartig sein oder verheerende Auswirkungen haben, je nachdem, wie die Position von Genen in Bezug auf regulatorische Sequenzen verändert wird. Insbesondere sind bei mehreren Krebsarten und bei Schizophrenie spezifische Translokationen aufgetreten. Reziproke Translokationen resultieren aus dem Austausch von Chromosomenabschnitten zwischen zwei nicht homologen Chromosomen, so dass kein Gewinn oder Verlust an genetischer Information auftritt ((Abbildung)).


Abschnittszusammenfassung

Die Anzahl, Größe, Form und das Streifenmuster der Chromosomen machen sie in einem Karyogramm leicht identifizierbar und ermöglichen die Beurteilung vieler Chromosomenanomalien. Störungen der Chromosomenzahl oder Aneuploidien sind für den Embryo typischerweise tödlich, obwohl einige trisomische Genotypen lebensfähig sind. Aufgrund der X-Inaktivierung haben Aberrationen in den Geschlechtschromosomen typischerweise mildere phänotypische Auswirkungen. Aneuploidien umfassen auch Fälle, in denen Segmente eines Chromosoms duplizieren oder sich selbst löschen. Inversion oder Translokation können auch Chromosomenstrukturen neu anordnen. Beide dieser Aberrationen können zu problematischen phänotypischen Effekten führen. Da sie Chromosomen zwingen, während der Meiose unnatürliche Topologien anzunehmen, treten Inversionen und Translokationen aufgrund der Wahrscheinlichkeit einer Nichtdisjunktion häufig mit verringerter Fruchtbarkeit auf.

Kunstverbindungen

(Abbildung) Welche der folgenden Aussagen zur Nichtdisjunktion ist richtig?

  1. Nondisjunction führt nur zu Gameten mit n+1 oder n-1 Chromosomen.
  2. Nondisjunction, die während der Meiose II auftritt, führt zu 50 Prozent normalen Gameten.
  3. Nondisjunction während der Meiose I führt zu 50 Prozent normalen Gameten.
  4. Nichtdisjunktion führt immer zu vier verschiedenen Arten von Gameten.

Freie Antwort

Veranschaulichen Sie anhand von Diagrammen, wie eine Nichtdisjunktion zu einer aneuploiden Zygote führen kann.

Der genaue Diagrammstil wird variieren, wie das Diagramm aussehen sollte (Abbildung).

Fußnoten

    Violaine Goidts et al., „Segmentale Duplikation im Zusammenhang mit der humanspezifischen Inversion von Chromosom 18: ein weiteres Beispiel für den Einfluss segmentaler Duplikationen auf Karyotyp und Genomevolution bei Primaten“, Humangenetik. 115 (2004):116-122

Glossar


Ergebnisse

Die Landschaft der Chromosomen-Arm-Level-Aneuploidie bei Prostatakrebs.

In die Sequenzierungsstudien der nächsten Generation von heute werden in der Regel hochselektierte Patientenpopulationen aus akademischen medizinischen Zentren aufgenommen, und es fehlen Langzeit-Follow-up-Daten. Ein solches Langzeit-Follow-up zur Untersuchung klinisch relevanter Ergebnisse von Metastasen und krebsspezifischer Mortalität erfordert oft den Zugang zu archivalen Biorepositorien von formalinfixierten, paraffineingebetteten Tumoren. Um diese Einschränkungen zu überwinden, haben wir eine Methode entwickelt, die in Abb. 1 zusammengefasst ist, um CNAs auf Chromosomenarmebene unter Verwendung von Transkriptomdaten auf Chromosomenarmebene zu quantifizieren, die aus Archivgewebe verfügbar sind.

Methodenübersicht. Die Aneuploidie wurde auf der Grundlage von Kopienzahldaten aus dem Krebsgenom-Atlas bewertet, wobei ihre Häufigkeit pro Chromosomenarm gemessen wurde. Eine nahezu identische Bewertung der Aneuploidie unter Verwendung des Transkriptoms wurde im Vergleich zur DNA-Kopienzahl-definierten Aneuploidie bewertet und dann auf das Gesamttranskriptom-Profiling angewendet, das von Tumoren von Prostatakrebspatienten aus der Health Professionals Follow-Up Study und der Physicians' Health Study als Prädiktor für langfristige klinische Ergebnisse.

Wir haben zuerst die primäre Prostatakrebs-Kohorte des Cancer Genome Atlas (TCGA) (n = 333 SI-Anhang, Tabelle S1) (13), um die Landschaft von Chromosomenarmverlusten oder -gewinnen bei primärem Prostatakrebs unter Verwendung von DNA-Sequenzierungsdaten zu visualisieren. Um den späteren Vergleich mit dem Tumortranskriptom zu erleichtern, haben wir eine vereinfachte Definition der Chromosomenarm-Aneuploidie verwendet. Wir definierten einen Chromosomenarm als gewonnen oder verloren, wenn die Anzahl der Gen-CNAs mit der Anzahl der auf dem Chromosomenarm kodierten Gene übereinstimmt oder diese überschritten hat (Abb. 2 .).EIN). Chromosom 3q enthält beispielsweise 517 Gene, die in Tumoren von TCGA sequenziert wurden. Wir betrachteten diesen Arm als gewonnen, wenn mindestens 517 zusätzliche Kopien von 3q-kodierten Genen durch Sequenzierung nachgewiesen wurden.

Auftreten von Aneuploidie beim primären Prostatakarzinom. (EIN) Aneuploidie gemessen an Kopienzahländerungen. Veränderungen der Genkopienzahl [von -2, was auf homozygote Deletion (oder den Verlust von zwei Kopien) hindeutet) bis 0, was Diploidie/Euploidie anzeigt, bis +2, was eine Amplifikation (oder einen Zwei-Kopien-Gewinn) anzeigt] wurden für jeden Tumor und jeden Chromosomenarm von summiert TCGA. Aufgetragen sind Verteilungen dieser Summen für jeden Chromosomenarm und Tumor. Die Markierungen geben die Anzahl der Gene pro Chromosomenarm an. Kopienzahlsummen, die extremer waren als die Anzahl der Gene, wurden als Chromosomenarmgewinne (gelb) und -verluste (blau) definiert. (B) Anteile von Tumoren mit gewonnenen (gelb) oder verlorenen (blau) Chromosomenarmen. Chromosomenarme mit mehr als 5 % Veränderungen sind aufgetragen. Sehen SI-Anhang, Abb. S1 für Kopienzahländerungen in allen Chromosomenarmen. (C) Aneuploidie, wie vom Tumortranskriptom (TCGA) vorhergesagt. Gezeigt ist die Verteilung der Summe der mRNA-Expressionsniveaus jedes Tumors, normalisiert in SDs, pro Chromosomenarm. Vorhergesagte Chromosomenarmgewinne (gelb) und -verluste (blau) sind hervorgehoben.

Chromosomenarmveränderungen in Tumoren durch TCGA waren nicht zufällig über die Chromosomen verteilt (Abb. 2 .).B). In Übereinstimmung mit Studien zur fokalen CNA beim Prostatakarzinom (4, 14 ⇓ –16) beobachteten wir die häufigsten Verluste bei Chromosomenarm 8p (36 % aller Tumoren) und die häufigsten Zuwächse bei 8q (24 %). Von 41 Chromosomenarmen mit ausreichender Anzahl quantifizierter Gene (SI-Anhang, Abb. S1), 16 hatten Veränderungen, die bei 5 % oder mehr der Tumoren auftraten (Abb. 2B). 23 Prozent der Primärtumoren hatten fünf oder mehr Chromosomenarme, die verändert waren (verloren oder gewonnen Abb. 3EIN).

Merkmale von aneuploiden Tumoren. (EIN) Anzahl der veränderten Chromosomenarme bei primärem Prostatakrebs von TCGA, gemessen anhand der Kopienzahlen insgesamt und anhand des Gleason-Scores. (B) Diskriminierungsanalyse zur Vorhersage von Aneuploidie (fünf oder mehr veränderte Chromosomenarme) anhand des Transkriptoms (gelbe Linie) im Vergleich zu Zufall (graue Linie). Ein größerer Bereich unter der Kurve zeigt eine bessere Leistung an. (C) Anzahl der vorhergesagten veränderten Chromosomenarme und Expression des Zellproliferationsmarkers Ki-67 in Tumoren des HPFS und PHS.

Das Transkriptom als Maß für die Aneuploidie.

Wir haben die durch die Analyse der Tumor-DNA von TCGA erhaltenen Informationen auf das Tumortranskriptom von TCGA angewendet. Hier nutzten wir die Beobachtung, dass das Transkriptom DNA-CNAs widerspiegelt, insbesondere bei der Betrachtung großer CNAs (11, 17 ⇓ –19). Wir haben a priori die Zunahmen und Verluste auf Chromosomenarmebene auf Transkriptomebene definiert, wobei wir den gleichen Algorithmus wie für die DNA-Kopienzahlanalyse verwendet haben. Wir summierten normalisierte Genexpressionsniveaus für alle Gene auf einem Chromosomenarm für jeden Tumor (Abb. 2 .).C). Wir haben Chromosomenarme als verloren oder gewonnen definiert, wenn die Summe der Expressionsniveaus pro Chromosomenarm extremer war als der chromosomenarmspezifische Quantil-Cutoff, der dem Quantil entspricht, das Tumoren umfasst, bei denen identifiziert wurde, dass sie eine Zunahme oder einen Verlust auf Armebene in der DNA-Kopienzahlanalyse. Aufgrund der Normalisierung hatten alle Gene in dieser Analyse das gleiche Gewicht, wodurch sichergestellt wurde, dass die Ergebnisse nicht von einigen wenigen stark exprimierten Genen getrieben wurden.

Wir untersuchten, wie gut die vom Transkriptom vorhergesagte Aneuploidie mit der gemessenen Aneuploidie basierend auf der CNA übereinstimmte. Wie erwartet, war die visuelle Trennung von Tumoren, die Zuwächse oder Verluste von spezifischen Chromosomenarmen aufwiesen, von denen ohne die Transkriptomebene nicht so deutlich (Abb. 2 .).C) wie auf der Ebene der DNA-Kopienzahl (Abb. 2EIN).Bei der Auswertung der Fläche unter der Receiver Operating Curve (AUC), wobei 0,5 eine zufällige Chance und 1,0 eine perfekte Diskriminierung anzeigt, hatte die vorhergesagte Anzahl von Chromosomenveränderungen basierend auf dem transkriptomischen Algorithmus eine AUC von 0,83 [95 % Konfidenzintervall (CI), 0,78 bis 0,87] zum Erkennen einer Aneuploidie basierend auf Kopienzahldaten (SI-Anhang, Abb. S2EIN) und 0,87 (95% CI, 0,83 bis 0,91) zum Nachweis von fünf oder mehr Chromosomenarmveränderungen (Abb. 3 .).B). Fünf oder mehr veränderte Chromosomenarme, die aus dem Transkriptom vorhergesagt wurden, hatten eine Sensitivität von 67 % (95 % CI, 55 bis 78 %) und eine Spezifität von 83 % (95 % CI, 78 bis 87 %), um dieses Ausmaß der Aneuploidie korrekt als . zu klassifizieren die DNA-Kopienzahlebene. Erwartungsgemäß nahmen die absoluten Unterschiede zwischen den beiden Maßen für eine höhere Anzahl von veränderten Chromosomenarmen zu, aber mRNA-basierte Vorhersagen über- oder unterschätzten die gemessenen Aneuploidie-Scores weder systematisch (SI-Anhang, Abb. S2B).

Nachdem wir eine Methode zur Erkennung von Zuwächsen und Verlusten auf Chromosomenarmebene in Genexpressionsdaten entwickelt hatten, wandten wir den Algorithmus an, um Aneuploidien auf Chromosomenarmebene bei 404 Patienten mit diagnostiziertem primärem Prostatakrebs zu quantifizieren, die Teilnehmer an der Health Professionals Follow-Up Study (HPFS .) waren ) und die Physicians' Health Study (PHS) (Tabelle 1) (20 ⇓ –22). Muster von Chromosomenarmveränderungen in HPFS und PHS (SI-Anhang, Abb. S3) waren ähnlich wie TCGA (Abb. 2C).

Merkmale von Prostatakrebspatienten aus der Folgestudie zu Gesundheitsberufen und der Gesundheitsstudie für Ärzte

Merkmale des aneuploiden Prostatakrebses.

Um zu verstehen, ob Untergruppen von Prostatakrebs eine größere Aneuploidie aufweisen, haben wir die histologischen und molekularen Merkmale untersucht, die mit Aneuploidie verbunden sind. Ein Großteil der Risikoklassifizierung und Biologie von Prostatakrebs basiert auf dem Gleason-Score, dem histologischen Standardmaß für die Dedifferenzierung bei Prostatakrebs. Die Gleason-Scores reichen im Allgemeinen von den am wenigsten aggressiven Tumoren mit Score 6 (Muster 3 + 3) bis zu hochaggressiven Tumoren mit Scores bis zu 10 (Muster 5 + 5) und sind ein starker Prädiktor für die Prostatakrebsmortalität, insbesondere bei zentraler Überprüfung wie bei allen unsere Kohorten (23). Tumore mit höheren Gleason-Scores hatten in allen drei Kohorten deutlich höhere Aneuploidie-Scores (Abb. 3 .).EIN und SI-Anhang, Abb. S4).

Fast die Hälfte aller Prostatakarzinome birgt eine Genfusion zwischen dem androgenregulierten Gen TMPRSS2 und der ERG Onkogen, ein frühes genetisches Ereignis mit einer ausgeprägten Ätiologie, das den Einfluss biologischer Faktoren und Lebensstilfaktoren auf die Prostatakarzinomentstehung prägt (24, 25). In Übereinstimmung mit Beobachtungen in anderen Studien (14, 15) waren die Muster der Chromosomenveränderungen zwischen fusionspositiven und fusionsnegativen Tumoren insgesamt ähnlich (SI-Anhang, Feigen. S5 und S6). ERG statusspezifische Quantil-Cutoffs waren nicht erforderlich, um die Vorhersage der Aneuploidie aus dem Transkriptom zu verbessern (SI-Anhang, Abb. S7).

Wir untersuchten mögliche Folgen einer Aneuploidie bei Prostatatumoren. Wir beobachteten eine moderate lineare Korrelation zwischen den Aneuploidie-Scores und dem Proliferationsmarker Ki-67 in Tumoren des HPFS und PHS (Abb. 3C R = 0,15 95 %-KI, 0,03 bis 0,26) und mit MKI67 mRNA (kodierend für das Ki-67-Protein) in Tumoren aus TCGA (SI-Anhang, Abb. S8EIN R = 0,27 95 % KI, 0,17 bis 0,37). Die anhand des TUNEL-Index gemessene Apoptose war bei Tumoren mit hoher Aneuploidie (SI-Anhang, Abb. S8B R = −0,01 95 %-KI, −0,13 bis 0,12). Zusammengenommen legen unsere Beobachtungen nahe, dass, obwohl Aneuploidie die Zellproliferation in primären Zellen behindert, sobald Prostatazellen einen neoplastischen Zustand erreichen, Aneuploidie mit einem mäßig erhöhten proliferativen Potenzial verbunden ist.

Aneuploidie und tödlicher Prostatakrebs im Langzeitverlauf.

Über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 15,3 Jahren war eine zunehmende Tumoraneuploidie sowohl beim HPFS als auch beim PHS stark mit einem steigenden Risiko für tödlichen Prostatakrebs verbunden (Tabelle 2). Selbst bei Adjustierung für Baseline-Kovariaten erhöhte sich das Risiko einer tödlichen Erkrankung um 10 % (95 % CI, 2 bis 18 %) für jeden zusätzlichen Chromosomenarm, der verloren oder gewonnen wurde. Verglichen mit Tumoren ohne vorhergesagte Aneuploidie, aber mit demselben Gleason-Score, hatten diese 23% der Patienten mit fünf oder mehr veränderten Chromosomenarmen in ihren Tumoren eine fünffach höhere Wahrscheinlichkeit einer tödlichen Erkrankung im Vergleich zu denen ohne Aneuploidie [Odds Ratio (OR), 5,34 95 % KI, 2,18 bis 13,1 Abb. 4 und Tabelle 2]. Die Anpassung an Prostata-spezifisches Antigen (PSA) zum Zeitpunkt der Diagnose, des klinischen Stadiums und der Behandlungsmodalität schwächte die Assoziationen nicht wesentlich ab (Tabelle 2), noch die Anpassung an das pathologische Stadium bei Patienten, die mit Prostatektomie behandelt wurden (Ergebnisse nicht gezeigt). Selbst bei Patienten mit Hochrisiko-Gleason-8-bis-10-Tumoren sagte der Grad der Tumor-Aneuploidie eine zukünftige tödliche Erkrankung voraus (Tabelle 2). Interessanterweise gab es bei Patienten mit Tumoren mit niedrigen Gleason-Scores (≤3 + 4) den Hinweis, dass Aneuploidie mit Letalität assoziiert ist, jedoch waren diese Schätzungen erwartungsgemäß aufgrund der begrenzten Anzahl von Ereignissen ungenau (Tabelle 2). Es ist bemerkenswert, dass 58 % der Tumoren mit Gleason-Score 6 einen gewissen Grad an Aneuploidie aufwiesen (SI-Anhang, Tabelle S1). Tumore mit niedrigen Gleason-Werten metastasieren selten (23), was darauf hindeutet, dass Veränderungen der Kopienzahl von Genen, die sich auf aneuploiden Chromosomen befinden, tödliche Erkrankungen auf andere Weise auslösen. Unsere Studie war nicht groß genug, um zu beurteilen, wie sich der Zusammenhang zwischen Aneuploidie und tödlichem Prostatakrebs zwischen Tumoren mit TMPRSS2:ERG und die ohne.

Aus dem Tumortranskriptom vorhergesagte Aneuploidie und das Risiko für tödlichen Prostatakrebs über die Langzeitbeobachtung in der Health Professionals Follow-Up Study und der Physicians’ Health Study

Aneuploidie und tödliche Krankheit. Aus dem Tumortranskriptom bei Krebsdiagnose vorhergesagte Aneuploidie (in Kategorien) und Odds Ratio (mit 95 % KIs) für tödliche Erkrankungen (Metastasen und Tod durch Prostatakrebs) im Langzeit-Follow-up, adjustiert für das Alter bei Krebsdiagnose, Kalenderjahr der Krebsdiagnose und Gleason-Score.

Um zu beurteilen, ob ein Expressionsprofil des gesamten Transkriptoms erforderlich ist oder ob eine Prognose auf der Grundlage von Aneuploidie auch mit einem begrenzten Genpanel durchgeführt werden könnte, haben wir den Unterschied in der Medianexpression zwischen den am häufigsten gewonnenen oder deletierten Chromosomenarmen 8q und 8p untersucht. Diese Maßnahme war mit einer tödlichen Erkrankung (SI-Anhang, Tabelle S2), allerdings weniger stark als der Aneuploidie-Gesamtscore. Der Aneuploidie-Score war über die Differenz zwischen 8q und 8p Medianen hinaus mit einer tödlichen Erkrankung assoziiert (SI-Anhang, Tabelle S2), was darauf hinweist, dass eine vollständige Beurteilung der Aneuploidie über alle Chromosomen hinweg aussagekräftiger ist.

Schließlich fragten wir, ob die Assoziation von Aneuploidie und tödlichem Prostatakrebs hauptsächlich durch eine begrenzte Anzahl von fokalen genetischen Ereignissen verursacht wurde, die spezifische Tumorsuppressoren oder Onkogene betreffen. Als Beispiel bewerteten wir den Verlust des Tumorsuppressors PTEN im Vergleich zum Verlust des Chromosomenarms 10q, der die PTEN Ort. Ein PTEN-Verlust ist bekanntermaßen mit einer schlechteren Prostatakrebs-Prognose verbunden, auch in unseren Kohorten (24). Der vorhergesagte Verlust von 10q und der Verlust von PTEN traten tendenziell zusammen auf, wenn auch nicht auf deterministische Weise (SI-Anhang, Tabelle S3). Sowohl der Verlust von PTEN-Protein als auch der Verlust von 10q waren individuell mit einer tödlichen Erkrankung verbunden, und die Assoziationen änderten sich nur geringfügig, wenn man sich gegenseitig auf den Verlust von 10q und den PTEN-Verlust korrigierte (OR für 10q-Verlust, 3,14 95 % KI, 1,13 bis 8,75 ODER für PTEN-Verlust 1,97 95 %-KI, 1,04 bis 3,73). In ähnlicher Weise wurde die Assoziation von 8q-Gewinn und tödlicher Erkrankung leicht abgeschwächt, wenn man die 8q-Gene bereinigt MEIN C oder SQLE (SI-Anhang, Tabelle S3), obwohl weder MYC-Protein noch MEIN C Die mRNA-Expression war in unseren Kohorten mit tödlichen Erkrankungen verbunden (26). Dies deutet darauf hin, dass einzelne Gene, die bei Krebs häufig verändert werden, die Assoziation von Chromosomenarmveränderungen mit tödlichen Erkrankungen nicht erklären können. Stattdessen legen unsere Daten nahe, dass mehrere Gene, die sich auf den aneuploiden Chromosomenarmen befinden, tödliche Krankheiten auslösen. Sie zu identifizieren wird entscheidend sein, um die Entwicklung von Prostatakrebs zu verstehen und neue Ziele für therapeutische Interventionen bereitzustellen.


Chromosomale Basis von Erbkrankheiten

Erbkrankheiten können auftreten, wenn sich Chromosomen während der Meiose abnormal verhalten. Chromosomenstörungen können in zwei Kategorien eingeteilt werden: Anomalien in der Chromosomenzahl und chromosomale strukturelle Neuordnungen. Da selbst kleine Chromosomensegmente viele Gene umfassen können, sind Chromosomenstörungen charakteristisch dramatisch und oft tödlich.

Identifizierung von Chromosomen

Die Isolierung und mikroskopische Beobachtung von Chromosomen bildet die Grundlage der Zytogenetik und ist die wichtigste Methode, mit der Kliniker Chromosomenanomalien beim Menschen erkennen. EIN Karyotyp ist die Anzahl und das Aussehen der Chromosomen und umfasst deren Länge, Bandenmuster und Zentromerposition. Um einen Überblick über den Karyotyp einer Person zu erhalten, fotografieren Zytologen die Chromosomen und schneiden dann jedes Chromosom aus und fügen es in ein Diagramm ein, oder Karyogramm, auch bekannt als Ideogramm ([link]).

In einer bestimmten Spezies können Chromosomen anhand ihrer Anzahl, Größe, Zentromerposition und ihres Bandenmusters identifiziert werden. In einem menschlichen Karyotyp, Autosomen oder „Körperchromosomen“ (alle Nicht-Geschlechtschromosomen) sind im Allgemeinen in der ungefähren Größenreihenfolge vom größten (Chromosom 1) bis zum kleinsten (Chromosom 22) angeordnet. Die X- und Y-Chromosomen sind keine Autosomen. Chromosom 21 ist jedoch tatsächlich kürzer als Chromosom 22. Dies wurde nach der Benennung des Down-Syndroms als Trisomie 21 entdeckt, was widerspiegelt, wie diese Krankheit aus dem Besitz eines zusätzlichen Chromosoms 21 (insgesamt drei) resultiert. Um den Namen dieser wichtigen Krankheit nicht zu ändern, behielt Chromosom 21 seine Nummerierung bei, obwohl es den kürzesten Chromosomensatz beschreibt. Die Chromosomen-„Arme“, die aus beiden Enden des Zentromers herausragen, können je nach ihrer relativen Länge als kurz oder lang bezeichnet werden. Der kurze Arm wird abgekürzt P (für „zierlich“), wobei der lange Arm abgekürzt wird Q (weil es alphabetisch nach „p“ folgt). Jeder Arm ist weiter unterteilt und mit einer Nummer gekennzeichnet. Unter Verwendung dieses Benennungssystems können in der wissenschaftlichen Literatur durchgängig Positionen auf Chromosomen beschrieben werden.

Genetiker verwenden Karyogramme, um chromosomale Aberrationen zu identifizieren Obwohl Mendel als „Vater der modernen Genetik“ bezeichnet wird, führte er seine Experimente mit keinem der Werkzeuge durch, die die Genetiker heute routinemäßig einsetzen. Eine solche leistungsfähige zytologische Technik ist die Karyotypisierung, eine Methode, bei der Merkmale, die durch Chromosomenanomalien gekennzeichnet sind, aus einer einzelnen Zelle identifiziert werden können. Um den Karyotyp einer Person zu beobachten, werden zunächst die Zellen einer Person (wie weiße Blutkörperchen) aus einer Blutprobe oder einem anderen Gewebe entnommen. Im Labor werden die isolierten Zellen dazu angeregt, sich aktiv zu teilen. Eine Chemikalie namens Colchicin wird dann auf die Zellen aufgetragen, um kondensierte Chromosomen in der Metaphase zu stoppen. Die Zellen werden dann mit einer hypotonischen Lösung zum Anschwellen gebracht, so dass sich die Chromosomen ausbreiten. Schließlich wird die Probe in einem Fixativ konserviert und auf einen Objektträger aufgetragen.

Der Genetiker färbt dann Chromosomen mit einem von mehreren Farbstoffen, um die unterschiedlichen und reproduzierbaren Bandenmuster jedes Chromosomenpaares besser sichtbar zu machen. Nach der Färbung werden die Chromosomen mittels Hellfeldmikroskopie betrachtet. Eine häufige Fleckenwahl ist die Giemsa-Färbung. Die Giemsa-Färbung führt zu ungefähr 400–800 Banden (aus eng gewundener DNA und kondensierten Proteinen), die entlang aller 23 Chromosomenpaare angeordnet sind, und ein erfahrener Genetiker kann jede Bande identifizieren. Zusätzlich zu den Bandenmustern werden Chromosomen anhand von Größe und Zentromerlage weiter identifiziert. Um die klassische Darstellung des Karyotyps zu erhalten, bei der homologe Chromosomenpaare in numerischer Reihenfolge vom längsten zum kürzesten ausgerichtet sind, erhält der Genetiker ein digitales Bild, identifiziert jedes Chromosom und ordnet die Chromosomen manuell zu diesem Muster an ([Link]).

Grundsätzlich kann das Karyogramm genetische Anomalien aufdecken, bei denen ein Individuum zu viele oder zu wenige Chromosomen pro Zelle hat. Beispiele hierfür sind das Down-Syndrom, das durch eine dritte Kopie des Chromosoms 21 identifiziert wird, und das Turner-Syndrom, das durch das Vorhandensein von nur einem X-Chromosom bei Frauen anstelle der normalen zwei gekennzeichnet ist. Genetiker können auch große Deletionen oder Insertionen von DNA identifizieren. Zum Beispiel wird das Jacobsen-Syndrom – das mit markanten Gesichtszügen sowie Herz- und Blutungsdefekten verbunden ist – durch eine Deletion auf Chromosom 11 identifiziert. Schließlich kann der Karyotyp genau bestimmen Translokationen, die auftreten, wenn ein Abschnitt des genetischen Materials von einem Chromosom abbricht und sich wieder an ein anderes Chromosom oder an einen anderen Teil desselben Chromosoms anheftet. Translokationen sind an bestimmten Krebsarten beteiligt, einschließlich chronischer myeloischer Leukämie.

Zu Mendels Lebzeiten war Vererbung ein abstrakter Begriff, der nur durch Kreuzungen und die Beobachtung der von den Nachkommen ausgedrückten Merkmale abgeleitet werden konnte. Durch die Beobachtung eines Karyogramms können heutige Genetiker die chromosomale Zusammensetzung eines Individuums tatsächlich visualisieren, um genetische Anomalien bei Nachkommen sogar vor der Geburt zu bestätigen oder vorherzusagen.

Störungen der Chromosomenzahl

Von allen Chromosomenstörungen sind Anomalien in der Chromosomenzahl am offensichtlichsten anhand eines Karyogramms identifizierbar. Störungen der Chromosomenzahl umfassen die Verdoppelung oder den Verlust ganzer Chromosomen sowie Änderungen in der Anzahl vollständiger Chromosomensätze. Sie werden verursacht durch Nicht-Disjunktion, die auftritt, wenn sich Paare von homologen Chromosomen oder Schwesterchromatiden während der Meiose nicht trennen. Eine fehlausgerichtete oder unvollständige Synapse oder eine Dysfunktion des Spindelapparats, die die Chromosomenmigration erleichtert, kann eine Nichtdisjunktion verursachen. Das Risiko des Auftretens einer Nondisjunktion steigt mit dem Alter der Eltern.

Nondisjunction kann entweder während der Meiose I oder II auftreten, mit unterschiedlichen Ergebnissen ([Link]). Wenn sich homologe Chromosomen während der Meiose I nicht trennen, sind das Ergebnis zwei Gameten, denen dieses bestimmte Chromosom fehlt, und zwei Gameten mit zwei Kopien des Chromosoms. Wenn sich die Schwesterchromatiden während der Meiose II nicht trennen, ist das Ergebnis ein Gamet, dem dieses Chromosom fehlt, zwei normale Gameten mit einer Kopie des Chromosoms und ein Gamet mit zwei Kopien des Chromosoms.

Welche der folgenden Aussagen zur Nichtdisjunktion ist richtig?

  1. Nondisjunction führt nur zu Gameten mit n+1 oder n-1 Chromosomen.
  2. Nondisjunction, die während der Meiose II auftritt, führt zu 50 Prozent normalen Gameten.
  3. Nondisjunction während der Meiose I führt zu 50 Prozent normalen Gameten.
  4. Nichtdisjunktion führt immer zu vier verschiedenen Arten von Gameten.

Aneuploidie

Ein Individuum mit der entsprechenden Anzahl von Chromosomen für seine Art wird genannt euploide beim Menschen entspricht die Euploidie 22 Autosomenpaaren und einem Paar Geschlechtschromosomen. Eine Person mit einem Fehler in der Chromosomenzahl wird beschrieben als aneuploide, ein Begriff, der einschließt Monosomie (Verlust eines Chromosoms) oder Trisomie (Gewinn eines fremden Chromosoms). Monosomen menschlichen Zygoten, denen eine Kopie eines Autosoms fehlt, entwickeln sich ausnahmslos nicht bis zur Geburt, weil ihnen essentielle Gene fehlen. Dies unterstreicht die Bedeutung der „Gendosierung“ beim Menschen. Die meisten autosomalen Trisomien entwickeln sich auch nicht bis zur Geburt, aber Duplikationen einiger der kleineren Chromosomen (13, 15, 18, 21 oder 22) können zu Nachkommen führen, die mehrere Wochen bis viele Jahre überleben. Trisomie-Individuen leiden an einer anderen Art von genetischem Ungleichgewicht: einer Überdosierung der Gendosis. Individuen mit einem zusätzlichen Chromosom können eine Fülle der von diesem Chromosom kodierten Genprodukte synthetisieren. Diese zusätzliche Dosis (150 Prozent) bestimmter Gene kann zu einer Reihe von funktionellen Herausforderungen führen und verhindert oft die Entwicklung. Die häufigste Trisomie bei lebensfähigen Geburten ist die des Chromosoms 21, die dem Down-Syndrom entspricht. Personen mit dieser Erbkrankheit sind durch Kleinwuchs und verkümmerte Finger, Gesichtsunterschiede, die einen breiten Schädel und eine große Zunge umfassen, und erhebliche Entwicklungsverzögerungen gekennzeichnet. Die Inzidenz des Down-Syndroms korreliert mit dem Alter der Mutter, ältere Frauen werden häufiger mit Föten schwanger, die den Trisomie 21-Genotyp tragen ([Link]).

Visualisieren Sie in dieser Videosimulation das Hinzufügen eines Chromosoms, das zum Down-Syndrom führt.

Polyploidie

Ein Individuum mit mehr als der richtigen Anzahl von Chromosomensätzen (zwei bei diploiden Arten) wird genannt polyploid. Zum Beispiel würde die Befruchtung einer anormalen diploiden Eizelle mit einem normalen haploiden Spermium eine triploide Zygote ergeben. Polyploide Tiere sind äußerst selten, mit nur wenigen Beispielen unter den Plattwürmern, Krebstieren, Amphibien, Fischen und Eidechsen. Polyploide Tiere sind steril, weil die Meiose nicht normal ablaufen kann und stattdessen meist aneuploide Tochterzellen produziert, die keine lebensfähigen Zygoten liefern können. Selten können sich polyploide Tiere ungeschlechtlich durch Haplodiploidie vermehren, bei der sich ein unbefruchtetes Ei mitotisch teilt, um Nachkommen zu produzieren. Im Gegensatz dazu ist Polyploidie im Pflanzenreich sehr verbreitet, und polyploide Pflanzen sind tendenziell größer und robuster als Euploide ihrer Art ([Link]).

Nichtdisjunktion der Geschlechtschromosomen beim Menschen

Menschen zeigen dramatische schädliche Wirkungen mit autosomalen Trisomien und Monosomien. Daher mag es kontraintuitiv erscheinen, dass Frauen und Männer normal funktionieren können, obwohl sie unterschiedliche Zahlen des X-Chromosoms tragen. Anstelle eines Gewinns oder Verlusts von Autosomen sind Variationen in der Anzahl der Geschlechtschromosomen mit relativ milden Auswirkungen verbunden. Dies geschieht zum Teil aufgrund eines molekularen Prozesses namens X-Inaktivierung. Zu Beginn der Entwicklung, wenn weibliche Säugetierembryonen aus nur wenigen tausend Zellen bestehen (im Vergleich zu Billionen beim Neugeborenen), wird ein X-Chromosom in jeder Zelle inaktiviert, indem es zu einer ruhenden (ruhenden) Struktur namens Barr-Körper kondensiert wird. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein X-Chromosom (mütterlich oder väterlich abgeleitet) in jeder Zelle inaktiviert wird, ist zufällig, aber sobald die Inaktivierung erfolgt, haben alle von diesem abgeleiteten Zellen dasselbe inaktive X-Chromosom oder denselben Barr-Körper. Durch diesen Prozess kompensieren die Weibchen ihre doppelte genetische Dosis des X-Chromosoms. Bei sogenannten „Schildpatt“-Katzen wird die embryonale X-Inaktivierung als Farbvariegation beobachtet ([Link]). Weibchen, die für ein X-gebundenes Fellfarbengen heterozygot sind, exprimieren eine von zwei verschiedenen Fellfarben über verschiedene Regionen ihres Körpers, entsprechend dem X-Chromosom, das im embryonalen Zellvorläufer dieser Region inaktiviert ist.

Eine Person, die eine abnormale Anzahl von X-Chromosomen trägt, wird alle bis auf ein X-Chromosom in jeder ihrer Zellen inaktivieren.Allerdings exprimieren selbst inaktivierte X-Chromosomen weiterhin einige Gene, und X-Chromosomen müssen für die richtige Reifung der weiblichen Eierstöcke reaktiviert werden. Infolgedessen sind X-Chromosomenanomalien typischerweise mit leichten geistigen und körperlichen Defekten sowie Sterilität verbunden. Wenn das X-Chromosom vollständig fehlt, entwickelt sich das Individuum nicht in utero.

Mehrere Fehler in der Anzahl der Geschlechtschromosomen wurden charakterisiert. Individuen mit drei X-Chromosomen, Triplo-X genannt, sind phänotypisch weiblich, zeigen jedoch Entwicklungsverzögerungen und eine verminderte Fruchtbarkeit. Der XXY-Genotyp, der einem Typ des Klinefelter-Syndroms entspricht, entspricht phänotypisch männlichen Personen mit kleinen Hoden, vergrößerten Brüsten und reduzierter Körperbehaarung. Es gibt komplexere Arten des Klinefelter-Syndroms, bei denen das Individuum bis zu fünf X-Chromosomen hat. Bei allen Typen wird jedes X-Chromosom außer einem inaktiviert, um die genetische Überdosis zu kompensieren. Dies kann als mehrere Barr-Körper in jedem Zellkern gesehen werden. Das Turner-Syndrom, gekennzeichnet als X0-Genotyp (d. h. nur ein einziges Geschlechtschromosom), entspricht einem phänotypisch weiblichen Individuum mit Kleinwuchs, Haut mit Schwimmhäuten im Nackenbereich, Hör- und Herzstörungen und Sterilität.

Vervielfältigungen und Löschungen

Zusätzlich zum Verlust oder Gewinn eines ganzen Chromosoms kann ein Chromosomenabschnitt dupliziert werden oder verloren gehen. Duplikationen und Deletionen bringen oft Nachkommen hervor, die überleben, aber körperliche und geistige Anomalien aufweisen. Duplizierte Chromosomensegmente können mit bestehenden Chromosomen verschmelzen oder im Kern frei sein. Cri-du-chat (aus dem Französischen für „Katzenschrei“) ist ein Syndrom, das mit Anomalien des Nervensystems und identifizierbaren körperlichen Merkmalen verbunden ist, die aus einer Deletion des größten Teils von 5p (dem kleinen Arm von Chromosom 5) resultieren ([Link] ). Säuglinge mit diesem Genotyp stoßen einen charakteristischen hohen Schrei aus, auf dem der Name der Erkrankung beruht.

Chromosomale Strukturumlagerungen

Zytologen haben zahlreiche strukturelle Neuanordnungen in Chromosomen charakterisiert, aber Chromosomeninversionen und -translokationen sind die häufigsten. Beide werden während der Meiose durch die adaptive Paarung neu angeordneter Chromosomen mit ihren früheren Homologen identifiziert, um eine geeignete Genausrichtung aufrechtzuerhalten. Wenn die Gene auf zwei Homologen nicht richtig ausgerichtet sind, kann ein Rekombinationsereignis zum Verlust von Genen auf einem Chromosom und zum Gewinn von Genen auf dem anderen führen. Dies würde aneuploide Gameten erzeugen.

Chromosomeninversionen

EIN Chromosomeninversion ist die Ablösung, 180°-Drehung und Wiedereinfügung eines Teils eines Chromosoms. Inversionen können in der Natur durch mechanische Scherung oder durch die Wirkung von transponierbaren Elementen (spezielle DNA-Sequenzen, die die Neuordnung von Chromosomensegmenten mit Hilfe von Enzymen, die DNA-Sequenzen schneiden und einfügen) erleichtern, auftreten. Sofern sie keine Gensequenz unterbrechen, ändern Inversionen nur die Ausrichtung von Genen und haben wahrscheinlich mildere Auswirkungen als aneuploide Fehler. Eine veränderte Genorientierung kann jedoch zu funktionellen Veränderungen führen, da Regulatoren der Genexpression in Bezug auf ihre Ziele aus ihrer Position gebracht werden könnten, was zu abweichenden Mengen an Genprodukten führt.

Eine Umkehrung kann sein perizentrisch und schließen das Zentromer ein, oder parazentrisch und treten außerhalb des Zentromers auf ([link]). Eine um das Zentromer asymmetrische perizentrische Inversion kann die relative Länge der Chromosomenarme verändern, wodurch diese Inversionen leicht erkennbar sind.

Wenn ein homologes Chromosom eine Inversion erfährt, das andere jedoch nicht, wird das Individuum als Inversions-Heterozygote bezeichnet. Um die Punkt-für-Punkt-Synapse während der Meiose aufrechtzuerhalten, muss ein Homolog eine Schleife bilden und das andere Homolog muss sich darum formen. Obwohl diese Topologie sicherstellen kann, dass die Gene korrekt ausgerichtet sind, zwingt sie auch die Homologen, sich zu dehnen und kann mit Regionen ungenauer Synapsen in Verbindung gebracht werden ([Link]).

Die Inversion von Chromosom 18 Nicht alle strukturellen Neuanordnungen von Chromosomen führen zu nicht lebensfähigen, beeinträchtigten oder unfruchtbaren Individuen. In seltenen Fällen kann eine solche Veränderung zur Entwicklung einer neuen Art führen. Tatsächlich scheint eine perizentrische Inversion auf Chromosom 18 zur Evolution des Menschen beigetragen zu haben. Diese Inversion ist bei unseren nächsten genetischen Verwandten, den Schimpansen, nicht vorhanden. Mensch und Schimpanse unterscheiden sich zytogenetisch durch perizentrische Inversionen auf mehreren Chromosomen und durch die Verschmelzung zweier separater Chromosomen bei Schimpansen, die beim Menschen dem Chromosom 2 entsprechen.

Es wird angenommen, dass die perizentrische Chromosom-18-Inversion bei frühen Menschen nach ihrer Divergenz von einem gemeinsamen Vorfahren mit Schimpansen vor etwa fünf Millionen Jahren aufgetreten ist. Forscher, die diese Inversion charakterisieren, haben vorgeschlagen, dass ungefähr 19.000 Nukleotidbasen auf 18p dupliziert wurden und die duplizierte Region invertiert und auf Chromosom 18 eines Vorfahrenmenschen wieder eingefügt wurde.

Ein Vergleich von menschlichen und Schimpansen-Genen im Bereich dieser Inversion zeigt, dass zwei Gene –ROCK1 und USP14-die auf dem Schimpansen-Chromosom 17 (das dem menschlichen Chromosom 18 entspricht) benachbart sind, auf dem menschlichen Chromosom 18 weiter entfernt positioniert sind. Dies deutet darauf hin, dass einer der Inversionsbruchpunkte zwischen diesen beiden Genen aufgetreten ist. Interessanterweise äußern sich Menschen und Schimpansen USP14 auf unterschiedlichen Niveaus in bestimmten Zelltypen, einschließlich kortikaler Zellen und Fibroblasten. Vielleicht hat die Inversion von Chromosom 18 in einem angestammten Menschen bestimmte Gene neu positioniert und ihre Expressionsniveaus auf nützliche Weise zurückgesetzt. Denn beides ROCK1 und USP14 zelluläre Enzyme kodieren, könnte eine Veränderung ihrer Expression die Zellfunktion verändern. Es ist nicht bekannt, wie diese Inversion zur Evolution der Hominiden beigetragen hat, aber sie scheint ein wesentlicher Faktor für die Divergenz des Menschen von anderen Primaten zu sein. 1

Translokationen

EIN Translokation tritt auf, wenn ein Segment eines Chromosoms dissoziiert und sich wieder an ein anderes, nicht homologes Chromosom anlagert. Translokationen können gutartig sein oder verheerende Auswirkungen haben, je nachdem, wie die Position von Genen in Bezug auf regulatorische Sequenzen verändert wird. Insbesondere wurden spezifische Translokationen mit mehreren Krebsarten und mit Schizophrenie in Verbindung gebracht. Reziproke Translokationen resultieren aus dem Austausch von Chromosomenabschnitten zwischen zwei nicht homologen Chromosomen, so dass es zu keinem Gewinn oder Verlust von genetischer Information kommt ([Link]).

Abschnittszusammenfassung

Die Anzahl, Größe, Form und das Streifenmuster der Chromosomen machen sie in einem Karyogramm leicht identifizierbar und ermöglichen die Beurteilung vieler Chromosomenanomalien. Störungen der Chromosomenzahl oder Aneuploidien sind für den Embryo typischerweise tödlich, obwohl einige trisomische Genotypen lebensfähig sind. Aufgrund der X-Inaktivierung haben Aberrationen in den Geschlechtschromosomen typischerweise mildere phänotypische Auswirkungen. Aneuploidien umfassen auch Fälle, in denen Segmente eines Chromosoms dupliziert oder gelöscht werden. Chromosomenstrukturen können auch umgeordnet werden, beispielsweise durch Inversion oder Translokation. Beide dieser Aberrationen können zu problematischen phänotypischen Effekten führen. Da sie Chromosomen zwingen, während der Meiose unnatürliche Topologien anzunehmen, sind Inversionen und Translokationen aufgrund der Wahrscheinlichkeit einer Nichtdisjunktion oft mit einer verringerten Fruchtbarkeit verbunden.


Schau das Video: LoMax-Akustik Chromosomen (Juni 2022).


Bemerkungen:

  1. Renjiro

    die schnelle Antwort, die Eigenschaft des Verstehens

  2. Grotilar

    Sollten Sie es sagen - eine Lüge.

  3. Raghnall

    Davon bin ich absolut überzeugt.

  4. Shasho

    Nun, nun, es ist nicht notwendig, dies zu sprechen.



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