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5.9: Geschichte der Viren - Biologie

5.9: Geschichte der Viren - Biologie


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Niemand weiß genau, wann Viren entstanden sind oder woher sie kamen, da Viren keine historischen Fußspuren wie Fossilien hinterlassen. Sie verstoffwechseln oder wachsen nicht, sondern werden in ihrer reifen Form zusammengebaut.

Erkennung und Erkennung

Viren wurden erstmals nach der Entwicklung eines Porzellanfilters, des sogenannten Chamberland-Pasteur-Filters, entdeckt, der alle im Mikroskop sichtbaren Bakterien aus jeder flüssigen Probe entfernen konnte. 1886 zeigte Adolph Meyer, dass eine Krankheit der Tabakpflanzen, die Tabakmosaikkrankheit, über flüssige Pflanzenextrakte von einer erkrankten Pflanze auf eine gesunde übertragen werden kann. Dmitri Ivanowski zeigte 1892, dass diese Krankheit auch auf diese Weise übertragen werden kann, nachdem der Chamberland-Pasteur-Filter alle lebensfähigen Bakterien aus dem Extrakt entfernt hatte. Es dauerte jedoch viele Jahre, bis sich herausstellte, dass diese „filtrierbaren“ Infektionserreger nicht einfach nur sehr kleine Bakterien waren, sondern eine neue Art sehr kleiner, krankheitserregender Partikel.

Virionen, einzelne Viruspartikel, sind sehr klein, etwa 20–250 Nanometer im Durchmesser. Diese einzelnen Viruspartikel sind die infektiöse Form eines Virus außerhalb der Wirtszelle. Im Gegensatz zu Bakterien (die etwa 100-mal größer sind) können wir Viren mit einem Lichtmikroskop nicht sehen, mit Ausnahme einiger großer Virionen der Pockenvirus-Familie. Erst mit der Entwicklung des Elektronenmikroskops in den späten 1930er Jahren erhielten Wissenschaftler einen ersten guten Einblick in die Struktur des Tabakmosaikvirus (TMV) (Abbildung 1) und anderer Viren (Abbildung 2). Die Oberflächenstruktur von Virionen kann sowohl durch Raster- als auch durch Transmissionselektronenmikroskopie beobachtet werden, während die inneren Strukturen des Virus nur in Bildern mit einem Transmissionselektronenmikroskop beobachtet werden können. Der Einsatz dieser Technologien hat die Entdeckung vieler Viren aller Arten lebender Organismen ermöglicht. Sie wurden zunächst nach gemeinsamer Morphologie gruppiert. Später wurden Gruppen von Viren nach der Art der enthaltenen Nukleinsäure, DNA oder RNA, und ob ihre Nukleinsäure einzel- oder doppelsträngig war, klassifiziert. In jüngerer Zeit hat die molekulare Analyse viraler Replikationszyklen ihre Klassifizierung weiter verfeinert.

Evolution von Viren

Obwohl Biologen ein beträchtliches Wissen über die Entwicklung heutiger Viren gesammelt haben, ist viel weniger darüber bekannt, wie Viren überhaupt entstanden sind. Bei der Erforschung der Evolutionsgeschichte der meisten Organismen können Wissenschaftler Fossilien und ähnliche historische Beweise einsehen. Viren versteinern jedoch nicht, sodass Forscher nur Hypothesen über die Evolutionsgeschichte von Viren aufstellen können, indem sie untersuchen, wie sich die heutigen Viren entwickeln, und indem sie biochemische und genetische Informationen verwenden, um spekulative Virusgeschichten zu erstellen.

Während die meisten Ergebnisse darin übereinstimmen, dass Viren keinen einzigen gemeinsamen Vorfahren haben, müssen Wissenschaftler noch eine einzige Hypothese über den Ursprung von Viren finden, die auf dem Gebiet vollständig akzeptiert ist – und die Viren und ihre Eigenschaften vollständig erklärt. Es gibt jedoch drei Hypothesen, die sich als die am meisten akzeptierten herausgestellt haben:

  • Übertragung oder regressive Hypothese. Diese Hypothese schlägt vor, den Ursprung von Viren zu erklären, indem sie darauf hindeutet, dass sich Viren aus freilebenden Zellen entwickelt haben. Viele Komponenten, wie dieser Prozess stattgefunden haben könnte, sind jedoch ein Rätsel.
  • Eskapist oder progressive Hypothese. Diese Hypothese erklärt Viren mit entweder einem RNA- oder einem DNA-Genom und legt nahe, dass Viren von RNA- und DNA-Molekülen abstammen, die aus einer Wirtszelle entkommen sind. Diese Hypothese erklärt jedoch nicht die komplexen Kapside und anderen Strukturen auf Viruspartikeln.
  • Selbstreplikationshypothese. Diese Hypothese postuliert ein System der Selbstreplikation, das dem anderer selbstreplizierender Moleküle ähnlich ist und sich wahrscheinlich zusammen mit den Zellen entwickelt, auf die sie als Wirte angewiesen sind; Studien an einigen Pflanzenpathogenen unterstützen diese Hypothese.

Ein weiteres Problem für diejenigen, die virale Ursprünge und Evolution untersuchen, ist ihre hohe Mutationsrate, insbesondere bei RNA-Retroviren wie HIV/AIDS.

Mit dem technologischen Fortschritt werden Wissenschaftler weitere Hypothesen entwickeln und verfeinern, um den Ursprung von Viren zu erklären – oder neue Hypothesen aufstellen. Das aufstrebende Gebiet der Virus-Molekularsystematik versucht genau dies durch Vergleiche von sequenziertem genetischem Material zu erreichen. Diese Forscher hoffen, eines Tages den Ursprung von Viren besser verstehen zu können, eine Entdeckung, die zu Fortschritten bei der Behandlung der von ihnen verursachten Krankheiten führen könnte.


Wie sich Viren entwickeln

Die ungewöhnlichen Fälle von Lungenentzündung traten mitten im Winter in China auf. Die Ursache, wie Forscher später erfahren sollten, war ein für die Wissenschaft neuartiges Coronavirus. Im März begann sich die Infektion auf andere asiatische Länder und Übersee auszubreiten. Menschen starben, und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gab eine globale Gesundheitswarnung heraus.

Aber das war 2003, nicht 2020, und die Krankheit war SARS, nicht Covid-19. Bis Juni war der Ausbruch mit nur 8.098 bestätigten Infektionen und 774 Todesfällen weltweit fast vorbei. Seit 2004 wurden keine SARS-Fälle gemeldet.

Vergleichen Sie das mit dem eng verwandten Coronavirus, das heute Covid-19 verursacht: mehr als 13.600.000 bestätigte Fälle am 16. Juli und mehr als 585.000 Todesfälle.

Warum ist SARS verschwunden, während sich das heutige Coronavirus einfach weiter ausbreitet? Warum sind diese beiden Coronaviren überhaupt auf Menschen übergegangen, von ihren ursprünglichen Fledermauswirten?

Und genauso wichtig wie diese Fragen ist eine andere: Wie geht es weiter?

Angesichts der aktuellen Pandemie ist es wichtig zu verstehen, wie sich SARS-CoV-2, das Virus, das Covid-19 verursacht, in den kommenden Monaten und Jahren wahrscheinlich entwickeln wird. Es ist möglich, dass das Virus seinen tödlichen Charakter verliert und sich in einer evolutionären Zwickmühle mit der Menschheit niederlässt. Es könnte am Ende nur ein weiterer Erkältungsvirus sein, wie es in der Vergangenheit einem anderen Coronavirus passiert ist. Aber es könnte auch eine ernsthafte Bedrohung bleiben oder sich vielleicht sogar noch tödlicher entwickeln. Das Ergebnis hängt von dem komplexen und manchmal subtilen Zusammenspiel ökologischer und evolutionärer Kräfte ab, die bestimmen, wie Viren und ihre Wirte aufeinander reagieren.

“Eine Sache, die man über die Evolution lernt, ist, niemals zu verallgemeinern,”, sagt Edward Holmes, ein evolutionärer Virologe an der University of Sydney, Australien, und Autor eines Artikels über die Evolution neuer Viren in den USA Jahresrückblick zu Ökologie, Evolution und Systematik. “Es hängt ganz von der biologischen Nuance der Situation ab.”


Sars wurde durch eine Kombination aus ausgeklügelter Kontaktverfolgung und den Eigenheiten des Virus selbst zum Aussterben getrieben

Zwei Jahre später hatte das Virus mindestens 8.096 Menschen infiziert, von denen 774 starben. Aber es hätte so viel schlimmer kommen können.

Wie sein naher Verwandter Covid-19 hatte Sars viele der notwendigen Eigenschaften für die Weltherrschaft – es war ein RNA-Virus, was bedeutet, dass es sich schnell entwickeln konnte, und es wurde durch Tröpfchen verbreitet, die beim Atmen ausgestoßen wurden, die schwer zu vermeiden sind. Viele Experten befürchteten damals, dass das Virus Verwüstungen auf dem Niveau der HIV-Krise oder gar der Grippepandemie von 1918 anrichten könnte, die ein Drittel der Weltbevölkerung infizierte und 50 Millionen Menschen tötete.

Stattdessen verschwand Sars so abrupt, wie es angekommen war. Bis Januar 2004 gab es nur noch eine Handvoll Fälle – und Ende des Monats wurde die letzte vermutete natürliche Infektion bekannt. Während „Patient Null“ die erste bekannte Person beschreibt, die mit einem Virus infiziert ist, gibt es seltsamerweise kein gleichwertiges Etikett für die letzte Person, die es in freier Wildbahn gefangen hat. Dies würde aber wohl auf einen 40-jährigen Mann mit dem Familiennamen „Liu“ aus der südlichen Stadt Guangzhou zutreffen. (Ein paar Monate später gab es einen weiteren Ausbruch, als er vermutlich aus einem Pekinger Forschungslabor entkommen war – zweimal).

Kurz gesagt, wir hatten Glück. Laut Sarah Cobey, einer Epidemiologin an der University of Chicago, wurde Sars durch eine Kombination aus ausgeklügelter Kontaktverfolgung und den Eigenarten des Virus selbst zum Aussterben gebracht.

Es bedurfte globaler Überwachungs- und Kontrollmaßnahmen, um Sars zu eliminieren (Bild: Reuters)

Wenn Patienten mit Sars krank wurden, wurden sie sehr krank. Das Virus hatte eine erschreckend hohe Sterblichkeitsrate – fast jeder fünfte Patient starb – aber das bedeutete, dass es relativ einfach war, die Infizierten zu identifizieren und sie unter Quarantäne zu stellen. Es gab keine zusätzliche Ausbreitung von Menschen ohne Symptome, und als Bonus brauchte Sars relativ lange, um zu inkubieren, bevor es ansteckend wurde, was Kontakt-Tracern zusätzliche Zeit gab, um jeden zu finden, der möglicherweise infiziert war, bevor sie es weitergeben konnten.

„Aber auch Regierungen und Institutionen haben sehr schnell gehandelt“, sagt Cobey.

Der Fall von Liu Jianlun, der sich mit dem Virus infiziert hat, bevor es richtig identifiziert wurde, zeigt, wie unterschiedlich die Sars-Pandemie hätte verlaufen können. Der 64-jährige Spezialist für Atemwegsmedizin infizierte sich nach der Behandlung eines Patienten im Krankenhaus, in dem er in der Provinz Guangdong arbeitete. Am 21. Februar 2003 reiste Jianlun nach Hongkong, um an einer Hochzeit teilzunehmen, und bezog ein Zimmer im neunten Stock des Metropole Hotels. Obwohl er seit fünf Tagen unter leichtem Fieber und leichten Atemwegssymptomen litt, ging es ihm gut genug, um mit einem Verwandten Sightseeing zu machen. Aber am nächsten Tag hatten sich seine Symptome verschlechtert, also ging er in ein nahegelegenes Krankenhaus und bat um Isolation. Bis dahin hatte er bereits 23 Menschen unwissentlich infiziert, darunter Gäste aus Kanada, Singapur und Vietnam, die das Virus dann in ihre eigenen Länder zurückschleppten, wo sie weitere Ausbrüche hervorriefen.


So verhindern Sie eine Übertragung

Es gibt Maßnahmen, die Sie ergreifen können, um sich vor Viren zu schützen. Laut Klausner besteht der beste Weg, um eine Virusinfektion zu vermeiden, darin, sich von kranken Menschen fernzuhalten, sich regelmäßig die Hände (richtig) zu waschen und Nase, Mund und Gesicht nicht zu berühren.

Sie sollten auch versuchen, die allgemeine Gesundheit zu erhalten, die Ihren Körper stärker und besser gerüstet macht, um Viren abzuwehren. Bleiben Sie gesund durch eine ausgewogene, nährstoffreiche Ernährung, die Einnahme von Vitaminen (die richtigen) und ausreichend Schlaf. Es ist auch eine gute Idee, Oberflächen in Ihrem Zuhause regelmäßig zu desinfizieren. Auch wenn es um Influenza geht, sollten Sie sich jedes Jahr gegen Grippe impfen lassen.

Wenn Sie sich mit einem Virus infizieren, gibt es Möglichkeiten, die Verbreitung zu verhindern. Der beste Weg ist, sich von anderen fernzuhalten, was bedeuten kann, von der Schule oder der Arbeit zu Hause zu bleiben und Abstand zu Familienmitgliedern oder Mitbewohnern zu halten. Abgesehen davon können Sie Folgendes tun, um die Weitergabe Ihres Virus zu verhindern:

  • Waschen Sie sich regelmäßig die Hände und verwenden Sie ein Händedesinfektionsmittel auf Alkoholbasis, wenn keine Seife und kein Wasser zur Verfügung stehen.
  • Tragen Sie eine Maske, wenn Sie muss gehen Sie aus, während Sie krank sind.
  • Reinigen Sie die Oberflächen Ihres Hauses und häufig berührte Gegenstände (einschließlich Mobiltelefone) mit Desinfektionsmitteln.
  • Husten oder niesen Sie in Ihren Ellbogen, nicht in den Mund.
  • Werfen Sie Taschentücher sofort weg, anstatt sie herumliegen zu lassen.
  • Waschen Sie Ihre Hände, nachdem Sie sich die Nase geputzt haben.
  • Teilen Sie keine Nadeln, wenn Ihr Virus durch Blut übertragen wird.
  • Verwenden Sie Schutz beim Sex, wenn Ihr Virus sexuell übertragen wird.
  • Geben Sie Ihren Virusstatus an andere weiter, damit diese fundierte Entscheidungen treffen können.

Egal, ob Sie bereits krank sind und versuchen, das Virus nicht weiterzugeben, oder ob Sie gesund sind und Keime abwehren möchten, stellen Sie sicher, dass Sie Viren auf die richtige Weise von Oberflächen entfernen. Klausner empfiehlt die Verwendung von Tüchern auf Bleichmittelbasis, Tüchern auf Wasserstoffperoxidbasis oder allgemeinen antiseptischen Tüchern. Stellen Sie sicher, dass Sie die Oberfläche vollständig trocknen lassen, bevor Sie sie berühren, da der Trocknungsprozess bei der Dekontamination sehr wichtig ist, da er die Zellen verdunsten lässt.

Solange Sie alle geeigneten vorbeugenden Maßnahmen ergreifen, um sich vor Viren zu schützen, müssen Sie nicht in Panik geraten.


Einführung in die Viren

1898 fanden Friedrich Loeffler und Paul Frosch Beweise dafür, dass die Ursache der Maul- und Klauenseuche bei Nutztieren ein infektiöses Partikel war, das kleiner als alle Bakterien war. Dies war der erste Hinweis auf die Natur von Viren, genetischen Einheiten, die irgendwo in der Grauzone zwischen lebenden und nicht lebenden Zuständen liegen.

Viren sind auf die Wirtszellen angewiesen, die sie infizieren, um sich zu vermehren. Außerhalb von Wirtszellen existieren Viren als Proteinhülle oder Kapsid, manchmal innerhalb einer Membran eingeschlossen. Das Kapsid umschließt entweder DNA oder RNA, die für die Viruselemente kodiert. Während das Virus in dieser Form außerhalb der Zelle metabolisch inert ist, sind Beispiele für solche Formen unten abgebildet.

Wenn ein Virus mit einer Wirtszelle in Kontakt kommt, kann es sein genetisches Material in seinen Wirt einschleusen und die Funktionen des Wirts buchstäblich übernehmen. Eine infizierte Zelle produziert mehr virales Protein und genetisches Material als ihre üblichen Produkte. Einige Viren können für längere Zeit in Wirtszellen ruhen und keine offensichtlichen Veränderungen in ihren Wirtszellen verursachen (ein Stadium, das als lysogen Phase). Aber wenn ein ruhendes Virus stimuliert wird, dringt es in die lytisch Phase: Neue Viren werden gebildet, sammeln sich selbst und brechen aus der Wirtszelle aus, töten die Zelle und infizieren andere Zellen. Das Diagramm unten rechts zeigt ein Virus, das Bakterien angreift, das als Lambda bekannt ist Bakteriophage, die etwa 200 Nanometer misst.

Viren verursachen bei Eukaryoten eine Reihe von Krankheiten. Beim Menschen sind Pocken, Erkältung, Windpocken, Grippe, Gürtelrose, Herpes, Kinderlähmung, Tollwut, Ebola, Hanta-Fieber und AIDS Beispiele für Viruserkrankungen. Sogar einige Krebsarten – wenn auch definitiv nicht alle – wurden mit Viren in Verbindung gebracht.

Viren selbst haben keine Fossilien, aber es ist durchaus möglich, dass sie Spuren in der Geschichte des Lebens hinterlassen haben. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Viren für einige der im Fossilienbestand beobachteten Aussterben verantwortlich sein könnten (Emiliani, 1993). Einige dachten einst, dass Ausbrüche von Viruserkrankungen für das Massensterben verantwortlich sein könnten, wie das Aussterben der Dinosaurier und anderer Lebensformen. Diese Theorie ist schwer zu überprüfen, erscheint aber unwahrscheinlich, da ein bestimmtes Virus typischerweise nur bei einer Art oder bei einer Gruppe verwandter Arten Krankheiten verursachen kann. Selbst ein hypothetisches Virus, das vor 65 Millionen Jahren alle Dinosaurier infizieren und töten konnte, konnte die gleichzeitig ausgestorbenen Ammoniten oder Foraminiferen nicht infiziert haben.

Da Viren andererseits genetisches Material zwischen verschiedenen Wirtsarten übertragen können, werden sie in großem Umfang in der Gentechnik eingesetzt. Viren führen auch eine natürliche "Gentechnik" durch: Ein Virus kann während der Replikation genetisches Material seines Wirts aufnehmen und diese genetische Information auf einen neuen Wirt übertragen, sogar auf einen Wirt, der nicht mit dem vorherigen Wirt verwandt ist. Dies ist bekannt als Transduktion, und in einigen Fällen kann es als Mittel zur evolutionären Veränderung dienen – obwohl nicht klar ist, wie wichtig die Transduktion eines evolutionären Mechanismus tatsächlich ist.

Das Bild des Influenzavirus wurde vom Department of Veterinary Sciences der Queen's University of Belfast zur Verfügung gestellt. Das Bild des Tabakmosaikvirus wurde von der Rothamstead Experimental Station zur Verfügung gestellt. Beide Server verfügen über umfangreiche Archive mit Virenabbildern.

Das Institut für Molekulare Virologie der University of Wisconsin bietet viele ausgezeichnete Informationen über Viren, darunter Nachrichten, Kursnotizen und einige großartige Computerbilder und Animationen von Viren.

Die Zellen leben! Website enthält Informationen über die Größe von Viruspartikeln und einen Artikel über die Mechanismen der HIV-Infektion.


Grippeviren

Influenzaviren sind einfache Einheiten, die zu einem von drei Typen gehören: A, B oder C. Sie bestehen aus nicht mehr als sieben oder acht RNA-Segmenten, die von einer Proteinhülle umgeben sind. Mutationen in viraler RNA und Rekombinationen von RNA aus verschiedenen Quellen führen zur viralen Evolution.

Antigene Drift

Influenzaviren können sich allmählich durch Mutationen in den Genen entwickeln, die mit den viralen Oberflächenproteinen Hämagglutinin und Neuraminidase (kurz HA und NA) in Verbindung stehen. Diese Mutationen können dazu führen, dass die äußere Oberfläche des Virus anders aussieht als bei einem Wirt, der zuvor mit dem Vorfahren des Virus infiziert war. In einem solchen Fall können Antikörper, die durch eine vorherige Infektion mit dem Vorfahrenstamm produziert wurden, das mutierte Virus nicht wirksam bekämpfen, und es kommt zur Krankheit. (Hämagglutinin und Neuraminidase verleihen Grippe-Subtypen ihre ersten Initialen. Zum Beispiel wurde die Grippepandemie 2009 durch ein Influenza-A-H1N1-Virus verursacht.) Da sich in zukünftigen Generationen des Virus Mutationen anhäufen, „driftet“ das Virus von seinem Vorfahrenstamm ab.

Antigendrift ist ein Grund dafür, dass häufig für jede Grippesaison neue Grippeimpfstoffe entwickelt werden müssen. Wissenschaftler versuchen vorherzusagen, welche Veränderungen bei derzeit zirkulierenden Grippeviren wahrscheinlich eintreten werden. Sie entwickeln einen Impfstoff zur Bekämpfung des vorhergesagten Virus. Manchmal ist die Vorhersage richtig und der Grippeimpfstoff ist wirksam. In anderen Fällen verfehlt die Vorhersage das Ziel und der Impfstoff verhindert keine Krankheit.

Antigenverschiebung

Antigenverschiebung ist ein Prozess, bei dem sich zwei oder mehr verschiedene Arten von Influenza A zu einem Virus verbinden, der sich radikal von den Vorfahrenstämmen unterscheidet. Das resultierende Virus hat einen neuen HA- oder NA-Subtyp. Die Antigenverschiebung kann zu einer weltweiten Ausbreitung von Krankheiten oder zu einer Pandemie führen, da der Mensch nur wenige oder keine Antikörper hat, um eine Infektion zu blockieren. Wenn der neue Influenza-A-Subtyp jedoch nicht leicht von Mensch zu Mensch übertragen wird, wird der Krankheitsausbruch begrenzt sein.

Die Antigenverschiebung tritt auf zwei Arten auf. Erstens kann eine Antigenverschiebung durch genetische Rekombination oder Reassortierung auftreten, wenn zwei oder mehr verschiedene Influenza-A-Viren dieselbe Wirtszelle infizieren und ihr genetisches Material kombinieren. Influenza-A-Viren können Vögel, Schweine und Menschen infizieren, und es können große Antigenverschiebungen auftreten, wenn diese Virustypen kombiniert werden. Zum Beispiel könnten sich ein Schweinegrippevirus und ein menschliches Grippevirus in einem Vogel kombinieren, was zu einem radikal anderen Grippetyp führt. Wenn das Virus Menschen infiziert und effizient zwischen ihnen übertragen wird, kann eine Pandemie auftreten.

Zweitens kann ein Influenza-A-Virus von einem Organismus, normalerweise einem Vogel, auf einen anderen Organismus, wie zum Beispiel einen Menschen, übergehen, ohne dass eine größere genetische Veränderung erfolgt. Wenn das Virus im menschlichen Wirt mutiert, sodass es sich leicht unter den Menschen ausbreiten kann, kann es zu einer Pandemie kommen.

In allen Fällen produziert die Antigenverschiebung ein Virus mit einem neuen HA- oder NA-Subtyp, gegen den Menschen keine oder nur sehr wenige vorbestehende Antikörper haben. Sobald Wissenschaftler in der Lage sind, den neuen Subtyp zu identifizieren, kann im Allgemeinen ein Impfstoff entwickelt werden, der Schutz vor dem Virus bietet.

Warum tritt eine Antigenverschiebung nur bei Influenza A auf und nicht bei Influenza B und C? Influenza A ist der einzige Influenzatyp, der eine Vielzahl von Tieren infizieren kann: Menschen, Wasservögel, andere Vögel, Schweine, Hunde und Pferde. Rekombinationsmöglichkeiten sind daher bei Influenza B und C sehr gering oder nicht vorhanden.

Bei den Ausbrüchen der Vogelgrippe im Jahr 2003 in Asien könnte eine Pandemie auftreten. Ein H5N1-Influenza-A-Virus breitete sich von infizierten Vögeln auf den Menschen aus und führte zu einer schweren Erkrankung des Menschen. Aber das Virus hat sich nicht so entwickelt, dass es leicht unter Menschen verbreitet werden kann, und eine H5N1-Pandemie ist nicht aufgetreten.


Beispiele für die pathobiologische Bedeutung der Sialinsäure-Diversität

Beispiele für die Sialinsäure-Spezifität bei der Pathogenbindung

Influenza-A-Pathogenese

Die vielleicht früheste entdeckte „Funktion“ von Sias bestand darin, als Rezeptor für die Influenza-A- und -B-Viren zu dienen (Abbildung 1c). 14, 15 Die meisten Influenzaviren, die wild lebende und domestizierte Vögel infizieren und sich unter diesen ausbreiten, erkennen bevorzugt Sias, die α2-3-verknüpft mit den zugrunde liegenden Glykanketten (das jüngste Beispiel ist das H5N1-„Vogelgrippe“-Virus). Der Mensch ist zumindest teilweise resistent gegen eine Infektion mit solchen Viren, weil wir stattdessen anzeigen α2-6-verbundene Sias auf dem Epithel der oberen Atemwege (siehe Abbildung 2a). Damit aviäre Influenzaviren humanpathogene werden, müssen bestimmte spezifische Mutationen in der Sia-bindenden Tasche des Virus Hämagglutinin auftreten. Es wird angenommen, dass dies bei Zwischenwirten wie dem Schwein auftritt, das beides hat α2-3 und α2-6 verband Sias auf seinen Luftwegen. 14 Es gab jedoch mindestens einen Fall (die Influenza-Pandemie von 1918), bei dem sich das Virus so eingestellt hat, dass es beide Arten von Bindungen 16, 17 bindet, und direkt von Vögeln auf den Menschen „gesprungen“ ist. Die jüngsten Infektionen einiger Menschen mit der Vogelgrippe wurden glücklicherweise nicht auf eine solche Veränderung der Virusbindungsspezifität zurückgeführt, sondern wahrscheinlich auf eine sehr hohe Dosis, die die unteren Atemwege erreichte und an α2-3-verknüpfte Sias an dieser Stelle vorhanden. 15 Dies kann auch erklären, warum diese Patienten ihre Infektionen nicht ohne weiteres an andere Menschen weitergeben konnten.

Einige Beispiele für vor Ort Erkennung von Sia-Typen und -Verknüpfungen. (ein) Differenzanzeige von α2-6-verknüpfte Sias am Ziliarrand von Bronchialepithelzellen der Lunge bei Menschen und Schimpansen. Paraffinschnitte wurden entparaffiniert, rehydratisiert und für endogenes Biotin blockiert und mit biotinyliertem . überschichtet Sambucus Nigra Agglutinin (SNA), gefolgt von Waschungen mit Tris-gepufferter Kochsalzlösung, mit alkalischer Phosphatase markiertem Streptavidin und zusätzlichen Waschungen. Die Farbdetektion verwendete ein blaues Substrat von Vector Labs und eine nukleare Fast-Rot-Gegenfärbung. Pfeile zeigen auf den epithelialen Lumenrand, wo beim Menschen eine Färbung zu sehen ist, aber nicht bei Schimpansen oder anderen Menschenaffen. 18 (B) Ausdruck von 9-acetyliertes Sias in der Rattenleber. Linkes Bild: DFP-behandelte rekombinante lösliche Influenza-C-Hämagglutinin-Esterase (CHE-FcD). Rechtes Feld: nicht mit DFP behandelte Version derselben Sonde (CHE-Fc, Esterase aktiv, negative Bindungskontrolle). 19 gefrorene Schnitte von Rattenleber wurden für endogene Peroxidasen blockiert, in Formalin fixiert, gewaschen und mit den CHE-FcD- oder Che-Fc-Sonden überschichtet, die mit HRP-Anti-Human-Antikörpern in vorbestimmten Verdünnungen vorkomplexiert waren. Nach 2 h Inkubation bei 4°C wurden die Schnitte in PBS gewaschen und unter Verwendung des AEC-Substrats mit Mayer's Hämatoxylin für die nukleäre Gegenfärbung farbentwickelt. (C) Nachweis des nicht-humanen Sia Neu5Gc in humanen Tumoren unter Verwendung eines affinitätsgereinigten Hühner-IgY-Antikörpers. Linkes Feld: Beispiel für ein positives Kolonkarzinom. Gefrorene Schnitte eines menschlichen Dickdarmkarzinoms wurden auf endogene Peroxidasen blockiert, in Formalin fixiert, gewaschen und mit einem Hühner-Anti-Neu5Gc-Antikörper überschichtet. 38 Nach Waschen und Inkubation mit HRP-markiertem Esel-Anti-Huhn-Antikörper und weiteren Waschungen wurde die Farbe unter Verwendung des AEC-Substrats mit Mayer's Hämatoxylin für die nukleäre Gegenfärbung entwickelt. Das rechte Feld zeigt eine Negativkontrolle unter Verwendung eines unspezifischen Hühner-IgY. (D) Detektion von GD3 und De-n-acetyliertes GD3 in humanen Melanomen. Linkes Feld: Nachweis von GD3 unter Verwendung von MAb R24. Rechtes Panel: Erkennung vonn-Acetyl-GD3 unter Verwendung von MAb SGR37. Nicht fixierte Gefrierschnitte eines menschlichen Melanoms wurden auf endogene Peroxidasen blockiert und mit monoklonalen Antikörpern R24 oder SGR37 überschichtet. 33 Nach Waschen mit PBS, Inkubation mit HRP-markierten Ziegen-Anti-Maus-Ig-Antikörpern und weiteren Waschungen wurde die Farbe unter Verwendung des AEC-Substrats mit Mayer's Hämatoxylin für die nukleäre Gegenfärbung entwickelt. (Hinweis: Maßstabsbalken = 50 μm für jedes Plattenpaar wird auf der linken Seite angezeigt).

In dieser Hinsicht beobachteten wir beim Vergleich der terminalen Glykane in Organen des Menschen und der nahe verwandten Menschenaffen Unterschiede in der Expression spezifischer Sias und Verbindungen in mehreren Geweben. 18 Der offensichtlichste Unterschied bestand in den Atemwegen, wo die auffällige Darstellung von α2-6-verknüpfte Sias an der Ziliargrenze menschlicher Zylinderepithelzellen wurde bei den Menschenaffen, unseren nächsten evolutionären Cousins ​​​​(Abbildung 2a), nicht beobachtet. Dies kann helfen zu erklären, warum Schimpansen auch kein gutes Modell für Studien zur Infektion mit Influenza A beim Menschen waren.

Erkältungsviren und 9-O-acetylmodifizierte Sialinsäuren

Die Hinzufügung von 9-Ö-Acetylester an der Seitenkette von Sias können die Bindung des Influenza-A-Virus blockieren, aber interessanterweise ist diese Modifikation für die Bindung von Erkältungsviren wie Influenza C und bestimmten Arten von Coronaviren erforderlich. 3, 7 Etwa ein Drittel der menschlichen Erkältungsviren beruht auf diesem Bindungsmechanismus, der durch ein spezifisches Hämagglutinin vermittelt wird, das mit dem von Influenza A entfernt verwandt ist. Dieser Befund ermöglichte auch die Entwicklung rekombinanter löslicher Formen der Influenza C-Hämagglutinin-Esterase, die kann als Sonde verwendet werden, um das Vorhandensein von 9-Ö-acetyliertes Sias vor Ort, nach Inaktivierung der Esteraseaktivität (Abbildung 2b). 7, 19

Malaria

In einem anderen Beispiel ist die Invasion roter Blutkörperchen durch das Merozoitenstadium von Plasmodium falciparum ist oft von der Anwesenheit von Sia abhängig (obwohl bei diesem virulenten Pathogen einige Sia-unabhängige Bindungsmechanismen aufgetreten sind). Verschiedene Proteine ​​auf dem Plasmodium Merozoiten steuern die Bindung an rote Blutkörperchen. Wir haben festgestellt, dass die unterschiedliche Anfälligkeit von Menschen und Schimpansen gegenüber P. falciparum und P. reichnowii Malariaparasiten könnten durch die unterschiedliche Bevorzugung der Parasiten-bindenden Proteine ​​für menschliche und nicht-menschliche Sias erklärt werden. 20 Somit war die mit der menschlichen Evolution verbundene Veränderung von Sias (siehe unten) wahrscheinlich durch eine Phase gekennzeichnet, in der unsere Vorfahren der verbreiteten Malaria der Affen entkamen, nur um später zum Ziel von P. falciparum, die den menschlichen Sia-Phänotyp bevorzugt.

Beispiele für die Rolle von Sialinsäuren bei der Regulation der Immunantwort

Sias sind eine Schlüsselkomponente der intrinsischen Liganden für die Selectine, eine Familie von Rezeptoren, die auf Leukozyten, Blutplättchen und Endothel exprimiert werden und eine kritische Rolle bei der angeborenen Immunität, Hämostase und Reperfusionsschäden spielen. 21, 22 Eine weitere kürzlich entdeckte Gruppe intrinsischer Sia-bindender Proteine ​​sind die Siglecs (Sia-bindende Immunglobulin-Überfamilie-Lectine), die hauptsächlich auf Zellen der angeborenen und adaptiven Immunität zu finden sind und eine wichtige Rolle bei diesen Prozessen zu spielen scheinen. 13, 23 Während der menschlichen Evolution scheinen mehrere Veränderungen in der Biologie von Siglec stattgefunden zu haben. 11 Zum Beispiel könnte der humanspezifische evolutionäre Verlust von immunregulierenden Siglec-Molekülen auf T-Zellen für die Hyperaktivität menschlicher T-Zellen verantwortlich sein, und unsere offensichtliche Neigung, Krankheiten zu entwickeln, die eine damit verbundene T-Zell-Dysfunktion haben. 24 Andererseits haben wir vorgeschlagen, dass jüngste evolutionäre Veränderungen in der Bindungsspezifität von humanen CD33-verwandten Siglecs, 25 unsere Neigung zur Kolonisierung und Invasion von Mikroorganismen, die menschenähnliche Präsentationen von Sias exprimieren, erklären könnten. 23

Beispiele für die Rolle von Sialinsäuren bei der Progression und Ausbreitung menschlicher Malignome

Verbesserter Ausdruck von Terminal α2-6-verknüpfte Sias auf Zelloberflächen-N-verknüpften Glykanen und von Sialyl-Lewis X auf O-verknüpften Glykanen (typischerweise auf Mucinen gefunden) korrelieren oft mit einer schlechten Prognose vieler menschlicher Malignome. Das erste Beispiel korreliert mit der Hochregulierung des Ausdrucks der ST6GAL1 Gen, und wurde bei Karzinomen des Dickdarms, der Brust, des Gebärmutterhalses, bei Chorionkarzinomen, akuten myeloischen Leukämien und einigen Malignomen des Gehirns beschrieben. 26 Dies kann sich auf die Auswirkungen von α2-6-verknüpfte Sias auf Integrinfunktion. 27 Im Fall der Sialyl-Lewis X-Expression scheint es, dass Tumorzellen diesen Selectin-Liganden verwenden, um Interaktionen mit den Selectinen zu erleichtern. Tumorembolien und Mikrothromben entstehen, wenn Karzinom-Selektin-Liganden auf hämatogen übertragenen Karzinomzellen mit Selektinen auf Thrombozyten, Zellen des angeborenen Immunsystems und Endothel interagieren und der Metastasierung dienen. 28, 29 Der zufällige Befund, dass einige klinisch zugelassene Heparine viele dieser Selectin-vermittelten Prozesse auf klinisch akzeptablem Niveau blockieren können, könnte erklären, warum Heparine die Inzidenz von Metastasen reduzieren, wenn sie während des „Fensters der therapeutischen Möglichkeiten“ eingesetzt werden. 28, 29, 30

Ganglioside sind Glykolipide, die Sias tragen, die in allen Geweben und Zelltypen vorkommen, aber besonders in Zellen neuroektodermalen Ursprungs angereichert sind. Maligne Melanome exprimieren sehr hohe Spiegel des Disialogangliosids GD3 sowie modifizierten 9-Ö-acetyliert 31, 32 und 5-n-deacetylierte 33 Formen dieses Gangliosids. Antikörper gegen alle drei Formen sind verfügbar und können verwendet werden, um ihre Expression und Verteilung in Melanomen zu untersuchen (siehe Beispiel in Abbildung 2d). Verbesserter Ausdruck von 9-Ö-Acetyl-GD3 wird auch bei Basalzellkarzinomen beobachtet. 34 Es gibt Hinweise darauf, dass GD3 zwar die Apoptose fördert, 9-Ö-Acetyl-GD3 hat den gegenteiligen Effekt. 35 Es gibt zahlreiche weitere Beispiele für monoklonale Antikörper, die spezifische Ganglioside erkennen, die auf Gefrierschnitten verwendet werden müssen, da der Prozess der Paraffineinbettung zur Extraktion von Gangliosiden führt. 33

Nachweis einer nichthumanen Sialinsäure Neu5Gc in humanem Gewebe

Die häufigsten Säugetier-Sias sind n-Acetylneuraminsäure (Neu5Ac) und n-Glykolineuraminsäure (Neu5Gc). Obwohl Neu5Gc in vielen Säugetieren reichlich vorhanden ist, hat eine humanspezifische genetische Veränderung unsere Fähigkeit, es zu produzieren, eliminiert. 11, 36 Trotzdem wurde Neu5Gc in humanen Karzinomen und fötalen Geweben als „onkofetales“ Antigen mithilfe eines polyklonalen monospezifischen Antikörpers nachgewiesen. 37 Eine verbesserte affinitätsgereinigte Version dieses Antikörpers wies nicht nur die Neu5Gc-Expression in Tumorzellen nach (Abbildung 2c), sondern auch geringe Mengen in normalen menschlichen Geweben, obwohl der Mensch nicht in der Lage ist, ihn zu synthetisieren. 38 Dieses Paradoxon wird nun dadurch erklärt, dass der Mensch Neu5Gc über die Nahrung (vor allem rotes Fleisch und Milchprodukte) aufnimmt und in bestimmte Zelltypen (insbesondere Endothel und Epithel) metabolisch einbauen kann. 38 Inzwischen weisen gesunde Menschen signifikante und unterschiedliche Spiegel an zirkulierenden Anti-Neu5Gc-Antikörpern auf. 38, 39 Unsere aktuelle Hypothese ist, dass eine chronische Entzündung im Zusammenhang mit dieser Antigen-Antikörper-Reaktion sowohl die Karzinogenese als auch die Atherogenese fördern könnte.

Eine ähnliche „Kontamination“ durch Neu5Gc findet offenbar in der gesamten Biotechnologieindustrie statt, die durch die Verwendung von Tierzellen, Tierseren und anderen Tierprodukten während der Herstellung entsteht. Beispielsweise werden humane embryonale Stammzellen routinemäßig auf embryonalen Fibroblasten-Feeder-Schichten von Mäusen und in Medien mit Säugetierserum oder „Serumersatz“ gezüchtet, die auch Bestandteile tierischen Ursprungs enthalten. 40 Wenn solche Zellen menschlichen Seren ausgesetzt werden, werden sie mit Antikörpern und Komplement beschichtet, 40 ein Prozess, der in vivo hätte sie für einen Immunangriff markiert. 41 Eine ähnliche Kontamination vieler biotherapeutischer Produkte und Zellen mit Neu5Gc ist wahrscheinlich weit verbreitet und könnte möglicherweise eine Rolle bei der Immunantwort gegen solche Wirkstoffe spielen.

Werkzeuge für Vor Ort Nachweis von Sialinsäure-Typen und -Verknüpfungen mit Glykan-erkennenden Sonden

Jüngste Bemühungen um „Glykomik“ unter Verwendung von Massenspektrometrie definieren die Reihe der terminalen Glykanstrukturen, die in Geweben von Modellorganismen wie der Maus vorhanden sind. 42 Solche Methoden extrahieren jedoch ganze Gewebeproben und berücksichtigen nicht die Vielfalt der Zelltypen innerhalb eines bestimmten Gewebes oder Organs – und können sogar wichtige Glykane bei kleineren Zelltypen übersehen. Dieser glykomische Ansatz muss daher durch die Sondierung von Gewebeschnitten mit natürlichen und rekombinanten Glykan-erkennenden Sonden (GRPs) ergänzt werden, die in der Lage sind, spezifische Glykanstrukturen zu detektieren vor Ort. 43, 44 Wie in Kasten 1 erwähnt, gibt es mehrere Möglichkeiten, Sias und ihre Vielfalt zu erkennen vor Ort, jede mit ihren Vor- und Nachteilen. Diese Ansätze sollten insbesondere für Pathologen interessant sein, deren Expertise in der visuellen vor Ort Der Nachweis pathobiologischer Veränderungen wird wahrscheinlich nie durch computergestützte Methoden oder mechanisierte Ansätze ersetzt werden.

Box 1 Werkzeuge für Vor Ort Nachweis von Sialinsäure-Typen und -Verknüpfungen mit Glykan-erkennenden Sonden

Physikochemische Ansätze in der Glykomik müssen durch die Sondierung von Gewebeschnitten mit natürlichen und rekombinanten Glykan-erkennenden Sonden ergänzt werden, die in der Lage sind, spezifische Glykanstrukturen zu detektieren vor Ort. Es stehen mehrere einfache, aber leistungsstarke Werkzeuge zur Verfügung, um die Sia-Diversität auf Gewebeschnitten zu erkennen.

Lektine pflanzen. Lektine sind Glykan-bindende Proteine, die traditionell leistungsstarke Werkzeuge zur Erforschung von Glykanstrukturen waren. 45 Ihre Spezifität ist derart, dass sogar isomere Glykane mit identischer Zuckerzusammensetzung unterschieden werden können. Ein bekanntes Beispiel ist Sambucus nigra Agglutinin (SNA), das hochselektiv an entweder an Galactose- oder GalNAc-Einheiten gebundene Sias bindet, über α2-6-Gestänge. 46 Im Gegensatz zu SNA ist die Familie der Lektine aus Maackia amurensis Samen erkennen α2-3-verknüpfte Sias. In der Literatur herrscht Verwirrung bezüglich Maackia Lektine, nicht nur, weil es mehr als eines mit unterschiedlicher Spezifität gibt, sondern auch, weil kommerzielle Quellen sie unter verschiedenen Namen verkaufen. Zubereitungen mit der Bezeichnung „MAA“ sind typischerweise nicht näher bezeichnete Mischungen aus zweien Maackia Lektine, d. h. eines, das ursprünglich als „Leukoagglutinin“ (MAL) und ein zweites als „Hämagglutinin“ (MAH) identifiziert wurde. 47, 48, 49 Da diese beiden Lektine unterschiedliche Spezifität aufweisen, muss die Bedeutung veröffentlichter Ergebnisse mit „MAA“-Präparaten mit Vorsicht interpretiert werden. Eine weitere Komplikation entsteht, weil das MAL-Lectin manchmal als „MAL-I“ und MAH als „MAL-II“ verkauft wird. 49 Schließlich kann MAL auch ein Glykan erkennen, bei dem das Sia an der 3-Position der Galactose durch einen Sulfatester ersetzt ist. 50 Es ist klar, dass die Verwendung dieser Lektine besser kontrolliert werden muss, wenn die Interpretationen genau sein sollen. Auch werden solche Pflanzenlektine manchmal unter der Annahme verwendet, dass sie alle Formen von Sias binden, was nicht der Fall ist. Ein weniger häufig verwendetes Lektin, das mehrere Formen von Sias besser erkennt, ist das Limax-Flavus Agglutinin. 51

Rekombinante lösliche mikrobielle Proteine. Eine Vielzahl von mikrobiellen Bindungsproteinen und Toxinen binden spezifisch bestimmte Strukturen, die Sias enthalten. 5, 6, 7, 8, 9 Thus, recombinant soluble versions of these molecules (or even intact virions bearing them) can be used to detect the relevant ligands vor Ort. Examples include cholera toxin, which binds selectively to GM1 ganglioside and the influenza C hemaggluttinin, which selectively recognizes 9-Ö-acetylated-Sia residues (see text).

Recombinant soluble mammalian receptors. Major classes of Sia-binding proteins found in vertebrates such as selectins and Siglecs, 9, 11 can be converted to recombinant soluble chimeras with the Fc portion of Human Immunoglobin G1. 52 These ‘pseudo-antibodies’ can be powerful tools for detecting specific types and arrangements of Sias vor Ort.

Antikörper. A variety of monoclonal antibodies recognize specific types of Sias and linkages, but typically only in the context of specific underlying sugar chains. 53 In some cases, polyclonal antibodies have been generated that can recognize a specific type of Sia. For example, the nonhuman Sia n-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), can be recognized by an affinity-purified chicken polyclonal antibody (see text). 37, 38


How do viruses multiply?

Due to their simple structure, viruses cannot move or even reproduce without the help of an unwitting host cell. But when it finds a host, a virus can multiply and spread rapidly.

To identify the correct host, viruses have evolved receptors on their surfaces that match up with those of their ideal target cell, letting the virus get its genetic material inside and hijack its host's cellular machinery to help it reproduce by multiplying the virus' genetic material and proteins.

Using that strategy, the minute marauders have flourished and evolved in step with their hosts. By one estimate, at least 320,000 different viruses can infect mammals alone, and even this massive number may be on the low side. This viral army can cause symptoms as mild as a cough or as deadly as internal bleeding. Some viruses may even cause the runaway cellular growth that is the root of cancer, as is thought to be the case with human papillomavirus and cervical cancer.


In the developed world, we are now far more likely to die from non-communicable diseases like cancer, heart disease or Alzheimer’s than from a contagion

In the developed world, and increasingly in the developing world, we are now far more likely to die from non-communicable diseases like cancer, heart disease or Alzheimer’s than from a contagion. The decline of infectious disease is the best evidence that life on this planet truly is getting better.

The polio vaccine, shown here studied by scientists in the 1950s, eliminated, in most of the world, a disease in that used to kill or disable millions (Credit: Getty Images)

While reporting my book End Times, I visited the epidemiologist Marc Lipsitch at his office at the Harvard T.H. Chan School of Public Health in Boston one rainy morning in the spring of 2018. Lipsitch is one of the most influential epidemiologists in the United States, and one who takes seriously the possibility that disease pandemics might constitute a true global catastrophic risk – which is why I was there to see him.

But that morning Lipsitch showed me something I wasn’t expecting: a chart that graphed infectious disease mortality in the United States over the course of the 20th Century.

What it shows is a drastic decline, from around 800 deaths from infectious disease per 100,000 people in 1900 to about 60 deaths per 100,000 by the last years of the century. There was a brief spike in 1918 – that would be the flu – and a slight and temporary upturn during the worst of the AIDS epidemic in the 1980s. But, Lipsitch told me, “death rates from infectious disease dropped by nearly 1% a year, about 0.8 % per year, all the way through the century.”

Not over yet

That’s the good news. The bad news, as Covid-19 reminds us, is that infectious diseases haven’t vanished. In fact, there are more new ones now than ever: the number of new infectious diseases like Sars, HIV and Covid-19 has increased by nearly fourfold over the past century. Since 1980 alone, the number of outbreaks per year has more than tripled.


More Information

Researchers continue to develop new vaccine types and improve current approaches. For more information about experimental vaccines and delivery techniques, see our article The Future of Immunization.

Sources

Plotkin, S.A., Mortimer, E. Impfungen. New York: Harper Perennial 1988.

Plotkin, S.A., Orenstein, W.A., Offit, P.A., eds. Impfungen. 6th. ed. Philadelphia: Elsevier 2013.

Last update 17 January 2018

Hepatitis B: Recombinant Vaccine Licensed

The FDA licensed Merck’s Recombivax HB. This hepatitis B vaccine was the first human vaccine produced by recombinant DNA methods.

A challenge in creating the vaccine involved avoiding the use of human blood products, as did Maurice Hilleman’s first hepatitis B vaccine. Therefore, Merck used an enzyme to remove the virus’s surface protein (HBsAg, the Australia antigen). Researchers inserted the code for the antigen into yeast cells, which produced more of the surface protein. The yeast-derived surface protein produced immunity to the hepatitis B virus.


Schau das Video: Christian Kreiß: Wo steht die Weltwirtschaft? Kommt ein Crash? Was können wir dagegen tun? (Juni 2022).


Bemerkungen:

  1. Vorisar

    Die Frage ist interessant, ich werde auch an Diskussionen teilnehmen. Zusammen können wir zu einer richtigen Antwort kommen. Ich bin versichert.

  2. Edwald

    Es ist das amüsante Stück

  3. Manos

    Wunderschön, wo bekomme ich das her?

  4. Amado

    Talent, Sie werden nichts sagen.

  5. Riyaaz

    Cool !!! Am Abend werde ich auf jeden Fall schauen

  6. Dikora

    Was für eine hilfreiche Frage

  7. Dominick

    Du lässt den Fehler zu. Ich kann meine Position verteidigen. Schreib mir per PN, wir regeln das.



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