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11.3A: Natürliche Killerzellen - Biologie

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Lernziel

  • Beschreiben Sie die Rolle natürlicher Killerzellen bei der Immunantwort

Lymphozyten sind Leukozyten (weiße Blutkörperchen), die durch ihre großen, dunkel gefärbten Kerne histologisch identifizierbar sind; sie sind kleine Zellen mit sehr wenig Zytoplasma. Nachdem ein Krankheitserreger in den Körper eingedrungen ist, werden infizierte Zellen identifiziert und von natürlichen Killerzellen (NK) zerstört, die eine Art von Lymphozyten sind, die mit Viren infizierte Zellen oder Tumorzellen (abnormale Zellen, die sich unkontrolliert teilen und in anderes Gewebe eindringen) abtöten können. Während NK-Zellen Teil der angeborenen Immunantwort sind, werden sie am besten im Vergleich zu ihren Gegenstücken in der adaptiven Immunantwort verstanden, den T-Zellen, die auch als Lymphozyten klassifiziert werden.

T-Zellen sind Lymphozyten, die in der Thymusdrüse reifen und intrazelluläre Infektionen, insbesondere von Viren, durch die veränderte Expression von Molekülen der Haupthistokompatibilitätsklasse (MHC) I auf der Oberfläche infizierter Zellen identifizieren. MHC I-Moleküle sind Proteine ​​auf der Oberfläche aller kernhaltigen Zellen, die dem Immunsystem helfen, zwischen „Selbst“ und „Nicht-Selbst“ zu unterscheiden. Wenn die Zelle infiziert ist, zeigen die MHC-I-Moleküle Fragmente von Proteinen der Infektionserreger an T-Zellen. Gesunde Zellen weisen keine Proteine ​​auf und werden vom Immunsystem ignoriert, während die Zellen, die durch fremde Proteine ​​als „fremd“ identifiziert werden, vom Immunsystem angegriffen werden.

Eine infizierte Zelle (oder eine Tumorzelle) ist oft nicht in der Lage, MHC I-Moleküle angemessen zu synthetisieren und zu präsentieren. Die metabolischen Ressourcen von Zellen, die mit einigen Viren infiziert sind, produzieren Proteine, die die MHC I-Prozessierung und/oder den Transport zur Zelloberfläche stören. Der reduzierte MHC I auf Wirtszellen variiert von Virus zu Virus und resultiert aus aktiven Inhibitoren, die von den Viren produziert werden. Dieser Prozess kann die MHC-I-Moleküle des Wirts auf der Zelloberfläche abbauen, was verhindert, dass T-Zellen sie erkennen, die NK-Zellen jedoch bei der Suche nach zellulären MHC-I-Molekülen als „ungesund“ oder „abnormal“ erkennen. Als solche bieten NK-Zellen eine ergänzende Überprüfung auf ungesunde Zellen im Vergleich zu T-Zellen. In ähnlicher Weise führt die dramatisch veränderte Genexpression von Tumorzellen zur Expression von extrem deformierten oder fehlenden MHC-I-Molekülen, die ebenfalls „ungesund“ oder „abnormal“ signalisieren.

NK-Zellen sind immer aktiv; eine Wechselwirkung mit normalen, intakten MHC I-Molekülen auf einer gesunden Zelle deaktiviert die Abtötungssequenz, wodurch die NK-Zelle weiterbewegt wird. Nachdem die NK-Zelle eine infizierte oder Tumorzelle entdeckt hat, sondert ihr Zytoplasma Granula ab, die aus Perforin bestehen: einem destruktiven Protein, das eine Pore in der Zielzelle erzeugt. Granzyme werden zusammen mit dem Perforin in der immunologischen Synapse freigesetzt. Ein Granzym, eine Protease, die zelluläre Proteine ​​verdaut, induziert die Zielzelle zum programmierten Zelltod oder zur Apoptose. Phagozytäre Zellen verdauen dann die zurückbleibenden Zelltrümmer. NK-Zellen patrouillieren ständig im Körper. Sie sind ein wirksamer Mechanismus zur Kontrolle potenzieller Infektionen und zur Verhinderung des Fortschreitens von Krebs.

Wichtige Punkte

  • Natürliche Killerzellen (NK) sind Lymphozyten (eine Unterklasse der weißen Blutkörperchen), die infizierte oder tumorogene Zellen erkennen und abtöten.
  • Im Gegensatz zu den verwandten T-Zellen erkennen NK-Zellen keine Fragmente des infizierenden Partikels, sondern eher die falsche Darstellung von Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) I-Molekülen.
  • NK-Zellen sind immer aktiv, aber werden ihre Abtötungsfunktion nicht auf Zellen mit intakten MHC-I-Molekülen ausüben.
  • Wenn NK-Zellen eine infizierte oder Tumorzelle erkennen, sezernieren sie Granula, die Perforin enthalten, wodurch eine Pore in der Zielzelle entsteht; Granzyme passieren dann diese Poren, bauen zelluläre Proteine ​​​​ab, wodurch die Zellen Apoptose durchlaufen.

Schlüsselbegriffe

  • Lymphozyten: eine Art von weißen Blutkörperchen oder Leukozyten, die in zwei Hauptgruppen und eine Nullgruppe unterteilt sind: B-Zellen, T-Zellen und natürliche Killerzellen (NK)
  • Haupthistokompatibilitätskomplex: ein Protein auf der extrazellulären Oberfläche der Zelle, das Teile der Proteine ​​zeigt, die innerhalb der Zelle abgebaut werden
  • T-Zelle: ein Lymphozyt aus der Thymusdrüse, der spezifische Antigene erkennen und andere Immunzellen aktivieren oder deaktivieren kann

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Das angeborene Immunsystem: Schnelle und allgemeine Wirksamkeit

Das angeborene Immunsystem ist die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Keime, die in den Körper eindringen. Es reagiert auf alle Keime und Fremdstoffe in gleicher Weise, weshalb es manchmal auch als „unspezifisches“ Immunsystem bezeichnet wird. Es wirkt sehr schnell: Es sorgt beispielsweise dafür, dass Bakterien, die durch eine kleine Wunde in die Haut eingedrungen sind, erkannt und innerhalb weniger Stunden an Ort und Stelle abgetötet werden. Das angeborene Immunsystem hat jedoch nur begrenzte Möglichkeiten, die Ausbreitung von Keimen zu verhindern.

Das angeborene Immunsystem besteht aus


Aktuelle Fortschritte in der NK-Zellbiologie und der auf NK-Zellen basierenden Krebsimmuntherapie

Ein besseres Verständnis der komplexen Interaktionen zwischen dem Immunsystem und Tumorzellen unterschiedlicher Herkunft hat die Möglichkeit eröffnet, neuartige Verfahren der antitumoralen Immuntherapie zu entwickeln. Einer dieser neuartigen Ansätze basiert auf der Verwendung von autologen oder allogenen natürlichen Killerzellen (NK) zur Behandlung von Krebs. In den letzten zehn Jahren wurden verschiedene Strategien zur Aktivierung von NK-Zellen und deren Verwendung in der adoptiven NK-Zell-basierten Therapie etabliert. Obwohl NK-Zellen oft als eine einheitliche Zellpopulation betrachtet werden, existieren bei gesunden Individuen mehrere phänotypische und funktionell unterschiedliche NK-Zellen-Untergruppen, die unterschiedlich durch Alterung oder durch scheinbar harmlose Viren wie Cytomegalovirus (CMV) beeinflusst werden. Darüber hinaus finden sich in NK-Zellen von Krebspatienten weitere Veränderungen in der Expression von aktivierenden und hemmenden Rezeptoren, wahrscheinlich aufgrund ihrer Interaktion mit Tumorzellen. Somit stellen NK-Zellen eine vielversprechende Strategie für die adoptive Immuntherapie von Krebs dar, die bereits in klinischen Phase-1/2-Studien getestet wurde. Die Existenz von NK-Zell-Subpopulationen mit unterschiedlichen Mustern von aktivierenden und hemmenden Rezeptoren und unterschiedlichen funktionellen Kapazitäten, die nicht nur bei Krebspatienten, sondern auch bei gesunden Personen, stratifiziert nach Alter oder CMV-Infektion, verändert sind, macht eine personalisierte Definition erforderlich der Verfahren, die bei der Selektion, Expansion und Aktivierung der relevanten NK-Zell-Untergruppen verwendet werden, um erfolgreich in der NK-Zell-basierten Immuntherapie eingesetzt zu werden.

Dies ist eine Vorschau von Abonnementinhalten, auf die Sie über Ihre Institution zugreifen können.


Definition von Sepsis

Der Begriff „Sepsis“ wird seit Jahrhunderten verwendet, um eine kritische Erkrankung zu beschreiben, die durch Infektionen verursacht wird. Allerdings konnte die Keimtheorie die Pathobiologie der Sepsis nicht vollständig erklären, da die antibiotische Behandlung in der modernen Medizin viele Patienten mit Sepsis nicht retten konnte, selbst wenn die Mikroben im Wirt vollständig eliminiert wurden. 5 Dies führte zu der Annahme, dass sich die Sepsis durch eine dysfunktionale Wirtsreaktion auf eine Infektion ausbreitet. Im Jahr 2016 haben die Society for Critical Care Medicine und die European Society of Intensive Care Medicine Sepsis neu definiert als „lebensbedrohliche Organdysfunktion verursacht durch eine fehlregulierte Wirtsantwort auf eine Infektion“ (Abb. 1). Der septische Schock wurde charakterisiert als „eine Untergruppe der Sepsis, bei der besonders tiefgreifende Kreislauf-, Zell- und Stoffwechselanomalien mit einem höheren Mortalitätsrisiko verbunden sind als bei einer alleinigen Sepsis“. 6 Die neue klinische Definition verwendet das systemische Entzündungsreaktionssyndrom nicht mehr als Kriterium für die Diagnose einer Sepsis, da es keine ausreichende Spezifität bei der Definition einer Sepsis hat und Strategien, die auf das systemische Entzündungsreaktionssyndrom abzielen, bei der Behandlung von Patienten mit Septis versagt haben. 6 Die akute Entzündung bleibt jedoch ein wesentlicher Bestandteil der vielfältigen Wirtsreaktion bei Sepsis und septischem Schock, und es wurden umfangreiche Studien durchgeführt, um die Art der Sepsis darzustellen.


Ansprechpartner im Lernbereich Biologie:

Ein einzigartiges Lebensgefühl und ein besseres Verständnis der lebendigen Welt werden durch das Studium des Biologie-ATAR-Kurses gewonnen. Dieser Kurs ermutigt die Studierenden, analytisch zu sein, sich an der Problemlösung zu beteiligen und faszinierende und faszinierende Aspekte lebender Systeme systematisch zu erforschen, von der mikroskopischen Ebene bis hin zu Ökosystemen.

Die Studierenden entwickeln eine Reihe praktischer Fähigkeiten und Techniken durch Untersuchungen und Feldforschung in authentischen Kontexten wie Meeresriffen, gefährdeten Arten, Stadtökologie oder Biotechnologie. Wissenschaftliche Erkenntnisse werden verwendet, um fundierte Entscheidungen über kontroverse Themen zu treffen.

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  • ATAR Jahr 11 Beispiel-Assessment-Aufgaben (606.0 KB) Letzte Aktualisierung: 16.06.2016 -->
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  • 2020 Markierungsschlüssel (1,3 MB) Letzte Aktualisierung: 04.03.2021 13:48
  • Zusätzliche vergangene ATAR-Kursprüfungen

Der Jahrgang 11 Allgemeine Biologie wird 2021 Teil des Syllabus Delivery Audits sein. Weitere Informationen finden Sie im folgenden Handbuch.

Der Studiengang Biologie Allgemein bietet den Studierenden die Möglichkeit, ihre wissenschaftlichen Fähigkeiten in Bezug auf Neugier, Beobachtung, Sammlung und Analyse von Beweisen im Kontext der lebenden Welt zu entwickeln. Sie führen praktische Untersuchungen durch und haben die Möglichkeit, an Feldexkursionen teilzunehmen, die sie ermutigen, das Gelernte in realen Situationen anzuwenden.

Die Studierenden erforschen die Vielfalt der Organismen und wie Wissenschaftler die Natur verstehen. Eine lokale Gebietsstudie wird durchgeführt, um die Dynamik von Ökosystemen zu verstehen. Sie untersuchen Zellen und Zellprozesse, Anpassungen von Organismen und den Übergang von genetischem Material an die nächste Generation.

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Immunglobulinrezeptoren der menschlichen Killerzellen

KIRs gehören zur Immunglobulin-Superfamilie und sind strukturell durch 2 oder 3 extrazelluläre Immunglobulin-ähnliche Domänen gekennzeichnet. KIRs erkennen spezifisch MHC-Klasse-I-Allele, einschließlich der Gruppen HLA-A,36,37 HLA-B,38-40 und HLA-C.38,41,42 Es gibt 2 funktionell unterschiedliche Sätze von KIRs: hemmend und aktivierend. Jeder Satz hat eine identische extrazelluläre Domäne und folglich bindet jeder Satz an identische Liganden. Aufgrund von Unterschieden in ihren transmembranen und intrazellulären oder zytoplasmatischen Domänen signalisiert ein Satz von KIRs jedoch eine hemmende Reaktion und ein Satz eine aktivierende Reaktion nach ihrer Bindung an identische MHC-Klasse-I-Allele (Abbildung 2).43,44

Wie hemmende und aktivierende KIR auf NK-Zellen wirken.

KIR-Rezeptoren haben entweder 2 oder 3 Immunglobulindomänen (2D oder 3D) und einen langen (L) zytoplasmatischen Schwanz mit ITIM-Motiven oder einen kurzen (S) zytoplasmatischen Schwanz und eine positiv geladene Transmembrandomäne, die mit dem ITAM-enthaltenden Adaptermolekül DAP-12 . interagiert . Wenn inhibitorische KIRs ihren HLA-Liganden binden, phosphorylieren Kinasen der src-Familie das ITIM, was die Bindung der Tyrosinphosphatase SHP-1 (und möglicherweise SHP-2) durch ihre SH2-Domäne ermöglicht. SHP-1 ist in der Lage, mehrere Ziele im ITAM-aktivierenden Weg zu dephosphorylieren und dadurch sein negatives Signal zu vermitteln. Im Gegensatz dazu phosphorylieren Kinasen der src-Familie, wenn aktivierende KIRs ligiert werden, das ITAM-enthaltende Adaptermolekül DAP-12, das wiederum an die Tyrosinkinasen der Syk-Familie bindet und diese aktiviert, die die nachgeschaltete Aktivierungskaskade auslösen. Da inhibitorische KIRs eine höhere Affinität für die MHC-Klasse-I-Liganden aufweisen, führt die Koligation sowohl von aktivierenden als auch von inhibitorischen Rezeptoren zu einem negativen Nettosignal und keiner Aktivierung der zytotoxischen oder Zytokin-sezernierenden Programme der NK-Zellen.

Wie hemmende und aktivierende KIR auf NK-Zellen wirken.

KIR-Rezeptoren haben entweder 2 oder 3 Immunglobulindomänen (2D oder 3D) und einen langen (L) zytoplasmatischen Schwanz mit ITIM-Motiven oder einen kurzen (S) zytoplasmatischen Schwanz und eine positiv geladene Transmembrandomäne, die mit dem ITAM-enthaltenden Adaptermolekül DAP-12 . interagiert . Wenn inhibitorische KIRs ihren HLA-Liganden binden, phosphorylieren Kinasen der src-Familie das ITIM, was die Bindung der Tyrosinphosphatase SHP-1 (und möglicherweise SHP-2) durch ihre SH2-Domäne ermöglicht. SHP-1 ist in der Lage, mehrere Ziele im ITAM-aktivierenden Weg zu dephosphorylieren und dadurch sein negatives Signal zu vermitteln. Im Gegensatz dazu phosphorylieren Kinasen der src-Familie, wenn aktivierende KIRs ligiert werden, das ITAM-enthaltende Adaptermolekül DAP-12, das wiederum an die Tyrosinkinasen der Syk-Familie bindet und diese aktiviert, die die nachgeschaltete Aktivierungskaskade auslösen. Da inhibitorische KIRs eine höhere Affinität für die MHC-Klasse-I-Liganden aufweisen, führt die Koligation sowohl von aktivierenden als auch von inhibitorischen Rezeptoren zu einem negativen Nettosignal und keiner Aktivierung der zytotoxischen oder Zytokin-sezernierenden Programme der NK-Zellen.

Die KIR-Familie von NKR, die auf Chromosom 19p13.4,45,46 lokalisiert ist, umfasst 12 Mitglieder und eine Reihe von Allelvarianten, von denen 6 Rezeptoren hemmend und 6 aktivierend sind. Dies sind monomere (einkettige) Rezeptoren mit entweder 2 (KIR2D) oder 3 Immunglobulin-ähnlichen Domänen (KIR3D), die weiter in solche mit langen (L) zytoplasmatischen Schwänzen (KIR2DL und KIR3DL) und kurzen (S) zytoplasmatischen Schwänzen (KIR2DS .) unterteilt werden können und KIR3DS) (Abbildung 2). Die Long-Tail-KIRs erzeugen ein hemmendes Signal, während die Short-Tail-KIRs ein Aktivierungssignal erzeugen. Das inhibitorische Signal resultiert aus der Anwesenheit von Immunrezeptor-Tyrosin-basierten Inhibitionsmotiven (ITIMs) in den zytoplasmatischen Domänen der Langschwanz-Rezeptoren. Die Kurzschwanzrezeptoren verdanken ihre Aktivierungssignale ihrer Assoziation mit Adapterproteinen, die Immunrezeptor-Tyrosin-basierte Aktivierungsmotive (ITAMs) tragen (Abbildung 2). Während KIRs für eine Reihe von MHC-Klasse-I-Molekülen spezifisch sind, ist HLA-C der vorherrschende Klasse-I-Isotyp, der an der inhibitorischen und aktivierenden Regulation menschlicher NK-Zellen beteiligt ist, um entweder Schutz vor oder Induktion der Zielzelllyse und Zytokinproduktion zu bieten. Für die Zwecke unserer Diskussion konzentrieren wir uns auf die KIR-Erkennung von HLA-C-Klasse-I-Liganden. Eine aktuelle Auflistung bekannter KIRs und ihrer bekannten Liganden findet sich in Tabelle 1.

Humane inhibitorische NK-Zell-Rezeptoren

Rezeptor. Ligandenspezifität.
KIR
KIR2DL1 (CD158a) Gruppe 2 HLA-C Asn77Lys80 (w2, w4, w5, w6 und verwandte Allele)
KIR2DL2 (CD158b) Gruppe 1 HLA-C Ser77Asn80 (w1, w3, w7, w8 und verwandte Allele)
KIR2DL3 (CD158b) Gruppe 1 HLA-C Ser77Asn80 (w1, w3, w7, w8 und verwandte Allele)
KIR2DL5 Unbekannt
KIR3DL1 HLA-Bw4
KIR3DL2 HLA-A3, -A11
KIR3DL7 Unbekannt
C-Typ-Lectin-Rezeptoren
CD94/NKG2A/B * HLA-E (beladen mit HLA-A, -B, -C, -G Leader-Peptiden)
Immunglobulinähnliche Transkripte
ILT-2 (LIR-1) Unbekannt
Andere
P75/AIRM Unbekannt (abhängig von Sialinsäure)
IRp60 Unbekannt
HÖHE-1 EP-CAM
Rezeptor. Ligandenspezifität.
KIR
KIR2DL1 (CD158a) Gruppe 2 HLA-C Asn77Lys80 (w2, w4, w5, w6 und verwandte Allele)
KIR2DL2 (CD158b) Gruppe 1 HLA-C Ser77Asn80 (w1, w3, w7, w8 und verwandte Allele)
KIR2DL3 (CD158b) Gruppe 1 HLA-C Ser77Asn80 (w1, w3, w7, w8 und verwandte Allele)
KIR2DL5 Unbekannt
KIR3DL1 HLA-Bw4
KIR3DL2 HLA-A3, -A11
KIR3DL7 Unbekannt
C-Typ-Lectin-Rezeptoren
CD94/NKG2A/B * HLA-E (beladen mit HLA-A, -B, -C, -G Leader-Peptiden)
Immunglobulinähnliche Transkripte
ILT-2 (LIR-1) Unbekannt
Andere
P75/AIRM Unbekannt (abhängig von Sialinsäure)
IRp60 Unbekannt
HÖHE-1 EP-CAM

Asn, Asparagin Lys, Lysin Ser, Serin LAIR, Leukozyten-assoziierter Immunglobulin-ähnlicher Rezeptor Ep-CAM, epitheliales zelluläres Adhäsionsmolekül.134

NKG2A und NKG2B sind Spleißtranskripte.

Ein einzelner KIR erkennt Determinanten, die von Mitgliedern einer Gruppe von HLA-C-Allelen geteilt werden. Zwei HLA-C-Allotypgruppen werden entsprechend den Aminosäureresten identifiziert, die an den Positionen 77 und 80 in der α1-Helix des HLA-C-Moleküls vorhanden sind. HLA-C-Allele der Gruppe 1 weisen jeweils Ser77 und Asn80 auf und umfassen HLA-Cw1, -Cw3, -Cw7 und -Cw8. Die inhibitorischen KIR2DL2- und KIR2DL3-NKR erkennen die HLA-C-Allele der Gruppe 1 (Tabelle 1). Natürlich tragen die aktivierenden KIR2DS2 und KIR2DS3 die gleichen extrazellulären Domänen wie ihre inhibitorischen Gegenstücke und erkennen daher auch die Gruppe 1 HLA-C Allele. Die HLA-C-Allele der Gruppe 2 weisen jeweils Asn77 und Lys80 in der α1-Helix auf und umfassen diejenigen von HLA-Cw2, -Cw4, -Cw5 und -Cw6. Der inhibitorische KIR2DL1 und der aktivierende KIR2DS1 NKR erkennen die Gruppe 2 HLA-C Allele. Im Allgemeinen scheinen die inhibitorischen KIRs eine größere Affinität oder Anziehungskraft für die entsprechende Gruppe von HLA-C-Allelen zu haben als die aktivierenden KIRs.47 Daher wird eine menschliche NK-Zelle, die sowohl inhibitorische als auch aktivierende KIRs exprimiert und ein einzelnes Allel erkennt, im Allgemeinen am Töten gehindert werden.

Wichtig ist, dass sich Anzahl und Rolle inhibitorischer KIRs in der NK-Zellbiologie noch weiterentwickeln.48 Einige weitere inhibitorische KIRs sind in Tabelle 1 mit ihren jeweiligen Liganden, sofern bekannt, aufgeführt. Es scheint klar, dass für viele HLA-A- und HLA-B-Allele keine entsprechenden inhibitorischen KIRs existieren, was darauf hindeutet, dass das KIR-Repertoire für humane klassische Klasse-I-Allotypen nicht allumfassend ist.49 Ein langer zytoplasmatischer KIR, KIR2DL4, erkennt das nichtklassische MHC Klasse-I-Allel HLA-G.50,51 HLA-G ist ein Molekül, das einen begrenzten Polymorphismus zeigt, und seine Expression hat eine einzigartige eingeschränkte Gewebeverteilung auf fetalen extravillösen Trophoblasten, die während der Schwangerschaft in die mütterliche Decidua eindringen.52 Im Gegensatz zu anderen KIRs, die klonal verteilt wird angenommen, dass KIR2DL4 von allen NK-Zellen exprimiert wird,51,53 obwohl eine Studie ergab, dass nur deziduale NK-Zellen (die alle CD56 bright sind) diesen Rezeptor exprimierten und dass NK-Zellen des peripheren Blutes KIR2DL4 nicht exprimierten ursprünglich aufgrund des Vorhandenseins von ITIM in seiner zytoplasmatischen Domäne als inhibitorischer Rezeptor klassifiziert, deuten neuere Hinweise darauf hin, dass die Ligation von KIR2DL4 auf ruhenden NK-Zellen zu einer Aktivierung mit t . führt Die einzigartige Eigenschaft, die IFN-γ-Produktion ohne lytische Aktivität zu induzieren.55 Dieser Prozess scheint von einer intakten Transmembrandomäne und nicht von der ITIM abzuhängen.55 Die genaue Funktion dieses Rezeptors ist unklar, obwohl spekuliert wurde, dass er die Toleranz von des hemi-allogenen Fötus, oder möglicherweise Vaskularisierung an der Implantationsstelle durch IFN-γ-Sekretion.56

Eine weitere Gruppe von inhibitorischen Rezeptoren gehört zur Immunglobulin-Superfamilie und wird durch die Immunglobulin-ähnlichen Transkripte (ILTs) repräsentiert, die auch als Leukozyten-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren (LIRs) bezeichnet werden.57,58 Diese Rezeptoren werden von einer Reihe von Genen auf Chromosom 19, nahe die Region, die KIR codiert. ILT-Rezeptoren werden hauptsächlich auf myeloischen Zellen, dendritischen Zellen und B-Zellen exprimiert.57 ILT-2 (LIR-1) wird auch auf NK-Zellen exprimiert und interagiert direkt mit einem breiten Spektrum von HLA-Klasse-I-Molekülen, einschließlich HLA-G.57 -59


Natürliche Killerzellen (Nk)

Natürliche Killerzellen funktionieren ähnlich wie zytotoxische T-Zellen, sind aber keine T-Zellen. Im Gegensatz zu T-Zellen ist die Reaktion der NK-Zellen auf ein Antigen unspezifisch. Sie besitzen keine T-Zell-Rezeptoren oder lösen die Antikörperproduktion aus, sind aber in der Lage, infizierte oder krebsartige Zellen von normalen Zellen zu unterscheiden. NK-Zellen wandern durch den Körper und können sich an jede Zelle anheften, mit der sie in Kontakt kommen. Rezeptoren auf der Oberfläche der natürlichen Killerzelle interagieren mit Proteinen auf der eingefangenen Zelle. Wenn eine Zelle mehr Aktivatorrezeptoren der NK-Zelle auslöst, wird der Abtötungsmechanismus aktiviert. Wenn die Zelle mehr Inhibitorrezeptoren auslöst, wird die NK-Zelle sie als normal identifizieren und die Zelle in Ruhe lassen. NK-Zellen enthalten Körnchen mit Chemikalien im Inneren, die, wenn sie freigesetzt werden, die Zellmembran von erkrankten oder Tumorzellen abbauen. Dies führt letztendlich zum Platzen der Zielzelle. NK-Zellen können auch infizierte Zellen zur Apoptose (programmierter Zelltod) veranlassen.


Natürliche KillerzellbiologieNatürliche Killerzellen-vermittelte Immunität gegen Krankheitserreger und Krebs

Natürliche Killer (NK)-Zellen wurden in den 1970er Jahren aufgrund ihrer Fähigkeit identifiziert, bestimmte Tumorzellen spontan und ohne absichtliche Immunisierung abzutöten. Nachfolgende Studien zeigten ihre Rolle bei der Kontrolle bestimmter Virusinfektionen und ihre Fähigkeit, allogene Knochenmarktransplantate abzustoßen. Die Fähigkeit von NK-Zellen, zu unterscheiden. mehr lesen normale, gesunde Zellen aus transformierten oder pathogeninfizierten Zellen wird durch ein ausgeklügeltes Repertoire an inhibitorischen und aktivierenden Rezeptoren für verwandte Liganden auf potentiellen Zielzellen in Verbindung mit Rezeptoren für Interferone und Zytokine vermittelt, die die lokale Umgebung wahrnehmen und die Aktivierung verändern können Zustand von NK-Zellen bei entzündlichen Erkrankungen.

In letzter Zeit wurde viel über die Differenzierung von menschlichen und Maus-NK-Zellen und deren Spezialisierung in Untergruppen mit unterschiedlichen Effektorfunktionen gelernt. Darüber hinaus ist die Frage, wie Interaktionen mit den MHC-Klasse-I-Molekülen des Wirts die Entwicklung von NK-Zellen beeinflussen und möglicherweise ihre Reaktion auf Infektionen, Krebs und Autoimmunerkrankungen modulieren, ein sich schnell entwickelndes Gebiet. Das Ziel dieser Vortragsreihe ist es, einen „State-of-the-Art“-Überblick über die Biologie von humanen NK-Zellen in Menschen und Mausmodellsystemen zu präsentieren und Bereiche aufzuzeigen, in denen NK-Zellen für therapeutische Anwendungen bei Infektionskrankheiten, Krebs, oder Transplantation.


Entwickelte NK-Zellen können Glioblastom-Stammzellen eliminieren

HOUSTON? Präklinische Untersuchungen des MD Anderson Cancer Center der University of Texas haben ergeben, dass Glioblastom-Stammzellen (GSCs) zwar von natürlichen Killerzellen (NK) angegriffen werden können, aber in der Lage sind, Immunangriffen zu entgehen, indem sie das TFG-β-Signalprotein freisetzen, das blockiert die Aktivität der NK-Zellen. Die Deletion des TFG-β-Rezeptors in NK-Zellen machte sie jedoch resistent gegen diese Immunsuppression und ermöglichte ihre Anti-Tumor-Aktivität.

Die Ergebnisse, veröffentlicht heute in der Journal of Clinical Investigation, legen nahe, dass die Manipulation von NK-Zellen, um der Immunsuppression zu widerstehen, ein möglicher Weg zur Verwendung von NK-Zell-basierten Immuntherapien zur Behandlung von Glioblastomen sein könnte.

"Es besteht ein enormes Interesse daran, die Immuntherapie zur Verbesserung der Behandlung von Patienten mit Glioblastom einzusetzen, aber der Erfolg war bisher begrenzt", sagte die leitende Autorin Katy Rezvani, M.D., Ph.D., Professorin für Stammzelltransplantation und Zelltherapie. „Wir konnten die immunsuppressive Umgebung im Gehirn durch gentechnische Manipulation von NK-Zellen überwinden, die dann die tumorregenerierenden GSCs eliminieren konnten. Wir sind durch diese frühen Ergebnisse ermutigt und hoffen, ähnliche Strategien anwenden zu können, um NK-Zelltherapien zusätzlich zu erforschen.“ solide Tumorarten."

Das Glioblastom ist die häufigste und aggressivste Form des primären Hirntumors bei Erwachsenen. Derzeitige Behandlungen sind nur für kurze Zeit wirksam, wobei Rezidive hauptsächlich durch kleine Populationen therapieresistenter GSCs verursacht werden. Daher ist es notwendig, neue Behandlungen zu entwickeln, die GSCs wirksam bekämpfen können.

Veröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass NK-Zellen in der Lage sein könnten, auf GCSs abzuzielen, aber es war unklar, ob die Stammzellen tatsächlich für das Abtöten von NK-Zellen anfällig wären, erklärte Rezvani. Daher entwarf ihr Team die Studie, um zu bewerten, wie effektiv NK-Zellen gegen GSCs sein können.

Rezvani und ihr Forschungsteam haben mit Unterstützung des Moon Shots Program® von MD Anderson daran gearbeitet, NK-Zellen als Krebstherapie voranzutreiben. Die aktuelle Arbeit wurde von der adoptiven Zelltherapieplattform und dem Glioblastoma Moon Shot® in Zusammenarbeit mit Frederick Lang, M.D., Lehrstuhl für Neurochirurgie, und Amy Heimberger, M.D., jetzt an der Northwestern University Feinberg School of Medicine, unterstützt.

Die Forscher bestätigten zunächst, dass NK-Zellen in vitro auf GSCs abzielen könnten. Nicht-editierte NK-Zellen von gesunden Spendern waren in der Lage, von Patienten stammende GSCs zu eliminieren, während normale Gehirnzellen, sogenannte Astrozyten, nicht betroffen waren.

Um zu untersuchen, ob NK-Zellen die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, um Hirntumore zu infiltrieren, untersuchte das Team Tumorproben, die während der Operation entnommen wurden. Glioblastom-Proben enthielten eine hohe Anzahl von tumorinfiltrierenden NK-Zellen (TI-NK). Isolierte TI-NK-Zellen waren jedoch nicht in der Lage, GCSs in vitro abzutöten, was darauf hindeutet, dass NK-Zellen im Gehirn unterdrückt wurden.

Als nächstes erstellten die Forscher ein Profil von TI-NK-Zellen, um ihr Aktivitätsniveau unter Verwendung von Proteinmarkern und Einzelzell-RNA-Sequenzierung zu untersuchen. TI-NK-Zellen zeigten Signale von Hemmreaktionen und Immunsuppression im Vergleich zu NK-Zellen, die aus dem Blut gesunder Spender isoliert wurden.

Die Einzelzellanalyse zeigte auch eine Aktivierung des TGF-β-Signalwegs in TI-NK-Zellen und identifizierte dies als einen möglichen Mechanismus der Immunsuppression. Tatsächlich verhinderte die Blockierung der TGF-β-Signalgebung mit verschiedenen Inhibitoren, dass GSCs diesen Signalweg in NK-Zellen aktivieren und die NK-Zellaktivität unterdrücken.

Die Studie stellte weiter klar, dass GSCs TGF-β als Reaktion auf direkten Zell-Zell-Kontakt mit NK-Zellen produzieren, ein Prozess, der durch αν Integrinproteine ​​reguliert wird. TGF-β, das von GSCs freigesetzt wird, aktiviert seinen entsprechenden Rezeptor auf NK-Zellen, TGFBR2, um ihre Anti-Tumor-Aktivität zu blockieren.

Mithilfe eines In-vivo-Modells von GSCs von Patienten zeigten die Forscher, dass die Kombination von Spender- oder allogenen NK-Zellen mit Inhibitoren, die entweder auf αν Integrine oder TGF-β Rezeptoren abzielen, die Tumorkontrolle im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen verbesserte.

Beeindruckender waren die Ergebnisse mit allogenen NK-Zellen mit genetisch entferntem TGFBR2. Die Behandlung mit diesen gen-editierten NK-Zellen führte zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen oder Behandlung mit nicht-editierten NK-Zellen.

"Diese Ergebnisse unterstützen einen kombinatorischen Ansatz der NK-Zell-basierten Immuntherapie zusammen mit der Störung der TGF-β-Signalachse, um die Immunabwehr von GSCs im Gehirn zu überwinden", sagte Rezvani. "Auf der Grundlage dieser Ergebnisse arbeiten wir daran, eine klinische Studie zu starten, in der dieser experimentelle Ansatz als neuartige Behandlung für Glioblastom bewertet wird."

Neben dem Moon Shots Program wurde diese Forschung von Ann und Clarence Cazalot Jr., der Dr. Marnie Rose Foundation, dem Specialized Program of Research Excellence (SPORE) in Brain Cancer (P50CA127001) und den National Institutes of Health (NIH .) unterstützt ) (CA016672 CA120813 P30CA16672). Eine vollständige Liste der zusammenarbeitenden Autoren und ihrer Offenlegungen finden Sie mit dem Papier hier.

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Bemerkungen:

  1. Kagaran

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  2. Thibaud

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