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5.3: 5.3 Der TCA-Zyklus - Biologie

5.3: 5.3 Der TCA-Zyklus - Biologie


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Sie sind also ein heißer junger Eukaryote mit allen möglichen ausgefallenen inneren membranösen Organellen, der sich beweisen muss, dass er besser ist als die Prokaryoten der alten Garde – was tun Sie? Nun, natürlich massenweise ATP! Und das scheinbar mühelos, indem nur der Bodensatz verwendet wird, der übrig bleibt, nachdem die Glykolyse an einem Glukosemolekül vorbeigegangen ist: NADH und Pyruvat. Die Glykolyse bei Eukaryoten, wie auch ihre prokaryotischen Ursprünge, findet im Zytoplasma statt. Der TCA-Zyklus (auch Zitronensäure-Zyklus genannt) findet innerhalb der Matrix der Mitochondrien, eine doppelmembranige Organelle.

Das Pyruvat muss aus dem Zytoplasma sowohl durch die äußere als auch durch die innere mitochondriale Membran in die mitochondriale Matrix gelangen. Wie funktioniert das? Die äußere Membran ist porös, ist mit großen relativ unspezifischen Anionenkanälen durchsetzt, die als spannungsabhängige Anionenkanäle (VDACs) bekannt sind, und lässt Pyruvat leicht durch. Im Gegensatz dazu ist die innere Mitochondrienmembran hochgradig undurchlässig und der Eintritt von Pyruvat wird spezifisch durch ein Pyruvat-Transporterprotein reguliert.

1. Sobald das Pyruvat in die mitochondriale Matrix eindringt, wandelt der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex (bestehend aus drei Enzymuntereinheiten E1, E2 und E3) es in Acetyl-CoA um (Abbildung (PageIndex{3})) für den Eintritt in die Tricarboxyl Säurezyklus (TCA). Diese Reaktion erzeugt NADH und setzt CO . frei2.

Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex (Abbildung (PageIndex{4})) ist eigentlich eine Verschmelzung von drei Enzymen. Das heißt, der Komplex besteht aus drei Untereinheiten: Pyruvat-Dehydrogenase (E1), Dihydrolipoyl-Transacetylase (E2) und Dihydrolipoyl-Dehydrogenase (E3). Diese drei Untereinheiten sind durch nichtkovalente Bindungen verbunden. Die Pyruvat-Dehydrogenase-Untereinheit E1 wirkt zuerst und verwendet den Cofaktor Thiaminpyrophosphat (TPP), um ein CO . zu entfernen2 aus dem Pyruvat, um Hydroxyethyl-TPP zu erzeugen.

Dieses wird sofort von E2 als Substrat verwendet, was zur Regeneration von TPP und zur Reaktivierung der Pyruvatdehydrogenase führt und auch das Zwischenprodukt Acetyl-Dihydrolipoamid bildet. Coenzym A, das auch ein Substrat für E2 ist, hat eine Sulfhydrylgruppe, die die Acetylgruppe von Acetyldihydrolipoamid angreift. Die Acetylgruppe wird sofort auf Coenzym A übertragen, um das Acetyl-CoA zu bilden, das in den TCA-Zyklus eintritt.

Der letzte Schritt besteht darin, dass das Dihydrolipoamid durch E3 wieder zu Lipoamid oxidiert wird. Es ist dieser Oxidationsschritt, der das NADH aus NAD . erzeugt+.

Betrachten Sie nun den Abbau von Glukose. Denken Sie daran, dass der vollständige Abbau dieses Zuckers mit sechs Kohlenstoffatomen sechs einzelne Kohlenstoffmoleküle Kohlendioxid ergeben sollte. Bei der Glykolyse wird die Glukose in zwei Moleküle Pyruvat mit drei Kohlenstoffatomen zerlegt. Bei der Umwandlung des Pyruvats in Acetyl-CoA wird ein CO2 wird pro Pyruvatmolekül erzeugt. Dadurch bleiben nur vier Kohlenstoffe (in zwei 2-Kohlenstoff-Molekülen von Acetyl-CoA) von der ursprünglichen Glucose 6. Der TCA-Zyklus setzt jeden dieser Kohlenstoffe als CO . frei2 sowie. Die Kenntnis der Reaktionen, bei denen die verbleibenden Kohlenstoffe freigesetzt werden, ist eine gute Möglichkeit, die erste Hälfte des TCA-Zyklus zu studieren.

Als integraler Bestandteil von Coenzym A, Vitamin B5, oder Pantothensäure, wird für den TCA-Zyklus und daher für die normale effiziente Bildung von ATP benötigt. Im Gegensatz zu einigen anderen Vitaminen ist B . jedoch5 ein Mangel ist selten und in der Regel mit einem Mangel an anderen Vitaminen oder allgemeiner Unterernährung verbunden. Ein Mangel an einem anderen B-Vitamin, das an der Pyruvat-Dehydrogenase-Aktivität beteiligt ist (Abbildung (PageIndex{4})), Thiamin (B1) kann zu Krankheitssymptomen führen, die als Beriberi bekannt sind.

Arsen oder insbesondere arsenhaltige Verbindungen wie Arsenit und Arsenat sind für Zellen giftig, indem sie diese Reaktion stören. Die Arsenverbindung kann mit Dihydrolipoamid wechselwirken, was zu einer Cyclisierung durch Bindung beider Sulfhydrylschwefel an das Arsenatom führt. Dies verhindert, dass E2 funktioniert, und Acetyl-CoA kann nicht für die ATP-Produktion über den TCA-Zyklus und die oxidative Phosphorylierung erzeugt werden. Zu beachten ist, dass diese Arsenverbindungen auch andere sulfhydrylhaltige Verbindungen beeinflussen und im Rahmen des TCA-Zyklus auch die der Pyruvat-Dehydrogenase ähnliche α-Ketoglutarat-Dehydrogenase inaktivieren können.

Beriberi-Symptome werden in zwei Gruppen eingeteilt: Nasses Beriberi beeinflusst das Herz-Kreislauf-System mit Symptomen wie vergrößertem Herzen, Lungenstauung, Kurzatmigkeit, Schwellung der Unterschenkel, Herzinsuffizienz; trockene Beriberi (auch bekannt als Wernicke-Korsakoff-Syndrom) beeinflusst das Nervensystem. Zu den Symptomen zählen Polyneuritis sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem, die zu Schmerzen, Kribbeln, Sensibilitätsverlust in den Extremitäten, Verlust der Muskelfunktion oder Lähmung der Unterschenkel, Erbrechen, Nystagmus und schließlich geistiger Verwirrung, Sprachschwierigkeiten, Koma und Tod führen.

Genetische Mängel im Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex führen zu ähnlichen, aber unmittelbarer schwerwiegenden Problemen. Die häufigste Mutation ist eine X-chromosomal dominante Mutation in der a-Untereinheit von E1. PDC-Funktionsverlust-Mutationen sowie Mutationen in der Pyruvat-Carboxylase und Mutationen in der Cytochrom-Oxidase gelten als Ursachen der Leigh-Krankheit, die bei Neugeborenen oft tödlich verläuft, obwohl Ausnahmen etwas mehr als ein Jahrzehnt überlebt haben. Eine schwere Laktatazidose und die Unfähigkeit, ausreichend Energie zu erzeugen, insbesondere in Neuronen (die normalerweise in der Lage wären, Fett zu verstoffwechseln – siehe Abschnitt Fettsäurekatabolismus – aber bei diesen Patienten nicht möglich ist) und Muskelzellen sind die zugrunde liegenden Ursachen der Symptome.

2. Acetyl-CoA tritt als Substrat der Citratsynthase in den Tricarbonsäurezyklus ein, die es zu Oxalacetat addiert, um Citrat herzustellen. Aus diesem Grund wird dieser Zyklus auch Zitronensäurezyklus genannt. Citrat mit drei Carboxylgruppen ist eine Tricarbonsäure, was zu dem Namen führt, der in diesem Text verwendet wird. Der andere gebräuchliche Name dafür ist der Krebs-Zyklus, wie er 1937 erstmals von Hans Krebs vorgeschlagen wurde.

Citratsynthase ist ein dimeres Enzym, das in seiner nativen Form eine Bindungsspalte für Oxalacetat aufweist. Die Bindung von Oxalacetat verursacht eine Konformationsverschiebung, die die Oxalacetat-Bindungsstelle schließt, sie einsperrt und gleichzeitig die Acetyl-CoA-Bindungsstelle freigibt. Das aktuelle Modell für diese Reaktion umfasst drei Schritte: Acetyl-CoA wird in ein Enol-Zwischenprodukt umgewandelt, das das Oxalacetat angreift, um Citronyl-CoA (S-Citryl-CoA) zu bilden, das dann zu Citrat und Coenzym A hydrolysiert wird.

3. Im nächsten Schritt arrangiert Aconitase Citrat um, um Isocitrat herzustellen.

Aconitase drückt Citrat in ein cis-Aconitat-Zwischenprodukt, das dann in Isocitrat umgewandelt wird. Interessanterweise enthält Aconitase zwar einen Fe-S-Cluster, scheint aber nicht an Redoxreaktionen teilzunehmen, wie dies normalerweise bei solchen Gruppen der Fall ist. Stattdessen besteht sein Zweck darin, das cis-Aconitat an seinem Platz im Enzym zu halten, während es [das cis-Aconitat] auf seinem Weg zum Isocitrat einen bizarren molekularen Flip durchläuft.

Natriumfluoracetat, auch als Verbindung 1080 bekannt, ist ein verbreitetes Pestizid, das hauptsächlich gegen Nagetiere und andere Säugetierschädlinge eingesetzt wird und bei Einnahme beim Menschen wirken kann. Einmal in den Organismus eingeführt, kann es in Fluoracetyl-CoA und dann in Fluorcitrat umgewandelt werden, das dann als kompetitiver Inhibitor der Aconitase wirkt. Daher betrifft die Vergiftung am schwersten und schnellsten Gewebe mit hohem Energiebedarf. Für tödliche Dosen einer Fluoracetat-Vergiftung sind keine wirksamen Gegenmittel bekannt.

4. Isocitrat ist ein Substrat der Isocitrat-Dehydrogenase, die ein hochenergetisches Elektron vom Isocitrat auf NAD . überträgt+ um NADH und α-Ketoglutarat herzustellen. Diese Reaktion setzt auch ein CO . frei2. Für diejenigen, die zu Hause den Überblick behalten, bleiben zwei weitere Kohlenstoffe von den sechs in Glukose übrig.

Die NAD+-abhängige Isocitrat-Dehydrogenase kommt bei Säugetieren tatsächlich in zwei Isoformen vor: einem NAD+-Verwenden von Isoformen in der mitochondrialen Matrix und einer Isoform, die NADP . verwendet+ das findet sich sowohl im Zytosol als auch in den Mitochondrien. Die Reaktion beginnt mit der NADH-erzeugenden Oxidation von Isocitrat zu Oxoalosuccinat, das dann mit Hilfe eines Mn . decarboxyliert wird2+ oder Mg2+ Cofaktor, um das Kohlendioxid freizusetzen und α-Ketoglutarat zu bilden.

5. Alpha-Ketoglutarat wird auch oxidiert (durch die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase) und erzeugt NADH und Succinyl-CoA. Wie Acetyl-CoA enthält diese CoA-assoziierte Verbindung eine hochenergetische Thioesterbindung. Diese Reaktion setzt das endgültige CO . frei2 aus der Glukose.

Die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase ist dem Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex strukturell und mechanistisch sehr ähnlich. Es gibt drei Enzyme: die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase, eine Dihydrolipoyl-Transsuccinylase und die Dihydrolipoyl-Dehydrogenase. Ähnlich dem Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex ist das Endprodukt ein Molekül, das eine hochenergetische Thioesterbindung enthält.

6. Das CoA wird durch Succinyl-CoA-Synthetase regeneriert, die auch Succinat und GTP oder ATP bildet. Dieses GTP ist energetisch ein ATP-Äquivalent und wird in tierischen Zellen hergestellt. Bakterielle und pflanzliche Homologe dieses Enzyms verwenden ADP und machen ATP. Die Bildung dieses ATP/GTP ist möglich, weil die hochenergetische Thioesterbindung von Succinyl-CoA aufgebrochen wird.

Die Succinyl-CoA-Synthetase bringt zuerst das Succinyl-CoA und anorganisches Phosphat (in Lösung in der mitochondrialen Matrix sowie im Zytosol) zusammen, um Succinylphosphat zu produzieren und das CoA freizusetzen. Dann wird das Phosphat vom Succinylphosphat vorübergehend auf das Enzym selbst übertragen, das dann das Succinat abtropft. Und schließlich wird das Phosphat auf GDP/ADP übertragen.

7. Als nächstes wird das Succinat oxidiert. Das Enzym, das dies tut, die Succinat-Dehydrogenase, unterscheidet sich ein wenig von den anderen Dehydrogenasen, da diese zufällig in die innere Mitochondrienmembran eingebettet ist und das Elektron nicht auf NAD . überträgt+, wird das Elektron auf FAD übertragen, wodurch FADH2und Fumarat. Die Energie in FADH2 kann auch verwendet werden, um die ATP-Produktion ähnlich der Energie in NADH anzutreiben.

Auch wenn die übliche Vereinfachung in der Einführungsklasse darin besteht, dass FADH2 ungefähr NADH entspricht, ist die Situation tatsächlich komplizierter. Im Gegensatz zu NAD+, und im Gegensatz zu den meisten Vorkommen von FAD ist das FAD kovalent an die Succinatdehydrogenase gebunden. Daher ist es kein löslicher Metabolit und kann auch nicht wie NADH reoxidiert werden. Es wird natürlich reoxidiert. Dies geschieht jedoch im Rahmen der Elektronentransportkette (wo sie als Komplex II bekannt ist) mit Hilfe von Coenzym Q.

8. Fumarase katalysiert die Zugabe von Wasser zum Fumarat, um Malat zu erzeugen.

Die Kohlenstoff-Doppelbindung von Fumarat wird von einem Hydroxyl (OH-) zu einem Carbanion-Übergang, der dann ein Proton (H+) aus dem Enzym, um das Malat zu bilden. Das Enzym Fumarase wird gleichzeitig mit der Bindung von Fumarat protoniert und am Ende deprotoniert, um das Malat zu bilden.

9. Malat wird durch Malat-Dehydrogenase in der letzten Reaktion des TCA-Zyklus oxidiert, um mehr NADH und Oxalacetat zu erzeugen, von denen letzteres dann zu Acetyl-CoA hinzugefügt werden kann, um den Zyklus von vorne zu beginnen.

Die Malatdehydrogenase ähnelt in ihrer Struktur der im Fermentationsabschnitt erwähnten Laktatdehydrogenase und der Alkoholdehydrogenase. Energetisch ist die Standardänderung der freien Energie dieser Reaktion sehr positiv (29,7 kJ/mol), aber das Oxalacetat wird schnell in Citrat umgewandelt, so dass eine stärkere Bildung von Oxaloacetat gegenüber der Malatbildung begünstigt wird.

Nachdem nun der komplette Zyklus beschrieben wurde, sollte beachtet werden, dass die Regulation dieses Zyklus hauptsächlich durch die Verfügbarkeit von Acetyl-CoA und Oxalacetat sowie die NADH-Konzentration erfolgt. Mit zunehmender Atemfrequenz sinkt der NADH-Spiegel, da sie zu ATP oxidiert werden (siehe nächster Abschnitt). Dieser Abfall von [NADH] verursacht dann einen Anstieg von Oxaloactetat, das dann von der Citrat-Synthase verwendet wird. [Acetyl-CoA] wird durch seine Synthese durch Pyruvat-Dehydrogenase reguliert. Auf der Kehrseite der Regulation sind sowohl NADH als auch Succinyl-CoA starke Inhibitoren der α-Ketoglutarat-Dehydrogenase. Wenn NADH verbraucht ist, wird das Enzym also enthemmt und erhöht seine Produktion von mehr NADH.

Nachdem die 2 während der Glykolyse entstandenen Pyruvate den TCA-Zyklus durchlaufen haben, um die Oxidation zu CO . zu vervollständigen2, was bleibt unserem unerschrockenen eukaryotischen Helden? Zwei ATP-Äquivalente (GTPs), sechs NADH und zwei FADH2. Dies scheint kaum eine Fundgrube an nutzbarer Energie zu sein, mit der man sich rühmen kann. Glücklicherweise ist das Mitochondrium noch nicht fertig. Als nächstes nehmen die hochenergetischen Elektronen eine Fahrt auf der Elektronentransportkette auf und produzieren durch die Magie der oxidativen Phosphorylierung eimerweise ATP.


Krebs (Zitronensäure) Zyklus Schritt für Schritt Erklärung

Er wird auch als TriCarboxylsäure (TCA)-Zyklus bezeichnet. Bei prokaryontischen Zellen findet der Zitronensäurezyklus im Zytoplasma statt, bei eukaryontischen Zellen findet der Zitronensäurezyklus in der Matrix der Mitochondrien statt.

Der Zyklus wurde erstmals von dem Wissenschaftler „Sir Hans Adolf Krebs“ (1900 bis 1981) aufgeklärt. 1953 teilte er sich den Nobelpreis für Physiologie und Medizin mit Fritz Albert Lipmann, dem Vater des ATP-Zyklus.

Der Prozess oxidiert Glucosederivate, Fettsäuren und Aminosäuren durch eine Reihe von enzymkontrollierten Schritten zu Kohlendioxid (CO2). Der Krebs-Zyklus hat den Zweck, (acht) hochenergetische Elektronen aus diesen Brennstoffen durch Oxidation zu sammeln, die von den aktivierten Trägern NADH und FADH2 zur Elektronentransportkette transportiert werden. Der Krebs-Zyklus ist auch die Quelle für die Vorläufer vieler anderer Moleküle und ist daher ein amphibolischer Weg (dh er ist sowohl anabol als auch katabol).


GESCHICHTE

Der vollständige Zyklus wurde 1937 von Sir Hans Krebs vorgeschlagen. Verschiedene Forscher definierten viele der Enzyme des Krebs-Zyklus, aber es war Krebs, der sie zusammensetzte. Daher ist der Zyklus nach ihm benannt. 1953 erhielt er dafür den Nobelpreis. bitte beachten Sie dass der Name der Krebs-Zyklus ist (es gibt kein Apostroph).

Krebs schlug den ursprünglichen Namen als TCA (Tricarbonsäure)-Zyklus vor. Später zeigte Ogston im Jahr 1948, dass die Tricarbonsäure tatsächlich Zitronensäure ist, und so wurde später der Name Zitronensäurezyklus gegeben.


Schau das Video: Der Citratzyklus - Zellatmung Advanced 2 (Juni 2022).


Bemerkungen:

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