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Ableitung für die Halbwertszeit des Arzneimittels

Ableitung für die Halbwertszeit des Arzneimittels


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Die Formel in Lehrbüchern für $t_{frac{1}{2}}$ eines Arzneimittels nach Elimination erster Ordnung wird im Allgemeinen als $$t_{frac{1}{2}}= frac {ln(2 ).V_d}{Cl}$$wobei $V_d$ das Verteilungsvolumen und $Cl$ die Clearance ist.

Unten gezeigt ist mein Versuch, die Formel abzuleiten, aber ich weiß nicht, wo ich falsch liege.

Unter der Annahme einer Eliminationskinetik erster Ordnung wäre die Eliminationsrate ($R$) proportional zur Plasmakonzentration ($Cp$).

$$R = Cp . k$$

Wobei $k$ die Zinskonstante ist.

Für die Berechnung von $t_{frac{1}{2}}$, da dies eine Eliminierung erster Ordnung ist, ist $$ t_{frac{1}{2}} = ln(2)/k$$ Einsetzen, $$ t_{frac{1}{2}} = frac{ln(2).Cp}{R}$$ Da $ Cl = R/Cp$ wäre, würde das Ersetzen $$ t_{frac{ 1}{2}} = ln(2)/Cl$$

Da beide Formeln nicht übereinstimmen (diese hat überhaupt keinen $V_d$-Term!), wo habe ich einen Fehler gemacht? Und wie unterscheidet sich $Cl$ von $k$?

Nach der richtigen Formel ist $k=Cl/V_d$. Wie ist das so?

BEARBEITEN

Das Verteilungsvolumen ist das scheinbare Blutvolumen, das das Medikament aufnimmt und wird durch $$V_d = frac {Dose}{Pc}$$ . angegeben

Die Clearance ist das Blutvolumen, das in der Zeiteinheit vom Arzneimittel befreit wurde und wird durch $ Cl = R/Cp$ . angegeben

Korrigieren Sie mich, wenn die grundlegenden Definitionen selbst falsch sind.


Nun, $Cl = R/Cp$ ist richtig, aber $R$ ist nicht $Cp cdot k$.

Gegeben $X(t)$, der tatsächlichen Menge (dh Gewicht oder Mol) des Arzneimittels im System, sollte $R$ die Dimension $frac{dX(t)}{dt}$ haben, also $gewicht cdot time^{-1}$ oder $mole cdot time^{-1}$ weil die Basisdefinition der Clearance gegeben ist durch $$- frac{dX(t)}{dt} = Cl cdot C(t )$$.

Das Verteilungsvolumen $Vd$ kommt bei der Umrechnung von $X(t)$ in $C(t)$ zum Tragen. Befolgen Sie die gleichen Schritte wie Sie:

$$ R = frac{dX(t)}{dt} = frac{dC(t)}{dt} * Vd = C_p cdot k cdot V_d$$ weil (aufgrund der Kinetik 1. Ordnung) $$ frac{dC(t)}{dt} = Cp cdot k$$

Ersetzend, $$ t_{frac{1}{2}} = frac{ln(2)}{k}$$ $$ t_{frac{1}{2}} = frac{ln( 2) cdot C_p cdot V_d}{R}$$ Da $ Cl = frac{R}{Cp}$ wäre, würde das Einsetzen $$ t_{frac{1}{2}} = ln(2 ) cdot frac{1}{Cl} cdot V_d$$ $$ Cl = ln(2) cdot frac{1}{t_{frac{1}{2}}} cdot V_d$$ $$ Cl = k cdot V_d$$ $$ k = frac{Cl}{V_d}$$


Jedes Medikament hat eine gewisse Zeit, in der es “aktiv bleibt, bevor der Körper beginnt, das Medikament zu verstoffwechseln oder auszuscheiden. Die Zeit, die es im Körper verweilt, bevor es zur Hälfte verschwunden ist, wird als Halbwertszeit bezeichnet.

Es gibt jedoch zahlreiche andere Medikamente mit sehr langer Halbwertszeit, Beispiele sind Mefloquin 14–41 Tage (25), Amiodaron 21–78 Tage (26) und Oritavancin 393 h (27). Darüber hinaus bezieht sich die sogenannte „lange Halbwertszeit“ immer auf die Länge der Probenahmeperiode.


Relevanz der Halbwertszeit im Arzneimitteldesign

Die Halbwertszeit des Arzneimittels hat wichtige Auswirkungen auf das Dosierungsschema und das Spitzen-zu-Tal-Verhältnis im Steady State. Eine Halbwertszeit von 12-48 h ist im Allgemeinen ideal für die einmal tägliche Dosierung von oralen Arzneimitteln. Wenn die Halbwertszeit zu kurz ist, kann eine häufigere Dosierung erforderlich sein, um die gewünschte Exposition aufrechtzuerhalten und unnötig hohe Spitzenkonzentrationen zu vermeiden. Dies kann eine Herausforderung für das Erreichen einer optimalen Wirksamkeit, Sicherheit und Patientencompliance darstellen. Wenn die Halbwertszeit zu lang ist, kann die Zeit, über die eine Akkumulation und anschließende Elimination stattfindet, verlängert werden. Dies kann Probleme beim Umgang mit Nebenwirkungen und beim Design effizienter klinischer Studien aufwerfen. Die Halbwertszeit ist ein wichtiger Parameter zur Optimierung in Forschung und Entwicklung. Strukturelle Modifikationen zur Beeinflussung der Clearance und in geringerem Maße des Verteilungsvolumens sind das bevorzugte Mittel zur Modulation der Halbwertszeit. Ein effektiver Ansatz zur Optimierung der Halbwertszeit erfordert das Verständnis der vielen Fallstricke, die mit ihrer Schätzung und Interpretation verbunden sind.


5.3 NIERENFREIHEIT

In der Niere kann die Muttersubstanz durch Ausscheidung mit dem Urin ausgeschieden werden. Die renale Clearance eines Arzneimittels ist ein Maß für die Wirksamkeit, mit der die Niere diesen Prozess bewerkstelligen kann. Der Wert der renalen Clearance wird durch den Blutfluss zu dem Teil der Niere bestimmt, der an der Ausscheidung des Arzneimittels beteiligt ist, und von der Fähigkeit der Niere, das Arzneimittel auszuscheiden. Die Fähigkeit der Niere, das Arzneimittel auszuscheiden, hängt von der Nierenphysiologie und den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneimittels ab.

Das Nephron ist die Funktionseinheit der Niere, von denen jede Niere etwa 1 bis 1,5 Millionen besitzt. Ein vereinfachtes Diagramm des Nephrons ist in Abbildung 5.3 dargestellt. Im Glomerulus wird Plasmawasser in den Nierentubulus gefiltert (glomeruläre Filtration), dessen Inhalt schließlich in die Blase abfließt. Beim Passieren des Filtrats durch den Tubulus können sich jedoch Bestandteile wie Wasser und gelöste Substanzen, einschließlich Arzneimittel, zwischen dem Blut und dem Lumen des Tubulus durch die Nierentubulusmembran hin und her bewegen. Die Bewegung von Verbindungen aus den die Tubuli umgebenden Kapillaren (peritubuläre Kapillaren) in die Tubuli wird als tubuläre Sekretion bezeichnet Die Bewegung in die entgegengesetzte Richtung von den Tubuli zurück ins Blut wird als tubuläre Reabsorption bezeichnet. Ein Großteil des Plasmawassers wird wieder in den Blutkreislauf resorbiert.

ABBILDUNG 5.3 Vereinfachte schematische Darstellung des Nephrons. An der Arzneimittelausscheidung sind drei Prozesse in der Niere beteiligt: ​​die glomeruläre Filtration in der Glomerulustubulussekretion, die hauptsächlich im proximalen Nierentubulus stattfindet, und die tubuläre Reabsorption, die hauptsächlich im distalen Nierentubulus stattfindet.

5.3.1 Glomeruläre Filtration

Etwa 20 % der renalen Blutversorgung (ca. 1,2 l/min) werden in den Glomerulus geleitet. Im Glomerulus wird das Blut hydrostatischem Druck ausgesetzt, der Plasmawasser und kleine gelöste Stoffe, einschließlich der meisten Medikamente, durch die Kapillarmembran und in den Nierentubulus drückt. Die glomerulären Kapillaren sind extrem durchlässig und ermöglichen den freien Durchgang von neutralen Molekülen unter 4 nm Durchmesser. Die Filtration von Verbindungen mit Durchmessern zwischen 4 und 8 nm ist umgekehrt proportional zu ihrer Größe. Verbindungen größer als 8 nm werden vollständig ausgeschlossen. Die glomeruläre Kapillarwand scheint eine negative Ladung zu besitzen, die negativ geladene Moleküle abstößt. Dadurch ist die Permeabilität von Anionen geringer als die von neutralen Molekülen. Plasmaproteine, darunter auch das negativ geladene Albumin mit einem Durchmesser von ca. 7 nm, werden keiner nennenswerten Filtration unterzogen (2). Kleine Proteine ​​wie Insulin (MW

5000 Da) können gefiltert werden.

Die normale glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bei einem 70 kg schweren jungen erwachsenen Mann beträgt etwa 120 bis 130 ml/min pro 1,73 m 2 (etwa 7,5 l/h oder 180 l/Tag) und nimmt mit zunehmendem Alter ab. Wenn ein Medikament nicht an Plasmaproteine ​​bindet und es klein genug ist, um im Glomerulus gefiltert zu werden, entspricht seine Clearance durch glomeruläre Filtration der glomerulären Filtrationsrate (an diesem Punkt werden das Filtrat und alle darin enthaltenen Medikamente eliminiert und aus dem Verkehr gezogen). Es stellt das Volumen des vom Präparat vollständig gereinigten Plasmas dar:

wobei CLGF die Clearance durch glomeruläre Filtration ist.

Viele Medikamente binden jedoch an die Plasmaproteine ​​und gebundene Medikamente werden nicht gefiltert. Wenn beispielsweise ein Medikament vollständig (100%) gebunden ist, wird seine Clearance durch glomeruläre Filtration Null sein. Ist dagegen ein Arzneimittel zu 70 % an die Plasmaproteine ​​gebunden (fu = 0,3), werden nur 30 % des Arzneimittels im Plasma gefiltert und

5.3.2 Tubuläres Sekret

Die Ausscheidung von Medikamenten kann durch tubuläre Sekretion weiter gesteigert werden, ein Prozess, der dazu führt, dass das Medikament aus dem Blut in den peritubulären Kapillaren, die den Tubulus umgeben, in das Lumen des Tubulus gelangt. In vielen Fällen wird dieser Prozess durch die Wirkung von Transportern erreicht, die in den proximalen Tubuluszellen konzentriert zu sein scheinen. Zur Rolle von Transportern bei der renalen Ausscheidung wurden mehrere Übersichtsartikel verfasst ( 3–5). Nachfolgend finden Sie eine Zusammenfassung dieses Materials.

Auf der basolateralen Seite der Nierentubulusmembran befinden sich Uptake-Transporter (OAT1, OAT3 und OCT2) und auf der apikalen Seite Efflux-Transporter (P-gp, MRP2 und MRP4) (Abbildung 5.4). Die beiden Transportersysteme können zusammenarbeiten, um die tubuläre Sekretion und die Ausscheidung von Medikamenten zu erleichtern. Die Aufnahmetransporter initiieren den Prozess und transportieren das Medikament aus dem Blut in die Nierentubulusmembran. Die Effluxtransporter können dann die tubuläre Sekretion abschließen, indem sie das Medikament in den Tubulus transportieren. Die tubuläre Sekretion sowohl von Fexofenadin, das ein Substrat für renale OAT3 und P-gp ist (6, 7), als auch die von Adefovir, das ein Substrat für OAT1 und MRP4 ist, scheint auf diese Weise zustande zu kommen. Substrate der renalen OAT-Transporter sind β-Lactam-Antibiotika, Diuretika (Furosemid, Bendroflumethiazid), nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Aspirin, Indomethacin), antivirale Medikamente (z. B. Acyclovir, Cidofovir, Zidovudin) und Methotrexat. Es gibt einige Überschneidungen in der Substratspezifität der OATs, aber OAT1 scheint für Medikamente mit kleiner Molekülmasse wie Adefovir wichtiger zu sein, und OAT3 scheint für größere Medikamente wie Penicillin G und für Sulfat- und Glucoronid-Konjugate wie als Östradiolglucoronid. OAT3 kann auch positiv geladene Moleküle wie die H2-Rezeptor-Antagonisten (Famotidin) und sowohl positiv als auch negativ geladene Moleküle wie Fexofenadin tragen. Die hohen Wirkstoffkonzentrationen in den Nierentubuluszellen, die durch Aufnahmetransporter erzeugt werden, werden mit der Förderung der Nierentoxizität von Wirkstoffen wie Adefovir, Cidofovir und Cephaloridin in Verbindung gebracht. Dies eröffnet die Möglichkeit, dass die Nierentoxizität dieser Arzneimittel durch die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren der OAT-Transporter, wie beispielsweise Probenecid, verringert werden könnte.

ABBILDUNG 5.4 Wirkstofftransporter im menschlichen Nierentubulus. Auf der basolateralen Seite der Nierentubulusmembran befinden sich die Aufnahmetransporter (U), der organische Kationentransporter (OCT2) und der organische Anionentransporter (OAT1 und OAT3). Diese Transporter fördern die Ausscheidung, indem sie Medikamente aus dem Blut in die Tubuluszellen transportieren. Die Efflux-Transporter (E), das Permeabilitäts-Glykoprotein (P-gp) und die Multidrug-Resistenz-assoziierte Proteinfamilie (MRP2 und MRP4) können den Prozess abschließen, indem sie Medikamente aus den Tubuluszellen in den Tubulus transportieren.

Substrate für OCT2 sind die H2-Antagonisten (Cimetidin, Famotidin), Cisplatin und Metformin, das fast vollständig über die Nieren ausgeschieden wird. Es wird auch angenommen, dass die OCT2-vermittelte Aufnahme von Cisplatin ein wichtiger Faktor bei seiner Nierentoxizität ist. Um dies zu untermauern, wurde festgestellt, dass Cimetidin, ein OCT2-Inhibitor, die Schwere der Toxizität reduziert.

Die Veränderung der Aktivität der Aufnahmetransporter durch Begleitmedikation ist eine wichtige Quelle für Arzneimittelwechselwirkungen bei Arzneimitteln, die hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden. Probenecid, das OAT hemmt, verringert die Clearance vieler Medikamente, einschließlich der Penicilline, der Chinolon-Antibiotika und Fexofenadin (7). Diese Wechselwirkung wurde vorteilhaft genutzt, um die Halbwertszeit von Penicllinen zu verlängern. Im Fall von Methotrexat ist die Hemmung der OAT durch Probenecid oder Penicillin mit einer erhöhten Methotrexat-induzierten Knochenmarksuppression verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Metformin mit Cimetidin, das sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor von OCT2 ist, verringert die renale Clearance von Metformin.

Die Rolle von Efflux-Transportern bei der Arzneimittelausscheidung ist derzeit weniger klar. P-gp, MRP2 und MRP4 sind alle in der Nierentubulusmembran vorhanden und tragen wahrscheinlich zur Ausscheidung ihrer Substratwirkstoffe bei. Digoxin wird häufig als Modellsubstrat für P-gp verwendet, da es keinem Metabolismus durch CYP3A4 unterliegt. Wie in Kapitel 3 besprochen, ist Digoxin auch ein Substrat für intestinales P-gp. Theoretisch könnte die Hemmung von P-gp die Absorption von Digoxin im Darm erhöhen und/oder seine Elimination in der Niere verringern. Beides würde die Serumkonzentrationen von Digoxin erhöhen. Es wurde festgestellt, dass Rifampin, das P-gp induziert, eine größere Wirkung auf den intestinalen Efflux von Digoxin hat als auf den renalen Efflux. In anderen Studien ist der relative Beitrag von verändertem renalem und/oder intestinalem P-gp zur Pharmakokinetik von Digoxin nicht klar. Aus klinischer Sicht sollten Modifikatoren von P-gp mit Digoxin mit Vorsicht angewendet werden. Unabhängig vom Mechanismus können Inhibitoren und Induktoren die Digoxin-Exposition des Körpers erhöhen bzw. verringern. MRP2 im Nierentubulus scheint an der Elimination von Methroxeat beteiligt zu sein, und Studien an Mäusen legen nahe, dass MRP4 an der Ausscheidung von Hydrocholorothiazid, Furosemid, einigen Cephaloridinen (Ceftizoxim und Cefazolin), Adefovir und Tenofovir beteiligt ist.

5.3.3 Tubuläre Resorption

Wenn sich das Filtrat durch den proximalen Tubulus und die Henle-Schleife bewegt, wird Wasser wieder in den systemischen Kreislauf resorbiert. Wenn das Filtrat den distalen Tubulus erreicht, sind etwa 80 % des gefilterten Wassers resorbiert. Dadurch wird die Wirkstoffkonzentration im Filtrat höher als im Blut in den umgebenden Kapillaren und die Wirkstoffe diffundieren entlang ihres Konzentrationsgradienten zurück in den systemischen Kreislauf. Das Ausmaß dieser tubulären Rückresorption wird kontrolliert durch:

5.3.4 Dem Wert der renalen Clearance Bedeutung beimessen

Die gesamte renale Clearance eines Arzneimittels ist eine Funktion der glomerulären Filtration, der tubulären Sekretion und der tubulären Reabsorption. Es kann ausgedrückt werden als

wobei Cl TS die Clearance durch tubuläre Sekretion ist und TR die tubuläre Reabsorption darstellt.

Beispiel 5.2 Betrachten Sie ein hypothetisches Medikament, das nicht an die Plasmaproteine ​​bindet (fu = 1) und eine renale Clearance von 50 ml/min hat (Abbildung E5.2). Verwenden Sie diese Informationen, um einen Einblick in die Prozesse zu erhalten, die an seiner renalen Clearance beteiligt sind.


Theorie

Das variable Verteilungsvolumen

Plasma-Clearance (CL) ist die Eliminationsrate eines Arzneimittels, m′(T), geteilt durch die entsprechende Plasmakonzentration, C(T), jederzeit T [9], (1) wobei m(T) ist die Gesamtmasse des Arzneimittels im Körper zu einem bestimmten Zeitpunkt T und die Primzahl zeigt die Differenzierung an. Umlagerung von Gl. (1) ergibt die Eliminationsrate des Wirkstoffs, (2)

Integrieren beider Seiten von Gleichung (2) vom Zeitpunkt 0 bis T gibt zur Zeit im Körper verbleibende Masse T sein (3) wo m(t→∞) = 0.Wenn T = 0 und m(t = 0) = D, die Dosis, aus Gleichheit der linken und rechten Funktionen von Gleichung (3) löst man nach CL um die bekannte Fläche unter der Kurve zu erhalten, AUC, Definition von CL, (4)

Massenerhaltung für eine Konzentration in einem scheinbaren (homogenen Plasmakonzentrations-) Verteilungsvolumen, VD(T), zum Zeitpunkt T, ist gegeben durch (5)

Das typische pharmakokinetische Modell spezifiziert das Auswaschen einer Impulsantwort. Der Impuls ist die gesamte Anfangsdosis m(0) = D in einem noch so kleinen Anfangsvolumen verteilt. m(T) monoton nicht ansteigend ist (Massenerhaltung) und VD(T) monoton ansteigend. Daher, C(T) ist monoton fallend und hat einen Maximalwert, egal wie groß, zur Zeit Null ist. Einsetzen von Gleichung (5) in Gleichung (3) ergibt das Verteilungsvolumen zu jedem Zeitpunkt T als (6)

Erwartetes Verteilungsvolumen

Erwartetes Verteilungsvolumen (VE) ist der erwartete Wert des physiologischen Verteilungsvolumens des Arzneimittels im Plasma und Gewebe eines Konzentrationsmodells. VE erbt die statistischen Eigenschaften für den Erwartungswert von seinem Verteilungsdichtefunktionsmodell, P(T), (7)

Wenn beispielsweise die Verteilungsdichtefunktion P(T), einen Mittelwerterwartungswert hat, können wir dann aus diesem Mittelwert das erwartete Volumen der Arzneimittelverteilung berechnen, das für eine Zeitreihe als mittlere Verweilzeit bezeichnet wird ( ) [10,11]. MRT ist der Mittelwert oder der erste Moment einer Zeitreihen-Dichtefunktion. (8) wobei P ist die kumulative Dichtefunktion von P. Um nützlich zu sein, nimmt Gleichung (8) an, dass die Eliminationsrate des Arzneimittels erster Ordnung ist, d. h. dass die Elimination nicht dosisabhängig ist [12]. Wenn eine Dichtefunktion keine Momente hat, MRT ist undefiniert, aber es kann immer noch einen Ort geben, der die Daten charakterisiert, z. B. hat eine Cauchy-Verteilung einen stabilen Median[T]. Tatsächlich kann der Median für eine Verteilung ein besseres Maß für den Standort sein als der erwartete Wert, z. B. für einige Werte der Beta-Verteilung. Für einige Dichtefunktionen ist E[T], ist für schwerere Schwänze, z. B. für die Pareto-Verteilung, unbestimmt.

Wir schlagen vor, dass E[T] für ein konstantes Infusionsexperiment ist auch von P(T), und VE ist aus Gl. (7). Jedoch, P(T) ist die Impulsantwort auf einen momentanen Bolus, d. h. auf ein Dirac-Delta, und um a P(T), erklären wir die Integration der konstanten Infusion als , die kumulative Dichte von P(T). Wir schlagen dann eine Anpassung an konstante Infusionsdaten vor, wobei DR ist die Dosisrate der konstanten Infusion, DR/CL ist die Endkonzentration des Infusionsexperiments, die normalerweise als bezeichnet wird CSS. Sobald wir a P(T), seine Ableitung ist P(T).

Halbwertszeit des Medikaments, T1/2

Die Halbwertszeit der Masse eines Medikaments im Körper zu einem bestimmten Zeitpunkt T kann als (9) geschrieben werden, wobei für einen Marker, der nur durch die Niere ausgeschieden wird, diese Halbwertszeit der Halbwertszeit der Urin-Clearance entspricht. Das Einsetzen von Gleichungen (2 & 5) in Gleichung (9) ergibt einen Ausdruck für die Halbwertszeit eines variablen scheinbaren Volumens (10)

Die Clearance der Nierenmarker-Halbwertszeit im Urin ist jedoch als Funktion der Zeit nicht gleich der Halbwertszeit der Plasmakonzentration. Um letzteres zu finden, setzen wir zuerst Gleichung (1) in die Ableitung von Gleichung (5) ein und ordnen die Terme um, um (11) zu erhalten, die es ermöglichen, die Halbwertszeit der Plasmakonzentration als Funktion der Zeit als (12) zu schreiben.

Angesichts dessen VD(t→∞) = VBereich (Scheinvolumen in der Endphase) und VD′(t→∞) = 0, eine eindeutige terminale Halbwertszeit, T1/2(∞), ist der Grenzwert für beide Gleichungen (10) und (12), dh für die Massen- (z ), T1/2-m(T) > T1/2-C(T), so dass sich die Plasmakonzentration schneller als die Massenclearance verdünnt, bevor die terminale Halbwertszeit festgelegt wird. Um dies zu zeigen, werden die Gleichungen (2, 5 und 11) kombiniert und die Terme neu angeordnet, um eine explizite Beziehung zwischen der Plasmaverdünnungsrate und der Massenclearance-Rate (14) zu ergeben, so dass die relative Plasmaverdünnungsrate die relative Rate der Massenclearance plus ist Umverteilung, wobei Umverteilung die relative Geschwindigkeit der Volumenverdünnung ist. Um die Effektstärken und ihr Timing zu sehen, setzen wir als nächstes spezifische Anpassungsfunktionen in die obigen allgemeinen Modellgleichungen ein und wenden sie später auf Probandendaten an.

Exponentielle Lösungen der Gleichungen für das variable Volumen und die Halbwertszeit

Im Exponentialmodell wird die Plasmakonzentration durch die Summe der Exponentialwerte (15) angegeben, wobei Cich und λich sind die Koeffizienten von ich der Exponentialterm. Ersetzen der Summendefinition von Cexp(T) von Gl. (15) in Gl. (3) ergibt eine Summe der Exponentialterme Lösung der zum Zeitpunkt im Körper verbleibenden Wirkstoffmasse T, (16)

Ersatz von T = 0,∞ in diese Gleichung erlaubt es uns, die anfängliche (V0) und endgültige scheinbare Verteilungsvolumina VBereich, (18) (19)

In einem Kompartimentmodell aus Summen von Exponentialtermen V0 ist identisch mit dem Volumen des Mittelfachs VC.

Einsetzen von Gl. (15) in Gl. (4) ergibt die CL für SET-Modell, (20)

Substitution von Gleichung (15) in Gleichungen (7 & 8) und Durchführen der Integration ergibt ein stationäres Verteilungsvolumen (VSS) für SET-Modelle, die wir in unserem allgemeineren Kontext nennen VE, (21)

Ersetzen des SET VD(T), Gl. (17), in allgemeine Halbwertszeit Gl. (10) ergibt die Massenclearance-Halbwertszeit für SET-Funktionen zum Zeitpunkt T, (22)

Die Halbwertszeit der Massen-Clearance entspräche der Halbwertszeit der renalen Clearance für a GFR Marker.

Eine gammavariate Lösung der Gleichungen für das variable Volumen und die Halbwertszeit

Regularisierte GV-Funktionen sind von Interesse, da bereits gezeigt wurde, dass sie die Hälfte der Abtastzeit (4 h) für die numerische Integration (8 h) benötigen, um präzise und genaue CL-Werte in einer großen retrospektiven Serie zu erhalten [6]. Die Plasmakonzentration als Funktion der Zeit kann durch die Gammavariate (GV)-Funktion modelliert werden, (23) wobei α, β und K sind die drei Parameter einer GV-Funktion. Beachten Sie, dass α < 1 ist keine Einschränkung, und es gibt bisher nur eine veröffentlichte Methode, um konsistent zu erhalten α < 1 Werte ohne Beschränkungen [6,7,8,13]. Ersatz von CGV(T) Gleichung (23) in allgemeine Gleichung (3) ergibt die Gammavariate-Lösung der zum Zeitpunkt im Körper verbleibenden Arzneimittelmasse T, (24) wobei Γ(α) und Γ(α, βt) sind die Gammafunktion bzw. die obere unvollständige Gammafunktion. Ersatz von CGV(T) Gl (23) in Gl (6) und Durchführen der angegebenen Integrationsausbeuten (25)

Diese Gleichung ist nur monoton steigend, wenn α < 1, was keine Einschränkung für das Erhalten von . ist α-Werte, sondern die Bedeutung ist, dass die Obergrenze für die Körperlichkeit von α-Werte ist eins. In diesem Fall ist die Initiale (V0) und endgültig (VBereich) das scheinbare Verteilungsvolumen im Grenzverlauf im Zeitverlauf gegen 0 bzw. gegen Unendlich ist gegeben durch (26) (27)

Substitution von Gleichung (23), die CGV(T), in die allgemeine Gleichung (4) und die angegebene Integration liefert einen Ausdruck für CL eines GV-Modells (28)

Die Substitution von Gleichung (23) in Gleichungen (8 & 7) ergibt das physikalische Verteilungsvolumen für das GV-Modell, (29)

Beachten Sie, dass daraus und Gl (27) das GV-Modell VBereich = αVE. Darüber hinaus aus den Gleichungen (24, 25 und 27) (30)

Diese Grenze existiert außer für α = 1, während β > 0. Letzteres tritt bei den hier verwendeten GV-Lösungen nicht auf, die β→0+, wenn α→1−, d. h. Konzentrationsflachlinien, anstatt exponentiell zu werden [6]. Wenn 0 < α < 1, VD monoton steigend ist und die Nenner von Gl (30) positiv bewertet sind. pone.0158798.e034 versichert, dass m(T) < ε zum VD(Tε < T < T), wo T ist eine ausreichend große, aber endliche Zeit. Daher, VD(T) wird so massenverarmt wie gewünscht für T ausreichend groß, aber weniger als einige T-groß, d.h. vorher VD konvergiert zu VBereich zur unendlichen Zeit. Folglich wird das medikamentenverarmte physikalische Volumen des GV-Modells des Einzelbolus-Experiments geschrieben VE. Das heißt, der stationäre Zustand des GV-Washout-Modells ist trivial und leer. Die Einschränkung von Gleichung (30) besteht darin, dass die GV keine Exponentialfunktion ist. Leser, die Gefahrenquoten verwenden, um klassifizieren Die Schwere der Verteilungen kann dies verwirrend finden. Die Klassifikation der Gefahrenrate der Schwanzschwere ist ungenau und die tatsächlichen Endbereiche des Schwanzes werden als Überlebensfunktionen verglichen. Aus Überlebensfunktionsverhältnissen, Gammaverteilungen mit α > 1 haben hellere als exponentielle Schwänze und für α < 1, d. h. der allgemeine Fall hier, Gamma-Verteilungsschwänze sind schwerer als exponentiell.

Ersetzend VD(T) von Gleichung (23) in Gleichung (10) ergibt die Halbwertszeit der im Körper verbleibenden Wirkstoffmasse (31)


Die Halbwertszeit eines Arzneimittels ist die Zeit, die benötigt wird, bis sich die Menge des Wirkstoffs eines Arzneimittels in Ihrem Körper um die Hälfte reduziert hat. Dies hängt davon ab, wie der Körper das Medikament verarbeitet und loswird. Sie kann von einigen Stunden bis zu einigen Tagen oder manchmal Wochen variieren.

Unabhängig davon, welche Dosierung eines Medikaments Sie einnehmen oder wie lange Sie es einnehmen, ist seine Halbwertszeit immer gleich.

Warum ist die Halbwertszeit meines Medikaments wichtig?

Die Halbwertszeit eines Medikaments ist wichtig, weil:

  • eine kurze Halbwertszeit bedeutet normalerweise mehr Entzugsprobleme
  • eine lange Halbwertszeit bedeutet normalerweise weniger Entzugsprobleme.

Wenn Sie ein Medikament mit kurzer Halbwertszeit einnehmen und Entzugsprobleme haben, besteht die Möglichkeit, auf ein ähnliches Medikament mit längerer Halbwertszeit umzusteigen. Dieses Medikament mit längerer Halbwertszeit könnte leichter abgesetzt werden.

Die Halbwertszeit kann auch ein Anhaltspunkt dafür sein, wie lange ein Medikament braucht, um ein stabiles Niveau in Ihrem Körper zu erreichen, wenn Sie es zum ersten Mal einnehmen. Im Allgemeinen dauert es etwa das Fünffache der Halbwertszeit des Medikaments, um einen stabilen Spiegel in Ihrem Körper aufzubauen. Sobald der Spiegel eines Medikaments in Ihrem Körper stabil ist, können alle frühen Nebenwirkungen, die Sie durch das Medikament erfahren, abnehmen.


Reaktortechnik

13.5.4.2 Zellkultur

Betrachten wir den Reaktor von Abbildung 13.23 als kontinuierlicher Fermenter betrieben und wenden Gl. (6.5) für stationäre Massenbilanzen zu Biomasse, Substrat und Produkt.

Für Biomasse gilt M ⌢ i in Gl. (6.5) ist der Massendurchsatz der in den Reaktor eintretenden Zellen M ⌢ i = F x i M ⌢ o ist der Massendurchsatz der austretenden Zellen: M ⌢ o = F x . Die anderen Terme in Gl. (6.5) sind die gleichen wie in Abschnitt 13.5.1.2 Rg = μ xV wobei μ die spezifische Wachstumsrate ist und V das Flüssigkeitsvolumen des Reaktors RC = kD xV wo kD ist die spezifische Todeskonstante. Im stationären Zustand ist die linke Seite von Gl. (6.5) ist null. Daher lautet die stationäre Massenbilanzgleichung für Biomasse:

Normalerweise ist der Feedstrom in der kontinuierlichen Kultur steril, so dass xich = 0. Wenn zusätzlich die Zelltodrate im Vergleich zum Wachstum vernachlässigbar ist, kD ≪ μ und Gl. (13.55) wird:

Stornieren x von beiden Seiten, dividiert durch V, und Anwendung der Definition der Verdünnungsrate aus Gl. (13.39) gibt:

Wie bei der Herleitung von Gl. (13.45) , unter Anwendung von Gl. (13.57) zum Monod-Ausdruck von Gl. (11.60) gibt eine Gleichung für die stationäre Konzentration des Grenzsubstrats im Reaktor an:

Wenden wir nun Gl. (6.5) im stationären Zustand zum Grenzsubstrat. M ⌢ i = F s i , M ⌢ o = F s , Rg = 0 und RC ist gegeben durch Gl. (13.21) . Deswegen:

wobei μ die spezifische Wachstumsrate ist, JaXS ist der wahre Biomasseertrag aus Substrat, QP ist die spezifische Geschwindigkeit der Produktbildung, die nicht direkt mit dem Energiestoffwechsel verbunden ist, JaPS ist die wahre Produktausbeute aus Substrat und mS ist der Erhaltungskoeffizient. In Gl. (13.59) können wir durch dividieren V, ersetzen Sie die Definition der Verdünnungsrate aus Gl. (13.39) und ersetzen Sie μ durch D nach Gl. (13.57) . Die Umlagerung ergibt dann den folgenden Ausdruck für die stationäre Zellkonzentration x:

Gl. (13.60) kann vereinfacht werden, wenn keine Produktsynthese stattfindet oder die Produktion direkt mit dem Energiestoffwechsel verbunden istml:

Wenn darüber hinaus Wartungseffekte vernachlässigt werden können, gilt Gl. (13.61) wird:

Ersatz für S aus Gl. (13.58) erhalten wir einen Ausdruck für die stationäre Zellkonzentration in einem CSTR in Form von D und nur kinetische und Fließparameter:

Gl. (13.63) gilt im Steady-State ohne Wartungsanforderungen und wenn die Produktsynthese entweder fehlt oder direkt mit dem Energiestoffwechsel verbunden ist.

Wir können auch Gl. (6.5) für eine stationäre Massenbilanz des Fermentationsprodukts. In diesem Fall ist M i = F p i und M ⌢ o = F p . Rg ist gegeben durch Gl. (13.28) RC = 0. Daher gilt Gl. (6.5) wird:

wo QP ist die spezifische Bildungsrate für alle Produktklassen. Dividieren durch V, wobei die Definition der Verdünnungsrate aus Gl. (13.39) und Umlagerung ergibt einen Ausdruck für die stationäre Produktkonzentration als Funktion der Biomassekonzentration x:

x in Gl. (13.65) lässt sich aus Gl. (13.60), (13.61) oder (13.62) . Die Natur von QP hängt von der Art des gebildeten Produkts ab (siehe Abschnitt 11.9).

Gl. (13.58) ist ein expliziter Ausdruck für die stationäre Substratkonzentration in einem Chemostat. Die stationäre Biomassekonzentration x kann aus Gl. (13.60), (13.61) oder (13.62) hängt die Wahl des Ausdrucks für Biomasse von der relativen Bedeutung des Erhaltungsstoffwechsels und der Art des gegebenenfalls hergestellten Produkts ab. Wenn QP bekannt ist, kann die Produktkonzentration im Reaktor aus Gl. (13.65) . Im einfachsten Fall, wenn Produkte entweder fehlen oder direkt mit Energieerzeugungs- und Wartungseffekten verbunden sind, wird der Chemostat durch die Gleichungen (13.58) und (13.63) dargestellt. Die Form dieser Gleichungen ist in Abbildung 13.24 dargestellt. Bei niedrigen Vorschubgeschwindigkeiten, d.h. D → 0, fast das gesamte Substrat wird im stationären Zustand verbraucht, so dass nach Gl. (13.62) , xSich JaXS. Wie D erhöht sich, S steigt zuerst langsam und dann schneller als D nähert sich μmax entsprechend, x nimmt ab, so dass x → 0 als D → μmax. Der Zustand bei hoher Verdünnungsrate, wobei x auf Null reduziert ist bekannt als Auswaschen Auswaschen von Zellen tritt auf, wenn die Geschwindigkeit der Zellentfernung im Reaktorauslassstrom größer ist als die Geschwindigkeit der Erzeugung durch Wachstum. Bei Systemen mit vernachlässigbarem Wartungsbedarf und entweder energiebedingter oder keiner Produktbildung ist die kritische Verdünnungsrate Dkrit bei der die stationäre Biomassekonzentration gerade Null wird, kann durch Substituieren von x = 0 in Gl. (13.63) und auflösen nach D:

Abbildung 13.24 . Stationäre Zell- und Substratkonzentrationen als Funktion der Verdünnungsrate in einem Chemostat. Kurven entsprechen μmax = 0,5 h −1 , KS = 0,2 kg m -3 , JaXS = 0,5 kg kg −1 und Sich = 20 kg m -3 .

oder die meisten Zellkulturen KSSich deshalb Dkrit μmax. Um ein Auswaschen von Zellen aus dem Chemostat zu vermeiden, muss die Betriebsverdünnungsrate immer kleiner als sein Dkrit. In der Nähe der Auswaschung reagiert das System sehr empfindlich auf kleine Veränderungen in D die relativ große Verschiebungen in x und S.

Die Rate der Biomasseproduktion in einem CSTR ist gleich der Rate, mit der Zellen den Reaktor verlassen: Fx. Die volumetrische Produktivität ist daher gleich Fx geteilt durch V:

wo Qx ist die volumetrische Rate der Biomasseproduktion. Ebenso die volumetrische Geschwindigkeit der Produktbildung QP ist:

Wenn der Wartungsbedarf vernachlässigbar ist und die Produktbildung entweder fehlt oder mit Energie verbunden ist, können wir in Gl. (13.67) der Ausdruck für x aus Gl. (13.63) :

Diese Beziehung zwischen Qx und Dist in Abbildung 13.25 dargestellt. Die Biomasseausstoßrate erreicht ein scharfes Maximum bei der optimalen Verdünnungsrate für die Biomasseproduktivität Dopt daher bei Dopt die Steigung dQX /DD = 0. Differenzieren von Gl. (13.69) bezüglich D und gleich Null liefert einen Ausdruck für Dopt:

Abbildung 13.25 . Steady-state volumetrische Biomasseproduktivität als Funktion der Verdünnungsrate in einem Chemostat. Kurve entspricht μmax = 0,5 h -1 , KS = 0,2 kg m -3 , JaXS = 0,5 kg kg −1 und Sich = 20 kg m -3 .

Betrieb eines Chemostats bei Dopt gibt die maximale Rate der Biomasseproduktion aus dem Reaktor an. Allerdings, weil Dopt ist normalerweise sehr nah an Dkrit, es ist möglicherweise nicht praktikabel, bei Dopt. Kleine Variationen der Verdünnungsrate in diesem Bereich können große Schwankungen in verursachen x und S und wenn die Verdünnungsrate nicht sehr genau kontrolliert wird, kann es zu Auswaschungen kommen.

Für viele Kultursysteme wurde eine ausgezeichnete Übereinstimmung zwischen Chemostattheorie und experimentellen Ergebnissen gefunden. Wenn Abweichungen auftreten, sind diese in erster Linie auf einen fehlerhaften Betrieb des Reaktors zurückzuführen. Wenn zum Beispiel das Gefäß nicht gut gemischt ist, hat ein Teil der Flüssigkeit eine längere Verweilzeit im Reaktor als der Rest und die Konzentrationen sind unter diesen Bedingungen nicht einheitlich, die in dem Abschnitt abgeleiteten Gleichungen gelten nicht. Wenn Zellen an Glas- oder Metalloberflächen im Reaktor haften und ein Wandwachstum erzeugen, wird die Biomasse in ähnlicher Weise im Gefäß zurückgehalten und es findet selbst bei hohen Verdünnungsraten kein Auswaschen statt. Andere Abweichungen treten auf, wenn dem System nicht genügend Zeit gegeben wird, um den stationären Zustand zu erreichen.

Stationäre Konzentrationen in einem Chemostat

Die Zymomonas mobilis Zellen von Beispiel 32.13 werden für die Chemostatkultur in einem 60 m 3 Fermenter verwendet. Das Futter enthält 12 g l −1 Glucose KS für den Organismus 0,2 g l -1 . (ein)

Welche Feed-Flow-Rate wird für eine stationäre Substratkonzentration von 1,5 g l −1 benötigt?

Wie groß ist die Zelldichte bei der Fließgeschwindigkeit von (a)?

Welche Ethanolkonzentration wird bei der Fließgeschwindigkeit von (a) erzeugt?

Lösung: JaXS = 0,06 gg −1 .JaPX =7,7 gg −1 μmax =0.3h -1 KS = 0,2 g -1 mS =2,2 gg −1 h −1 Sich =12 g1 -1 V =60m3. Aus Beispiel 32.13, QP = 3,4 h -1 . Aus der allgemeinen Definition des Ertrags in Abschnitt 11.6.1 , JaPS = JaPX JaXS = 0,46 g g -1 .

Wenn die Synthese des Produkts mit dem Energiestoffwechsel wie bei Ethanol gekoppelt ist, x wird mit Gl. (13.61) . Deswegen:

Angenommen, das Futter enthält kein Ethanol, Pich = 0. Die stationäre Produktkonzentration wird durch Gl. (13.65) :

Substratumwandlung und Biomasseproduktivität in einem Chemostat

Ein 5 m 3 Fermenter wird kontinuierlich mit einer Einsatzsubstratkonzentration von 20 kg m -3 betrieben. The microorganism cultivated in the reactor has the following characteristics: μmax = 0.45 h −1 , KS = 0.8 kg m −3 , JaXS = 0.55 kg kg −1 . (ein)

What feed flow rate is required to achieve 90% substrate conversion?

How does the biomass productivity at 90% substrate conversion compare with the maximum possible?

For 90% substrate conversion, S = (0.1 Sich) = 2 kg m −3 . From Eq. (13.58) :

Assuming maintenance requirements and product formation are negligible, from Eq. (13.69) :


Half Lives and Why They Matter

The main difference between the various benzodiazepines is the length of time they are active in the body. This is measured by the halbes Leben of each drug.

“The duration of action of a drug is known as its half life. This is the period of time required for the concentration or amount of drug in the body to be reduced by one-half. We usually consider the half life of a drug in relation to the amount of the drug in plasma.”

Mit anderen Worten, die half-Leben von a Arzneimittel is the time it takes for it to be reduced by half. This will depend on many factors, including how the body processes and gets rid of the drug, and can vary from a few hours to a few days. The half-life given for any drug is not an exact figure and, in reality, it can vary from person to person.

A drug's half-life matters because for many, a shorter half life might mean less withdrawal issues, i.e:

a short half-life = increased withdrawal symptoms

a long half-life = less withdrawal symptoms

Short-acting meds have a short half life. For example, Xanax has a half life of 6-12 hours.

This means is the medication is processed quickly and leaves your body more quickly. These can carry a greater risk of withdrawal symptoms because your body has less time to heal and adapt to working without the drug. These short acting drugs carry a higher risk of the user developing interdose withdrawal.

Long-acting meds have a long half-life. For example, Valium has a half life of up to 200 hours.

This means that the medication is processed by your body more slowly and takes longer to leave your body. Some find that moving a short half-life benzo to a long half-life one, makes for a much smoother taper and withdrawal, but not everyone can tolerate the transition to the other medication and they find they need to taper directly off the short acting benzo.

This is due to something called interdose withdrawal which is when someone may be experiencing withdrawal symptoms in between doses. For meds with a longer half life this is less likely.

Understanding the half life is critical to planning your taper so you can minimise withdrawal symptoms.

If you look online you will find there are no clearly defined equivalencies for benzodiazepines. We have chosen to publish the numbers from the work done by Professor Ashton who has helped over 300 people withdraw from these medications using her protocol.


ELI5: The half-life of a drug

As one of the lone few that actually NEEDS to be under the influence of certain pharmaceutical drugs to attempt to live as close to a normal life as possible, I've come across-ed a small part of "the half-life" of a drug that I can't seem to find a concrete answer for. It may be implied as bright as day, and I'm just missing it, but I need a concrete answer.

So, as a Computer Science major with no background in biology or pharmacology, with a compulsion to take things literally unless told otherwise, as I understand it, a psychoactive drug in your system (more importantly, your blood stream) goes through a constant process of "leaving the body". For instance, if you take 5 milligrams of a psychoactive drug called pghaweuholzolam, and it has a half life of 10 hours, then 2.5mg's is still in your bloodstream 10 hours after the initial dose.

This may be a completely retarded question, but is that 2.5mgs still affecting you, for lack of a better word, "psychologically"?, despite being advertised for 5-6 hour relief?

In a more specific example, I sometimes take benzos for presentations and speeches in school (also group work.. yea I'm a pussy). Most notably, Xanax or Clonazepam. Xanax is a really short acting drug, with a half life of 11.2 hours. I'll take one for a presentation at 8:00 pm, and the effects wear off in 2-3 hours, yet for some reason, I wake up the next morning still feeling some of the fun effects of xanax. 10+ hours later, despite being advertised to last 2-4 hours. I think, due to the half-life, it lasts much longer.

How does this effect other drugs though, such as marijuana that bind to your fat cells for much longer than other drugs (1-2 weeks?). I've smoked weed before and I have NOT felt the fat stored THC continue to act on my brain chemistry, in ways that benzos will the next day. I assume this has to do with being in the bloodstream.

T****oo** L****ongDichDn't ReeinD: If a drug is still in your blood stream the next day, even after it's documented half-life time, is it still producing the effects of whatever dose is left in the blood, despite the advertised effects of 4 or so hours (Xanax)?

Edit: sorry if this is jumbled and nonsensical. My midterms almost had me forget the English language entirely. I just dream in algorithms and have nightmares about compiling code. I had a dream my $150 calculator called me a faggot (


Dauer

The duration of hormone activity refers to the duration of events that were stimulated by hormone-receptor binding. While typically relatively short and measured in minutes or hours, certain events, such as the onset of puberty, are much longer lasting.

Hormone levels during menstrual cycle: This image depicts the levels of certain hormones during the menstrual cycle (B), as they correspond to follicular growth and ovulation (A). 1. Follicle-stimulating hormone 2. Estrogen 3. Luteinizing hormone 4. Progesterone.



Bemerkungen:

  1. Lynessa

    Meiner Meinung nach liegst du falsch. Geben Sie ein, wir werden diskutieren.

  2. Steadman

    Dieser Satz ist einfach unvergleichlich :), gefällt mir)))

  3. Akinojas

    Gut gemacht, was für Worte ..., die wunderbare Idee

  4. Necalli

    mir ein paar



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