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15.1.2.1: Staphylococcus aureus - Biologie

15.1.2.1: Staphylococcus aureus - Biologie


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Organismus

  • Staphylococcus aureus ist ein Gram-positiver Kokke, der traubenähnliche Trauben bildet (Staphylokokken)
  • Katalase-positiver fakultativer Anaerobier
  • Kann das Kohlenhydrat Mannit fermentieren
  • Halotolerant (kann in bis zu 20% NaCl leben)

Lebensraum

  • Teil der normalen menschlichen Flora
  • In der Nase (vordere Nasenlöcher) und in geringerem Maße in der Haut zu finden
  • Kann auf Oberflächen und in kontaminierten Lebensmitteln überleben

Quelle

  • Die Infektion kann endogen (von der eigenen Flora) oder exogen (von der Flora anderer) sein.
  • Eine sehr häufige Ursache für nosokomiale Infektionen
  • Kann je nach Eintrittsweg eine Infektion an einer Vielzahl von Körperstellen verursachen

Epidemiologie

  • Tritt sporadisch auf, obwohl gelegentliche Ausbrüche mit bestimmten Orten wie einem Fitnessstudio verbunden sind
  • Primärerreger
  • Wie oben erwähnt, eine der häufigsten Ursachen für nosokomiale Infektionen

Klinische Krankheit

  • Staph. aureus kann je nach Infektionsstelle und Stamm eine Vielzahl von Infektionen und Krankheiten verursachen
    • Oberflächlich
      • Karbunkel und Furunkel (auch bekannt als Furunkel)
      • Gerstenkorn (oder Gerstenkorn; Infektion des Augenlids)
      • Impetigo (Hautinfektion)
    • Lokalisiert
      • Mastitis (Brustinfektion)

      • Harnwegsinfekt

    • Systemisch und am schwersten
      • Lungenentzündung (ca. 50 % Sterblichkeitsrate)

      • Septikämie (Sterblichkeitsrate 10 – 30%)

      • Meningitis (ca. 50% Sterblichkeitsrate)

      • Osteomyelitis (Knocheninfektion) (relativ gering, kann aber zu Septikämie führen)

      • Endokarditis (Herzinfektion) (20 – 30%)

    • Giftig
  • Toxisches Schocksyndrom
  • Verursacht durch toxisches Schocksyndrom-Toxin (TSST), das durch eine infizierte Wunde oder Vaginalwand absorbiert wird
  • Das Gen für TSST wird auf lysogenen Phagen getragen
  • Symptome: Fieber, Erbrechen, roter Hautausschlag, extrem niedriger Blutdruck, Abschuppung der Haut
  • Wurde in der Vergangenheit mit der Verwendung von Tampons in Verbindung gebracht, kann aber bei jedem auftreten, der mit a . infiziert ist Staph. aureus Stamm, der das TSST-Gen trägt
  • Ungefähr 5 % tödlich
  • Staphylokokken-Verbrühungssyndrom (SSSS)
  • Verursacht durch exfoliatives Toxin, das die Zona granulosa der Epidermis angreift
  • Toxin wird produziert von Staph. aureus bei lokalisierter, oberflächlicher Infektion und breitet sich im ganzen Körper aus
  • Beginnt mit Blasenbildung (oft um den Mund herum) und entwickelt sich zu fleckigen Hautschuppungen in allen Bereichen des Körpers
  • Am häufigsten bei Kindern, insbesondere Neugeborenen und Säuglingen
  • Sterblichkeit bei Kindern ~5% mit Behandlung, aber mehr als 50% bei Erwachsenen
  • Quelle: Clin Microbiol Rev. 1999 April; 12(2): 224–242. (Bilder)
  • Lebensmittelvergiftung
  • Vergiftung, keine Infektion
  • Einige Stämme können ein Enterotoxin produzieren. Wenn diese Stämme in Lebensmittel eingebracht werden und wachsen gelassen werden, wird das Enterotoxin in das Lebensmittel freigesetzt. Dies geschieht normalerweise, wenn das Essen mehrere Stunden bei Raumtemperatur (oder wärmer, aber nicht heiß) ruhen darf.
  • Wenn jemand das gifthaltige Lebensmittel zu sich nimmt, entwickelt er in der Regel innerhalb von 4 Stunden die typischen Symptome einer Lebensmittelvergiftung. Die Symptome dauern nur etwa 24 Stunden.
  • Infektionen mit nicht antibiotikaresistenten Stämmen sind mit Antibiotika wie Cephalosporinen, anderen Betalaktamen wie Nafcillin oder Oxacillin, Vancomycin, Daptomycin, Telavancin oder Linezolid relativ leicht zu heilen.
  • Antibiotikaresistenzen sind ein großes Problem mit Staph. aureus, am häufigsten Methicillin-resistent Staph. aureus (MRSA). MRSA ist nicht nur resistent gegen Methicillin, sondern auch gegen viele andere häufig verwendete Antibiotika resistent, was die Behandlung von MRSA-Infektionen erschwert. Das Antibiotikum Vancomycin wird normalerweise zur Behandlung von MRSA verwendet. Bedauerlicherweise, Staph. aureus hat in letzter Zeit auch eine Resistenz gegen Vancomycin (VRSA) entwickelt, und diese Stämme werden immer häufiger, insbesondere im Gesundheitswesen. (Abbildung (PageIndex{2}))
  • Die Zunahme antibiotikaresistenter Staph. aureus und sein Vorkommen in der Flora eines Großteils der Bevölkerung macht es noch dringender, dass medizinisches Personal bei der Pflege von Patienten Vorsichtsmaßnahmen wie Händewaschen, Tragen von Handschuhen, angemessene Antiseptik und Reinigung der Wunden des Patienten sowie eine gute aseptische Technik beim Einführen von Patienten trifft. Wohngeräte. Eine angemessene Aufklärung der Patienten über den umsichtigen Einsatz von Antibiotika ist ebenfalls von entscheidender Bedeutung.

Primäre Virulenzfaktoren

  • Staph. aureus hat eine Vielzahl von Virulenzfaktoren, die es ihm ermöglichen, in den Körper einzudringen, sich an Gewebe anzuheften und zu wachsen. (Abbildungen (PageIndex{3}) und (PageIndex{4}))
  • Einige Virulenzfaktoren wie TSST, exfoliatives Toxin und Enterotoxin werden nur von einigen Stämmen produziert
  • Die Gene für stammspezifische Virulenzfaktoren werden oft auf lysogenen Phagen oder Plasmiden getragen

Abbildung (PageIndex{3}): Staphylococcus aureus Zellstruktur und pathogene Faktoren. Staphylococcus aureus hat eine komplexe Zellwandstruktur, die aus einer dicken Peptidoglycanschicht und einer Polysaccharidkapsel besteht. Zusätzlich, S. aureus besitzt ein ausgeklügeltes Arsenal an strukturellen und sezernierten Virulenzfaktoren, die an der Toxinproduktion, der Adhärenz an und der Invasion von Wirtsgewebe und der Immunevasion beteiligt sind. (2016; Eric F. Kong, Jennifer K. Johnson und Mary Ann Jabra-Rizk; doi: 10.1371/journal.ppat.1005837

Weitere Informationen: http://textbookofbacteriology.net/staph.html


GPM.1.2.4.0002.15 Mikrobiologische Reinheit

Diese Allgemeine Monographie gilt für die Methoden zur Bestimmung der mikrobiologischen Reinheit von nicht sterilen pharmazeutischen Zubereitungen (NPP), einschließlich pharmazeutischer Zubereitungen (PP), die lebende Mikroorganismen enthalten, sowie Hilfsstoffe und Zwischenprodukte. Darüber hinaus werden diese Techniken zur Bestimmung der Wirksamkeit von antimikrobiellen Konservierungsmitteln und zur Überwachung von Industrieanlagen von Pharmaunternehmen und einzelnen Labors verwendet.

NPP (Stoffe, verschiedene Zubereitungsformen – Tabletten, Kapseln, Granulate, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Salben, Zäpfchen etc. und Hilfsstoffe) können mit Mikroorganismen kontaminiert sein. Das KKW darf eine begrenzte Anzahl von Mikroorganismen enthalten, wenn bestimmte Arten fehlen, die die menschliche Gesundheit gefährden.


15.1.2.1: Staphylococcus aureus - Biologie

6 mg/kg einmal alle 24 Stunden

<30 ml/min, einschließlich Hämodialyse und CAPD

4 mg/kg einmal alle 48 Stunden Wenn möglich, Daptomycin zur Injektion nach Abschluss der Hämodialyse an Hämodialysetagen verabreichen.

6 mg/kg einmal alle 48 Stunden

2.5 Vorbereitung von Daptomycin zur Injektion zur Verabreichung

Rekonstitution von Daptomycin zur Injektion Durchstechflasche

Daptomycin zur Injektion wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen geliefert, die jeweils 500 mg Daptomycin als steriles, lyophilisiertes Pulver enthalten. Der Inhalt einer Durchstechflasche mit Daptomycin zur Injektion sollte unter aseptischen Verfahren wie folgt auf 50 mg/ml rekonstituiert werden:

1. Lassen Sie das benetzte Produkt 10 Minuten ungestört stehen.
2. Drehen oder schwenken Sie den Inhalt der Durchstechflasche nach Bedarf einige Minuten lang, um eine vollständig rekonstituierte Lösung zu erhalten.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel untersucht werden.

Entfernen Sie langsam die rekonstituierte Flüssigkeit (50 mg Daptomycin/ml) aus der Durchstechflasche mit einer abgeschrägten sterilen Nadel mit einem Durchmesser von 21 Gauge oder weniger. Als intravenöse Injektion oder Infusion wie unten beschrieben verabreichen:

Intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 2 Minuten

Zur intravenösen (IV) Injektion über einen Zeitraum von 2 Minuten das entsprechende Volumen des rekonstituierten Daptomycins zur Injektion verabreichen (Konzentration 50 mg/ml).

Intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten

Für eine intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten sollte das entsprechende Volumen des rekonstituierten Daptomycins zur Injektion (Konzentration 50 mg/ml) unter aseptischen Verfahren weiter in einen 50 ml IV-Infusionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt werden.

Dieses Produkt enthält kein Konservierungsmittel oder bakteriostatisches Mittel. Bei der Herstellung der endgültigen IV-Lösung muss eine aseptische Technik verwendet werden. Überschreiten Sie nicht die nachfolgend beschriebenen Aufbewahrungsbedingungen für die rekonstituierte und verdünnte Daptomycin-Injektionslösung. Entsorgen Sie nicht verwendete Portionen von Daptomycin zur Injektion.

Aufbewahrungsbedingungen für Daptomycin zur Injektion nach der Rekonstitution in akzeptablen intravenösen Verdünnungsmitteln

Stabilitätsstudien haben gezeigt, dass die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche 12 Stunden bei Raumtemperatur und bis zu 48 Stunden bei gekühlter Lagerung bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) stabil ist.

Die verdünnte Lösung ist im Infusionsbeutel 12 Stunden bei Raumtemperatur und 48 Stunden bei gekühlter Lagerung stabil. Die kombinierte Lagerzeit (rekonstituierte Lösung in einer Durchstechflasche und verdünnte Lösung in einem Infusionsbeutel) sollte 12 Stunden bei Raumtemperatur oder 48 Stunden im Kühlschrank nicht überschreiten.

2.6 Kompatible intravenöse Lösungen

Daptomycin zur Injektion ist mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion und Ringer-Laktat-Injektion kompatibel.

Daptomycin zur Injektion ist mit dextrosehaltigen Verdünnungsmitteln nicht kompatibel.

Daptomycin zur Injektion sollte nicht in Verbindung mit ReadyMED ® Elastomer-Infusionspumpen verwendet werden. Stabilitätsstudien von Daptomycin für Injektionslösungen, die in ReadyMED ® -Elastomer-Infusionspumpen aufbewahrt wurden, ergaben, dass eine Verunreinigung (2-Mercaptobenzothiazol) aus diesem Pumpensystem in die Daptomycin-Injektionslösung austritt.

Da nur begrenzte Daten zur Verträglichkeit von Daptomycin zur Injektion mit anderen IV-Substanzen vorliegen, sollten Zusatzstoffe und andere Medikamente nicht zu Daptomycin zur Injektions-Einzeldosis-Durchstechflasche oder Infusionsbeutel hinzugefügt oder gleichzeitig mit Daptomycin zur Injektion über denselben IV-Anschluss infundiert werden . Wenn derselbe IV-Schlauch für die sequentielle Infusion verschiedener Arzneimittel verwendet wird, sollte der Schlauch vor und nach der Infusion mit Daptomycin zur Injektion mit einer kompatiblen intravenösen Lösung gespült werden.

3 DOSIERUNGSFORMEN UND STÄRKEN

500 mg Daptomycin als steriles, hellgelbes bis hellbraunes lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.

Daptomycin zur Injektion ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Daptomycin kontraindiziert.

5 WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN

5.1 Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen

5.2 Myopathie und Rhabdomyolyse

Patienten, die Daptomycin zur Injektion erhalten, sollten auf die Entwicklung von Muskelschmerzen oder -schwäche, insbesondere der distalen Extremitäten, überwacht werden. Bei Patienten, die Daptomycin zur Injektion erhalten, sollten die CPK-Spiegel wöchentlich überwacht werden, und häufiger bei Patienten, die kürzlich eine Vor- oder Begleittherapie mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer erhalten haben oder bei denen während der Behandlung mit Daptomycin zur Injektion erhöhte CPK-Werte auftreten.

In Phase-1-Studien und klinischen Phase-2-Studien schienen CPK-Erhöhungen häufiger aufzutreten, wenn Daptomycin zur Injektion mehr als einmal täglich verabreicht wurde. Daher sollte Daptomycin zur Injektion nicht häufiger als einmal täglich eingenommen werden.

Daptomycin zur Injektion sollte bei Patienten mit ungeklärten Anzeichen und Symptomen einer Myopathie in Verbindung mit CPK-Erhöhungen auf Werte von >1.000 U/l abgesetzt werden.

5.3 Eosinophile Pneumonie

5.5 Potenzielle Auswirkungen auf das Nervensystem und/oder das Muskelsystem bei pädiatrischen Patienten unter 12 Monaten

5.6 Clostridium difficile –assoziierte Diarrhoe

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen gegenüber einer antimikrobiellen Therapie refraktär sein können und eine Kolektomie erforderlich machen können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach einer antibakteriellen Anwendung an Durchfall leiden. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD mehr als 2 Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Mitteln auftritt.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, muss die laufende antibakterielle Anwendung, die nicht gegen C. difficile gerichtet ist, möglicherweise eingestellt werden. Ein angemessenes Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement, eine Proteinergänzung, eine antibakterielle Behandlung von C. difficile und eine chirurgische Untersuchung sollten nach klinischer Indikation eingeleitet werden.

5.7 Persistierende oder rezidivierende S.aureus-Bakterien/Endokarditis

Bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender S. aureus-Bakteriämie/Endokarditis oder schlechtem klinischem Ansprechen sollten wiederholte Blutkulturen durchgeführt werden. Wenn eine Blutkultur auf S. aureus positiv ist, sollte eine Empfindlichkeitsprüfung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Isolats nach einem standardisierten Verfahren durchgeführt und eine diagnostische Bewertung des Patienten durchgeführt werden, um sequestrierte Infektionsherde auszuschließen. Ein geeigneter chirurgischer Eingriff (z. B. Debridement, Entfernung von Prothesen, Klappenersatzoperation) und/oder die Erwägung einer Änderung des antibakteriellen Regimes können erforderlich sein.

5.8 Verminderte Wirksamkeit bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz zu Studienbeginn

Aus den beiden Phase-3-Studien zu komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen (cSSSI) liegen begrenzte Daten zur klinischen Wirksamkeit von Daptomycin zur Injektionsbehandlung bei Patienten mit Kreatinin-Clearance (CL .) vorCR) nur <50 ml/min 31/534 (6%) der mit Daptomycin zur Injektion behandelten Patienten in der Intent-to-Treat (ITT)-Population hatten einen Ausgangswert von CLCR<50 ml/min. Tabelle 2 zeigt die Anzahl der Patienten nach Nierenfunktion und Behandlungsgruppe, die in den Phase-3-cSSSI-Studien klinische Erfolge erzielten.

Daptomycin zur Injektion
4 mg/kg alle 24 Stunden

Daptomycin zur Injektion 6 mg/kg alle 24 Stunden

Rechtsseitig
Infektiös
Endokarditis

Rechtsseitig
Infektiös
Endokarditis

Berücksichtigen Sie diese Daten bei der Auswahl einer antibakteriellen Therapie zur Anwendung bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn.

5.9 Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests

5.10 Nicht-empfindliche Mikroorganismen

Die Verwendung von antibakteriellen Mitteln kann das übermäßige Wachstum nicht anfälliger Mikroorganismen fördern. Tritt während der Therapie eine Superinfektion auf, sind entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Verschreibung von Daptomycin zur Injektion ohne nachgewiesene oder dringend vermutete bakterielle Infektion dem Patienten einen Nutzen bringt und das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien erhöht.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten beschrieben oder detaillierter beschrieben:

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Um Verdacht auf NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an Fresenius Kabi USA, LLC unter 1-800-551-7176 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

6.1 Erfahrungen mit klinischen Studien

An klinischen Studien nahmen 1.864 Patienten teil, die mit Daptomycin zur Injektion behandelt wurden, und 1.416 Patienten, die mit Vergleichspräparaten behandelt wurden.

Komplizierte Haut- und Hautstruktur-Infektionsstudien

In Phase-III-Studien zu komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen (cSSSI) wurde Daptomycin zur Injektion bei 15/534 (2,8 %) Patienten aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt, während das Vergleichspräparat bei 17/558 (3,0 %) Patienten abgesetzt wurde.

Die Häufigkeiten der häufigsten Nebenwirkungen, die nach Körpersystem geordnet wurden und bei Patienten mit cSSSI (4 mg/kg Daptomycin zur Injektion) beobachtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Daptomycin zur Injektion
4 mg/kg (N=534)

Komparator Komparator: Vancomycin (1 g i.v. alle 12 h) oder ein halbsynthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin (d. h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin 4 bis 12 g/Tag i.v. in geteilten Dosen).
(N=558)

Gastrointestinale Störungen
Durchfall

Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Schwindel

Erkrankungen der Haut/Unterhaut
Ausschlag

Diagnostische Untersuchungen
Abnormale Leberfunktionstests
Erhöhte CPK

Infektionen
Harnwegsinfektion

Gefäßerkrankungen
Hypotonie

Atemwegserkrankungen
Dyspnoe

Folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen (möglicherweise oder wahrscheinlich arzneimittelbedingt) traten bei <1 % der Patienten auf, die Daptomycin zur Injektion in den cSSSI-Studien erhielten:

Körper als Ganzes: Müdigkeit, Schwäche, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Überempfindlichkeit

Blut/Lymphsystem: Leukozytose, Thrombozytopenie, Thrombozytose, Eosinophilie, erhöhte International Normalized Ratio (INR)

Herz-Kreislauf-System: supraventrikuläre Arrhythmie

Dermatologisches System: Ekzem

Verdauungssystem: Blähungen, Stomatitis, Gelbsucht, erhöhte Laktatdehydrogenase im Serum

Stoffwechsel-/Ernährungssystem: Hypomagnesiämie, erhöhtes Serumbicarbonat, Elektrolytstörungen

Bewegungsapparat: Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Arthralgie

Nervensystem: Schwindel, Veränderung des Geisteszustands, Parästhesien

Besondere Sinne: Geschmacksstörungen, Augenreizung

S. aureus Bakteriämie/Endokardi t i s-Studie

Im s. aureus-Bakterämie/Endokarditis-Studie Daptomycin zur Injektion wurde bei 20/120 (16,7%) Patienten aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt, während das Vergleichspräparat bei 21/116 (18,1%) Patienten abgesetzt wurde.

Schwerwiegende gramnegative Infektionen (einschließlich Infektionen des Blutkreislaufs) wurden bei 10/120 (8,3%) Daptomycin-Patienten, die mit Injektionen behandelt wurden, und bei 0/115 Patienten, die mit Vergleichspräparaten behandelt wurden, berichtet. Die mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten erhielten eine duale Therapie, die eine anfängliche Gentamicin-Behandlung für 4 Tage umfasste. Infektionen wurden während der Behandlung und während der frühen und späten Nachuntersuchungen berichtet. Gram-negative Infektionen umfassten Cholangitis, alkoholische Pankreatitis, Sternum-Osteomyelitis/Mediastinitis, Darminfarkt, rezidivierendes Morbus Crohn, rezidivierende Liniensepsis und rezidivierende Urosepsis, die durch eine Reihe verschiedener gramnegativer Bakterien verursacht wurden.

Die Häufigkeiten der häufigsten Nebenwirkungen, geordnet nach Systemorganklassen (SOC), die bei Patienten mit S. aureus-Bakterämie/Endokarditis (6 mg/kg Daptomycin zur Injektion) beobachtet wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Unerwünschte Reaktion NAG, nicht anders angegeben.

Daptomycin
zur Injektion
6 mg/kg
(N=120)

Komparator Komparator: Vancomycin (1 g i.v. alle 12 h) oder ein halbsynthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin (d. h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin 2 g i.v. alle 4 Stunden), jeweils mit niedrig dosiertem Gentamicin.
(N=116)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus
Schwitzen verstärkt

Untersuchungen
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

Die folgenden, oben nicht eingeschlossenen Reaktionen wurden in der mit Daptomycin zur Injektion behandelten Gruppe als möglicherweise oder wahrscheinlich arzneimittelbedingt gemeldet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Eosinophilie, Lymphadenopathie, Thrombozythämie, Thrombozytopenie

Herzerkrankungen: Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Herzstillstand

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Tinnitus

Augenerkrankungen: verschwommenes Sehen

Magen-Darm-Erkrankungen: Mundtrockenheit, Oberbauchbeschwerden, Zahnfleischschmerzen, orale Hypästhesie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Candida-Infektion NOS, vaginale Candidose, Fungämie, orale Candidose, Harnwegsinfektion Pilz

Untersuchungen: Blut-Phosphor erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, INR erhöht, Leberfunktionstest abnormal, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Prothrombinzeit verlängert

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Appetit vermindert NOS

Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen: Myalgie

Erkrankungen des Nervensystems: Dyskinesie, Parästhesie

Psychiatrische Störungen: Halluzinationen NOS

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Proteinurie, Nierenfunktionsstörung NOS

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: generalisierter Pruritus, vesikulärer Hautausschlag

Kom plizierte Haut- und Hautstruktur-Infektionsstudien

Komparator Komparator: Vancomycin (1 g i.v. alle 12 h) oder ein halbsynthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin (d. h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin 4 bis 12 g/Tag i.v. in geteilten Dosen).

Maximalwert >1× ULN ULN (Obergrenze des Normalwertes) ist als 200 U/L definiert.

S. aureus-Bakterämie/Endokarditis-Studie

6.2 Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Daptomycin zur Injektion nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie

Allgemeine Bedingungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Fieber

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und vesikulobullöser Hautausschlag (mit oder ohne Beteiligung der Schleimhaut), akute generalisierte exanthematische Pustulose

Magen-Darm-Erkrankungen: Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: akute Nierenschädigung, Niereninsuffizienz und Nierenversagen

Besondere Sinne: Sehstörungen

7 ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN 7.1 HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

7.2 Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests

Es wurde beobachtet, dass klinisch relevante Plasmakonzentrationen von Daptomycin eine signifikante konzentrationsabhängige falsche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des International Normalized Ratio (INR) verursachen, wenn bestimmte rekombinante Thromboplastinreagenzien für den Assay verwendet werden. Die Möglichkeit eines irrtümlich erhöhten PT/INR-Ergebnisses aufgrund einer Wechselwirkung mit einem rekombinanten Thromboplastinreagenz kann minimiert werden, indem Proben für PT- oder INR-Tests nahe dem Zeitpunkt der Talspiegelkonzentrationen von Daptomycin im Plasma entnommen werden. Es können jedoch ausreichende Daptomycinkonzentrationen im Tal vorhanden sein, um eine Wechselwirkung zu verursachen.

Wenn ein Patient, der mit Daptomycin zur Injektion behandelt wird, mit einem ungewöhnlich hohen PT/INR-Ergebnis konfrontiert wird, wird Ärzten empfohlen:

8 ANWENDUNG IN BESTIMMTEN POPULATIONEN 8.1 Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen: Schwangerschaftskategorie B

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Daptomycin zur Injektion bei schwangeren Frauen. Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen in Dosierungen von bis zu 75 mg/kg (das 2- bzw. 4-fache der 6-mg/kg-Dosis beim Menschen, bezogen auf die Körperoberfläche) ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus durch Daptomycin . Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien das Ansprechen beim Menschen nicht immer vorhersagen können, sollte Daptomycin zur Injektion während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Von den 534 Patienten, die in kontrollierten klinischen Phase-3-Studien zu komplizierten Infektionen der Haut und der Hautstruktur (cSSSI) mit Daptomycin zur Injektion behandelt wurden, waren 27 % 65 Jahre oder älter und 12 % 75 Jahre oder älter. Von den 120 Patienten, die in der kontrollierten klinischen Phase-3-Studie zu S. aureus-Bakteriämie/Endokarditis mit Daptomycin zur Injektion behandelt wurden, waren 25 % 65 Jahre oder älter und 16 % 75 Jahre oder älter. In klinischen Phase-3-Studien zu cSSSI und S. aureus-Bakterämie/Endokarditis waren die klinischen Erfolgsraten bei Patienten 65 Jahre niedriger als bei Patienten 65 Jahre. Darüber hinaus traten behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von 65 Jahren häufiger auf als bei Patienten im Alter von über 65 Jahren.

8.6 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Im Falle einer Überdosierung wird eine unterstützende Behandlung mit Aufrechterhaltung der glomerulären Filtration empfohlen. Daptomycin wird langsam aus dem Körper durch Hämodialyse (ungefähr 15 % der verabreichten Dosis werden über 4 Stunden entfernt) und durch Peritonealdialyse (ungefähr 11 % der verabreichten Dosis werden über 48 Stunden entfernt) ausgeschieden. Die Verwendung von High-Flux-Dialysemembranen während einer 4-stündigen Hämodialyse kann den Prozentsatz der entfernten Dosis im Vergleich zu dem, der durch Low-Flux-Membranen entfernt wird, erhöhen.

Daptomycin zur Injektion enthält Daptomycin, ein antibakterielles Mittel aus zyklischen Lipopeptiden, das aus der Fermentation von Streptomyces roseosporus gewonnen wird. Der chemische Name ist N-Decanoyl-L-Tryptophyl-D-Asparaginyl-L-Aspartyl-L-Threonylglycyl-L-Ornithyl-L-Aspartyl-D-Alanyl-L-Aspartylglycyl-D-Seryl-Threo-3-Methyl- L-Glutamyl-3-anthraniloyl-L-Alanin1-Lacton. Die chemische Struktur ist:

12 KLINISCHE PHARMAKOLOGIE 12.1 Wirkmechanismus

Basierend auf Tiermodellen der Infektion scheint die antimikrobielle Aktivität von Daptomycin mit dem AUC/MIC-Verhältnis (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve/minimale Hemmkonzentration) für bestimmte Krankheitserreger, einschließlich S. aureus, zu korrelieren. Der wichtigste pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter, der am besten mit einer klinischen und mikrobiologischen Heilung in Verbindung gebracht wird, wurde in klinischen Studien mit Daptomycin zur Injektion nicht aufgeklärt.

Daptomycin zur Injektion, verabreicht über einen Zeitraum von 30 Minuten

Die mittleren und Standardabweichung (SD) pharmakokinetischen Parameter von Daptomycin im Steady-State nach intravenöser (IV) Verabreichung von Daptomycin zur Injektion über einen Zeitraum von 30 Minuten mit 4 bis 12 mg/kg alle 24 Stunden an gesunde junge Erwachsene sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Die Dosis von Daptomycin zur Injektion wurde als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht. Dosierungen von Daptomycin zur Injektion über 6 mg/kg sind nicht zugelassen.

Pharmakokinetische Parameter AUC0-24, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 24 Stunden t1/2, Eliminationshalbwertszeit Vss, Verteilungsvolumen im Steady-State CLT, Gesamtplasmaclearance Cmax, maximale Plasmakonzentration.

Die Pharmakokinetik von Daptomycin war im Allgemeinen linear und zeitunabhängig bei Daptomycin-Injektionsdosen von 4 bis 12 mg/kg alle 24 Stunden, verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten für bis zu 14 Tage. Steady-State-Talkonzentrationen wurden mit der dritten Tagesdosis erreicht. Die mittleren (SD) Steady-State-Talkonzentrationen, die nach der Verabreichung von 4, 6, 8, 10 und 12 mg/kg alle 24 Stunden erreicht wurden, betrugen 5,9 (1,6), 6,7 (1,6), 10,3 (5,5), 12,9 (2,9), bzw. 13,7 (5,2) µg/ml.

Daptomycin zur Injektion über einen Zeitraum von 2 Minuten verabreicht

Nach intravenöser Verabreichung von Daptomycin zur Injektion über einen Zeitraum von 2 Minuten an gesunde Freiwillige in Dosen von 4 mg/kg (N = 8) und 6 mg/kg (N = 12) beträgt die mittlere (SD) systemische Steady-State-Exposition ( AUC)-Werte betrugen 475 (71) bzw. 701 (82) µg·h/ml. Werte für die maximale Plasmakonzentration (Cmax) am Ende des 2-Minuten-Zeitraums konnte in dieser Studie nicht ausreichend bestimmt werden. Unter Verwendung pharmakokinetischer Parameter von 14 gesunden Freiwilligen, die in einer separaten Studie eine Einzeldosis Daptomycin zur Injektion von 6 mg/kg i.vmax die Werte wurden für Daptomycin zur Injektion von 4 und 6 mg/kg i.v. über einen Zeitraum von 2 Minuten simuliert. Der simulierte mittlere (SD) stationäre Cma xdie Werte betrugen 77,7 (8,1) bzw. 116,6 (12,2) µg/ml.

Daptomycin wird konzentrationsunabhängig reversibel an humane Plasmaproteine, hauptsächlich an Serumalbumin, gebunden. Die durchschnittliche Gesamtbindung reicht von 90 bis 93 %.

In klinischen Studien wurde die mittlere Serumproteinbindung bei Probanden mit Kreatinin-Clearance (CLCR) ≥ 30 ml/min war vergleichbar mit der bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachteten. Es gab jedoch einen Trend zur Abnahme der Serumproteinbindung bei Patienten mit CLCR <30 ml/min (88%), einschließlich derjenigen, die eine Hämodialyse (86%) und eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) (84 %) erhalten. Die Proteinbindung von Daptomycin bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) war der bei gesunden erwachsenen Probanden ähnlich.

Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von Daptomycin bei gesunden erwachsenen Probanden betrug ungefähr 0,1 l/kg und war dosisunabhängig.

In In-vitro-Studien wurde Daptomycin nicht durch menschliche Lebermikrosomen metabolisiert.

Bei 5 gesunden Erwachsenen nach Infusion von radioaktiv markiertem 14 C-Daptomycin war die Gesamtradioaktivität im Plasma ähnlich der Konzentration, die durch mikrobiologische Tests bestimmt wurde. Im Urin wurden inaktive Metaboliten nachgewiesen, die anhand der Differenz zwischen den gesamten radioaktiven Konzentrationen und den mikrobiologisch aktiven Konzentrationen bestimmt wurden. In einer separaten Studie wurden an Tag 1 nach Verabreichung von 6 mg/kg Daptomycin zur Injektion an die Probanden keine Metaboliten im Plasma beobachtet. Im Urin wurden geringe Mengen von drei oxidativen Metaboliten und einer nicht identifizierten Verbindung nachgewiesen. Der Ort des Stoffwechsels wurde nicht identifiziert.

Daptomycin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. In einer Massenbilanzstudie an 5 gesunden Probanden, die radioaktiv markiertes Daptomycin einnahmen, wurden ungefähr 78 % der verabreichten Dosis basierend auf der Gesamtradioaktivität im Urin wiedergefunden (ungefähr 52 % der Dosis basierend auf den mikrobiologisch aktiven Konzentrationen) und 5,7 % der verabreichten Dosis betrugen aus Fäkalien gewonnen (bis zu 9 Tage gesammelt), basierend auf der Gesamtradioaktivität.

Populationsbezogene pharmakokinetische Parameter wurden für infizierte Patienten (komplizierte Infektionen der Haut und Hautstruktur [cSSSI] und S. aureus-Bakteriämie) und nicht infizierte Patienten mit unterschiedlichen Nierenfunktionsgraden bestimmt (Tabelle 8). Gesamtplasmaclearance (CLT), Eliminationshalbwertszeit (t1/2) und Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) bei Patienten mit cSSSI waren denen bei Patienten mit S . aureus-Bakteriämie. Nach Gabe von Daptomycin zur Injektion 4 mg/kg alle 24 Stunden durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten beträgt die mittlere CLT war 9 %, 22 % und 46 % niedriger bei Probanden und Patienten mit leichter (CLCR 50–80 ml/min), moderat (CLCR 30–<50 ml/min) und schwer (CLCR<30 ml/min) Nierenfunktionsstörung als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCR>80 ml/min). Die mittlere systemische Exposition im Steady-State (AUC), t1/2, und Vss stieg mit abnehmender Nierenfunktion an, obwohl die mittlere AUC bei Patienten mit CLCR 30–80 ml/min wichen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht wesentlich von der mittleren AUC ab. Die mittlere AUC für Patienten mit CLCR<30 ml/min und bei Dialysepatienten (CAPD und Hämodialyse nach der Dialyse dosiert) war etwa 2- bzw. 3-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Das mittlere Cmax reichte von 60 bis 70 µg/ml bei Patienten mit CLCR≥30 ml/min, während der mittlere Cmax für Patienten mit CLCR <30 ml/min reichte von 41 bis 58 µg/ml. Nach Gabe von Daptomycin zur Injektion 6 mg/kg alle 24 Stunden durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten beträgt die mittlere Cma xlag bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung im Bereich von 80 bis 114 µg/ml und war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Pharmakokinetische Parameter CLCR, Kreatinin-Clearance geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Gleichung mit tatsächlichem Körpergewicht CAPD, kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse AUC0-∞, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve extrapoliert auf unendlich AUCss, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, berechnet über das 24-Stunden-Dosierungsintervall bei C . im Steady-Statemin,ss, Talkonzentration im Steady-State NA, nicht anwendbar.

T1/2 Parameter, die nach einer Einzeldosis von Patienten mit komplizierten Infektionen der Haut und der Hautstruktur und gesunden Probanden erhalten wurden.

AUCss Parameter im Steady-State von Patienten mit S. aureus-Bakteriämie.

Mittelschwere Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde bei 10 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) untersucht und mit denen von gesunden Freiwilligen (N=9) nach Geschlecht, Alter und Gewicht verglichen. Die Pharmakokinetik von Daptomycin war bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung nicht verändert. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Daptomycin zur Injektion an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung verabreicht wird. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde nicht untersucht.

Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Daptomycin beobachtet. Bei der Verabreichung von Daptomycin zur Injektion ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde bei 6 mäßig fettleibigen (Body-Mass-Index [BMI] 25 bis 39,9 kg/m 2 ) und 6 extrem fettleibigen (BMI ≥ 40 kg/m 2 ) und Kontrollen untersucht, die auf Alter, Geschlecht und Nierenfunktion abgestimmt waren . Nach Verabreichung von Daptomycin zur Injektion als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten als Einzeldosis von 4 mg/kg, bezogen auf das Gesamtkörpergewicht, war die auf das Gesamtkörpergewicht normalisierte Gesamtplasmaclearance von Daptomycin bei mäßig adipösen Patienten etwa 15 % niedriger und 23% niedriger bei extrem fettleibigen Probanden als bei nicht fettleibigen Kontrollen. Die AUC0- von Daptomycin war bei mäßig übergewichtigen Probanden um etwa 30 % und bei extrem übergewichtigen Probanden um 31 % höher als bei nicht übergewichtigen Kontrollpersonen. Die Unterschiede waren höchstwahrscheinlich auf Unterschiede in der renalen Clearance von Daptomycin zurückzuführen. Bei adipösen Patienten ist keine Anpassung der Daptomycin-Injektionsdosis erforderlich.

In-vitro-Studien mit humanen Hepatozyten zeigen, dass Daptomycin die Aktivitäten der folgenden humanen Cytochrom-P450-Isoformen nicht hemmt oder induziert: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von Arzneimitteln, die über das P450-System metabolisiert werden, hemmt oder induziert.

In einer Studie, in der 15 gesunde erwachsene Probanden über einen Zeitraum von 30 Minuten eine Einzeldosis Daptomycin zur Injektion 6 mg/kg i.v. und eine Kombinationsdosis Daptomycin zur Injektion 6 mg/kg i.v. und Aztreonam 1 g i.v Cmax und AUC0-∞ von Daptomycin wurden durch Aztreonam nicht signifikant verändert.

In einer Studie, in der 6 gesunde erwachsene Männer eine Einzeldosis Daptomycin zur Injektion 2 mg/kg i.v., Tobramycin 1 mg/kg i.v. und beides in Kombination über einen Zeitraum von 30 Minuten erhielten, wurde der mittlere Cmax und AUC0-∞ von Daptomycin waren 12,7 % bzw. 8,7 % höher, wenn Daptomycin zur Injektion zusammen mit Tobramycin verabreicht wurde. Das mittlere Cmax und AUC0-∞ von Tobramycin waren 10,7 % bzw. 6,6 % niedriger, wenn Tobramycin zusammen mit Daptomycin zur Injektion verabreicht wurde. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Die Wechselwirkung zwischen Daptomycin und Tobramycin mit einer klinischen Dosis von Daptomycin zur Injektion ist nicht bekannt.

Bei 16 gesunden Probanden hatte die Gabe von Daptomycin zur Injektion 6 mg/kg alle 24 Stunden als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten über 5 Tage mit gleichzeitiger Gabe einer oralen Einzeldosis Warfarin (25 mg) am 5. Tag keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik eines der beiden Arzneimittel und veränderten die INR (International Normalized Ratio) nicht signifikant.

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid (500 mg 4-mal täglich) und einer Einzeldosis Daptomycin zur Injektion 4 mg/kg als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten veränderte die C . nicht signifikantm Axt oder AUC0-∞ von Daptomycin.

Daptomycin gehört zur Klasse der zyklischen Lipopeptide von Antibiotika. Daptomycin hat einen klinischen Nutzen bei der Behandlung von Infektionen, die durch aerobe, grampositive Bakterien verursacht werden. Das in vitro-Wirkungsspektrum von Daptomycin umfasst die meisten klinisch relevanten grampositiven pathogenen Bakterien.
Daptomycin zeigt in vitro eine schnelle, konzentrationsabhängige bakterizide Wirkung gegen grampositive Bakterien. Dies wurde sowohl durch Zeitabtötungskurven als auch durch MBC/MIC-Verhältnisse (minimale bakterizide Konzentration/minimale inhibitorische Konzentration) unter Verwendung der Methode zur Verdünnung der Brühe gezeigt. Daptomycin behielt in vitro seine bakterizide Aktivität gegen die stationäre Phase S bei. aureus in simulierten endokardialen Vegetationen. Die klinische Bedeutung davon ist nicht bekannt.

Der Wirkmechanismus von Daptomycin unterscheidet sich von dem jedes anderen antibakteriellen Mittels. Daptomycin bindet an bakterielle Zellmembranen und bewirkt eine schnelle Depolarisation des Membranpotentials. Dieser Verlust des Membranpotentials führt zu einer Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese, was zum Zelltod der Bakterien führt.

Der Mechanismus bzw. die Mechanismen der Daptomycin-Resistenz sind nicht vollständig verstanden. Derzeit sind keine übertragbaren Elemente bekannt, die eine Resistenz gegen Daptomycin verleihen.

Komplizierte Studien zur Haut- und Hautstrukturinfektion (cSSSI)

Das Auftreten von Daptomycin-unempfindlichen Isolaten trat bei 2 infizierten Patienten in den klinischen Phase-2- und zulassungsrelevanten Phase-3-Studien zu cSSSI auf. In einem Fall wurde ein nicht anfälliger S. aureus von einem Patienten in einer Phase-2-Studie isoliert, der Daptomycin zur Injektion in einer geringeren als der im Protokoll festgelegten Dosis für die ersten 5 Tage der Therapie erhielt. Im zweiten Fall wurde ein nicht anfälliger Enterococcus faecalis von einem Patienten mit einem infizierten chronischen Dekubitus, der in eine Bergungsstudie aufgenommen wurde, isoliert.

S.aureus-Bakterämie/Endokarditis und andere Studien nach der Zulassung

Wechselwirkungen mit anderen Antibiotika

In-vitro-Studien haben Wechselwirkungen von Daptomycin mit anderen Antibiotika untersucht. Antagonismus, wie durch Abtötungskurvenstudien bestimmt, wurde nicht beobachtet. In vitro wurden synergistische Wechselwirkungen von Daptomycin mit Aminoglykosiden, β-Lactam-Antibiotika und Rifampin gegen einige Isolate von Staphylokokken (einschließlich einiger Methicillin-resistenter Isolate) und Enterokokken (einschließlich einiger Vancomycin-resistenter Isolate) gezeigt.

Aktivität in vitro und in vivo

Daptomycin hat sich sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen als wirksam gegen die meisten Isolate der folgenden grampositiven Bakterien erwiesen, wie in Indikationen und Anwendung (1) beschrieben.

Enterococcus faecalis (nur Vancomycin-empfindliche Isolate)
Staphylococcus aureus (einschließlich Methicillin-resistente Isolate)
Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae subsp. Äquisimilis
Streptococcus pyogenes

Die folgenden In-vitro-Daten sind verfügbar, ihre klinische Bedeutung ist jedoch nicht bekannt. Mindestens 90 % der folgenden grampositiven Bakterien weisen eine in vitro minimale Hemmkonzentration (MHK) auf, die kleiner oder gleich dem empfindlichen Grenzwert für Daptomycin im Vergleich zur Bakteriengattung ist (Tabelle 9). Die Wirksamkeit von Daptomycin zur Injektion bei der Behandlung klinischer Infektionen durch diese Bakterien wurde jedoch nicht in angemessenen und gut kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen.

Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis (Vancomycin-resistente Isolate)
Enterococcus faecium (einschließlich Vancomycin-resistente Isolate)
Staphylococcus epidermidis (einschließlich Methicillin-resistente Isolate)
Staphylococcus haemolyticus

Empfindlichkeitstestmethoden

Sofern verfügbar, sollte das Labor für klinische Mikrobiologie dem Arzt die Ergebnisse von In-vitro-Empfindlichkeitstests für antimikrobielle Arzneimittel, die in ansässigen Krankenhäusern verwendet werden, als regelmäßige Berichte zur Verfügung stellen, die das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und ambulant erworbenen Krankheitserregern beschreiben. Diese Berichte sollen dem Arzt bei der Auswahl eines antibakteriellen Arzneimittels zur Behandlung helfen.

Quantitative Methoden werden verwendet, um antimikrobielle minimale Hemmkonzentrationen (MHK) zu bestimmen. Diese MHKs liefern Schätzungen der Anfälligkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Die MHK sollten mit einer standardisierten Bouillon-Testmethode 2,3 bestimmt werden, wobei die Bouillon auf einen Calciumgehalt von 50 mg/L eingestellt ist. Die Anwendung der Agar-Verdünnungsmethode wird bei Daptomycin 3 nicht empfohlen. Die MHK sind nach den in Tabelle 9 aufgeführten Kriterien zu interpretieren.

MHK der Brüheverdünnung Die interpretativen MHK-Interpretationskriterien für S. aureus und E. faecalis gelten nur für Tests, die durch Verdünnung der Brühe mit Mueller-Hinton-Brühe durchgeführt wurden, die auf einen Calciumgehalt von 50 mg/l eingestellt wurde. andere als S. pneumoniae gelten nur für Tests, die durch Verdünnung der Brühe mit einer auf einen Calciumgehalt von 50 mg/l eingestellten Mueller-Hinton-Brühe, ergänzt mit 2 bis 5 % lysiertem Pferdeblut, beimpft mit einer direkten Koloniesuspension und inkubiert bei Raumtemperatur, durchgeführt werden Luft bei 35 °C für 20 bis 24 Stunden.
(Mikrogramm/ml)

Staphylococcus aureus
(Methicillin-anfällig und Methicillin-resistent)

( Das gegenwärtige Fehlen von Daten zu Daptomycin-resistenten Isolaten schließt die Definition anderer Kategorien als „anfällig“ aus an ein Referenzlabor zur weiteren Prüfung. )

Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae und Streptococcus dysgalactiae subsp. Äquisimilis

Enterococcus faecalis
(nur Vancomycin-empfindlich)

Ein Bericht mit „anfällig“ weist darauf hin, dass das antimikrobielle Mittel wahrscheinlich das Wachstum des Pathogens hemmt, wenn die antimikrobielle Verbindung an der Infektionsstelle die erforderliche Konzentration erreicht, um das Wachstum des Pathogens zu hemmen.

Quantitative Methoden, die die Messung von Zonendurchmessern erfordern, liefern keine reproduzierbaren Schätzungen der Anfälligkeit von Bakterien gegenüber Daptomycin. Die Anwendung der Disk-Diffusions-Methode wird bei Daptomycin 3,4 nicht empfohlen.

Standardisierte Empfindlichkeitstestverfahren erfordern die Verwendung von Laborkontrollen, um die Genauigkeit und Präzision der im Assay verwendeten Materialien und Reagenzien sowie die Techniken der den Test durchführenden Personen zu überwachen und sicherzustellen 2,3 . Standard-Daptomycin-Pulver sollte die in Tabelle 10 angegebenen Bereiche der MHK-Werte aufweisen.

MHK-Bereich der Brüheverdünnung Die Qualitätskontrollbereiche für S. aureus und E. faecalis gelten nur für Tests, die durch Verdünnung der Brühe mit Mueller-Hinton-Brühe durchgeführt wurden, die auf einen Calciumgehalt von 50 mg/l eingestellt ist. Der Qualitätskontrollbereich für Streptococcus pneumoniae gilt nur Tests durchgeführt durch Verdünnung der Brühe mit Mueller-Hinton-Brühe, eingestellt auf einen Calciumgehalt von 50 mg/l, ergänzt mit 2 bis 5 % lysiertem Pferdeblut, beimpft mit einer direkten Koloniesuspension und in Umgebungsluft bei 35 °C für 20 bis 24 Stunden.
(Mikrogramm/ml)

Enterococcus faecalis ATCC 29212

Staphylococcus aureus ATCC 29213

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 Dieser Stamm kann zur Validierung der Empfindlichkeitstestergebnisse beim Testen von Streptococcus spp. verwendet werden. außer S. pneumoniae.

13 NICHTKLINISCHE TOXIKOLOGIE 13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität an Tieren durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Daptomycin zur Injektion zu bewerten. In einer Reihe von Genotoxizitätstests, darunter der Ames-Test, ein Genmutationstest für Säugetierzellen, ein Test auf Chromosomenaberrationen in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters, ein In-vivo-Mikronukleus-Test, eine In-vitro-DNA-Reparatur, wurde jedoch weder mutagenes noch klastogenes Potenzial festgestellt Assay und ein In-vivo-Schwesterchromatidaustausch-Assay bei chinesischen Hamstern.

Daptomycin hatte keinen Einfluss auf die Fertilität oder Reproduktionsleistung männlicher und weiblicher Ratten, wenn es intravenös in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag verabreicht wurde, was etwa dem 9-fachen der geschätzten Exposition beim Menschen basierend auf den AUCs entspricht.

13.2 Tiertoxikologie und/oder -pharmakologie

Bei Tieren wurde die Verabreichung von Daptomycin mit Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur in Verbindung gebracht. Es gab jedoch keine Veränderungen der Herz- oder glatten Muskulatur. Skelettmuskeleffekte waren durch mikroskopische degenerative/regenerative Veränderungen und variable Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) gekennzeichnet. In Studien mit wiederholter Gabe bis zu den höchsten getesteten Dosen an Ratten (150 mg/kg/Tag) und Hunden (100 mg/kg/Tag) war keine Fibrose oder Rhabdomyolyse erkennbar. Der Grad der Skelettmyopathie zeigte keinen Anstieg, wenn die Behandlung von 1 Monat auf bis zu 6 Monate verlängert wurde. Der Schweregrad war dosisabhängig. Alle Muskeleffekte, einschließlich mikroskopischer Veränderungen, waren innerhalb von 30 Tagen nach Beendigung der Dosierung vollständig reversibel.

Bei erwachsenen Tieren wurden bei höheren Daptomycin-Dosen als bei Skelettmyopathien Wirkungen auf periphere Nerven beobachtet (gekennzeichnet durch axonale Degeneration und häufig begleitet von signifikanten Verlusten des Patellarreflexes, des Würgereflexes und der Schmerzwahrnehmung). Defizite in den Patellareflexen der Hunde wurden innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn bei 40 mg/kg/Tag (das 9-fache des menschlichen Cmax bei einer Dosis von 6 mg/kg/Tag), wobei innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung der Dosierung eine gewisse klinische Verbesserung festgestellt wurde. Bei 75 mg/kg/Tag für 1 Monat konnten 7 von 8 Hunden jedoch innerhalb einer 3-monatigen Erholungsphase keine vollständigen Patellarreflexreaktionen wiedererlangen. In einer separaten Studie an Hunden, die 2 Wochen lang Dosen von 75 und 100 mg/kg/Tag erhielten, wurden 6 Monate nach Beendigung der Dosierung minimale histologische Restveränderungen festgestellt. Die Erholung der peripheren Nervenfunktion war jedoch offensichtlich.

Gewebeverteilungsstudien an Ratten zeigten, dass Daptomycin in der Niere zurückgehalten wird, die Blut-Hirn-Schranke jedoch nach Einzel- und Mehrfachdosen nur minimal zu durchdringen scheint.

Zielorgane von Daptomycin-bedingten Wirkungen bei 7 Wochen alten juvenilen Hunden waren Skelettmuskeln und Nerven, die gleichen Zielorgane wie bei erwachsenen Hunden. Bei juvenilen Hunden wurden nach 28-tägiger Einnahme bei niedrigeren Daptomycin-Blutkonzentrationen Nervenwirkungen als bei erwachsenen Hunden beobachtet. Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden zeigten auch juvenile Hunde nach 28-tägiger Verabreichung Hinweise auf Wirkungen auf Nerven des Rückenmarks sowie auf periphere Nerven. Bei juvenilen Hunden wurden nach 14-tägiger Verabreichung von Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag keine Nervenwirkungen festgestellt.

Die Verabreichung von Daptomycin an 7 Wochen alte juvenile Hunde über 28 Tage in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag führte bei mehreren Tieren zu minimalen degenerativen Wirkungen auf den peripheren Nerv und das Rückenmark ohne entsprechende klinische Symptome. Eine Dosis von 150 mg/kg/Tag über 28 Tage führte bei den meisten Tieren zu einer minimalen Degeneration der peripheren Nerven und des Rückenmarks sowie einer minimalen bis leichten Degeneration der Skelettmuskulatur, begleitet von einer leichten bis schweren Muskelschwäche, die bei den meisten Hunden erkennbar war . Nach einer 28-tägigen Erholungsphase zeigte die mikroskopische Untersuchung eine Erholung der Skelettmuskulatur und der Ulnarnerveneffekte, jedoch wurde bei allen 150 mg/kg/Tag Hunden eine Nervendegeneration im Ischiasnerv und im Rückenmark beobachtet.

Nach einmal täglicher Verabreichung von Daptomycin an juvenile Hunde über 28 Tage wurden mikroskopische Effekte im Nervengewebe bei einem Cm Axt-Wert von 417 mcg/ml, was ungefähr das Dreifache des C .-Wertes istmax Wert im Zusammenhang mit Nervenwirkungen bei erwachsenen Hunden, die 28 Tage lang einmal täglich mit Daptomycin behandelt wurden (1308 µg/ml).

Neugeborene Hunde (4 bis 31 Tage alt) waren gegenüber Daptomycin-bedingten nachteiligen Wirkungen auf das Nervensystem und/oder das Muskelsystem empfindlicher als juvenile oder erwachsene Hunde. Bei neugeborenen Hunden waren nachteilige Auswirkungen auf das Nervensystem und/oder das Muskelsystem mit einem Cmax ca. 3-fach kleiner als der C .-Wertmax bei juvenilen Hunden und 9-mal weniger als die Cmax bei erwachsenen Hunden nach 28 Tagen Einnahme. Bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag mit assoziiertem Cmax und AUCinf Werte von 147 µg/ml bzw. 717 µg · h/ml (1,6 bzwmax bzw. AUC bei einer Dosis von 6 mg/kg/Tag) wurden leichte klinische Anzeichen von Zuckungen und ein Vorkommen von Muskelsteifheit ohne entsprechende Auswirkung auf das Körpergewicht beobachtet. Diese Effekte waren innerhalb von 28 Tagen nach Beendigung der Behandlung reversibel.

Bei höheren Dosierungen von 50 und 75 mg/kg/Tag mit assoziiertem Cmax und AUCinf Werte von ≥321 µg/ml bzw. ≥1470 µg·h/ml wurden deutliche klinische Anzeichen von Zuckungen, Muskelsteifheit in den Gliedmaßen und eingeschränkter Beweglichkeit der Gliedmaßen beobachtet. Die daraus resultierende Abnahme des Körpergewichts und des allgemeinen Körperzustands bei Dosen 50 mg/kg/Tag erforderte ein frühzeitiges Absetzen der PND19.

Die histopathologische Untersuchung ergab bei keiner Dosisstufe Daptomycin-bedingte Veränderungen im Gewebe des peripheren und zentralen Nervensystems sowie in der Skelettmuskulatur oder anderen untersuchten Geweben.

Bei Hunden, die Daptomycin in einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag (NOAEL) erhielten, wurden keine Nebenwirkungen mit assoziiertem C . beobachtetmax und AUCinf Werte von 62 µg/ml bzw. 247 µg · h/ml (oder das 0,6- bzwmax bzw. AUC bei der Dosis von 6 mg/kg).

14 KLINISCHE STUDIEN 14.1 Komplizierte Infektionen der Haut und der Hautstruktur

Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen (cSSSI) (Tabelle 11) wurden in zwei randomisierte, multinationale, multizentrische, von Prüfärzten verblindete Studien aufgenommen, in denen Daptomycin zur Injektion (4 mg/kg i.v. alle 24 Stunden) mit Vancomycin (1 g .) verglichen wurde i.v. alle 12h) oder ein halbsynthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin (dh Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin 4 bis 12 g i.v. pro Tag). Die Patienten konnten nach mindestens 4 Tagen IV-Behandlung auf eine orale Therapie umstellen, wenn eine klinische Besserung nachweisbar war. Patienten mit bekannter Bakteriämie zu Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Patienten mit Kreatinin-Clearance (CLCR) zwischen 30 und 70 ml/min sollte eine niedrigere Dosis von Daptomycin zur Injektion wie im Protokoll angegeben erhalten, jedoch wurde die Dosis von Daptomycin zur Injektion bei der Mehrheit der Patienten in dieser Subpopulation nicht angepasst.

Patienten
(Daptomycin zur Injektion / Comparator Comparator: Vancomycin (1 g i.v. alle 12 h) oder ein halbsynthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin (d. h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin 4 bis 12 g/Tag i.v. in geteilten Dosen).)

Andere Infektionen Die Mehrzahl der Fälle wurde anschließend als komplizierte Zellulitis, schwere Abszesse oder traumatische Wundinfektionen kategorisiert.

Eine Studie wurde hauptsächlich in den Vereinigten Staaten und Südafrika durchgeführt (Studie 9801) und die zweite wurde nur an Standorten außerhalb der USA durchgeführt (Studie 9901). Die beiden Studien waren im Design ähnlich, unterschieden sich jedoch in den Patientenmerkmalen, einschließlich der Vorgeschichte von Diabetes und peripheren Gefäßerkrankungen. In den beiden Studien wurden insgesamt 534 Patienten mit Daptomycin zur Injektion und 558 mit dem Vergleichspräparat behandelt. Die Mehrheit (89,7%) der Patienten erhielt ausschließlich IV-Medikamente.

Die Wirksamkeitsendpunkte in beiden Studien waren die klinischen Erfolgsraten in der Intent-to-Treat (ITT)-Population und in der klinisch auswertbaren (CE) Population. In Studie 9801 betrugen die klinischen Erfolgsraten in der ITT-Population 62,5% (165/264) bei Patienten, die mit Daptomycin zur Injektion behandelt wurden, und 60,9% (162/266) bei Patienten, die mit Vergleichsarzneimitteln behandelt wurden. Die klinischen Erfolgsraten in der CE-Population betrugen 76,0 % (158/208) bei Patienten, die mit Daptomycin zur Injektion behandelt wurden, und 76,7 % (158/206) bei Patienten, die mit Vergleichsarzneimitteln behandelt wurden. In Studie 9901 betrugen die klinischen Erfolgsraten in der ITT-Population 80,4 % (217/270) bei Patienten, die mit Daptomycin zur Injektion behandelt wurden, und 80,5 % (235/292) bei Patienten, die mit Vergleichsarzneimitteln behandelt wurden. Die klinischen Erfolgsraten in der CE-Population betrugen 89,9 % (214/238) bei Patienten, die mit Daptomycin zur Injektion behandelt wurden, und 90,4 % (226/250) bei Patienten, die mit Vergleichspräparaten behandelt wurden.

Die Erfolgsraten nach Erregern für mikrobiologisch auswertbare Patienten sind in Tabelle 12 dargestellt.

Komparator Komparator: Vancomycin (1 g i.v. alle 12 h) oder ein halbsynthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin (d. h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin 4 bis 12 g/Tag i.v. in geteilten Dosen).

Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus (MSSA) Wie vom Zentrallabor bestimmt.

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)

Streptococcus dysgalactiae subsp. Äquisimilis

Enterococcus faecalis (nur Vancomycin-empfindlich)

14.2 S. aureus-Bakterien/Endokarditis

Die Wirksamkeit von Daptomycin zur Injektion bei der Behandlung von Patienten mit S. aureus-Bakteriämie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multinationalen, multizentrischen, offenen Studie nachgewiesen. In diese Studie wurden erwachsene Patienten mit mindestens einer positiven Blutkultur für S. aureus, die innerhalb von 2 Kalendertagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und unabhängig von der Quelle erhalten worden war, eingeschlossen und entweder auf Daptomycin zur Injektion (6 mg/kg i.v. alle 24 Stunden) randomisiert ) oder Standardbehandlung [ein halbsynthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin 2 g i.v. alle 4 h (Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin) oder Vancomycin 1 g i Tage]. Von den Patienten in der Vergleichsgruppe erhielten 93 % der Patienten im Median 4 Tage lang Gentamicin, verglichen mit 1 Patient (<1 %) in der Daptomycin-Injektionsgruppe. Patienten mit prothetischen Herzklappen, intravaskulärem Fremdmaterial, dessen Entfernung nicht innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikation geplant war, schwerer Neutropenie, bekannter Osteomyelitis, polymikrobiellen Infektionen der Blutbahn, Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und Pneumonie wurden ausgeschlossen.

Bei der Aufnahme wurden die Patienten nach den modifizierten Duke-Kriterien (möglich, definitiv oder keine Endokarditis) nach der Wahrscheinlichkeit einer Endokarditis klassifiziert. Innerhalb von 5 Tagen nach Aufnahme in die Studie wurde eine Echokardiographie einschließlich eines transösophagealen Echokardiogramms (TEE) durchgeführt. Die Wahl des Vergleichsmittels basierte auf der Oxacillin-Empfindlichkeit des S. aureus-Isolats. Die Dauer der Studienbehandlung richtete sich nach der klinischen Diagnose des Prüfarztes. Endgültige Diagnosen und Ergebnisbewertungen beim Test of Cure (6 Wochen nach der letzten Behandlungsdosis) wurden von einem behandlungsblinden Adjudication Committee unter Verwendung protokollspezifischer klinischer Definitionen und eines zusammengesetzten primären Wirksamkeitsendpunkts (klinischer und mikrobiologischer Erfolg) beim Test of . erstellt Kur besuchen.

Insgesamt 246 Patienten ≥ 18 Jahre (124 Daptomycin zur Injektion, 122 Komparator) mit S . aureus-Bakteriämien wurden aus 48 Zentren in den USA und Europa randomisiert. In der ITT-Population erhielten 120 Patienten Daptomycin zur Injektion und 115 erhielten ein Vergleichspräparat (62 erhielten ein halbsynthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin und 53 erhielten Vancomycin). 35 Patienten, die mit einem halbsynthetischen Anti-Staphylokokken-Penicillin behandelt wurden, erhielten Vancomycin anfänglich für 1 bis 3 Tage, bis die endgültigen Empfindlichkeitsergebnisse für das S . aureus-Isolate. Das mediane Alter der 235 Patienten in der ITT-Population betrug 53 Jahre (Spanne: 21 bis 91 Jahre), 30/120 (25 %) in der Daptomycin-injektionsgruppe und 37/115 (32 %) in der Vergleichsgruppe 65 Alter. Von den 235 ITT-Patienten waren 141 (60%) Männer und 156 (66%) Kaukasier in den beiden Behandlungsgruppen. Darüber hinaus hatten 176 (75 %) der ITT-Population zu Studienbeginn ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) und 85 (36 %) hatten chirurgische Eingriffe innerhalb von 30 Tagen vor dem Auftreten der S. aureus-Bakteriämie. Neunundachtzig Patienten (38 %) hatten eine Bakteriämie, die durch Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) verursacht wurde. Die Eingangsdiagnose basierte auf den modifizierten Duke-Kriterien und umfasste 37 (16 %) definitive, 144 (61 %) mögliche und 54 (23 %) keine Endokarditis. Von den 37 Patienten mit der Eingangsdiagnose definitive Endokarditis hatten alle (100 %) die endgültige Diagnose einer infektiösen Endokarditis und von den 144 Patienten mit der Eingangsdiagnose einer möglichen Endokarditis hatten 15 (10 %) die endgültige Diagnose einer infektiösen Endokarditis nach Einschätzung der Jury. Von den 54 Patienten mit der Eingangsdiagnose Nicht-Endokarditis hatte 1 (2%) die endgültige Diagnose einer infektiösen Endokarditis, wie vom Adjudication Committee bewertet.

In der ITT-Population gab es 182 Patienten mit Bakteriämie und 53 Patienten mit infektiöser Endokarditis, wie vom Adjudication Committee bewertet, davon 35 mit rechtsseitiger Endokarditis und 18 mit linksseitiger Endokarditis. Die 182 Patienten mit Bakteriämie umfassten 121 mit komplizierten S . aureus Bakteriämie und 61 mit unkomplizierter S. aureus Bakteriämie.

Komplizierte Bakteriämie wurde definiert als S. aureus, der aus Blutkulturen isoliert wurde, die an mindestens 2 verschiedenen Kalendertagen gewonnen wurden, und/oder metastasierende Infektionsherde (tiefe Gewebebeteiligung) und die Einstufung des Patienten als nicht endokarditis gemäß den modifizierten Duke-Kriterien. Unkomplizierte Bakteriämie wurde als S . aureus, isoliert aus Blutkultur(en), die an einem einzelnen Kalendertag gewonnen wurden, keine metastasierenden Infektionsherde, keine Infektion von Prothesenmaterial und Einstufung des Patienten als keine Endokarditis gemäß den modifizierten Duke-Kriterien.Die in der klinischen Studie verwendete Definition der rechtsseitigen infektiösen Endokarditis (RIE) lautete definitive oder mögliche Endokarditis gemäß den modifizierten Duke-Kriterien und kein echokardiographischer Nachweis einer prädisponierenden Pathologie oder einer aktiven Beteiligung der Mitral- oder Aortenklappe. Komplizierte RIE umfassten Patienten, die keine intravenösen Drogenkonsumenten waren, eine positive Blutkultur für MRSA, Serumkreatinin ≥ 2,5 mg/dl oder Hinweise auf extrapulmonale Infektionsherde aufwiesen. Patienten, die intravenöse Drogen konsumierten, eine positive Blutkultur für Methicillin-empfindlichen S. aureus (MSSA) aufwiesen, Serumkreatinin <.

Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte in der Studie waren die Erfolgsraten des Adjudication Committee beim Besuch des Heilungstests (6 Wochen nach der letzten Behandlungsdosis) in den ITT- und Per Protocol (PP)-Populationen. Die Gesamterfolgsraten des Adjudication Committee in der ITT-Population betrugen 44,2 % (53/120) bei Patienten, die mit Daptomycin zur Injektion behandelt wurden, und 41,7 % (48/115) bei Patienten, die mit Vergleichspräparat behandelt wurden (Differenz = 2,4 % [95 % KI -10,2, 15.1]). Die Erfolgsraten in der PP-Population betrugen 54,4% (43/79) bei Patienten, die mit Daptomycin zur Injektion behandelt wurden, und 53,3% (32/60) bei Patienten, die mit Vergleichspräparat behandelt wurden (Differenz = 1,1% [95% KI −15,6; 17,8]). .


Experiment 201 Isolierung und Identifizierung von Staphylokokken

Die Labordiagnose einer Staphylokokken-Erkrankung wird durch Identifizierung des Organismus (normalerweise S. aureus) in einer klinischen Probe gestellt, die den Infektionsort darstellt (Eiter aus einer Hautläsion, Sputum bei Verdacht auf eine Lungenentzündung, Urin, Rückenmarksflüssigkeit oder Blut). Es sollte daran erinnert werden, dass entweder S. aureus oder S. epidemidis auf oberflächlichen Geweben harmlos vorhanden sein können. Es muss besonders darauf geachtet werden, dass die Probe nicht mit normaler Flora kontaminiert wird, und die Laborergebnisse müssen im Lichte des Patienten-Agglutinations-Schnelltests zur Identifizierung von Staphylococcus aureus interpretiert werden. Die oberen linken und mittleren Vertiefungen sind die positiven bzw. negativen Kontrollen. Die obere rechte Vertiefung ist die positive Reaktion des Isolats des Patienten. klinische Symptome. Zu den Hauptmerkmalen, anhand derer Staphylokokken im Labor erkannt und unterschieden werden, gehören ihre mikroskopische Morphologie, das koloniale Erscheinungsbild auf Blutagar (insbesondere die hämolytische Aktivität), die Koagulase-Aktivität.


Ergebnisse

Während des 6-jährigen Studienzeitraums wurden 847 konsekutive CRB-Episoden identifiziert, 291 (34%) davon waren PN-CRB mit 263 Patienten (mittleres Alter 64 Jahre, IQR 49–73), davon 148 (56%) Männer . Der mediane Charlson-Komorbiditätsindexwert betrug 2 (IQR 0–3), wobei die häufigste Komorbidität bei 94 (36%) Patienten Malignität war.

Die medianen stationären Tage vor der ZVK-Einlage betrugen 9,5 (IQR 1–28) Tage und die mediane Dauer der Katheterisierung vor Beginn der CRB betrug 13 Tage (IQR 8–21). Die meisten Episoden wurden bei Patienten ohne Intensivstation (241, 83%), hauptsächlich bei Patienten in chirurgischen Bereichen (157, 54%). Es gab keine Unterschiede in der Länge der PN-Katheterisierung zwischen Nicht-Intensiv- und Intensivpatienten (13 Tage IQR 8,75–21 versus 12 Tage IQR 8–21, p 0,56).

Zentralvenenkatheter waren in 223 (77 %) Episoden betroffen, peripher eingeführte ZVKs in 62 (21 %) Episoden und periphere Venenkatheter in 6 (2%) Episoden. Bei Patienten mit ZVK war der venöse Zugang in 159 (55%) Fällen subclavia, in 43 (15%) femoral und in 21 (7%).

Mikroorganismen, die PN-CRB verursachen, und solche, die Bakteriämie im Zusammenhang mit Kathetern verursachen, die für andere Zwecke verwendet werden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Staphylokokken spp. waren die häufigsten Erreger sowohl bei PN-CRB als auch bei Nicht-PN-CRB, mit Koagulase-negativ Staphylokokken häufiger bei PN-CRB und S. aureus in Nicht-PN-CRB. Kandidat spp. wurden häufiger bei Kathetern für PN gefunden als bei Kathetern für andere Zwecke: 60 (21 %) gegenüber 23 (4%) (p < 0,001). Nicht-Albicans Candida Arten wurden in 24 (40%) Fällen von PN-Katheter-bedingter Candidämie identifiziert, von denen 17 durch Candida-Parapsilose.

PN-CRB n = 291 (100%) Nicht-PN-CRB n = 556 (100%) P
Gram-positive Kokken 175 (60) 399 (72) 0.001
Koagulase-negative Staphylokokken 149 (51) 222 (40) 0.002
Methicillin-empfindlich Staphylococcus aureus 13 (4) 99 (18) <0.001
Methicillin-resistent Staphylococcus aureus 9 (3) 48 (8.5) 0.002
Enterokokken spp. 4 (1) 28 (5) 0.008
Streptokokken spp. 0 (0) 2 (0.5) 0.306
Kandidat spp. 60 (21) 23 (4) <0.001
Candida albicans 36 (13) 10 (1.7) <0.001
Nicht-albicans Candida 24 (8) 13 (2.3) <0.001
Gram-negative Bazillen 42 (14) 107 (19) 0.081
Klebsiella spp. 14 (5) 21 (3.7) 0.473
Pseudomonas aeruginosa 13 (4) 31 (5.5) 0.490
Enterobakterien spp. 8 (3) 26 (4.5) 0.175
Escherichia coli 2 (0.5) 13 (2.3) 0.084
Acinetobacter baumannii 2 (0.5) 2 (0.5) 0.509
Serratia marcescens 11 (2)
Sonstiges ein Verschiedene Infektionen umfassen eine Proteus mirabilis, einer Citrobacter spp. und ein Serratia spp. für PN-CRB und zwei Morganella morganii und ein Proteus mirabilis für Nicht-PN-CRB.
3 (1) 3 (0.5)
Polymikrobielle Infektionen der Blutbahnb B Polymikrobielle Infektionen des Blutkreislaufs bei PN-CRB umfassen eine Mischinfektion aufgrund von Kandidat spp. und grampositive Kokken (GPC) in sechs Fällen, zwei verschiedene gramnegative Bazillen (GNB) in fünf Fällen, zwei verschiedene GPC in drei Fällen und Kandidat spp. und GNB in ​​einem. Nicht-PN-CRB-Mischinfektionen umfassen eine GNB und GPC in 12 Fällen, zwei verschiedene GNB in ​​neun Fällen, zwei verschiedene GPC in vier Fällen und Kandidat spp. und GPC in zwei Fällen.
15 (5) 27 (5) 0.849
  • ein Verschiedene Infektionen umfassen eine Proteus mirabilis, einer Citrobacter spp. und ein Serratia spp. für PN-CRB und zwei Morganella morganii und ein Proteus mirabilis für Nicht-PN-CRB.
  • B Polymikrobielle Infektionen des Blutkreislaufs bei PN-CRB umfassen eine Mischinfektion aufgrund von Kandidat spp. und grampositive Kokken (GPC) in sechs Fällen, zwei verschiedene gramnegative Bazillen (GNB) in fünf Fällen, zwei verschiedene GPC in drei Fällen und Kandidat spp. und GNB in ​​einem. Nicht-PN-CRB-Mischinfektionen umfassen eine GNB und GPC in 12 Fällen, zwei verschiedene GNB in ​​neun Fällen, zwei verschiedene GPC in vier Fällen und Kandidat spp. und GPC in zwei Fällen.

Daten zum PN-Kathetermanagement, empirischen Antibiotikabehandlungen und dem Ergebnis, sortiert nach Ätiologie, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Mit Fokus auf PN-Kathetermanagement wurden in 274 (94%) Episoden Katheter entfernt, in 13 (5%) und in vier Fällen behalten Episoden Kathetermanagement wurde nicht aufgezeichnet. Der Grund für die Nichtentfernung des Katheters war in neun Fällen der Tod des Patienten und in vier Fällen die Verwendung von Antibiotikum-Sperre plus systemischen Antibiotika. Die mediane Zeit von der Bakteriämie bis zur Katheterentfernung betrug 1 Tag (IQR 0–2 Tage) in 226 (79%) Episoden wurde der Katheter innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Bakteriämie entfernt.

Gram-positive Kokken n = 174 Kandidat spp. n = 60 Gram-negative Bazillen n = 42 Polymikrobielles CRB n = 15 Gesamt n = 291
Angemessene empirische Antibiotikatherapiea ein In sieben Fällen fehlten Daten zur empirischen Antibiotikatherapie (drei grampositive Kokken-CRB, zwei gramnegative CRB, eine katheterbedingte Candidämie und eine polymikrobielle CRB).
131/171 (77)a ein In sieben Fällen fehlten Daten zur empirischen Antibiotikatherapie (drei grampositive Kokken-CRB, zwei gramnegative CRB, eine katheterbedingte Candidämie und eine polymikrobielle CRB).
3/59 (5)a ein In sieben Fällen fehlten Daten zur empirischen Antibiotikatherapie (drei grampositive Kokken-CRB, zwei gramnegative CRB, eine katheterbedingte Candidämie und eine polymikrobielle CRB).
19/40 (48)a ein In sieben Fällen fehlten Daten zur empirischen Antibiotikatherapie (drei grampositive Kokken-CRB, zwei gramnegative CRB, eine katheterbedingte Candidämie und eine polymikrobielle CRB).
4/14 (29)a ein In sieben Fällen fehlten Daten zur empirischen Antibiotikatherapie (drei grampositive Kokken-CRB, zwei gramnegative CRB, eine katheterbedingte Candidämie und eine polymikrobielle CRB).
157/284 (55)a ein In sieben Fällen fehlten Daten zur empirischen Antibiotikatherapie (drei grampositive Kokken-CRB, zwei gramnegative CRB, eine katheterbedingte Candidämie und eine polymikrobielle CRB).
PN-Katheter-Entzug innerhalb der ersten 48 Stunden nach Bakteriämieab B In vier Fällen von PN-CRB durch grampositive Kokken fehlten Daten zum Kathetermanagement.
130/170(76)b B In vier Fällen von PN-CRB durch grampositive Kokken fehlten Daten zum Kathetermanagement.
49/60 (82) 36/42 (86) 11/15 (73) 226/287 (79)b B In vier Fällen von PN-CRB, die durch grampositive Kokken verursacht wurden, fehlten Daten zum Kathetermanagement.
Geheilt 147 (84) 47 (79) 31 (74) 11 (73) 236 (81)
Tod
Früher Tod (0–7 Tage) 10 (6) 7 (12) 4 (9.5) 3 (20) 24 (8.3)
Später Tod (8–30 Tage) 10 (6) 3 (4) 4 (9.5) 1 (7) 18 (6.2)
Rückfällig 3 (2) 2 (3) 2 (5) 7 (2.4)
Reinfektion 4 (2) 1 (2) 1 (2) 6 (2.1)
  • ein In sieben Fällen fehlten Daten zur empirischen Antibiotikatherapie (drei grampositive Kokken-CRB, zwei gramnegative CRB, eine katheterbedingte Candidämie und eine polymikrobielle CRB).
  • B In vier Fällen von PN-CRB, die durch grampositive Kokken verursacht wurden, fehlten Daten zum Kathetermanagement.

In 157/284 (55%) Fällen wurde eine angemessene empirische antimikrobielle Therapie durchgeführt (in sieben Fällen fehlten diese Daten). Stratifiziert nach mikrobiologischer Ätiologie war die empirische Antibiotikabehandlung bei den meisten PN-CRB-Episoden, die durch Gram-positive Mikroorganismen verursacht wurden (131/171, 77%), aber nur in 12 von 30 Fällen (40%) durch multiresistente Organismen ausreichend.

Heilung wurde bei 236 (81%) Episoden erreicht, 42 (14,5%) Patienten starben innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Infektion (24 (8 %) innerhalb der ersten 7 Tage), 7 (2,5 %) rezidivierten und 6 (2%) ) hatte eine erneute Infektion.

Während des 6-jährigen Studienzeitraums gab es einen anhaltenden Rückgang der Inzidenz von PN-CRB von 5,36 Episoden/1000 Tage PN-Kathetereinsatz im Jahr 2007 auf 2,9 Episoden/1000 Tage im Jahr 2012, d. h. eine Verringerung der Rate um 46,1 % ( 95 %-KI 15,7–65,54 %) (Abb. 1). Der Trend der Medianratenreduktion für den Gesamtzeitraum war statistisch signifikant (p 0,00082).

Es wurde eine multivariate logistische Regressionsanalyse durchgeführt, um prädiktive Faktoren der 30-Tage-Mortalität zu untersuchen (Tabelle 3). Vorherige immunsuppressive Therapie (OR 5,62 95 % CI 1,69–18,68 p 0,0048) und Patientenalter (OR 1,05 95 % CI 1,02–1,07 p 0,0009) waren unabhängige Prädiktoren für die 30-Tage-Mortalität, während die Katheterentfernung innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Bakteriämie (OR 0,269 95 %-KI 0,12–0,58 p 0,0010) und eine angemessene empirische antibiotische Behandlung (OR 0,36 95 %-KI 0,17–0,77 p 0,0081) waren protektive Faktoren.

Variable Ist gestorben n = 41 (16%) Lebendig n = 222 (84%) Univariate Analyse Multivariate Analyse
ODER (95%-KI) P ODER (95%-KI) P
Alter Jahre 73 (62.5–80) 61.5 (47–71) 1.04 (1.02–1.07) 0.001 1.05 (1.02–1.07) 0.0009
Männliches Geschlecht 25 (61) 124 (56) 1.23 (0.62–2.44) 0.543
Charlson-Komorbiditätsindex-Score 2 (1–3) 2 (0–3) 1.16 (0.97–1.39) 0.098
Malignität 17/39 (44) 77/215 (36) 1.38 (0.69–2.76) 0.355
Diabetes Mellitus 8/39 (20) 38/215 (18) 1.20 (0.51–2.82) 0.672
Immunsuppressive Behandlung 6/39 (15) 11/215 (5) 3.37 (1.17–9.74) 0.018 5.62 (1.69–18.68) 0.0048
Ort des Femurkatheters 8 (19) 30 (13) 1.55 (0.65–3.68) 0.316
PN-CRB durch grampositive Kokken 20 (50) 134 (60) 0.62 (0.32–1.22) 0.167
PN-CRB wegen Kandidat spp. 9 (22) 48 (22) 1.02 (0.46–2.28) 0.962
PN-CRB durch gramnegative Bazillen 8 (19) 33 (15) 1.39 (0.59–3.27) 0.451
PN-CRB durch polymikrobielle Infektion 3 (7) 11 (5) 1.51 (0.40–5.68) 0.536
CRB verursacht durch multiresistente Organismen 7 (17) 23 (10) 1.78 (0.71–4.47) 0.214
Katheterentfernung innerhalb von 48 h nach PN-CRB 26 (63) 178/219 (81) 0.40 (0.19–0.82) 0.011 0.26 (0.12–0.58) 0.001
Angemessene empirische Antibiotikatherapie 15 (37) 125/218 (57) 0.43 (0.21–0.86) 0.014 0.36 (0.17–0.77) 0.0081
  • Kategoriale Daten werden in absoluten Zahlen (Prozent) ausgedrückt, kontinuierliche Variablen werden im Median (Interquartilbereich) ausgedrückt.

Marktausblick für Infektionen mit Staphylococcus Aureus

Der Marktausblick für Staphylococcus-Aureus-Infektionen des Berichts hilft dabei, ein detailliertes Verständnis der historischen, aktuellen und prognostizierten Markttrends für Staphylococcus-Aureus-Infektionen aufzubauen, indem die Auswirkungen aktueller Therapien auf den Markt, unerfüllte Bedürfnisse, Treiber und Hindernisse sowie die Nachfrage nach besserer Technologie analysiert werden .

Dieses Segment bietet detaillierte Informationen über den Markttrend der Staphylococcus-Aureus-Infektion für jedes vermarktete Medikament und jede Pipeline-Therapie im Spätstadium, indem deren Auswirkungen auf der Grundlage der jährlichen Therapiekosten, der Ein- und Ausschlusskriterien, des Wirkmechanismus, der Compliance-Rate und des wachsenden Bedarfs des Marktes bewertet werden , steigender Patientenpool, abgedecktes Patientensegment, erwartetes Einführungsjahr, Wettbewerb mit anderen Therapien, Markenwert, ihre Auswirkungen auf den Markt und Sicht auf die wichtigsten Meinungsführer. Die berechneten Marktdaten werden mit entsprechenden Tabellen und Grafiken dargestellt, um einen klaren Überblick über den Markt auf den ersten Blick zu geben.

Laut DelveInsight wird sich der Markt für Staphylococcus-Aureus-Infektionen in 7MM voraussichtlich im Studienzeitraum 2017-2030 ändern.

Wichtigste Erkenntnisse

Dieser Abschnitt enthält einen Einblick in den Markt für Staphylococcus-Aureus-Infektionen in 7MM.

Der US-Marktausblick

Dieser Abschnitt enthält die Gesamtmarktgröße von Staphylococcus Aureus-Infektion und die Marktgröße nach Therapien in den Vereinigten Staaten.

EU-5-Länder: Marktausblick

In diesem Abschnitt wird die Gesamtmarktgröße von Staphylococcus Aureus-Infektion und die Marktgröße nach Therapien in Deutschland, Frankreich, Italien, Spanien und dem Vereinigten Königreich bereitgestellt.

Marktausblick für Japan

Die Gesamtmarktgröße von Staphylococcus Aureus-Infektion und die Marktgröße nach Therapien in Japan werden ebenfalls erwähnt.


Gleichzeitige intrapleurale Instillation von Gewebeplasminogen-Aktivator und DNase zur Pleurainfektion. Ein Single-Center-Erlebnis

Begründung: Die Behandlung von Pleurainfektionen mit Instillation von intrapleuralem Gewebeplasminogenaktivator (tPA) und humaner rekombinanter DNase (DNase) verkürzt nachweislich die Dauer des Krankenhausaufenthalts, verringert die chirurgische Überweisung und verbessert die Drainage. Die optimale Dosierung, Verabreichung, Zeitpunkt und Häufigkeit des Regimes bleiben unklar. Es ist nicht bekannt, ob die beiden Medikamente unmittelbar nacheinander verabreicht werden können (sog gleichzeitig) anstatt sie separat mit einem Intervall von 1 bis –2 Stunden dazwischen zu tropfen.

Ziele: Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Instillation von intrapleuraler tPA/DNase anhand des radiologischen und klinischen Ansprechens bei Patienten mit Pleurainfektion.

Methoden: Wir führten eine retrospektive Kohortenstudie durch. Aufeinanderfolgende Patienten mit Pleurainfektion, die gleichzeitig tPA/DNase erhielten, wurden eingeschlossen. Der Beginn und die Anzahl der Dosen der tPA/DNase-Therapie basierten auf der Pleuraflüssigkeitsdrainage, dem klinischen Ansprechen und den röntgenologischen Befunden.

Messungen und Hauptergebnisse: 73 Patienten erhielten gleichzeitig eine tPA/DNase-Therapie. Die Behandlung war bei 90,4 % von ihnen erfolgreich 80,8 % wurden mit weniger als sechs Therapiedosen (Median, 2 Interquartilbereich [IQR], 1–3,5) effektiv behandelt und 71,2 % erhielten ihre erste Dosis tPA/DNase innerhalb von 24 Stunden nach der Brust Einführen des Schlauches. Der mediane Krankenhausaufenthalt von der ersten tPA/DNase-Dosis bis zur Entlassung betrug 7 Tage (IQR, 5–11 d). Das Volumen der abgelassenen Pleuraflüssigkeit stieg von einem Median von 295 ml (IQR, 97,5–520 ml) 24 Stunden vor der Behandlung auf einen Median von 1.102 ml (IQR, 627–2.200 ml) 72 Stunden nach der Therapie an (P < 0,001). Nichttödliche Pleurablutungen traten bei 5,4 % auf, 15,1 % hatten Brustschmerzen und 2,7 % starben an einer Pleurainfektion.

Schlussfolgerungen: Diese Kohortenstudie zeigt, dass die frühzeitige Verabreichung von gleichzeitiger tPA/DNase bei Patienten mit Pleurainfektion relativ sicher und wirksam ist. Angesichts der hohen Therapiekosten ist es möglich, die Therapie auf der Grundlage des klinischen und radiologischen Ansprechens zu steuern.

Der Pleuraerguss stellt eine der häufigsten klinischen Diagnosen in der klinischen Praxis dar. Etwa 1,5 Millionen Menschen entwickeln jedes Jahr in den Vereinigten Staaten einen Pleuraerguss (1).

Pleurainfektionen wurden mit erhöhter Mortalität, Morbidität und erhöhten Krankenhauskosten in Verbindung gebracht (2–4). Etwa 90.000 Krankenhauseinweisungen in den Vereinigten Staaten sind jedes Jahr auf eine Pleurainfektion zurückzuführen, wobei die Gesamtmortalität nahe 10–20 % liegt. Pleurainfektionen werden häufig bei älteren Patienten und solchen mit Komorbiditäten gefunden, die für eine chirurgische Behandlung oft nicht geeignet sind (2–4).

Die Behandlung eines komplizierten parapneumonischen Ergusses (CPPE) oder eines Empyems erfordert Antibiotika und eine Drainage der Pleurahöhle (3). Bei ca. 30 % der Patienten mit Pleurainfektion ist die Flüssigkeit jedoch aufgrund von Lokalisationen, Septierungen und erhöhter Viskosität der Pleuraflüssigkeit schwer abzuleiten (5, 6). Die intrapleurale Therapie mit kombiniertem Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA) und humaner rekombinanter DNase (DNase) bei der Behandlung von Pleurainfektionen verbessert nachweislich die Drainage infizierter Ergüsse, reduziert die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs (6) und verkürzt die Krankenhausdauer bleiben (6, 7).

Die optimale Verabreichung (gleichzeitig oder sequentiell) und Dauer der intrapleuralen Therapie bleibt unklar. In zwei vorangegangenen Studien wurden sequentielle tPA (10 mg) und DNase (5 mg) zweimal täglich bis zu maximal sechs Dosen über 3 Tage intrapleural instilliert (6, 7). Nach jeder Medikation wurde die Thoraxdrainage für bis zu 60 Minuten abgeklemmt, damit die Medikamente im Pleuraraum verbleiben konnten. In einer Studie erhielten jedoch etwa 28 % (30 von 107) der Patienten gleichzeitig Medikamente intrapleural, und bis zu 16 % der Patienten benötigten weniger als sechs Dosen der kombinierten Therapie, um eine vollständige Drainage des Ergusses zu erreichen (7). Das Ziel dieser Studie war es, auf der Grundlage der Pleuraflüssigkeitsdrainage, des klinischen Ansprechens und der röntgenologischen Befunde die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen intrapleuralen Instillation von tPA und DNase unmittelbar nacheinander (im Folgenden als gleichzeitig) statt separat im Abstand von 1–2 Stunden in einer großen Kohorte von Patienten mit CPPE oder Empyem.

Wir führten eine retrospektive Kohortenstudie durch. Die Studie wurde vom Institutional Review Board für die Datenerhebung und -analyse des Beth Israel Deaconess Medical Center (IRB 2015P-000034) unter Verzicht auf die Einwilligung genehmigt. Aufeinanderfolgende Patienten erhielten zwischen Januar 2010 und Oktober 2015 eine gleichzeitige intrapleurale tPA/DNase-Therapie wegen einer Pleurainfektion.

Pleurainfektion umfasste entweder CPPE oder Empyem. CPPE wurde definiert als nicht eitrige Ergüsse bei einem Patienten mit klinischen Anzeichen einer Infektion, wie Fieber und/oder erhöhter Blutleukozytenzahl, mit einem pH-Wert von weniger als oder gleich 7,2 in der Pleuraflüssigkeit (gemessen mit einem Blutgasanalysator), einer Glukose in der Pleuraflüssigkeit von weniger als 60 mg/dl, Pleuraflüssigkeits-Laktatdehydrogenase größer als 1.000 I.E./l und/oder röntgenologische Merkmale (Lokulationen) (6–8). Empyem wurde als Eiter im Pleuraspalt und/oder Vorhandensein von Bakterien anhand einer Gram-Färbung oder Kultur der Pleuraflüssigkeit definiert (6–8). Unter Ultraschallkontrolle wurde eine Thoraxdrainage in den am stärksten abhängigen Bereich des Pleuraergusses oder bei Patienten mit multilokulierten Ergüssen in die größte Lokalisation eingeführt.

Nach Einlage einer Thoraxdrainage ermittelten die behandelnden Ärzte (AM und EF) die Eignung und den Zeitpunkt einer intrapleuralen tPA/DNase-Therapie anhand der Pleuraflüssigkeitsdrainage (<200 ml innerhalb von 24 h) und dem röntgenologischen Nachweis von Septierungen im Thorax-Ultraschall (US) oder Niedrigdosis-Thorax-Computertomographie (CT) (9). Komplexer, lokalisierter Pleuraerguss, der durch US sichtbar gemacht wurde, wurde als Fibrinstränge oder Septen definiert, die in den echofreien/hypoechoischen Pleuraergüssen zusammen mit dem Vorhandensein von definierten multiplen Taschen in der Pleurahöhle schwimmen (10). Für die Thorax-CT wurde ein Pleuraerguss als lokalisiert definiert, wenn er (1) hatte eine gelappte Form mit einem konvexen Rand oder (2) war kompartimentiert und akkumuliert in einer Fissur oder einem nicht abhängigen Teil der Pleura (11).Eine Thorax-US wurde bei allen Patienten zum Zeitpunkt der erstmaligen Einführung einer Thoraxdrainage zur Drainage sowie vor und nach jeder Verabreichung einer intrapleuralen fibrinolytischen Therapie durchgeführt. Darüber hinaus wurden alle Patienten mit trockener Wasserhahn- oder Flüssigkeitsdrainage von weniger als 200 ml in 24 Stunden 24–48 Stunden vor und 48–72 Stunden nach der gleichzeitigen tPA/DNase-Therapie einer niedrig dosierten Thorax-CT unterzogen, um eine adäquate Thoraxdrainage zu gewährleisten und beurteilen das Therapieansprechen (Abbildung 1).

Abbildung 1. Thorax-Ultraschall und Computertomographie des Thorax mit Pleuraerguss vor und nach Behandlung mit Gewebeplasminogenaktivator/DNase.

Die Dosis von DNase (Pulmozyme Genentech, South San Francisco, CA) betrug 5 mg und die Dosis von tPA (Actilyse Genentech) betrug 10 mg, jeweils in 50 ml 0,9% NaCl. tPA und DNase wurden nicht in einer Spritze zusammengemischt. Gleichzeitig wurden tPA und DNase intrapleural über die Thoraxdrainage verabreicht, gefolgt von einer Spülung mit 60 ml Kochsalzlösung. Der Tubus wurde dann für 120 Minuten abgeklemmt, bevor der Thoraxtubus auf -20 cm H . geöffnet wurde2O der Wandabsaugung. Die Therapie wurde zweimal täglich für maximal sechs Dosen verabreicht. Die Krankenhausakten wurden auf Patientendaten, Komorbiditäten, Labordaten (Blutleukozytenzahl, Biochemie der Pleuraflüssigkeit und mikrobiologische Kulturen), Medikamente (Antibiotika und Antikoagulationstherapie), intrapleurale Therapie (Häufigkeit und Zeitpunkt), Anzahl der Thoraxdrainagen, Größe des Brustkorbs überprüft Sonden-, Thoraxdrainage- und Krankenhausaufenthaltstage.

Der Bereich der Pleuratrübung wurde quantifiziert, indem dreidimensionale Rekonstruktionen von Pleuraergüssen unter Verwendung von Computertomographie-Scans des Brustkorbs mit niedriger Dosis mit dem digitalen Analyseprogramm OsiriX (OsiriX Imaging Software, v3.6.1 OsiriX Foundation, Genf, Schweiz) erstellt wurden. Der Bereich des Pleuraergusses wurde auf jedem 5-mm-Scan abgegrenzt. Die Software wurde dann verwendet, um das Pleuraergussvolumen in Millilitern (1 ml = 1 cm 3 ) vor und nach der tPA/DNase-Behandlung zu berechnen (Abbildung 2).

Figur 2. Pleuraergussvolumen vor und nach Behandlung mit Gewebeplasminogenaktivator/DNase, gemessen mit dem digitalen Analyseprogramm OsiriX.

Behandlungserfolg, definiert als klinische (Normalisierung der Anzahl der weißen Blutkörperchen und Deferveszenz) und radiologische Verbesserung ohne die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs

Unerwünschte Ereignisse, einschließlich Pleurablutungen (definiert als Abfall des Serumhämatokrits, der eine Bluttransfusion erfordert oder eine hämodynamische Instabilität verursacht) und erhebliche Schmerzen, die eine Eskalation der Analgesie erfordern

Veränderung des Bereichs der Pleuratrübung vor und nach der Behandlung, bestimmt durch eine niedrig dosierte Thorax-CT

Notwendigkeit chirurgischer Eingriffe

Tod im Zusammenhang mit einer Pleurainfektion

Kumulatives Volumen der abgelassenen Pleuraflüssigkeit 24 Stunden vor und 72 Stunden nach gleichzeitiger tPA/DNase-Therapie

Dauer des Krankenhausaufenthalts (gesamt und von der ersten Dosis tPA/DNase bis zur Krankenhausentlassung)

Dauer der Thoraxdrainage in der Pleurahöhle (gesamt und von der Einführung bis zur ersten Dosis von tPA/DNase)

Anzahl der benötigten fibrinolytischen Therapien

Anzahl und Größe der Thoraxdrainagen

Die statistische Analyse wurde unter Verwendung der Software IBM SPSS Statistics Version 21 (IBM, Armonk, NY) durchgeführt. EIN P ein Wert von weniger als 0,05 wurde als signifikant definiert. Die Ergebnisse wurden als Mittelwert (SD) bei Normalverteilung und ansonsten als Median (Interquartilsabstand [IQR]) ausgedrückt. Der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test wurde verwendet, um die Pleuraflüssigkeitsdrainage und das Volumen des Pleuraergusses zu vergleichen, die durch Thorax-CT vor und nach gleichzeitiger tPA/DNase-Behandlung sichtbar gemacht wurden.

Insgesamt 73 konsekutive Patienten mit Pleurainfektion erhielten gleichzeitig eine tPA/DNase-Behandlung. Ihr Durchschnittsalter betrug 59,3 Jahre, und 70 % (51 von 73) waren Männer. Vierzig Patienten (54,8%) erhielten eine rechtsseitige Thoraxdrainage. Bei 91,8 % (67 von 73) der Patienten wurden Thoraxdrainagen mit kleinem Durchmesser (≤ 14 French) eingelegt, von denen 78,1 % (57 von 73) eine Thoraxdrainage hatten, 19,2 % (14 von 73) zwei Thoraxdrainagen und Bei 2,7% (2 von 73) wurden drei Thoraxdrainagen eingelegt. Bei sieben Patienten mit dickem Eiter wurden große Thoraxdrainagen (>15 French) verwendet. Die demographischen, klinischen und mikrobiologischen Ausgangsmerkmale der Patienten sind in (Tabelle 1) dargestellt. Bei den meisten Patienten (91,8 % 67 von 73) traten medizinische Komorbiditäten auf (Tabelle 2).

Tabelle 1. Demografie und klinische Merkmale

Tabelle 2. Patientenkomorbiditäten

Der mediane pH-Wert der Pleuraflüssigkeit und die Laktatdehydrogenase-Werte betrugen 6,93 IE/l (IQR, 6,82–7,12) bzw. 1.163 IE/l (IQR, 406–3,737) (Tabelle 1). Die Ergüsse waren bei 30,1 % der Patienten eitrig und 26 % zeigten ein positives Gram-Färbungs- oder Kulturergebnis (Tabelle 1). Mikrobiologische Kultur ergab Streptococcus milleri (n = 7), Staphylococcus aureus (n = 2), Streptococcus pneumoniae (n = 1), Staphylococcus epidermidis (n = 1), Prevotella (n = 1), Viridans-Streptokokken (n = 1), Morganella morganii (n = 1), Klebsiella pneumoniae (n = 1), Fusobakterium (n = 1), Streptococcus pyogenes (n = 1), und Bacteroides fragilis (n = 1). Die Thorax-US zeigte bei 75,3 % der Patienten mäßige bis große Pleuraergüsse und bei 76,7 % der Patienten wurden Pleuralokalisationen beobachtet (Tabelle 1).

Die tPA/DNase-Therapie war bei 90,4 % (66 von 73) der Patienten erfolgreich. Neunundfünfzig (80,8%) von 73 Patienten sprachen effektiv auf weniger als sechs Therapiedosen an. Weniger als 24 Stunden nach der Thoraxdrainage erhielten 71,2 % der Patienten ihre erste Dosis gleichzeitiger tPA/DNase. Die mediane Anzahl der verabreichten fibrinolytischen Therapien betrug zwei (IQR, 1–3,5). Sieben Patienten (9,6%) zeigten kein klinisches oder radiologisches Ansprechen und benötigten einen chirurgischen Eingriff (Tabelle 3).

Tisch 3. Klinische Ergebnisse

Die tPA/DNase-Therapie erhöhte das Volumen der abgelassenen Pleuraflüssigkeit von einem Median von 295 ml (IQR, 97,5–520) 24 Stunden vor der Behandlung auf einen Median von 1.102 ml (IQR, 627–2.200) 72 Stunden nach der Therapie (P < 0,001) (Abbildung 3). tPA/DNase reduzierte das durch Thorax-CT bestimmte Pleuraflüssigkeitsvolumen von einem Median von 361 ml (IQR, 239–677) auf einen Median von 80 ml (IQR, 37,2–154,3) (P < 0,001) (Abbildung 4).

Figur 3. Abgelassenes Volumen der Pleuraflüssigkeit (Median mit Interquartilsabstand und Zahlenbereich), das in den vorangegangenen 24 Stunden vor und dann nach 72 Stunden der Instillation von Gewebeplasminogenaktivator/DNase abgelassen wurde. *P < 0,05.

Figur 4. Flüssigkeitsvolumen auf der Thorax-Computertomographie (CT) (Median mit Interquartilsabstand und Zahlenbereich) vor und nach der Instillation von Gewebeplasminogenaktivator/DNase. *P < 0,05.

Zwei Patienten (2,7%) starben 10 bzw. 11 Tage nach intrapleuraler Therapie. Ein Patient hatte akutes Atemversagen mit Lungenentzündung, der andere entwickelte ein akutes Atemnotsyndrom. Beide Patienten hatten mindestens eine Komorbidität und eine schwerwiegende lebensbegrenzende Erkrankung, einer hatte Leberzirrhose, Hepatitis-C-Virus-Infektion und Bluthochdruck und der andere hatte eine Autoimmunerkrankung mit Nierenversagen im Endstadium, koronare Herzkrankheit und Diabetes mellitus.

Vier Patienten (5,4 %) hatten eine behandlungsbedingte Pleurablutung ohne hämodynamische Instabilität, die eine Bluttransfusion erforderte (Tabelle 3). Nur zwei Patienten hatten eine zugrunde liegende Koagulopathie. Einer hatte eine Leberzirrhose in der Vorgeschichte, der andere hatte Vorhofflimmern, der mit Antikoagulation behandelt wurde. Zum Zeitpunkt der intrapleuralen Therapie hatten beide Patienten jedoch normale Blutplättchen- und Gerinnungsprofile. Alle Patienten wurden mit Unterbrechung der intrapleuralen Therapie und Transfusion behandelt, ohne dass ein chirurgischer Eingriff erforderlich war. Außerdem erhielten alle Patienten mehr als zwei Dosen der tPA/DNase-Behandlung (zwei erhielten drei Dosen, einer erhielt vier Dosen und einer erhielt sechs Dosen). Brustschmerzen, die eine Eskalation der Opioid-Analgesie erforderten, traten bei 11 Patienten (15,1 %) auf und erforderten keinen Abbruch der intrapleuralen Therapie.

Die mediane Dauer der Thoraxdrainage in der Pleurahöhle betrug 5 Tage (IQR, 4–8). Die mediane Zeit von der Kathetereinlage bis zur ersten intrapleuralen Therapie betrug 1 Tag (IQR, 0–2). Die mediane Gesamtdauer des Krankenhausaufenthalts betrug 11 Tage (IQR, 7–15). Der mediane Krankenhausaufenthalt von der ersten Dosis der intrapleuralen Behandlung bis zur Entlassung betrug 7 Tage (IQR, 5–11) (Tabelle 3).

Bei Patienten mit CPPE und Empyem kommt es zu einer intensiven Entzündungsreaktion, die die Freisetzung von Zytokinen und die Stimulierung des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors 1 bewirkt, was zu einem profibrotischen Zustand, Fibrinablagerung und schließlich zu Lokulationen führt (12, 13). Außerdem gibt es eine erhöhte Viskosität der Pleuraflüssigkeit, die durch hohe Mengen an Desoxyribonukleoprotein zusammen mit DNA aus dem Leukozytenabbau verursacht wird (14). Eine stark vereinfachte Theorie besagt, dass DNase die Flüssigkeitsviskosität verringert, während tPA die Lokalisationen im Pleuraraum aufbricht und große Mengen an Pleuraflüssigkeit induziert (15, 16).

Obwohl der Wirkungsmechanismus von tPA/DNase auf zellulärer und molekularer Ebene noch nicht gut etabliert ist, sind die synergistische Wirkung, Sicherheit und Wirksamkeit einer sequentiellen intrapleuralen Therapie mit einem Intervall von 1–2 Stunden zwischen der Instillation der beiden Medikamente bei Patienten mit Pleurainfektion ist anhand eines Empyem-Tiermodells und zweier neuerer klinischer Studien (6, 7, 15) ersichtlich. Die optimalen Dosierungen, Häufigkeit, Zeitpunkt und Kombination (gleichzeitig oder sequentiell) der intrapleuralen Therapie sind noch nicht festgelegt. In der Multicenter Intrapleural Sepsis Trial (MIST2) wurde die Therapie sequentiell zum Zeitpunkt der Diagnose einer Pleurainfektion verabreicht, während die Forscher in einer anderen aktuellen Studie eine intrapleurale Therapie sequentiell verabreichten, nachdem die konventionelle Behandlung mit Antibiotika und Drainage versagt hatte (6, 7).

Die Verwendung einer gleichzeitigen statt einer sequentiellen Therapie ist sehr ansprechend. Die gleichzeitige Behandlung mit tPA/DNase ist für das medizinische Team, das Pflegepersonal und die Patienten weniger umständlich, da sie (1) verringert die Notwendigkeit des Zugangs zu einer Thoraxdrainage auf zweimal täglich (maximal 6-mal in 3 Tagen) im Vergleich zu viermal täglich (maximal 12-mal in 3 Tagen) bei sequenzieller Behandlung, (2) verkürzt die Behandlungszeit von 3 Stunden auf 2 Stunden pro Instillation und (3) und erleichtert die Implementierung des Protokolls in einem Lieferprogramm zweimal täglich. In unserer Studie setzten wir bei Patienten mit Pleurainfektionen eine gleichzeitige tPA/DNase-Therapie ein, die insgesamt eine Behandlungserfolgsrate von 90,4 % aufwies, vergleichbar mit der Studie von Piccolo und Kollegen (92,3 %) (7). Hervorzuheben ist, dass etwa 71 % unserer Patienten innerhalb von 24 Stunden (früh im Krankheitsverlauf) eine gleichzeitige tPA/DNase-Therapie erhielten, im Vergleich zu den Patienten in der Studie von Piccolo und Kollegen, die nach 24 Stunden behandelt wurden (7) . Dies könnte erklären, warum die Patienten in unserer vorliegenden Studie im Median nur zwei Dosen tPA/DNase benötigten, verglichen mit der anderen Studie (7), in der die Mehrheit der Patienten sechs Behandlungsdosen benötigte. Die Ergebnisse einer weiteren aktuellen Studie von Mehta und Kollegen bestätigen unsere Studienergebnisse. In dieser Studie wurden 92 % der Patienten, die 3 Tage lang einmal täglich intrapleurale sequentielle tPA/DNase erhielten, erfolgreich behandelt, ohne dass ein chirurgischer Eingriff erforderlich war (17).

Darüber hinaus basierte unsere Entscheidung, eine fibrinolytische Therapie zu beginnen und zu leiten, auf klinischen und röntgenologischen (Pleural-US oder niedrig dosierte Thorax-CT) Evidenz und wurde nicht bei Aufnahme oder als Notfalltherapie eingeleitet (6, 7). Dies führte zu einem kürzeren medianen Krankenhausaufenthalt ab der ersten Dosis der intrapleuralen Behandlung (7 Tage) als der von Piccolo und Kollegen berichtete (10 Tage) sowie zu einer besseren Behandlungserfolgsrate (80,8 % vs. 16 %) bei Patienten, die weniger als sechs Dosen intrapleuraler Therapie (7). Außerdem betragen die durchschnittlichen Kosten für sechs Dosen der kombinierten Therapie (10 mg tPA und 5 mg DNase) etwa 6.840 $ (18, 19). Angesichts der hohen Kosten von tPA/DNase könnte es möglich sein, den Zeitpunkt und die Anzahl der Dosen auf der Grundlage des klinischen und radiologischen Ansprechens zu bestimmen, was zu einer geringeren Anzahl von Dosen und geringeren Kosten führt. In unserer Studie betrug die durchschnittliche Anzahl der fibrinolytischen Therapien zwei, was ungefähr 2.280 US-Dollar entspricht.

Die Rolle und der Zeitpunkt eines chirurgischen Eingriffs bei Patienten mit Pleurainfektion müssen noch geklärt werden. In einer kürzlich durchgeführten Studie befürworteten Forscher die Rolle der frühen videoassistierten Thoraxchirurgie (VATS) für Drainagen und Dekortikationen, die als weniger als 4 Wochen ab der Symptomdauer definiert sind (19). Die meisten Patienten, die sich einer VATS unterzogen, waren jedoch relativ jung und hatten einen niedrigen Komorbiditätsindex, daher wurde die ältere Bevölkerung mit multiplen Komorbiditäten ausgeschlossen (20, 21). Das Durchschnittsalter der Patienten, die sich in unserer Studie einem chirurgischen Eingriff unterzogen, betrug 56,4 Jahre (mittleres Gesamtalter 59,3 Jahre), was die oben genannten Studien bestätigt (20, 21). In unserer Studie wurden rund 9,6 % der Patienten zu einem chirurgischen Eingriff überwiesen, gegenüber 4 % bzw. 7,5 % in zwei der vorangegangenen Studien (6, 7). Eine wahrscheinliche Erklärung ist, dass wir unsere Therapie auf der Grundlage des radiologischen Nachweises (pleuraler US- und/oder Thorax-CT anstelle der Thoraxröntgenaufnahme vor und nach der Instillation der Therapie) zusammen mit dem klinischen Ansprechen leiteten. Darüber hinaus stand ein thorakales chirurgisches Team mit großer VATS-Expertise zur Verfügung, und gemäß dem institutionellen Protokoll werden Resttaschen von mehr als 200 ml, die durch Thorax-CT oder US ohne klinisches Ansprechen sichtbar gemacht wurden, häufig mit VATS entleert. Dies könnte möglicherweise zu Verzerrungen bei der chirurgischen Überweisung führen, da eine Thorax-CT und ein pleuraler US zur Erkennung von Lokalisationen effektiver sind als die Thoraxradiographie (22).

Die Instillation einer gleichzeitigen statt einer sequentiellen tPA/DNase-Therapie war relativ sicher und erhöhte die Komplikationsrate bei solch einer kranken Bevölkerung nicht nachteilig. Die Rate transfusionspflichtiger Blutungen lag mit 5,4 % im Vergleich zur MIST2-Studie (6 %) sehr günstig, jedoch höher als die in der Studie von Piccolo und Kollegen berichtete Rate (1,8 %) (6, 7). Eine mögliche Erklärung ist, dass 91,8 % unserer Patientenpopulation assoziierte medizinische Komorbiditäten hatten, verglichen mit 76,6 % in der Studie von Piccolo und Kollegen (7). Außerdem hatten 15,1 % unserer Patienten während der intrapleuralen Therapie Schmerzen, die eine Analgesie erforderten, verglichen mit 19,1 % der Patienten in der anderen Studie (7). Kontraindikationen für eine intrapleurale tPA/DNase-Therapie sind nicht gut belegt. Koagulopathie (z. B. bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, Leberzirrhose mit Koagulopathie, gleichzeitige Antikoagulationstherapie, kürzlich aufgetretene größere Blutung), Allergie oder Überempfindlichkeit gegen tPA und/oder Vorhandensein von bronchopleuralen Fisteln sind die häufigsten Kontraindikationen (23, 24).

Unsere Studie ergänzt die wachsende Literatur über die Sicherheit und Wirksamkeit der fibrinolytischen Therapie bei Patienten mit Pleurainfektionen. Darüber hinaus stellt unsere Kohorte unseres Wissens die größte Gruppe von Patienten dar, die gleichzeitig mit tPA/DNase-Therapie behandelt werden. Die aus der vorliegenden Studie abgeleiteten Daten könnten darauf hindeuten, dass eine solche Therapie, die durch radiologische Bildgebung zusammen mit dem klinischen Ansprechen geleitet wird, wirksam ist und Klinikern bei der Entscheidung über den Beginn einer fibrinolytischen Therapie helfen könnte. Darüber hinaus könnte es die Anzahl der benötigten Dosierungen verringern und den Krankenhausaufenthalt bei solch einer kranken Bevölkerung verkürzen, was zu insgesamt niedrigeren Kosten führt.

Diese Studie hat Einschränkungen. Es handelte sich um eine retrospektive Kohortenstudie, die an einer einzigen Institution ohne Studienarm durchgeführt wurde, was zu einem potenziellen Selektionsbias führte. Auch gab es keine vordefinierten Kriterien für den chirurgischen Eingriff, die nach Ermessen des Arztes entschieden wurden. Zukünftige prospektive Vergleichsstudien sind erforderlich, um die optimale Verabreichung der tPA/DNase-Behandlung, die erforderlichen Dosierungen und den Zeitpunkt des Therapiebeginns zu bewerten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die frühzeitige Verabreichung einer gleichzeitigen intrapleuralen tPA/DNase-Therapie bei Patienten mit CPPE und Empyem, die durch klinisches und radiologisches Ansprechen gesteuert wird, relativ sicher und wirksam ist. Dies könnte zu weniger Dosierungen, kürzeren Krankenhausaufenthalten und geringeren Gesamtkosten führen.


Schau das Video: Staphylococcus aureus شرح بالعربي Morphology, Habitats, Virulence factors, infections, Treatment (Juni 2022).


Bemerkungen:

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