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Wie genau verursacht ein Prion eine Krankheit?

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Während meines Studiums des Immunsystems stieß ich auf zwei sehr gegensätzliche Erklärungen, wie Prionen funktionieren.

Zunächst wies der Scientific American darauf hin:

hier verlinken:

„Ein großer Durchbruch gelang, als Forscher entdeckten, dass der Infektionserreger hauptsächlich aus einem Protein besteht, das in den Membranen normaler Zellen vorkommt, aber in diesem Fall hat das Protein eine veränderte Form oder Konformation. Einige Wissenschaftler stellten die Hypothese auf, dass das verzerrte Protein an andere binden könnte.“ Proteine ​​des gleichen Typs und veranlassen auch diese zu einer Konformationsänderung, wodurch eine Kettenreaktion ausgelöst wird, die die Krankheit fortpflanzt und neues infektiöses Material erzeugt.Das Gen für dieses Protein wurde seitdem erfolgreich kloniert, und Studien mit transgenen Mäusen haben die Prionen-Hypothese Die Beweise für die Hypothese sind jetzt sehr stark, wenn auch nicht unwiderlegbar

Jedoch basierend auf dieser Website

Die Vermutung war, dass sie Zellen infizierten, indem sie auch normale Prionen verformten. Diese Theorie hat sich jedoch als falsch erwiesen, obwohl sie immer noch allgemein angenommen wird. (Ein Beispiel für den anhaltenden Glauben finden Sie in Sanctuary: Bad Bad Prions from Discover vom 9. Januar dieses Jahres.) Der erste ernsthafte Angriff auf die Theorie von Prionen als Infektionserreger wurde 1997 in Medical Hypotheses berichtet für den Fall, dass Prionen eine Autoimmunreaktion auslösen.(1) Wie deutlich wird, ist dies sinnvoll und entspricht den bekannten Tatsachen.

Das Problem im Moment ist, dass mein Campbell-Lehrbuch in der 11.

Welche Quelle ist richtig, wenn es darum geht, die Methode aufzuzeigen, bei der Prionen Krankheiten verursachen?


Ich stimme Kommentator Martin Klvana zu, aber es gibt hier ein paar Dinge, die ich ansprechen möchte:

  1. Ich denke, Ihr zweites Zitat macht einen Fehler, wenn Sie sagen, dass, wenn Prionen Immunantworten verursachen, dies bedeutet, dass sie nicht "infektiös" im Sinne der Verbreitung einer Fehlfaltung homologer Proteine ​​sind. Das Standardverständnis ist, dass Prionen biochemisch wirken, indem sie prionogene Proteine ​​umfalten, um mehr Infektions-Prionpartikel herzustellen (siehe z. B. Wikipedia), ähnlich wie in Ihrer Quelle 1 und Ihrem Lehrbuch. Es ist durchaus möglich, dass diese neu infektiösen Prionenpartikel zusätzlich zu dem "infizierenden" Partikel zu Immunreaktionen führen. Der Schlüssel hier ist, das biochemische Phänomen (vermehrte Fehlfaltung von Proteinen) vom medizinischen Phänomen (Krankheit, immunologische Reaktion) zu trennen.
  2. Um die Frage direkter zu beantworten: Soweit ich ein paar Artikel (hier, hier) durchlesen kann, sind Immunreaktionen kein prominenter Teil der bekanntesten Prionenkrankheiten, aber ich bin kein Experte und könnte es sein falsch. Ich war nicht in der Lage, das Papier von Medical Hypotheses von 1997 zu finden, auf das Ihre Quelle 2 verweist.
  3. Ich habe mich nicht eingehend damit befasst, aber diese Website scheint von einer Interessengruppe betrieben zu werden und der Link "Vollständigen Artikel lesen" ist defekt. Also... würde ich weniger auf diese Quelle setzen. Interessenvertretungen sind in Ordnung und alle, aber ich glaube nicht, dass ihre Blog-Posts gute Quellen für biomedizinische Wissenschaftsinformationen sind.

Ich hoffe, das hilft.


3.3: Veränderungen der Proteinform können Krankheiten verursachen

  • Beigetragen von Gerald Bergtrom
  • Emeritierter Professor (Biowissenschaften) an der University of Wisconsin-Milwaukee

Während die Konformation eines Proteins seine biologische Funktion bestimmt, kann eine allosterische Veränderung (Formänderung) seine Funktion mäßigen oder stören. Unter normalen Umständen nutzen Zellen Veränderungen der Proteinform, um den Stoffwechsel zu regulieren. Eine solche allosterische Regulation ist in bekannten biochemischen Stoffwechselwegen wie der Glykolyse gut dokumentiert und wird an anderer Stelle ausführlicher diskutiert. Weniger gut verstanden ist, warum (oder warum) Konformationsänderungen in einigen Proteinzellen verheerende Auswirkungen haben.


Wie genau verursacht ein Prion eine Krankheit? - Biologie

Prionen sind infektiöse Partikel, die keine Nukleinsäuren enthalten, und Viroide sind kleine Pflanzenpathogene, die keine Proteine ​​kodieren.

Lernziele

Beschreiben Sie Prionen und Viroide und ihre grundlegenden Eigenschaften

Die zentralen Thesen

Wichtige Punkte

  • Das Prion scheint der erste gefundene Infektionserreger zu sein, dessen Übertragung nicht von Genen aus DNA oder RNA abhängt.
  • Eine infektiöse Strukturvariante eines normalen zellulären Proteins namens PrP (Prion Protein) ist dafür bekannt, spongiforme Enzephalopathien zu verursachen.
  • Prionen wurden mit tödlichen neurodegenerativen Erkrankungen wie Kuru beim Menschen und boviner spongiformer Enzephalopathie (BSE) bei Rindern in Verbindung gebracht.
  • Der Verlust der motorischen Kontrolle und ungewöhnliche Verhaltensweisen sind häufige Symptome von Personen mit Kuru- und BSE-Symptomen, denen normalerweise der Tod folgt.
  • Viroide haben kein Kapsid oder äußere Hülle und können sich nur innerhalb einer Wirtszelle vermehren.
  • Es ist nicht bekannt, dass Viroide menschliche Krankheiten verursachen, aber sie sind verantwortlich für Ernteausfälle und den Verlust von Millionen von Dollar an landwirtschaftlichen Einnahmen jedes Jahr.

Schlüsselbegriffe

  • Prion: ein sich selbst vermehrendes fehlgefaltetes Konformer eines Proteins, das für eine Reihe von Krankheiten verantwortlich ist, die das Gehirn und anderes Nervengewebe betreffen
  • proteinhaltig: aus, bezogen auf oder bestehend aus Protein
  • viroid: Pflanzenpathogene, die nur aus einem kurzen RNA-Abschnitt bestehen, jedoch ohne die für Viren typische Proteinhülle

Prionen

Prionen, so genannt, weil sie proteinhaltig sind, sind infektiöse Partikel, kleiner als Viren, die keine Nukleinsäuren (weder DNA noch RNA) enthalten. Historisch galt die Idee eines Infektionserregers ohne Nukleinsäuren als unmöglich, aber die Pionierarbeit des Nobelpreisträgers Stanley Prusiner hat die Mehrheit der Biologen davon überzeugt, dass solche Erreger tatsächlich existieren.

Es wurde gezeigt, dass tödliche neurodegenerative Krankheiten wie Kuru beim Menschen und bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) bei Rindern (allgemein bekannt als “mad cow disease”) durch Prionen übertragen werden. Die Krankheit wurde durch den Verzehr von Fleisch, Nervengewebe oder inneren Organen zwischen Mitgliedern derselben Art übertragen. Kuru, ursprünglich von Menschen in Papua-Neuguinea beheimatet, wurde durch rituellen Kannibalismus von Mensch zu Mensch verbreitet. Die ursprünglich im Vereinigten Königreich entdeckte BSE wurde zwischen Rindern übertragen, indem Nervengewebe von Rindern in Futtermittel für andere Rinder aufgenommen wurde. Personen mit Kuru und BSE zeigen Symptome eines Verlusts der motorischen Kontrolle und ungewöhnlicher Verhaltensweisen, wie z. B. unkontrolliertes Gelächter mit Kuru, gefolgt vom Tod. Kuru wurde kontrolliert, indem die Bevölkerung dazu gebracht wurde, ihren rituellen Kannibalismus aufzugeben.

Andererseits wurde zunächst angenommen, dass BSE nur Rinder befällt. Rinder, die an BSE starben, hatten Läsionen oder “Löcher” im Gehirn entwickelt, wodurch das Gehirngewebe einem Schwamm ähnelte. Später im Ausbruch wurde jedoch gezeigt, dass eine ähnliche Enzephalopathie beim Menschen, die als Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) bekannt ist, durch den Verzehr von Rindfleisch von Tieren mit BSE übertragen werden konnte, was zu Einfuhrverboten von britischem Rindfleisch in verschiedenen Ländern führte der britischen Rindfleischindustrie erheblichen wirtschaftlichen Schaden zufügen. BSE existiert noch immer in verschiedenen Bereichen. Obwohl es sich um eine seltene Krankheit handelt, sind Personen, die an CJK erkrankt sind, schwer zu behandeln. Die Krankheit wird durch Blut von Mensch zu Mensch übertragen, daher haben viele Länder Blutspenden aus Regionen verboten, die mit BSE in Verbindung stehen.

Die Ursache von spongiformen Enzephalopathien wie Kuru und BSE ist eine infektiöse Strukturvariante eines normalen zellulären Proteins namens PrP (Prion Protein). Diese Variante bildet das Prionenteilchen. PrP existiert in zwei Formen: PrP c , die normale Form des Proteins, und PrP sc , die infektiöse Form. Einmal in den Körper eingeführt, bindet das im Prion enthaltene PrP sc an PrP c und wandelt es in PrP sc um. Dies führt zu einem exponentiellen Anstieg des PrP sc-Proteins, das aggregiert. PrP sc ist abnormal gefaltet, die resultierende Konformation (Form) ist direkt für die im Gehirn infizierter Rinder beobachteten Läsionen verantwortlich. Daher scheint das Prion, wenn auch nicht ohne einige Kritiker unter den Wissenschaftlern, eine völlig neue Form von Infektionserregern zu sein.

Beispiel für die Bildung eines Prions: (a) Endogenes normales Prionprotein (PrPc) wird in die krankheitsverursachende Form (PrPsc) umgewandelt, wenn es auf diese variante Form des Proteins trifft. PrPsc kann spontan im Gehirngewebe entstehen, insbesondere wenn eine mutierte Form des Proteins vorhanden ist, oder es kann durch die Ausbreitung von falsch gefalteten Prionen, die mit der Nahrung aufgenommen werden, im Gehirngewebe auftreten. (b) Dieses Prionen-infizierte Hirngewebe, sichtbar gemacht unter Verwendung von Lichtmikroskopie, zeigt die Vakuolen, die ihm eine schwammige Textur verleihen, typisch für übertragbare spongiforme Enzephalopathien.

Viroide

Viroide sind Pflanzenpathogene: kleine, einzelsträngige, zirkuläre RNA-Partikel, die viel einfacher sind als ein Virus. Sie besitzen weder ein Kapsid noch eine äußere Hülle, sondern können sich wie Viren nur innerhalb einer Wirtszelle vermehren. Viroide produzieren jedoch keine Proteine. Sie produzieren nur ein einziges, spezifisches RNA-Molekül. Menschliche Krankheiten, die durch Viroide verursacht werden, müssen noch identifiziert werden.

Viroid-infizierte Pflanzen sind jedes Jahr für Ernteausfälle und den Verlust von Millionen Dollar an landwirtschaftlichen Einnahmen verantwortlich. Einige der Pflanzen, die sie infizieren, sind Kartoffeln, Gurken, Tomaten, Chrysanthemen, Avocados und Kokospalmen.

Kartoffeln, die mit einem Viroid infiziert sind: Diese Kartoffeln sind mit dem Kartoffel-Spindel-Knollen-Viroid (PSTV) infiziert. Es wird typischerweise verbreitet, wenn infizierte Messer verwendet werden, um gesunde Kartoffeln zu schneiden, die dann gepflanzt werden.


Forscher entdecken, wie Prionprotein Gehirnzellen schädigt

Menschliches Gehirngewebe mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit hat ein schwammartiges Aussehen Teresa Hammett, Centers for Disease Control and Prevention.

Wissenschaftler haben wichtige Erkenntnisse darüber gewonnen, wie das für Rinderwahnsinn und verwandte neurologische Erkrankungen verantwortliche Rogue-Protein gesundes Hirngewebe zerstört.

Transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) sind seltene, tödliche Erkrankungen, bei denen das Gehirn Läsionen entwickelt, die wie ein Schwamm aussehen. Dazu gehören der Rinderwahnsinn bei Rindern, die Scrapie bei Schafen und die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen.

Die Hirnschädigung bei TSE wird durch abnormale Proteine ​​verursacht, die Prionen genannt werden, die sich verklumpen und sich im Hirngewebe ansammeln. Prionen sind unter den Infektionserregern einzigartig, da sie kein genetisches Material besitzen. Vielmehr handelt es sich um falsch gefaltete Formen von Proteinen, die normalerweise im Körper vorkommen. Wenn Proteinketten erzeugt werden, falten sie sich in verschiedene Formen, ähnlich wie Papier, das zu Origami gefaltet wird. Wenn sich die Ketten falsch falten und die falsche Form annehmen, können sie nicht richtig funktionieren und werden manchmal an den falschen Teil der Zelle geschickt.

Schuld an Prionenerkrankungen ist ein Protein namens PrP. Es befindet sich normalerweise auf der Oberfläche vieler Zellen im Körper, einschließlich des Gehirns. Wenn eine falsch gefaltete Version von PrP in den Körper gelangt, kann sie sich an normales PrP binden und in die falsch gefaltete Form "umwandeln". Dieser gut untersuchte Umwandlungsprozess verursacht den Rinderwahnsinn und mehrere andere TSE.

Dr. Oishee Chakrabarti und Dr. Ramanujan S. Hegde, Forscher am Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) des NIH, wollten herausfinden, wie und warum Prionen die von ihnen verursachten Zellschäden verursachen. In früheren Arbeiten stellten sie und andere fest, dass viele der abnormen Formen von PrP eher im Zytoplasma, dem gelatinösen Inneren der Zelle, als auf der Oberfläche gefunden wurden. Die "fehlplatzierten" Proteine ​​wurden bei Mäusen mit Krankheiten in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass PrP im Zytoplasma Schaden anrichtet.

Die Wissenschaftler untersuchten einen Mäusestamm mit dunklem mahagonifarbenem Fell, das durch ein Gen namens Mahogunin verursacht wurde. Mäuse mit defekten Mahogunin-Genen haben eine spät einsetzende Neurodegeneration. Ihre von winzigen Löchern durchzogenen Gehirne ähneln denen bei TSE.

In der Ausgabe vom 11. Juni 2009 der Zeitschrift Zelle, zeigten die Forscher in einer Reihe von Experimenten, dass PrP im Zytoplasma von Zellen an Mahogunin binden kann, um Proteincluster zu bilden. Diese Anhäufung führt zu Veränderungen innerhalb der Zellen, die den Schäden sehr ähnlich sind, wenn den Zellen Mahogunin entzogen wird.

Als nächstes wandten sich die Forscher Mäusen zu, die veränderte Formen von PrP produzierten, von denen bekannt ist, dass sie mit dem Zytoplasma in Kontakt kommen. Einer der getesteten Stämme war eine Mausversion einer menschlichen erblichen Prionenerkrankung namens Gerstmann-Straussler-Scheinker-Syndrom, einer extrem seltenen Krankheit, die eine fortschreitende neurologische Verschlechterung verursacht. Die Forscher entdeckten, dass Zellen in Teilen des Mausgehirns an Mahogunin erschöpft waren. Sie entdeckten auch Veränderungen in bestimmten Gehirnzellen, die denen ähnelten, die sie in den im Labor gezüchteten Zellen gesehen hatten.

Die Ergebnisse legen nahe, dass ein Teil der neurologischen Schäden bei Prionenerkrankungen durch veränderte Formen von PrP verursacht wird, die Mahogunin im Zytoplasma stören. "PrP stört wahrscheinlich auch andere Proteine", sagte Hegde. "Aber unsere Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass der Verlust von Mahogunin ein wichtiger Faktor ist."

Diese Entdeckung bildet die Grundlage für Bemühungen, Strategien zu entwickeln, um das Eindringen von PrP in das Zytoplasma zu verhindern oder abgereichertes Mahogunin zu ersetzen.


NIH-Forscher entdecken, wie Prionprotein Gehirnzellen schädigt

Die Ergebnisse könnten das Verständnis von Rinderwahnsinn und verwandten Erkrankungen verbessern.

Wissenschaftler der National Institutes of Health haben wichtige Erkenntnisse darüber gewonnen, wie das für Rinderwahnsinn und verwandte neurologische Erkrankungen verantwortliche Rogue-Protein gesundes Gehirngewebe zerstört.

"Dieser Fortschritt schafft die Voraussetzungen für zukünftige Bemühungen, potenzielle Behandlungen für Prionenkrankheiten zu entwickeln oder vielleicht deren Auftreten zu verhindern." sagte Duane Alexander, M.D., Direktor von NIHs Eunice Kennedy ShriverNational Institute of Child Health and Human Development (NICHD), wo die Studie durchgeführt wurde.

Die Forscher fanden heraus, dass das für diese Störungen verantwortliche Protein, das sogenannte Prion-Protein (PrP), manchmal im falschen Teil einer Zelle landen kann. In diesem Fall bindet PrP an Mahogunin, ein Protein, von dem angenommen wird, dass es für das Überleben einiger Gehirnzellen unerlässlich ist. Diese Bindung entzieht Zellen in Teilen des Gehirns funktionsfähiges Mahogunin, was schließlich dazu führt, dass sie absterben. Die Wissenschaftler glauben, dass diese Abfolge von Ereignissen einen wichtigen Beitrag zur charakteristischen Neurodegeneration dieser Krankheiten leistet.

Die Ergebnisse wurden in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht. Die Studie wurde von Oishee Chakrabarti, Ph.D. und Ramanujan S. Hegde, M.D., Ph.D., vom NICHD Cell Biology and Metabolism Program.

Von zentraler Bedeutung für Prionenkrankheiten wie den Rinderwahnsinn und viele andere Krankheiten ist das Phänomen, das als Proteinfehlfaltung bekannt ist, erklärte Dr. Hegde. Proteine ​​bestehen aus langen Molekülketten, den sogenannten Aminosäuren. Wenn Proteine ​​hergestellt werden, müssen sie sorgfältig in verschiedene Konfigurationen gefaltet werden. Der Prozess der Proteinfaltung ist dem Origami ähnlich, bei dem ein Blatt Papier in komplizierte Formen gefaltet wird. Bei korrekter Faltung werden Proteine ​​an bestimmte Stellen innerhalb der Zellen transportiert, wo sie ihre verschiedenen Funktionen erfüllen können. Allerdings falten sich die Proteinketten manchmal falsch. In diesem Fall nimmt das falsch gefaltete Protein die falsche Form an, kann nicht richtig funktionieren und wird manchmal in einen anderen Teil der Zelle verbannt.

Im Fall von Prionenkrankheiten ist PrP das schuldige Protein, das sich falsch faltet und Gehirnzellschäden verursacht. Normalerweise findet man PrP auf der Oberfläche vieler Körperzellen, auch im Gehirn. Die normale Faltung und Verteilung von PrP kann jedoch schief gehen. Wenn eine betrügerische, falsch gefaltete Version von PrP in den Körper eindringt, kann sie sich manchmal an das normale PrP binden und es in die falsch gefaltete Form "umwandeln".

Dieser Umwandlungsprozess verursacht den Rinderwahnsinn, auch bekannt als bovine spongiforme Enzephalopathie. Aus Rindergewebe hergestelltes Futter, das eine abnormal gefaltete Form von PrP enthält, kann Kühe infizieren. In sehr seltenen Fällen wird angenommen, dass Menschen, die Fleisch von infizierten Kühen essen, an einer ähnlichen Krankheit namens Creutzfeld-Jakob-Krankheit (vCJK) erkrankt sind. Bei anderen Erkrankungen des Menschen führen genetische Fehler dazu, dass andere abnorme Formen von PrP produziert werden.

"Der Prozess der Proteinumwandlung wurde gut untersucht", sagte Dr. Hegde. „Aber der Fokus unseres Labors lag darauf, wie – und warum – abnormale Formen von PrP Zellschäden verursachen.“

Um dieses Problem zu untersuchen, hat das Team von Dr. Hegde genau untersucht, wie, wann und wo die Zelle abnormale Formen von PrP produziert. Sie hatten herausgefunden, dass viele der abnormen Formen von PrP im falschen Teil der Zelle lokalisiert waren. Anstatt sich auf der Zelloberfläche zu befinden, wird ein Teil des PrP dem Zytoplasma ausgesetzt, dem gallertartigen Inneren der Zelle. Darüber hinaus zeigten mehrere Studien aus der Gruppe von Dr. Hegde und anderen, dass bei Labormäusen, wenn zu viel PrP einer Zelle dem Zytoplasma ausgesetzt wird, sie eine Gehirnschädigung entwickeln.

„Die Summe dieser Entdeckungen lieferte uns eine wichtige Erkenntnis“, sagte Dr. Hegde. "Wir haben erkannt, dass PrP zumindest in einigen Fällen seinen Schaden anrichtet, indem es etwas im Zytoplasma stört."

In der aktuellen Studie haben Drs. Chakrabarti und Hegde versuchten herauszufinden, was schief lief, wenn PrP dem Zytoplasma unangemessen ausgesetzt wurde. Ihr nächster Hinweis kam von einem Mäusestamm mit dunklem mahagonifarbenem Fell. Obwohl sich diese Mäuse anfangs normal entwickeln, verschlechtern sich Teile ihres Nervensystems mit zunehmendem Alter. Bei der Autopsie sind ihre Gehirne mit winzigen Löchern übersät und haben das gleiche schwammige Aussehen wie die Gehirne von Menschen und Tieren, die an Prionenkrankheiten gestorben sind. Das defekte Gen in diesem Mäusestamm heißt Mahogunin.

"Die Ähnlichkeit in der Hirnpathologie zwischen den Mahogunin-Mutantenmäusen und der bei Prionenkrankheiten beobachteten hat uns nahegelegt, dass es einen Zusammenhang geben könnte", sagte Dr. Hegde.

Um diesen möglichen Zusammenhang zu untersuchen, analysierten die Forscher zunächst PrP und Mahogunin in Zellen, die in einer Laborschale wuchsen. Als die Forscher veränderte Formen von PrP in das Zytoplasma von Zellen einführten, sahen sie, dass Mahogunin-Moleküle im Zytoplasma an das PrP banden und Cluster bildeten. Diese Anhäufung führte zu Schäden in der Zelle, die den Schäden sehr ähnlich waren, die auftreten, wenn den Zellen Mahogunin entzogen wird.

Die Forscher fanden heraus, dass diese Schäden in den Zellkulturen nicht auftraten, wenn PrP auf die Zelloberfläche beschränkt war, die Zellen zusätzlich mit Mahogunin versehen wurden oder die Bindung von PrP an Mahogunin verhindert wurde.

Die Forscher untersuchten dann Mäuse mit einer im Labor induzierten Version einer menschlichen erblichen Prionenerkrankung namens GSS oder Gerstmann-Straussler-Scheinker-Syndrom. Diese extrem seltene Krankheit verursacht eine fortschreitende neurologische Verschlechterung, die typischerweise im Alter zwischen 40 und 60 Jahren zum Tod führt. Dr. Hegde erklärte, dass einige GSS-Mutationen zu einer Form von PrP führen, die in direkten Kontakt mit dem Zytoplasma kommt. Bei Mäusen, die eine dieser Mutationen enthalten, entdeckten die Forscher, dass Zellen in Teilen des Gehirns an Mahogunin erschöpft waren. Die Forscher sahen diese Erschöpfung nicht, wenn PrP so konstruiert wurde, dass es das Zytoplasma vermeidet.

Die Ergebnisse, sagte Dr. Hedge, deuten stark darauf hin, dass veränderte Formen von PrP mit Mahogunin interferieren und einen Teil der neurologischen Schäden verursachen, die bei Prionenerkrankungen auftreten.

"PrP stört wahrscheinlich auch andere Proteine", sagte Dr. Hegde. "Aber unsere Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass der Verlust von Mahogunin ein wichtiger Faktor ist."

Ein Verständnis darüber, wie PrP mit Mahogunin interagiert, bereitet die Bühne für zusätzliche Studien, die Wege finden können, um zu verhindern, dass PrP in das Zytoplasma gelangt, oder um verbrauchtes Mahogunin zu ersetzen.


Pathogenese von Prionenerkrankungen

Das einzigartige Merkmal von Prionenkrankheiten ist, dass sie selbstausbreitend und übertragbar. Sobald PrP Sc endogen erzeugt oder aus der Umgebung in den Körper eingeführt wird, wandelt es normale Prionen in abnormale um. Diese Umwandlung beginnt mit der anfänglichen Produktion eines kleinen Polymers aus fehlgefalteten Prionen (a Samen), vielleicht nicht mehr als 28 Moleküle. Dieser Samen wandelt durch einen unbekannten Mechanismus normale benachbarte Prionen in abnormale um. Wenn mehr PrP Sc-Polymere produziert werden, wirken sie wiederum als Keime und propagieren die Umwandlung von normalen zu abnormalen Prionen. Dieser neuartige Krankheitsmechanismus ist auch an der Ausbreitung von Proteinfehlfaltungen beteiligt, die an der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und der amyotrophen Lateralsklerose beteiligt sind.

Die meisten menschlichen Prionenkrankheiten (siehe Tabelle unten) treten sporadisch auf. Etwa 15% sind familiär, autosomal-dominant. Einige sind umweltbedingt erworben (iatrogen und durch den Verzehr von BSE-verseuchtem Fleisch). Bei familiären Prionenerkrankungen wird die Änderung der PrP C -Konformation durch Mutationen des . verursacht PRNP Gen (mehr als 40 berichtet), das seine Aminosäuresequenz verändert. Wenn extrinsische abnormale Prionen in den Körper eingeführt werden, interagieren sie mit normalen einheimischen Prionen und bewirken, dass sie ihre Konformation in abnormal ändern. Wie eine sporadische Prionenerkrankung entsteht, ist ein Rätsel. Vielleicht wird der anfängliche Keim von PrP Sc durch somatische Mutationen oder durch posttranslationale Modifikationen verursacht.

Die Übertragbarkeit von Prionenkrankheiten wurde durch Tierversuche nachgewiesen. Die natürliche Übertragung von Tier zu Tier (insbesondere bei Schafen) ist seit vielen Jahren bekannt. In einigen wenigen Fällen wurden Prionenkrankheiten auch versehentlich von Mensch zu Mensch durch Transplantation von Geweben (Duraltransplantaten, Hornhaut) oder Injektion von Hypophysenextrakten von Patienten mit Prionenkrankheiten übertragen. Im Jahr 1996 wurde im Vereinigten Königreich von einer Übertragung der bovinen spongiformen Enzephalopathie auf den Menschen berichtet.

Die menschlichen Prionenkrankheiten sind:

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Sporadisch-sCJK, familiär-fCJK, iatrogen-iCJK und Variante-vCJK) (siehe unten).

Kuru. Eine heute ausgestorbene Krankheit der Ureinwohner Neuguineas, die durch Essen übertragen wird
die Gehirne von Toten, die die Krankheit hatten. Kuru ist historisch bedeutsam, da es die erste entdeckte Prionenkrankheit war und seine Studie die Übertragbarkeit von Prionenkrankheiten feststellte.

Gerstmann-Straüssler-Scheinker-Syndrom (GSS). Eine autosomal-dominante, langsam fortschreitende Ataxie und Demenz, gekennzeichnet durch weit verbreitete PrP-TSE-Amyloid-Plaques im gesamten ZNS.

Tödliche familiäre Schlaflosigkeit (FFI). Eine autosomal-dominante Schlafstörung mit pathologischen
Läsionen im Thalamus.

Die häufigsten Prionenkrankheiten bei Tieren sind:

Scrapie. Eine seit über 100 Jahren bekannte bedeutende Schafskrankheit. Kranke Tiere reiben an Steinen oder anderen harten Oberflächen und kratzen ihre Vliese ab. Die Entdeckung der Übertragbarkeit und anderer wichtiger Aspekte der Biologie von Prionenkrankheiten basierte auf dem Wissen über Scrapie.

Bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE)-Rinderwahnsinn.

Übertragbare Nerz-Enzephalopathie.

Verschwendungskrankheit von Hirschen und Elchen.

Prionenkrankheiten wurden auch bei mehreren anderen domestizierten und wildlebenden Tierarten berichtet und können von einer Art zur anderen übergehen. Die experimentelle Übertragung auf Primaten und Meerschweinchen hat eine wichtige Rolle bei der Aufklärung ihrer Pathogenese gespielt.


Wie genau verursacht ein Prion eine Krankheit? - Biologie

Eine schwer fassbare und unbekannte Krankheit trat Anfang des 20. Jahrhunderts in Neuguinea auf. In den 1950er Jahren berichteten Anthropologen und Regierungsbeamte, dass diese Krankheit namens Kuru im South Fore weit verbreitet war. Der South Fore wurde von australischen Regierungsbeamten in den 1950er-Jahren als eine einzige Volkszählungsabteilung identifiziert, die aus etwa 8.000 Personen innerhalb des Okapa-Unterbezirks bestand (Lindenbaum, 1979). Beobachten Sie die folgenden Karten, um die genaue Position des South Fore zu sehen.

Diese spezielle Gruppe nahm an rituellen Akten des Leichenkannibalismus teil, und dieses Verhalten wurde später für die Übertragung der tödlichen Kuru-Epidemie verantwortlich gemacht. Dieser besondere Aspekt der Krankheit machte sie noch faszinierender für die verschiedenen westlichen Gelehrten, die ihre Zeit ihrer Überwindung widmeten. Es wurden viele Anstrengungen unternommen, um Kuru zu verstehen und zu beschreiben, und das Wissen über die Dynamik der Krankheit ist weiter gewachsen, obwohl die Krankheit in Neuguinea mit der Beendigung des Kannibalismus so gut wie verschwunden ist. Die Pathologie und Symptome von Kuru sind hier von besonderem Interesse, sowie ein Vergleich von Kuru mit anderen Prionenkrankheiten. Wissenschaftler haben Kuru nun als Prionenkrankheit identifiziert. Das Verständnis der Struktur und Replikation des Prions ist entscheidend für die Interpretation der Dynamik von Kuru und mehreren anderen heute existierenden Prionenkrankheiten. Der Ausbruch von Kuru führte zu einer Studie über eine unbekannte Krankheit, die fast fünf Jahrzehnte dauerte. Diese spezielle Krankheit dient als Beispiel für die Verfahren, die Wissenschaftler durchlaufen, um alle Aspekte einer Krankheit zu verstehen und zu schätzen und wie potenzielle Therapien und Lösungen gefunden werden können.

Kuru im Südvorland

Kuru ist eine neurodegenerative Erkrankung, die im Südvorland von Neuguinea aufgetaucht ist, und die Dynamik dieser Krankheit wurde von verschiedenen Wissenschaftlern untersucht. Lindenbaum arbeitete mit dem South Fore und studierte die Kuru-Krankheit. Zigas arbeitete in Neuguinea, und Gadjusek reiste 1957 auch dorthin, um Krankheitsmuster in primitiven und isolierten Populationen zu untersuchen (Gadjusek, 1996). Lindenbaum, Zigas und Gadjusek waren alle entscheidend, um dem Rest der Welt die ausgeprägten, spezifischen Eigenschaften von Kuru zu erklären.

Die Kuru-Epidemie erreichte in den 1960er-Jahren ihren Höhepunkt (Lindenbaum, 1979). Zwischen 1957 und 1968 starben über 1100 der South Fore an Kuru (Lindenbaum, 1979). Die überwiegende Mehrheit der Opfer unter den South Fore waren Frauen. Tatsächlich erkrankten achtmal mehr Frauen als Männer (Lindenbaum, 1979). Später waren auch Kleinkinder und ältere Menschen stark davon betroffen. Dies ist zu erwarten, da Frauen die Hauptbeteiligten am Leichenkannibalismus waren (Lindenbaum, 1979). Es wird derzeit angenommen, dass Kuru durch die Teilnahme an einem solchen Kannibalismus unter den Südfore übertragen wurde. Nach dem Tod eines Individuums waren die Verwandten mütterlicherseits für die Zerstückelung der Leiche verantwortlich (Lindenbaum, 1979). Die Frauen entfernten die Arme und Füße, entfernten die Muskeln der Gliedmaßen, entfernten das Gehirn und schnitten die Brust auf, um innere Organe zu entfernen (Lindenbaum, 1979). Lindenbaum (1979) stellt fest, dass Kuru-Opfer als Nahrungsquelle hoch angesehen wurden, weil die Fettschicht der Opfer, die schnell starben, Schweinefleisch ähnelte. Es war auch bekannt, dass Frauen ihren Kindern und älteren Menschen Häppchen wie menschliche Gehirne und verschiedene Teile von Organen verfüttern (Lindenbaum, 1979).

Fehlinterpretationen von Kuru

Gelehrte, die die Krankheit zuerst bei den South Fore untersuchten, hatten zunächst zwei große Missverständnisse bezüglich der Natur der Krankheit. Sie postulierten zunächst fälschlicherweise, dass es sich um eine genetische Störung handelt. Nachdem diese Möglichkeit ausgeschlossen wurde, behaupteten Wissenschaftler als nächstes, dass Kuru die Manifestation eines langsamen Virus sei. Genetische Störungen können durch Anwendung auf die Populationsgenetik vollständig verstanden werden. Mutationen sorgen für Abwechslung und befeuern die natürliche Selektion. Eine genetische Störung ist eine, die durch eine Mutation verursacht wird, die an nachfolgende Nachkommen weitergegeben wird. Da Kuru dazu neigte, bei Familienmitgliedern aufzutreten (Lindenbaum, 1979), scheint die ursprüngliche Vorstellung, dass es sich um eine genetische Störung handelte, einigermaßen angemessen. Diese Möglichkeit wurde schließlich ausgeschlossen, weil Kuru zu häufig und zu tödlich war (Lindenbaum, 1979). Eine vollständig tödliche genetische Störung würde die Fitness einer Bevölkerung drastisch reduzieren. Früher oder später würde es aus dem Genpool sterben. Diese Tatsache veranlasste die Wissenschaftler, nach zusätzlichen möglichen Erklärungen zu suchen, um die Dynamik der Krankheit zu beschreiben.

Studien an Schimpansen, denen Gehirnmaterial eines Opfers injiziert wurde, führten Wissenschaftler zu der Annahme, dass es sich bei dem Erreger um ein langsames Virus handelte, da die Schimpansen nach einer langen Inkubationszeit einen sehr ähnlichen Zustand entwickelten (Gadjusek et al., 1966). Gadjusek war für die Durchführung dieser Tests an Schimpansen verantwortlich. Er definierte ein langsames Virus als eine Viruserkrankung mit einer ungewöhnlich langen Inkubationszeit (Gadjusek et al., 1966). Beim Menschen hatte Kuru eine Inkubationszeit von mindestens zwei Jahren und maximal 23 Jahren (Lindenbaum, 1979: 26). Die Ergebnisse von Gadjusek bestätigten auch die infektiöse, übertragbare Natur des Prions. Mestel (1996:185) schreibt: „Seitdem hat sein Team [Gadjuseks] gezeigt, dass CJD [Creutzfeldt-Jakob-Krankheit] und GGS [Deutsch-Straussler-Scheinker-Syndrom] ebenfalls ansteckend sind. " Bei Kuru gab es keine Hinweise auf eine Immunantwort oder einen Antikörper. Wie sich später herausstellen wird, waren beide Hypothesen falsch. Im Moment sind die spezifischen Symptome von Kuru relevant, um ein umfassenderes Verständnis der Krankheit als neurologische Erkrankung zu erlangen.

Gadjusek studierte Kuru und fand den Zustand der Kuru-Opfer beunruhigend. Er erklärt, ". zu sehen, dass sie jedoch regelmäßig in drei bis sechs Monaten (normalerweise drei) zu einer neurologischen Degeneration und zum Tode fortschreiten, ist eine andere Sache und kann nicht abgetan werden“ (Gadjusek, 1996: 10). Gadjusek (1973) berichtete über drei Hauptstadien im Verlauf der Symptome. Das erste Stadium wird als ambulantes Stadium bezeichnet und umfasst Unsicherheit von Haltung, Gang, Stimme, Händen und Augen Verschlechterung des Sprachtremors Zitterkoordination in den unteren Extremitäten, die sich langsam nach oben bewegt, und Dysarthrie (Verwaschen der Sprache) (Gadjusek, 1973) ). Das zweite Stadium wird auch als sesshaftes Stadium bezeichnet und Gadjusek (1973) definiert es mit folgenden Symptomen: Patient kann nicht mehr ohne Unterstützung gehen, stärkeres Zittern und Ataxie (Verlust der Muskelkoordination), schockartige Muskelzuckungen , emotionale Labilität, Lachausbrüche, Depression und geistige Verlangsamung (es ist wichtig zu beachten, dass in diesem Stadium noch keine Muskeldegeneration aufgetreten ist und die Sehnenreflexe normalerweise noch normal sind) (Gadjusek, 1973). Das dritte Stadium ist das Endstadium, das durch die Unfähigkeit des Patienten gekennzeichnet ist, sich ohne Unterstützung aufzurichten schwerere Ataxie (Verlust der Muskelkoordination), Tremor und Dysarthrie (undeutliche Sprache) Harn- und Stuhlinkontinenz Schluckbeschwerden (Dysphagie) und es treten tiefe Ulzerationen auf (Gadjusek, 1973). Die zerebelläre Dysfunktion ist die Ursache für diese Zustände. Symptome sind bei Prionenkrankheiten im Allgemeinen häufig, wie ein Vergleich mit der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit zeigt.

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit weist in Bezug auf die angezeigten Symptome und Organschäden (hauptsächlich des Gehirns) auffallende Ähnlichkeiten mit Kuru auf. Vergleiche und Parallelen zwischen diesen beiden Prionenkrankheiten sind offensichtlich. Durch die Untersuchung einer eingehenden Fallstudie zu CJK vom Massachusetts General Hospital ist es möglich, ein umfassenderes Verständnis von Prionenerkrankungen zu erlangen.

Im Alter von 47 Jahren suchte eine Frau mit Depressionen professionelle Hilfe im Massachusetts General Hospital auf (Scully et al., 1993). Sie wurde hypoaktiv, bemerkte eine Beeinträchtigung ihres jüngsten Gedächtnisses und litt an Harninkontinenz (Scully et al., 1993). Innerhalb weniger Monate wurde ihr schwindelig und sie hatte einen instabilen Gang (Scully et al., 1993). An diesem Punkt zeigte ein computertomographischer Scan (CAT-Scan) des Gehirns, dass ein leichter zerebraler und zentraler Atrophiewahn einsetzte (Scully et al., 1993). Nach Scully et al. (1993), by age 50 the patient’s cranial-nerve functions were still normal, as well as motor power, sensation, and coordination. The next symptom to appear was the occurrence of inappropriate laughter, and her replies to questions became irrelevant and incorrect (Scully et al., 1993). Mild tremor was noted, although the cranial-nerve functions, strength, coordination, and sensation were still intact (Scully et al., 1993). At this time another CAT scan was performed, and the results were the same as the year before (Scully et al., 1993). Within a week after this scan, she was readmitted with shaking spells (Scully et al., 1993). There was a constant alteration between laughing and crying, but reflexes were still normal (Scully et al., 1993). By the age of 51 and a half years, her speech had deteriorated rapidly, and a new CAT scan showed marked cerebral and cerebellar atrophy (Scully et al., 1993). According to Scully et al. (1993), gradual deterioration continued up until her death four months prior to her fifty-fourth birthday.

Important similarities occur between Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) and kuru. Both prion diseases cause tremor and inappropriate laughter. Depression was expressed early in CJD and in stage two of kuru. Unsteadiness in gait and sporadic muscle jerks were observed in both ailments. Dysarthria occurred in kuru during the initial stages of the diseases and in CJD more towards the end, and the exact same situation is seen with the condition of urinary incontinence as well.

The exact nature of kuru perplexed scholars for decades after the discovery of the ailment, until Prusiner identified and defined prion diseases in 1982 (Prusiner, 1995). Prusiner (1991) classified a prion as an infectious particle composed of a protein that causes neurodegenerative disorders. According to Cashman (1997), prions are infectious agents by biological and medical criteria. However, they are also fairly unique, and properties of prions differ from those of conventional microbes. All known prion diseases are fatal. Such diseases are often called spongiform encephalies, because they frequently cause the brain to become spongy and riddled with holes (Prusiner, 1995). Well known prion diseases include scrapie, bovine spongiform encephalopathy (mad cow disease or BSE), and Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). Less well-known prion diseases include the following: transmissible mink encephalopathy, chronic wasting disease, feline spongiform encephalopathy, exotic ungulate encephalopathy, German-Straussler-Scheinker syndrome (GSS), and fatal familial insomnia (Krakauer et al., 1997). Of these infirmities, four affect humans: Creutzfeldt-Jakob disease, Gertsmann-Straussler-Scheinker syndrome, fatal familial insomnia, and kuru. The most common form of prion disease is scrapie, expressed in sheep and goats (Prusiner, 1995). According to Cohen et al. (1994), prions cause a variety of degenerative neurologic diseases that can be infectious, inherited, or sporadic in origin. The cause of the sporadic forms is unknown inherited forms are caused by up to twenty different mutations of the human PrP gene and the infectious forms are transmitted through contact with or consumption of previously infected tissues (Prusiner, 1997).

PrPC is the normal, cellular prion protein, and it is converted into PrPSc (Prusiner, 1997). Mutations in the 102nd codon of this gene have been linked to neurodegeneration, which is the main, encompassing attribute of the prion diseases. Prusiner (1995) identified 15 amino acids at one end of the PrP protein. Using this knowledge, molecular probes were constructed and used to study the sequences of the normal verses the mutated form of the gene (Prusiner, 1995). Specifically, Prusiner discovered that the amino acid leucine is substituted by the amino acid proline (Prusiner, 1995). An incident of this type is commonly known as a point mutation. In the case of prion proteins, this mutation encodes additional copies of an octapeptide repeat toward the 5' end (Krakauer et al., 1997). The normal protein consists of mainly alpha helices with a spiral backbone, but the new, mutated prion protein is predominately formed by beta strands with a fully extended backbone (Prusiner, 1995). This alteration in tertiary structure provides evidence for post-translational modification of the protein. Observe the following illustration in order to see the tertiary structure of PrPSc:

It is essential to gain a more detailed understanding of the prion protein’s specific structure in order to comprehend kuru and other similar maladies.

Structure of a Prion Protein

The structure of a prion protein and its replication are fundamental to studying kuru. Although the precise details concerning the configuration of the prion were initially unclear, Prusiner was able to put forth three hypotheses. He claimed:

Hypotheses for the structure of the infectious prion particle included the following: (i) proteins surrounding a nucleic acid that encodes the proteins (a virus), (ii) proteins associated with a small polynucleotide, and (iii) proteins devoid of nucleic acid (Prusiner, 1991:1515).

Subsequent to the publication of this article, thousands of scientists tried to figure out the prion puzzle. According to Prusiner (1995), extracts from scrapie-infected brains were subjected to ultraviolet and ioninzing radiation (Prusiner, 1995). Such treatments usually destroy nucleic acids, but these tissues remained infectious (Prusiner, 1995). Prusiner (1995) concluded that the scrapie agent was indeed nucleotide-free, like a protein. This means that a prion does not contain DNA or RNA, which disproved Prusiner’s first hypothesis (that the prion could possibly be a virus). Furthermore, the prion was inactivated by extreme treatments that destroy or denature proteins, such as chaotropic ions or denaturing detergents (Cashman, 1997). After discovering these clues, scientists began to question the prion’s method of replication.

Cashman (1997) has suggested that the same nucleic acid and amino acid sequence gave rise to the two, different proteins. Further studies indicated the structural differences between the normal protein PrPC and the abnormal prion protein PrPSc. To summarize, the normal protein (PrPC) dissolves in nondenaturing detergents and breaks down easily with exposure to proteases, but PrPSc does not dissolve and is partially resistant to proteases (Prusiner, 1997). PrPSc can inhabit various acidic or basic environments, because it is stable between pH 2 and 10 and has survived two year immersions in formol saline (Mims and White, 1984). The last important feature to note with respect to the pathogenic prion particle is that the prion protein gene (PrP) in laboratory mice controlled the incubation time, neuropathology, and prion synthesis within the infected organism (Prusiner 1991).

Scientists believe that the replication of a prion particle occurs almost exactly as the duplication of a virus. The mechanism of replication involves the synthesis of polypeptides in the absence of nucleic acid templates and the post-translational modifications of cellular proteins (Prusiner, 1991). A polypeptide is a chain of amino acids, and a nucleic acid template is a group of DNA or RNA molecules that carry information to direct cellular functions. For the prion, replication involves converting conventional proteins into prions. The resulting PrPSc is a four helix bundle protein with four regions of secondary structure, numbered H1 through H4 (Prusiner, 1997). Mestel (1996) explains that prions replicate by recruiting normal proteins to their cause, "flipping" them into a rogue prion-like shape that can go on to infect other cells and animals. This change initiates a chain reaction, and newly converted prions convert other proteins which they come into contact with on the interior of their respective cell membrane (Prusiner, 1995). In cell cultures, the conversion occurred inside neurons. The PrPSc accumulated in lysosomes and eventually filled the lysosomes until they exploded, releasing the prions to attack other cells (Prusiner, 1995). Future understanding of the operation of the PrP gene could possibly lead to a manipulation of these conditions in patients with a prion disease.

Currently, Prusiner (1995) believes that a more comprehensive understanding of the three-dimensional structure of the PrP protein will lead to the development of therapies. According to Prusiner (1995), experiments with laboratory mice were conducted. The PrP gene was targeted, and mice lacking the gene were created (Prusiner, 1995). In this case, the animals did not display any noticeable side effects or abnormalities (Prusiner, 1995). This is encouraging: if further studies show the PrP gene to be inessential, then physicians may be able to inject antigene therapies to patients with prion diseases in the future (Prusiner, 1995).

Recently, prion infections have been termed amyloidoses (Serpell et al., 1997). Serpell and colleagues state, "Amyloidoses are diseases. in which soluble proteins are deposited in a specific, highly stable, fibrillar form" (Serpell et al., 1997:871). Amyloid fibrils have three diagnostic characteristics: under the electron microscope, the fibrils are straight and unbranched with a smooth surface amyloid fibrils can be stained with Congo Red and subsequently exhibit an apple-green birefringe and they have a distinct X-ray defraction pattern, indicative of the beta sheets found in the PrPSc formation (Serpell et al., 1997). The following picture illustrates the hydrogen bonding patterns in beta-sheet structure:

Understanding the process of amyloid formation may aid in the development of therapies for such diseases.

Since the 1950s, scientists have worked on the prion puzzle. Microbiologists and epidemiologists have been confused by the prions. Advancements have been made, especially in the 1990s. This can be evidenced by Prusiner's reception of the Nobel Prize in 1997. However, it has still been difficult to detect prion infection, track its transmission, and type the different strains (Cashman, 1997). The Fore experienced a long struggle with kuru, which serves as a poignant example.

Since the discovery of the kuru epidemic in New Guinea, a vast amount of knowledge has been gained concerning prion diseases. The specific dynamics of the kuru disease are important to realize in order to better understand all prion diseases. Scientists admit that there is still a lot of ground to cover in this area of research. Numerous questions have been answered, yet many puzzles still remain to be solved. A large amount of the work done in the name of understanding prion diseases was carried out by anthropologists in the field studying the Fore. Their contributions to this research have played an enormous role. Fortunately, kuru has disappeared in New Guinea, but many prion diseases remain that can attack humans and animals. Although the case may be closed for kuru, the other prion diseases must continue to be studied in the hopes of conquering these illnesses.

Cashman NR (1997) A prion primer. Canadian Medical Journal Association, 157(10):1381-1386.

Cohen FE, Pan K, Huang Z, Baldwin M, Fletterick RJ, and SB Prusiner (1994) Structural clues to prion replication. Science, 264:530-531.

Gadjusek DC (1996) Kuru: from the New Guinea field journals 1957-1962. Grand Street, 15:6-33.

Gadjusek DC (1973) Kuru in the New Guinea Highlands. In Spillane JD (ed): Tropical Neurology. New York, Oxford University Press.

Gadjusek DC, Gibbs CJ, and M Alpers (1966) Experimental transmission of a kuru-like syndrome to chimpanzees. Nature, 209:794.

Krakauer DC, de Zanotto PM, and M Pagel (1998) Prion’s progress: patterns and rates of molecular evolution in relation to spongiform disease. Journal of Molecular Evolution, 47:133-145.

Lindenbaum S (1979) Kuru Sorcery. Mountain View, Ca, Mayfield Publishing Company.

Mestel R (1996) Putting prions to the test. Science, 273:184-189

Mims CA and DO White (1984) Viral Pathogenesis and Immunology. Boston, Blackwell Scientific Publications.

Prusiner SB (1991) Molecular biology of prion diseases. Science, 252:1515-1521.

Prusiner SB (1995) Prion diseases. Scientific American, 272(1):48-56.

Prusiner SB (1997) Prion diseases and the BSE crisis. Science, 278:245-251.

Scully RE, Mark EJ, McNeely WF, and BU McNeely (eds) (1993) Case records of the Massachusetts General Hospital. N Eng. J. Med., 328:1259-1266.

Serpell L, Sunde M, and CCF Blake (1997) The molecular basis of amyloidosis. Cellular and Molecular Life Sciences, 53:871-887.


A New Twist on Prion Disease

In mad cow disease, misfolded proteins called prions punch holes in the brain, eventually destroying it. Inherited prion diseases, which are rare and passed through families, do the same thing. But it's long been a puzzle why prions attack neurons more than other types of cells, and how they do their damage. In a new study, researchers propose that prions deplete a poorly understood protein that normally keeps nerve cells healthy. The theory still has a ways to go before it's proven, but researchers are intrigued by this potential new twist on a mysterious disease.

Prions are a faulty version of a healthy protein called PrP when it misfolds, the results are disastrous. Yet researchers don't know exactly why. One argument suggests that whereas healthy PrP is normally located on the cell's surface, prions go astray and end up in the cytosol, the liquid found inside cells, somehow destroying them.

The new study bolsters this theory. The first clues came in a paper published in 2003. In that work, researchers reported that mice lacking an obscure protein, Mahogunin, suffered a form of neurodegeneration much like prion disease. Cell biologists Ramanujan Hegde and Oishee Chakrabarti of the National Institute of Child Health and Human Development in Bethesda, Maryland, decided to probe deeper into the Mahogunin connection.

The team tested whether artificial prion proteins, constructed to resemble real prions, interact with Mahogunin. They did--but because prions are sticky and adhere to almost anything, that wasn't enough proof. So the researchers showed that this interaction caused problems for Mahogunin in living cells: Adding the artificial prion depleted levels of Mahogunin, but when prions were stopped from entering the cytosol, Mahogunin levels remained normal. Finally, mice with a mutation in the PrP gene, which develop prion disease, also lost Mahogunin in some parts of their brains, the duo reports today in Zelle.

Although there's no evidence yet that Mahogunin plays a role in infectious prion diseases like mad cow disease, the theory is reasonable for inherited cases, which more closely resemble what's seen in the mice used here, says Adriano Aguzzi, a neuropathologist at the University of Zurich in Switzerland. "On first blush, it is plausible," agrees Neil Cashman, a neuroscientist at the University of British Columbia in Vancouver, Canada, who says the theory needs to be tested further. One issue, says Cashman, is whether the Mahogunin mechanism is compatible with other theories that try to explain prion toxicity, such as those that attribute it to faulty cell signaling.

The authors agree that there are a lot of unanswered questions. One is why a deficit of Mahogunin would harm a cell. Hegde is also interested in whether prions deplete cells of other molecules as well.


Resources for systems biology in prion disease

This post was written during early stages of trying to understand a complex scientific problem, and we didn't get everything right. The original author no longer endorses the content of this post. It is being left online for historical reasons, but read at your own risk.

Systems biology is the science of using large datasets to infer what molecular interactions are happening and what biological networks are getting disturbed at the root of the disease or biological phenomenon you’re studying. When I first studied bioinformatics, my instructor told us a story about a drunk looking for his lost keys under a street light – not because that’s where he had lost them, but just because that was the only place with good enough light to bother looking for anything. This was an analogy for much of what we do in science. We’d love to watch PrP interact with the proteins it interacts with, see exactly what happens to convert it to PrP Sc , and witness what that isoform does to cause trouble in the cell. But since everything in biology is too small to see, we look where the light is better.

The good news is that there are a lot of bright lights these days. In particular, arrays and sequencing have made everything to do with nucleic acids pretty high throughput: genotypes, expression levels, epigenetic markers, protein-DNA interactions. These things aren’t always what we actually want to measure: for instance, in many cases, protein levels would be much more informative than RNA levels, but proteomics is still much more expensive than expression arrays or RNA-seq. But they’re cheap enough to let us generate heaps of data that we can sift through to look for hints as to what’s really going on.

Hwang 2009 provides us with a landmark demonstration of this systems approach applied to prion disease. At the core is the use of microarrays to measure gene expression levels in brain tissue of prion-infected and control mice and thus determine which genes are expressed at higher or lower levels as a result of prion disease. Importantly, Hwang varied the prion strain (RML, 301V), time of measurement (60 to 350 days post infection), and the mouse strain: three unmodified inbred lines - B6, B6.I, FVB and three genetically modified lines – Tg4053 (which overexpress PrP 8-fold), heterozygous and homozygous PrP knockout mice. The large number of different combinations made it possible not only to cancel out biological and technical noise but also to examine which effects were prion strain-specific and which were shared, and which effects were time-dependent (or PrPSc concentration-dependent). In all, 333 genes were found to be differentially expressed in all combinations tested. These were then assembled – using a wealth of publicly available annotations on function, cell-specific expression, interactomics, and so on – into hypothetical functional networks to explain what is going on.

This all ends up producing giant graphs of gene names in bubbles pointing to one another, as depicted in Fig 4:

Which isn’t always the most accessible thing in the world, although Hwang’s is perhaps the most elegant I’ve seen. But even if the pictures don’t speak to you, Omenn 2009 explains why this study is a big deal: instead of getting flummoxed by the variation in prion strains, genetic factors in the host that influence susceptibility, and so forth, this study uses all that information to its advantage, finding the core of what’s always involved in prion disease biology across all those factors. Omenn also converts some of what’s in the graphs to more of a story:

Visualization…provides a dynamic scheme for the processes that characterize the molecular conversion of benign prion protein (PrP C ) to disease-causing PrP Sc isoforms accumulating in lipid rafts, followed by the three stages of neuropathology: synaptic degeneration, activation of microglia and astrocytes, and neuronal cell death.

But if you don’t agree with that narrative, you’re welcome to spin your own: all the data from Hwang’s study are freely open to the public in the Prion Disease Database.


Nose swab detects fatal brain disease

The early signs of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)—a rare, incurable brain disorder caused by infectious, misshapen proteins called prions—are difficult to interpret. At first, people may simply feel depressed and can undergo personality changes or bouts of psychosis. By the time memory failure, blindness, and coma set in, typically within a year of infection, death is usually imminent. Now, researchers report that a simple nasal swab may help physicians detect the disease far more accurately and earlier than current methods.

Finding simple, noninvasive diagnostic tests is “one of the holy grails” for CJD and other prion diseases, says biochemist Byron Caughey of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases’ Rocky Mountain Laboratories in Hamilton, Montana, who helped lead the new work. Although there’s no cure for CJD, early diagnosis is important because it can help rule out other, treatable disorders, and it allows medical personnel to take precautions that prevent the disease from spreading to others through exposure to brain tissue or spinal fluid, he says. A type of the disease called variant CJD in humans results from eating meat infected with mad cow disease.

Researchers made a major stride toward better diagnostic methods in 2010, when Caughey and other researchers first described a new technique called the RT-QuIC test. The test requires removing cerebrospinal fluid (CSF) from patients by means of a spinal tap, putting samples into a bath of normally shaped prion proteins, and agitating the solution to encourage any abnormal prion “seeds” in the tissue to latch onto the regular proteins. If even trace amounts of pathogenic protein are present, they rapidly use the normal proteins to create millions of insoluble, fibrous amyloid strands. Researchers believe that these amyloid aggregates, also seen in other neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, ultimately cause CJD by interfering with or killing off neurons en masse. After death, the brains of people affected by CJD are so badly damaged that they often resemble Swiss cheese or sponges.

The RT-QuIC test, now being used in diagnostic centers around the world, works well but still misses about 10% to 20% of cases, Caughey says. It also requires an invasive, potentially painful spinal tap. In the new study, the researchers ran a fiber optic scope straight up patients’ noses to the very top of the nasal cavity where olfactory neurons are located. In theory, these neurons should contain much higher levels of abnormal prion protein tangles than does CSF because they are directly connected to the brain, Caughey notes. Then, the scientists rolled a small brush along the roof of the nasal vault and analyzed the samples of discharge or tissue they collected with the RT-QuIC assay.

As predicted, the concentration of abnormal prions detected in the nasal samples was several orders of magnitude higher than those found in CSF, the group reports online today in Das New England Journal of Medicine (NEJM). Compared with the CSF-based method, which correctly identified only about 77% of positive cases in this study, the swab test caught 97% of 30 CJD-positive patients, missing just one. In addition, the nasal brushings produced no false negative results in 45 disease-free controls, Caughey says.

“Much higher numbers of patients and controls need to be tested to work out the actual diagnostic sensitivity” of the test, but it appears to be a promising way of detecting CJD without performing an invasive procedure, Caughey says. One of his colleagues underwent the nasal brush test, he says, and although it was not exactly a pleasant experience, “there’s not much pain involved, apparently.”

“This is a big advance,” says Pierluigi Gambetti, a neuropathologist at Case Western Reserve University in Cleveland, Ohio. In principle, the nasal brush test should make it possible to diagnose the disorder much earlier than the CSF–based technique because abnormal prions build up in olfactory neurons more quickly than they migrate out of the brain into spinal fluid, he says.

Gambetti, who was not involved in the new study, is co-author on a second NEJM paper appearing online today that shows that an assay similar to the CSF–based RT-QuIC test can pick up very small amounts of abnormal prion protein in the urine of people who have contracted a rare variant of CJD that is transmitted by consuming contaminated meat. A handful of such cases have recently been diagnosed in the United States, he notes, and the urine test could be another quick, affordable way to screen for the disease.

Although these new diagnostic methods may help prevent CJD from spreading, they can do little for patients themselves, Caughey says. “Hopefully someday we’ll have a therapy” so that clinicians can intervene before too much damage is done.



Bemerkungen:

  1. Carlisle

    Diese Frage wird nicht besprochen.

  2. Dogal

    Eingabeaufforderung, wo ich weitere Informationen zu dieser Frage finden kann?



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